لندیولول

RAPIBLYK برای کاهش کوتاه مدت ضربان بطنی در بزرگسالان مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی از جمله فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی و کودکان مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی نشان داده شده است. RAPIBLYK یک مسدودکننده بتا آدرنرژیک است که برای کاهش کوتاه مدت ضربان بطنی در موارد زیر نشان داده شده است: بزرگسالان مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی از جمله فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی (1)، و کودکان مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی.(1)

به صورت انفوزیون داخل وریدی در یک محیط تحت نظارت تجویز شود. (2.1) با توجه به سرعت بطنی تیتر کنید. (2.1) اگر عملکرد قلب طبیعی است، از 9 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه شروع کنید. دوز را در فواصل 10 دقیقه ای در صورت نیاز با افزایش 9 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا حداکثر 36 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تنظیم کنید. (2.1) در صورت اختلال در عملکرد قلب، از 1 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه شروع کنید. دوز را در فواصل 15 دقیقه ای در صورت نیاز با افزایش mcg/kg/min 1 تا حداکثر mcg/kg/min 36 تنظیم کنید. (2.1).

2.1 دوز توصیه شده RAPIBLYK را به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم در یک محیط نظارت شده، در صورت نیاز برای کنترل ضربان قلب تیتر کنید. داده های محدودی فراتر از 24 ساعت استفاده وجود دارد. بزرگسالان بیماران اطفال عملکرد طبیعی قلب اختلال عملکرد قلب عملکرد طبیعی قلب * دوز شروع 9 میکروگرم/کیلوگرم/دقیقه 1 میکروگرم/کیلوگرم/دقیقه 9 میکروگرم/کیلوگرم/دقیقه فاصله تیتراسیون 10 دقیقه 15 دقیقه 10 دقیقه مرحله تیتراسیون 9 mcg/kg/kg/min حداکثر mcg/min/min دوز mcg/kg/min 36 mcg/kg/min 36 mcg/kg/min 36 mcg/kg/min. تابع

2.2 انتقال از درمان تزریقی RAPIBLYK به داروهای جایگزین هنگام انتقال به داروهای جایگزین، فارماکودینامیک دارویی را که بیمار در حال انتقال به آن است در نظر بگیرید و پاسخ بالینی را بررسی کنید. در صورت تغییر به یک بتابلوکر خوراکی، دوز RAPIBLYK را می توان به شرح زیر کاهش داد: ده دقیقه پس از تجویز بتابلوکر خوراکی، سرعت انفوزیون RAPIBLYK را تا 50 درصد کاهش دهید. اگر کنترل رضایت بخشی حداقل به مدت یک ساعت حفظ شد، RAPIBLYK را قطع کنید.

2.3 دستورالعمل برای آماده سازی از روش آسپتیک مناسب برای بازسازی استفاده کنید. هر ویال 280 میلی گرمی RAPIBLYK را با 50 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP دوباره بسازید. به آرامی بچرخانید تا محتویات حل شود. محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، بازرسی کنید. محلول آماده شده باید محلولی شفاف و بی رنگ باشد. بلافاصله استفاده کنید. شرایط نگهداری محلول RAPIBLYK بازسازی شده در جدول 2 توضیح داده شده است. بخش استفاده نشده را دور بریزید. جدول 2: محلول RAPIBLYK بازسازی شده شرایط نگهداری و استفاده رقیق کننده مورد استفاده برای تهیه محلول محلول RAPIBLYK بازسازی شده شرایط نگهداری و استفاده 50 میلی لیتر کلرید سدیم تزریقی 0.9٪، USP استفاده در عرض 4 ساعت در دمای اتاق (25 درجه سانتیگراد، 77 درجه فارنهایت) 50% تزریق در 4 میلی لیتر در اتاق تزریق دما (25 درجه سانتیگراد، 77 درجه فارنهایت)

2.4 تجویز پس از بازسازی، محصول حاوی 280 میلی گرم لاندیولول / 50 میلی لیتر = 5.6 میلی گرم در میلی لیتر است. سرعت انفوزیون را می توان به صورت زیر محاسبه کرد: سرعت انفوزیون (mL/hour) = دوز هدف (mcg/kg/min) × وزن بدن (kg) / 93

برای تزریق: پودر لیوفیلیزه سفید تا تقریباً سفید در یک ویال تک دوز حاوی 280 میلی گرم لندیولول (معادل 300 میلی گرم لندیولول HCl). برای تزریق: 280 میلی گرم لاندیولول (معادل 300 میلی گرم لندیولول HCl) به صورت پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز. (3)

RAPIBLYK در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: برادی کاردی سینوسی شدید، سندرم سینوس بیمار، بلوک قلبی بیشتر از درجه اول [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی جبران نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شوک قلبی: ممکن است باعث فروپاشی بیشتر قلبی عروقی و ایست قلبی شود. فشار خون ریوی: ممکن است باعث تسریع جبران نارسایی قلبی تنفسی شود. واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، به لاندیولول یا هر یک از مواد غیرفعال 5.3 برادی کاردی سینوسی شدید (4) سندرم سینوس بیمار (4) بلوک قلبی بیشتر از درجه اول (4) نارسایی قلبی جبران نشده (4) فشار خون بالا (4) فشار خون بالا (4) فشار خون بالا (4) (4)

اینوتروپ ها و کرونوتروپ های منفی: اجتناب از (7.1) سمپاتومیمتیک ها، اینوتروپ های مثبت و منقبض کننده های عروق: اجتناب از (7.2) داروهای کاهش دهنده کاتکولامین: فشار خون و ضربان قلب را کنترل کنید (7.3).

7.1 اینوتروپ ها و کرونوتروپ های منفی از مصرف همزمان RAPIBLYK با اینوتروپ های منفی و داروهایی که ضربان قلب یا هدایت قلبی را کند می کنند خودداری کنید. بتا بلاکرها مانند RAPIBLYK می توانند باعث کاهش انقباض میوکارد شده و خطر برادی کاردی یا بلوک قلبی را افزایش دهند. مصرف همزمان RAPIBLYK با اینوتروپ ها یا کرونوتروپ های منفی ممکن است این اثرات را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) (5.3) مراجعه کنید].

7.2 سمپاتومیمتیک ها، اینوتروپ های مثبت و تنگ کننده های عروق آگونیست های بتا آدرنرژیک با اثرات RAPIBLYK مخالفت می کنند و ممکن است اثرات کاهش ضربان قلب RAPIBLYK را کاهش دهند. اینوتروپ ها و منقبض کننده های عروقی مثبت ممکن است اثرات کاهش ضربان قلب و فشار خون RAPIBLYK را کاهش دهند.

7.3 داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین بیماران تحت درمان با RAPIBLYK به همراه یک کاهش دهنده کاتکول آمین (مانند رزرپین، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز) را برای افت فشار خون یا برادی کاردی مشخص که ممکن است باعث سرگیجه، سنکوپ یا افت فشار خون وضعیتی شود، مشاهده کنید. داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین ممکن است اثر افزایشی داشته باشند زمانی که با بتابلوکرها تجویز شوند، که ممکن است خطر افت فشار خون یا سرگیجه، سنکوپ، یا افت فشار خون وضعیتی مرتبط با برادی کاردی مشخص را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

شایع ترین واکنش جانبی (9.9%) افت فشار خون (6.1) است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AOP Orphan Pharmaceuticals به آدرس ICSR@aop-health.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی RAPIBLYK در 19 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما شامل 1761 بیمار بزرگسال (در انواع تنظیمات بالینی بستری) با تاکی کاردی فوق بطنی یا در معرض خطر بالای تاکی کاردی فوق بطنی مورد ارزیابی قرار گرفت. شایع ترین واکنش نامطلوب، افت فشار خون است که در 9.9٪ از بیمارانی که RAPIBLYK در مقابل دریافت می کنند، رخ داده است. 1٪ در کسانی که دارونما دریافت می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی کورکور نشده تک دستی روی 60 بیمار اطفال که RAPIBLYK دریافت کردند، شایع‌ترین واکنش نامطلوب افت فشار خون بود که در 10 درصد از بیمارانی که از تولد تا کمتر از 18 سال RAPIBLYK دریافت می‌کردند رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افت فشار خون نیز شایع ترین واکنش جانبی بود که منجر به قطع درمان شد.

10.1 علائم و نشانه های مصرف بیش از حد مصرف بیش از حد تزریق RAPIBLYK می تواند اثرات نامطلوب قلبی و سیستم عصبی مرکزی ایجاد کند. این اثرات نامطلوب ممکن است علائم شدید، علائم، عواقب و عوارضی مانند نارسایی شدید قلبی و تنفسی، از جمله شوک و کما را ایجاد کند و ممکن است کشنده باشد. نظارت مداوم بر بیمار لازم است. عوارض جانبی قلبی شامل برادی کاردی، بلوک دهلیزی (1-، 2-، 3 درجه)، ریتم های اتصالی، تاخیر در هدایت داخل بطنی، کاهش انقباض قلب، افت فشار خون، نارسایی قلبی (شامل شوک قلبی)، ایست قلبی/آسیستول، و فعالیت بدون نبض است. عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی شامل افسردگی تنفسی، تشنج، اختلالات خواب و خلق و خو، خستگی، بی حالی و کما است. علاوه بر این، برونکواسپاسم، هیپرکالمی و هیپوگلیسمی (به ویژه در بیماران اطفال) ممکن است رخ دهد.

10.2 توصیه های درمانی به دلیل نیمه عمر حذف تقریباً 4 دقیقه ای آن، اولین گام در مدیریت سمیت باید قطع انفوزیون RAPIBLYK باشد. سپس بر اساس اثرات بالینی مشاهده شده، اقدامات کلی زیر را در نظر بگیرید: برادی کاردی تجویز داخل وریدی آتروپین یا داروهای آنتی کولینرژیک دیگر یا ضربان قلب را در نظر بگیرید. نارسایی قلبی تجویز داخل وریدی یک دیورتیک یا گلیکوزید دیژیتال را در نظر بگیرید. در شوک ناشی از انقباض ناکافی قلب، تجویز داخل وریدی دوپامین، دوبوتامین، ایزوپروترنول، میلرینون یا اینامرینون را در نظر بگیرید. افت فشار خون علامت دار تزریق داخل وریدی مایعات یا عوامل فشار دهنده عروق مانند دوپامین یا نوراپی نفرین را در نظر بگیرید. برونکواسپاسم تجویز داخل وریدی یک آگونیست بتا یا یک مشتق تئوفیلین را در نظر بگیرید.

Risk Summary The available published data on RAPIBLYK use in pregnant women are insufficient to inform a drug associated risk of major birth defects, miscarriage or other adverse maternal or fetal outcomes. Landiolol exposure was limited to a single injection at the time of Cesarean delivery in a small clinical trial. Neonatal bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression have been observed with use of beta-blockers in pregnancy near the time of delivery (see Clinical Considerations) . Administration of landiolol to pregnant rats showed distribution of landiolol to the placenta and the fetus. In animal reproduction studies, no embryo-fetal toxicity was observed in rats or rabbits during the period of organogenesis at landiolol exposure in rats approximately 2.7 times human exposure at the maximum recommended human dose (MRHD) (see Data) . The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Landiolol crosses the placenta in rats. Neonates born to mothers who are receiving landiolol during pregnancy, may be at risk for hypotension, hypoglycemia, bradycardia, and respiratory depression. Monitor neonates exposed to landiolol during pregnancy and labor for hypotension, hypoglycemia, bradycardia, and respiratory depression and manage accordingly. Data Animal Data Landiolol HCl was administered intravenously to pregnant rats (25, 50, or 100 mg/kg/day from gestation day 7 to 17) and rabbits (25, 50, or 100 mg/kg/day from gestation day 8 to 18). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats at the landiolol HCl dose of 25 mg/kg/day, resulting in systemic landiolol exposure (AUC) of approximately 2.7-times the exposure at the MRHD. In rabbits, no adverse embryo-fetal effects were detected at the landiolol HCl dose of 100 mg/kg/day; the resulting systemic landiolol exposure (AUC) at this dose level was not determined. In a prenatal and postnatal development study in rats, landiolol HCl was administered intravenously at 25, 50, or 100 mg/kg/day from gestation day 17 to postpartum/lactation day 20. A decrease in the viability index for the offspring on postpartum day 4 was observed for the high dose group. No effect on pre/post-natal development was observed at 50 mg/kg dose, which represents landiolol exposures approximately 5.4 times the human exposure at the MRHD.

The safety and effectiveness of RAPIBLYK for the short-term reduction of ventricular rate in supraventricular tachycardia have been established in pediatric patients. Use of RAPIBLYK is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults, with additional pharmacokinetic, pharmacodynamic and safety data from a descriptive single-arm, unblinded study that enrolled 60 pediatric patients from birth to <18 years of age. In this study, treatment with RAPIBLYK resulted in a >20% reduction in ventricular rate from baseline in patients with atrioventricular reentrant tachycardia (6/7, 85.7%), focal atrial tachycardia (4/8, 50%), junctional ectopic tachycardia (3/12, 25%), and in inappropriate sinus tachycardia (10/30, 33.3%) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

Clinical studies of RAPIBLYK did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, dose selection for an elderly patient should usually start at the low end of the dosing range, reflecting greater frequency of decreased renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

RAPIBLYK (landiolol) for injection is a beta-1 adrenergic receptor blocker with a very short duration of action (elimination half-life is approximately 4 minutes). Landiolol is: [(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-[4-[(2S)-2-hydroxy-3-[2-(morpholine-4-carbonylamino)ethylamino]propoxy]phenyl]propionate and has the following structure: The active pharmaceutical ingredient is the hydrochloride salt of landiolol, which has the empirical formula C 25 H 39 N 3 O 8 ∙ HCl and a molecular weight of 546.06 g/mol. It has two chiral centers and is used as pure S,S-enantiomer. Landiolol HCl is a white crystalline powder. It is a relatively hydrophilic compound, which is very soluble in water. RAPIBLYK is supplied as a single presentation of 280 mg landiolol (equivalent to 300 mg landiolol HCl) as a white to almost white sterile lyophilized powder for intravenous injection in a single-dose vial. Inactive ingredients include 300 mg of mannitol and sodium hydroxide as needed to adjust pH. StructuralFormula

12.1 Mechanism of Action RAPIBLYK is a selective beta-1-adrenoreceptor antagonist that inhibits the positive chronotropic effects of the catecholamines, epinephrine and norepinephrine, on the heart, where beta-1-receptors are predominantly located. Landiolol does not exhibit any membrane-stabilizing activity or intrinsic sympathomimetic activity at the approved recommend dosage in vitro.

12.2 Pharmacodynamics Landiolol exposure-response relationships and the time course of pharmacodynamic response are not fully characterized.

12.3 Pharmacokinetics Landiolol peak plasma concentration (C max ) over the approved dosage range in healthy adult volunteers, patients with atrial fibrillation or atrial flutter and pediatric patients with supraventricular tachycardia is provided in Table 3. Table 3: Landiolol peak plasma concentration (Cmax) in healthy volunteers and patients with atrial fibrillation or atrial flutter. Landiolol Dosage Peak Plasma Concentration (C max ) Healthy Adult Volunteers (mean) a Adult Patients with Atrial Fibrillation or Atrial Flutter (range) Pediatric Patients with Supraventricular Tachycardia (range) 9.3 mcg/kg/min 0.2 mcg/mL Not studied Not available 18.6 mcg/kg/min 0.5 mcg/mL Not studied Not available 37.3 mcg/kg/min 1.0 mcg/mL 0.52 to 1.77 mcg/mL 0.52 to 4.71 mcg/mL a 2 hour infusion 9.3 mcg/kg/min landiolol is equivalent to 10 mcg/kg/min landiolol hydrochloride. Landiolol pharmacokinetics increases dose-proportionally in the dosage range of 9.3 to 74.6 mcg/kg/min (2 times the maximum approved recommended dosage). Landiolol reached steady-state values approximately 15 minutes after initiation of the infusion. Distribution Landiolol steady state volume of distribution is 0.4 L/kg. Landiolol protein binding is <10%. Elimination Landiolol elimination half-life is 4.5 minutes at steady state. Total body clearance of landiolol is 57 mL/kg/min following a 20-hour continuous landiolol infusion of 37.3 mcg/kg/min. Metabolism Landiolol is primarily metabolized by pseudocholinesterases and carboxylesterases in the plasma to the active metabolite M1. M1 has less than 1/40 th of the pharmacological activity of landiolol. M1 AUC 0-inf is approximately 12 times greater than landiolol. Excretion Approximately 50 to 75% of the landiolol administered dose (approximately half of this as metabolite M1, and 8% as parent) is recovered in urine at 4 hours and 89 to 99% at 24 hours following a 60 min intravenous infusion. Specific Populations The effect of age and renal impairment on landiolol pharmacokinetics is unknown. Patients with hepatic impairment Landiolol geometric mean AUC increased by 44% and C max by 42% in 5 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) and 1 patient with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). The effect of moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) on landiolol pharmacokinetics has not been fully characterized and the effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) is unknown. Drug Interaction Studies In Vitro Studies CYP 450 enzymes : Landiolol and the metabolite M1 are time-dependent CYP 2D6 inhibitors at exposures approximately 50 times the human exposure at the MRHD, but do not inhibit CYP 1A2, 2C9, 2C19, or 3A4.

RAPIBLYK is a selective beta-1-adrenoreceptor antagonist that inhibits the positive chronotropic effects of the catecholamines, epinephrine and norepinephrine, on the heart, where beta-1-receptors are predominantly located. Landiolol does not exhibit any membrane-stabilizing activity or intrinsic sympathomimetic activity at the approved recommend dosage in vitro.

Landiolol exposure-response relationships and the time course of pharmacodynamic response are not fully characterized.

Landiolol peak plasma concentration (C max ) over the approved dosage range in healthy adult volunteers, patients with atrial fibrillation or atrial flutter and pediatric patients with supraventricular tachycardia is provided in Table 3. Table 3: Landiolol peak plasma concentration (Cmax) in healthy volunteers and patients with atrial fibrillation or atrial flutter. Landiolol Dosage Peak Plasma Concentration (C max ) Healthy Adult Volunteers (mean) a Adult Patients with Atrial Fibrillation or Atrial Flutter (range) Pediatric Patients with Supraventricular Tachycardia (range) 9.3 mcg/kg/min 0.2 mcg/mL Not studied Not available 18.6 mcg/kg/min 0.5 mcg/mL Not studied Not available 37.3 mcg/kg/min 1.0 mcg/mL 0.52 to 1.77 mcg/mL 0.52 to 4.71 mcg/mL a 2 hour infusion 9.3 mcg/kg/min landiolol is equivalent to 10 mcg/kg/min landiolol hydrochloride. Landiolol pharmacokinetics increases dose-proportionally in the dosage range of 9.3 to 74.6 mcg/kg/min (2 times the maximum approved recommended dosage). Landiolol reached steady-state values approximately 15 minutes after initiation of the infusion. Distribution Landiolol steady state volume of distribution is 0.4 L/kg. Landiolol protein binding is <10%. Elimination Landiolol elimination half-life is 4.5 minutes at steady state. Total body clearance of landiolol is 57 mL/kg/min following a 20-hour continuous landiolol infusion of 37.3 mcg/kg/min. Metabolism Landiolol is primarily metabolized by pseudocholinesterases and carboxylesterases in the plasma to the active metabolite M1. M1 has less than 1/40 th of the pharmacological activity of landiolol. M1 AUC 0-inf is approximately 12 times greater than landiolol. Excretion Approximately 50 to 75% of the landiolol administered dose (approximately half of this as metabolite M1, and 8% as parent) is recovered in urine at 4 hours and 89 to 99% at 24 hours following a 60 min intravenous infusion. Specific Populations The effect of age and renal impairment on landiolol pharmacokinetics is unknown. Patients with hepatic impairment Landiolol geometric mean AUC increased by 44% and C max by 42% in 5 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) and 1 patient with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). The effect of moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) on landiolol pharmacokinetics has not been fully characterized and the effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) is unknown. Drug Interaction Studies In Vitro Studies CYP 450 enzymes : Landiolol and the metabolite M1 are time-dependent CYP 2D6 inhibitors at exposures approximately 50 times the human exposure at the MRHD, but do not inhibit CYP 1A2, 2C9, 2C19, or 3A4.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Animal studies have not been conducted to evaluate the carcinogenic potential of RAPIBLYK. Mutagenesis Landiolol was not genotoxic when tested in a battery of assays (Ames, in vitro mouse lymphoma TK +/- , and in vivo micronucleus test in rats). Impairment of Fertility No adverse effects on fertility were observed in male and female rats administered a landiolol HCl dose of 100 mg/kg/day, resulting in systemic exposure (AUC) approximately 10-times the exposure at the MRHD

16.2 Storage Store unreconstituted product at 20°C to 25°C (68ºF to 77ºF) [see USP Controlled Room Temperature], with excursions permitted to 15ºC to 30ºC (59ºF to 86ºF). Manufactured for: AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Austria Part number/