لانروتید استات

لانروتید تزریقی یک آنالوگ سوماتوستاتین است که برای: درمان طولانی مدت بیماران آکرومگالیک که پاسخ ناکافی به جراحی و/یا رادیوتراپی داشته اند یا نمی توان آنها را درمان کرد. (1.1) درمان بیماران بالغ با تومورهای عصبی غدد درون ریز گوارشی غیرقابل برداشت، با تمایز خوب یا متوسط، به طور موضعی پیشرفته یا متاستاتیک معده-آنتروپانکراس (GEP-NETs) برای بهبود بقای بدون پیشرفت. (1.2) درمان بزرگسالان مبتلا به سندرم کارسینوئید. در صورت استفاده، دفعات درمان آنالوگ سوماتوستاتین کوتاه اثر را کاهش می دهد. (1.3)

1.1 تزریق لانروتید آکرومگالی برای درمان طولانی مدت بیماران آکرومگالیک که پاسخ ناکافی به جراحی و/یا رادیوتراپی داشته اند، یا برای آنها جراحی و/یا رادیوتراپی یک گزینه نیست، اندیکاسیون دارد. هدف از درمان در آکرومگالی کاهش سطح هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد انسولین 1 (IGF-1) به حد طبیعی است.

1.2 تومورهای نورواندوکرین گوارشی تزریق لانروتید برای درمان بیماران بالغ با تومورهای عصبی غدد درون ریز گوارشی (GEP-NETs) غیرقابل برداشت، خوب یا متوسط ​​تمایز یافته، پیشرفته موضعی یا متاستاتیک معده-آنتروپانکراس برای بهبود بقای بدون پیشرفت اندیکاسیون دارد.

1.3 سندرم کارسینوئید تزریق لانروتید برای درمان بزرگسالان مبتلا به سندرم کارسینوئید نشان داده شده است. در صورت استفاده، دفعات درمان آنالوگ سوماتوستاتین کوتاه اثر را کاهش می دهد.

تجویز (2.1): فقط برای تزریق زیر جلدی عمیق. در نظر گرفته شده برای مدیریت توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی. در ربع خارجی فوقانی باسن تجویز شود. محل های تزریق جایگزین دوز توصیه شده (2.1) آکرومگالی: 90 میلی گرم هر 4 هفته به مدت 3 ماه. سپس بر اساس سطوح GH و/یا IGF-1 تنظیم کنید. اطلاعات کامل تجویز را برای رژیم تیتراسیون مشاهده کنید. GEP-NETs: 120 میلی گرم هر 4 هفته. سندرم کارسینوئید: 120 میلی گرم هر 4 هفته. اگر بیماران در حال حاضر تحت درمان با تزریق لانروتید برای GEP-NET هستند، دوز اضافی برای سندرم کارسینوئید تجویز نکنید. تنظیم دوز: برای تنظیم دوز در بیماران مبتلا به آکرومگالی و نارسایی کلیوی یا کبدی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3، 2.4)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز فقط برای تزریق زیر جلدی عمیق. Lanreotide Injection برای تجویز توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. برای دستورالعمل‌های کامل مصرف همراه با تصاویر، به دستورالعمل‌های استفاده (IFU) مراجعه کنید. طرز تهیه Lanreotide Injection را 30 دقیقه قبل از مصرف از یخچال خارج کرده و اجازه دهید به دمای اتاق برسد. کیسه را تا قبل از تزریق بسته نگه دارید. محصولی که در کیسه مهر و موم شده خود در دمای اتاق (که نباید از 104 درجه فارنهایت یا 40 درجه سانتیگراد تجاوز کند) به مدت حداکثر 72 ساعت باقی مانده است، برای ادامه نگهداری و استفاده در زمان بعدی به یخچال برگردانده می شود. قبل از تجویز، سرنگ تزریقی Lanreotide را به صورت بصری از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ از مصرف آن خودداری کنید. محتوای سرنگ از پیش پر شده یک فاز نیمه جامد با ظاهری ژل مانند، با ویژگی های چسبناک و رنگ متفاوت از سفید تا زرد کم رنگ است. محلول فوق اشباع همچنین می تواند حاوی میکرو حباب هایی باشد که می توانند در طول تزریق پاک شوند. این تفاوت ها طبیعی است و هیچ خللی در کیفیت محصول ایجاد نمی کند. تجویز به مدت 20 ثانیه به آرامی به عنوان تزریق زیر جلدی عمیق در ربع خارجی فوقانی باسن تزریق شود. محل تزریق را بین سمت راست و چپ از یک تزریق به تزریق بعدی جایگزین کنید.

2.2 دوز توصیه شده آکرومگالی دوز اولیه توصیه شده لانروتید تزریقی 90 میلی گرم است که از طریق زیر جلدی عمیق، در فواصل 4 هفته ای به مدت 3 ماه تجویز می شود. پس از 3 ماه، دوز ممکن است به شرح زیر تنظیم شود: GH بیشتر از 1 نانوگرم در میلی لیتر تا کمتر یا مساوی 2.5 نانوگرم در میلی لیتر، IGF-1 طبیعی و علائم بالینی کنترل شده: دوز تزریقی لانروتید را 90 میلی گرم هر 4 هفته حفظ کنید. GH بیشتر از 2.5 نانوگرم در میلی لیتر، افزایش IGF-1 و/یا علائم بالینی کنترل نشده: دوز تزریقی لانروتید را به 120 میلی گرم هر 4 هفته افزایش دهید. GH کمتر یا مساوی 1 نانوگرم در میلی لیتر، IGF-1 طبیعی و علائم بالینی کنترل شده: دوز تزریقی لانروتید را به 60 میلی گرم هر 4 هفته کاهش دهید. پس از آن، دوز باید با توجه به پاسخ بیمار که با کاهش سطح GH و/یا IGF-1 سرم ارزیابی می شود، تنظیم شود. و/یا تغییرات در علائم آکرومگالی. بیمارانی که با تزریق لانروتید 60 یا 90 میلی گرم کنترل می شوند، ممکن است برای دوز طولانی مدت لانروتید تزریقی 120 میلی گرم هر 6 یا 8 هفته در نظر گرفته شوند. سطوح GH و IGF-1 باید 6 هفته پس از این تغییر در رژیم دوز برای ارزیابی تداوم پاسخ بیمار به دست آید. در صورت لزوم، نظارت مداوم بر پاسخ بیمار با تنظیم دوز برای کنترل علائم بیوشیمیایی و بالینی توصیه می شود. تومورهای نورواندوکرین گوارشی (GEP-NETs) دوز توصیه شده لانروتید تزریقی 120 میلی گرم است که هر 4 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی عمیق تجویز می شود. سندرم کارسینوئید دوز توصیه شده لانروتید تزریقی 120 میلی گرم است که هر 4 هفته یکبار با تزریق زیر جلدی عمیق تجویز می شود. اگر بیماران در حال حاضر تحت درمان با تزریق Lanreotide برای GEP-NET هستند، دوز اضافی برای درمان سندرم کارسینوئید تجویز نکنید.

2.3 تنظیم دوز در نارسایی کلیوی آکرومگالی دوز اولیه توصیه شده لانروتید تزریقی در بیماران آکرومگالیک با نارسایی کلیوی متوسط یا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) 60 میلی گرم از طریق زیر جلدی عمیق و با فاصله 4 هفته و با فاصله 4 هفته تنظیم می شود. مدیریت (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)].

2.4 تنظیم دوز در آکرومگالی نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده لانروتید تزریقی در بیماران آکرومگالیک با نارسایی متوسط یا شدید کبدی (کلاس B یا C Child-Pugh) 60 میلی گرم از طریق زیر جلدی عمیق و با دوزهای تنظیمی 3 ماهه است (دوزهای تجویزی 3 ماهه و با فواصل زمانی 3 هفته ای تنظیم می شود). 2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)].

تزریق: 60 میلی گرم/0.2 میلی لیتر، 90 میلی گرم/0.3 میلی لیتر، و 120 میلی گرم/0.5 میلی لیتر سرنگ های استریل تک دوز از پیش پر شده مجهز به محافظ سوزن خودکار. سرنگ های از پیش پر شده حاوی فرمول سفید تا زرد کم رنگ و نیمه جامد هستند. تزریق: 60 میلی گرم/0.2 میلی لیتر، 90 میلی گرم/0.3 میلی لیتر و 120 میلی گرم/0.5 میلی لیتر سرنگ های از پیش پر شده تک دوز (3)

تزریق لانروتاید در بیماران با سابقه حساسیت به لانروتاید منع مصرف دارد. واکنش های آلرژیک (از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی) به دنبال تجویز لانروتید گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.3) مراجعه کنید]. حساسیت به لانروتید (4)

5 هشدارها و احتیاط ها کللیتیازیس و عوارض سنگ کلیه: به طور دوره ای نظارت کنید. در صورت مشکوک شدن به عوارض کوللیتیازیس، آن را قطع کنید. ممکن است سنگ کیسه صفرا ایجاد شود. نظارت دوره ای را در نظر بگیرید. (5.1) هایپرگلیسمی و هیپوگلیسمی: نظارت بر گلوکز توصیه می شود و درمان ضد دیابت متناسب با آن تنظیم می شود. (5.2، 7.1) ناهنجاری های قلبی عروقی: کاهش ضربان قلب ممکن است رخ دهد. در بیماران در معرض خطر با احتیاط مصرف شود. (5.3) ناهنجاری های عملکرد تیروئید: کاهش در عملکرد تیروئید ممکن است رخ دهد. آزمایش هایی را در مواردی که از نظر بالینی نشان داده شده است انجام دهید. (5.4) استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی: استئاتوره با شروع جدید، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن ممکن است رخ دهد. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم گزارش شد، نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس را ارزیابی کنید. (5.6)

5.1 سنگ کلیه و عوارض سنگ صفرا تزریق لانروتید ممکن است تحرک کیسه صفرا را کاهش دهد و منجر به تشکیل سنگ کیسه صفرا شود. بنابراین، ممکن است بیماران نیاز به نظارت دوره ای داشته باشند [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر سنگ کیسه صفرا (سنگ کیسه صفرا) وجود دارد که منجر به عوارضی از جمله کوله سیستیت، کلانژیت و پانکراتیت و نیاز به کوله سیستکتومی در بیمارانی که از تزریق لانروتید استفاده می‌کنند، شده است. در صورت مشکوک شدن به عوارض کوللیتیازیس، تزریق لانروتید را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید.

5.2 هیپرگلیسمی و هیپوگلیسمی مطالعات فارماکولوژیک در حیوانات و انسان ها نشان می دهد که لانروتید مانند سوماتوستاتین و سایر آنالوگ های سوماتوستاتین ترشح انسولین و گلوکاگون را مهار می کند. از این رو، بیماران تحت درمان با تزریق لانروتید ممکن است دچار هیپوگلیسمی یا هیپرگلیسمی شوند. هنگام شروع درمان با لانروتید یا زمانی که دوز آن تغییر می کند، سطح گلوکز خون باید کنترل شود و درمان ضد دیابت باید بر این اساس تنظیم شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 ناهنجاری های قلبی عروقی شایع ترین واکنش های جانبی کلی قلبی مشاهده شده در سه مطالعه قلبی تزریقی لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی، برادی کاردی سینوسی (12/217، 5.5%)، برادی کاردی (6/217، 2.8٪، 2.8٪، 12/25٪) و فشار خون بالا (12/25%) بود. واکنش ها (6.1)]. در 81 بیمار با ضربان قلب پایه 60 ضربه در دقیقه (bpm) یا بیشتر که با تزریق لانروتید در مطالعه 3 تحت درمان قرار گرفتند، بروز ضربان قلب کمتر از 60 ضربه در دقیقه 23٪ (19/81) در مقایسه با 16٪ (15/94) بیماران تحت درمان با دارونما بود. 10 بیمار (12%) ضربان قلب کمتر از 60 ضربان در دقیقه را در بیش از یک بار ملاقات ثبت کردند. بروز اپیزودهای ثبت شده ضربان قلب کمتر از 50 ضربه در دقیقه و همچنین بروز برادی کاردی به عنوان یک عارضه جانبی گزارش شده در هر گروه درمانی 1% بود. شروع مدیریت پزشکی مناسب در بیمارانی که دچار برادی کاردی علامت دار می شوند. در بیماران بدون بیماری زمینه‌ای قلبی، تزریق لانروتید ممکن است منجر به کاهش ضربان قلب شود بدون اینکه لزوماً به آستانه برادی کاردی برسد. در بیمارانی که قبل از درمان با تزریق لانروتید از اختلالات قلبی رنج می برند، برادی کاردی سینوسی ممکن است رخ دهد. هنگام شروع درمان با تزریق لانروتید در بیماران مبتلا به برادی کاردی باید احتیاط کرد.

5.4 ناهنجاری های عملکرد تیروئید کاهش جزئی در عملکرد تیروئید در طول درمان با لانروتید در بیماران آکرومگالی مشاهده شده است، اگرچه کم کاری تیروئید بالینی نادر است (کمتر از 1%). تست های عملکرد تیروئید در مواردی که از نظر بالینی نشان داده می شود توصیه می شود.

5.5 نظارت: آزمایشات آزمایشگاهی آکرومگالی: سطوح سرمی GH و IGF-1 نشانگرهای مفیدی برای بیماری و اثربخشی درمان هستند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و مدفوع شل در بیمارانی که آنالوگ های سوماتوستاتین از جمله تزریق لانروتید دریافت می کنند، گزارش شده است. آنالوگ های سوماتواستاتین به طور برگشت پذیر ترشح آنزیم های پانکراس و اسیدهای صفراوی را مهار می کنند که ممکن است منجر به سوء جذب چربی های غذایی و علائم بعدی استئاتوره، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم در بیمارانی که تزریق لانروتید دریافت می کنند گزارش شد، بیماران را از نظر نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس ارزیابی کنید و بر اساس آن مدیریت کنید.

سیکلوسپورین: تزریق لانروتید ممکن است جذب سیکلوسپورین را کاهش دهد. ممکن است تنظیم دوز سیکلوسپورین مورد نیاز باشد. (7.2) بروموکریپتین: تزریق لانروتید ممکن است جذب بروموکریپتین را افزایش دهد. (7.3) داروهای محرک برادی کاردی (مانند مسدودکننده های بتا): تزریق لانروتید ممکن است ضربان قلب را کاهش دهد. تنظیم دوز داروی همزمان ممکن است لازم باشد. (7.3)

7.1 انسولین و داروهای خوراکی کاهش قند خون لانروتید، مانند سوماتوستاتین و سایر آنالوگ های سوماتوستاتین، ترشح انسولین و گلوکاگون را مهار می کند. بنابراین، هنگام شروع درمان با تزریق لانروتید یا تغییر دوز، سطح گلوکز خون باید کنترل شود و درمان ضد دیابت باید بر این اساس تنظیم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.2 سیکلوسپورین تجویز همزمان سیکلوسپورین با تزریق لانروتید ممکن است جذب سیکلوسپورین را کاهش دهد و بنابراین ممکن است نیاز به تنظیم دوز سیکلوسپورین برای حفظ غلظت دارویی داشته باشد. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] 7.3 بروموکریپتین داده های منتشر شده محدود نشان می دهد که تجویز همزمان آنالوگ سوماتوستاتین و بروموکریپتین ممکن است جذب بروموکریپتین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.4 داروهای محرک برادی کاردی تجویز همزمان داروهای محرک برادی کاردی (مانند مسدودکننده های بتا) ممکن است اثر افزایشی بر کاهش ضربان قلب مرتبط با لانروتید داشته باشد. تنظیم دوز داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد.

7.5 تداخلات متابولیسم دارویی داده های محدود منتشر شده در دسترس نشان می دهد که آنالوگ های سوماتوستاتین ممکن است باعث کاهش کلیرانس متابولیکی ترکیباتی شود که توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه می شوند، که ممکن است به دلیل سرکوب هورمون رشد باشد. از آنجایی که نمی توان رد کرد که تزریق لانروتید ممکن است این اثر را داشته باشد، از داروهای دیگری که عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند و شاخص درمانی پایینی دارند (مانند کینیدین، ترفنادین) خودداری کنید. داروهای متابولیزه شده توسط کبد ممکن است در طول درمان با تزریق لانروتید کندتر متابولیزه شوند و کاهش دوز داروهای تجویز شده همزمان باید در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شیردهی: به خانم ها توصیه کنید در طول درمان و تا 6 ماه پس از آخرین دوز شیر ندهند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود بر اساس گزارش های موردی پس از بازاریابی با استفاده از تزریق لانروتید در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، کاهش بقای جنین/جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای زیر جلدی به ترتیب 5 و 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 120 میلی‌گرم مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی یک مطالعه باروری در موش‌های باردار که 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم لانروتید با تزریق زیر جلدی هر 2 هفته یک‌بار (5 برابر دوز انسان، بر اساس مقایسه سطح بدن) داده شد، منجر به کاهش بقای جنین/جنین شد. مطالعه‌ای روی خرگوش‌های باردار که تزریق‌های زیر جلدی 0.45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر تماس‌های درمانی انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده 120 میلی‌گرم، بر اساس مقایسه سطح نسبی بدن) انجام شد، کاهش بقای جنین و افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی/بافت نرم جنین را نشان داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود لانروتید در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مطالعات نشان می دهد که لانروتید استات به صورت زیر جلدی به شیر موش های شیرده منتقل می شود. با این حال، به دلیل تفاوت های خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش بینی نکند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تزریق لانروتید، از جمله اثرات بر متابولیسم گلوکز و برادی کاردی، به زنان توصیه می شود در طول درمان با تزریق لانروتید و تا 6 ماه (6 نیمه عمر) پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند.

8.3 ماده ها و نرها با ناباروری بالقوه باروری ماده ها بر اساس نتایج مطالعات حیوانی انجام شده در موش های ماده، تزریق لانروتید ممکن است باروری را در ماده های بالقوه باروری کاهش دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق لانروتید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن مبتلا به آکرومگالی در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مطالعات 3 و 4، انجام شده در بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز، شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی آکرومگالی لانروتید در بیماران با عملکرد کلیه در مرحله پایانی تحت دیالیز مطالعه شده است، اما در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید مطالعه نشده است. توصیه می شود که بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید دوز اولیه لانروتید 60 میلی گرم دریافت کنند. هنگامی که بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید را برای فاصله دوز طولانی مدت تزریق لانروتید 120 میلی گرم هر 6 یا 8 هفته در نظر می گیریم، باید احتیاط کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تومورهای نورواندوکرین (NET) - تومورهای نورواندوکرین گوارشی هیچ تأثیری در کلیرانس کلی لانروتاید در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی دریافت کننده لانروتید تزریقی 120 میلی گرم مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی آکرومگالی توصیه می شود که بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی دوز اولیه لانروتید 60 میلی گرم دریافت کنند. هنگامی که بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید را برای فاصله دوز طولانی مدت تزریق 120 میلی گرم لانروتید هر 6 یا 8 هفته در نظر می گیریم، باید احتیاط کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تومورهای نورواندوکرین (NET) - تومورهای نورواندوکرین گوارشی تزریق لانروتید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است.

خلاصه خطر داده های محدود موجود بر اساس گزارش های موردی پس از بازاریابی با استفاده از تزریق لانروتید در زنان باردار برای تعیین خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، کاهش بقای جنین/جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای زیر جلدی به ترتیب 5 و 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 120 میلی‌گرم مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی یک مطالعه باروری در موش‌های باردار که 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم لانروتید با تزریق زیر جلدی هر 2 هفته یک‌بار (5 برابر دوز انسان، بر اساس مقایسه سطح بدن) داده شد، منجر به کاهش بقای جنین/جنین شد. مطالعه‌ای روی خرگوش‌های باردار که تزریق‌های زیر جلدی 0.45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر تماس‌های درمانی انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده 120 میلی‌گرم، بر اساس مقایسه سطح نسبی بدن) انجام شد، کاهش بقای جنین و افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی/بافت نرم جنین را نشان داد.

ایمنی و اثربخشی تزریق لانروتید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن مبتلا به آکرومگالی در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. مطالعات 3 و 4، انجام شده در بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز، شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

Lanreotide Injection 60 mg/0.2 ml، 90 mg/0.3 ml و 120 mg/0.5 ml فرمولاسیونی با رهش طولانی مدت برای تزریق زیر جلدی عمیق است. این ماده حاوی ماده دارویی لانروتید استات، یک اکتاپپتید مصنوعی با فعالیت بیولوژیکی شبیه به سوماتوستاتین طبیعی، آب برای تزریق و اسید استیک (برای تنظیم pH) است. Lanreotide Injection به‌عنوان سرنگ‌های استریل، آماده برای استفاده و تک‌دوز از پیش پر شده حاوی محلول حجیم فوق‌اشباع لانروتید استات با پایه لانروتید 24.6 درصد وزنی بر وزن در دسترس است. هر سرنگ حاوی: LANREOTIDE ACETATE LANREOTIDE ACETATE LANREOTIDE ACETATE 60 mg/0.2 ml 90 mg/0.3 ml 120 mg/0.5 ml Lanreotide acetate 74.9 mg 108.2 mg 141.5 mgs Acetic. q.s. q.s. آب برای تزریق 196.8 میلی گرم 284.5 میلی گرم 372.1 میلی گرم وزن کل 273.9 میلی گرم 395.9 میلی گرم 517.8 میلی گرم لانروتید استات یک آنالوگ اکتاپپتید حلقوی مصنوعی از هورمون طبیعی، سوماتوستاتین است. لانروتید استات از نظر شیمیایی به نام [cyclo S-S]-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninamide، نمک استات شناخته می شود. وزن مولکولی آن 1096.34 (پایه) و توالی اسید آمینه آن عبارتند از: تزریق لانروتید در سرنگ از پیش پر شده، یک فرمول سفید تا زرد کم رنگ و نیمه جامد است. ساختار

لانروتید، جزء فعال لانروتید استات یک آنالوگ اکتاپپتیدی سوماتوستاتین طبیعی است. اعتقاد بر این است که مکانیسم اثر لانروتید شبیه به سوماتوستاتین طبیعی است.

Lanreotide میل ترکیبی بالایی برای گیرنده های سوماتوستاتین انسانی (SSTR) 2 و 5 و میل پیوندی کاهش یافته برای SSTR1، 3، و 4 انسانی دارد. فعالیت در SSTR2 و 5 انسان مکانیسم اولیه ای است که به نظر می رسد مسئول مهار GH است. مانند سوماتواستاتین، لانروتید یک مهارکننده عملکردهای مختلف غدد درون ریز، عصبی غدد درون ریز، برون ریز و پاراکرین است. اثر فارماکودینامیک اولیه لانروتاید کاهش سطح GH و/یا IGF-1 است که باعث عادی سازی سطوح در بیماران آکرومگالی می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در بیماران آکرومگالی، لانروتید سطوح GH را به روشی وابسته به دوز کاهش می دهد. پس از یک بار تزریق لانروتید استات، سطح GH پلاسما به سرعت کاهش می یابد و حداقل برای 28 روز حفظ می شود. لانروتید ترشح پایه موتیلین، پپتید بازدارنده معده و پلی پپتید پانکراس را مهار می کند، اما تأثیر قابل توجهی بر ترشح سکرتین ندارد. لانروتید ترشح پلی پپتید پانکراس، گاسترین و کوله سیستوکینین (CCK) پس از غذا را مهار می کند. در افراد سالم، لانروتید باعث کاهش و تاخیر در ترشح انسولین پس از غذا می شود که منجر به عدم تحمل گذرا و خفیف گلوکز می شود. لانروتید ترشحات پانکراس تحریک شده با وعده غذایی را مهار می کند و غلظت بی کربنات و آمیلاز اثنی عشر را کاهش می دهد و باعث کاهش گذرا اسیدیته معده می شود. نشان داده شده است که لانروتید انقباض کیسه صفرا و ترشح صفرا را در افراد سالم مهار می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در افراد سالم، لانروتید از افزایش ناشی از غذا در شریان مزانتریک فوقانی و جریان خون ورید پورتال جلوگیری می‌کند، اما تأثیری بر جریان خون کلیوی پایه یا تحریک‌شده با غذا ندارد. لانروتید هیچ تاثیری بر جریان پلاسمای کلیوی یا مقاومت عروق کلیوی ندارد. با این حال، کاهش گذرا در نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) و کسر فیلتراسیون پس از یک بار تزریق لانروتید مشاهده شده است. در افراد سالم، کاهش غیر قابل توجهی در سطح گلوکاگون پس از تجویز لانروتید مشاهده شد. در افراد دیابتی غیر آکرومگالی که انفوزیون مداوم (21 روزه) لانروتید دریافت می کردند، غلظت گلوکز سرم به طور موقت پس از شروع و پایان انفوزیون بین 20 تا 30 درصد کاهش یافت. غلظت گلوکز سرم در عرض 24 ساعت به سطح طبیعی بازگشت. کاهش قابل توجهی در غلظت انسولین فقط بین شروع و روز اول ثبت شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. لانروتید افزایش شبانه هورمون محرک تیروئید (TSH) را که در افراد سالم مشاهده می شود، مهار می کند. لانروتید سطح پرولاکتین را در بیماران آکرومگالیک که به صورت طولانی مدت درمان می شوند کاهش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

تصور می شود که لانروتید استات به دلیل تعامل فرمول با مایعات فیزیولوژیکی، یک انبار دارو در محل تزریق تشکیل می دهد. محتمل ترین مکانیسم آزادسازی دارو، انتشار غیرفعال داروی رسوب شده از انبار به سمت بافت های اطراف و به دنبال آن جذب به جریان خون است. پس از یک تزریق عمیق زیر جلدی، میانگین فراهمی زیستی مطلق لانروتید استات در افراد سالم به ترتیب 73.4، 69.0 و 78.4 درصد برای دوزهای 60 میلی گرم، 90 میلی گرم و 120 میلی گرم بود. میانگین مقادیر Cmax از 4.3 تا 8.4 نانوگرم در میلی لیتر در روز اول متغیر بود. خطی بودن تک دوز با توجه به AUC و Cmax نشان داده شد و تنوع بین آزمودنی بالایی را نشان داد. لانروتید استات آزادسازی پایدار لانروتید را با نیمه عمر 23 تا 30 روز نشان داد. میانگین غلظت سرمی > 1 نانوگرم در میلی لیتر در طول 28 روز در 90 میلی گرم و 120 میلی گرم و > 0.9 نانوگرم در میلی لیتر در 60 میلی گرم بود. در مطالعات ارزیابی دفع، کمتر از 5٪ لانروتید از طریق ادرار دفع شد و کمتر از 0.5٪ بدون تغییر در مدفوع بازیابی شد، که نشان دهنده مقداری دفع صفراوی است. آکرومگالی در یک مطالعه فارماکوکینتیک تجویز دوز مکرر (PK) در بیماران آکرومگالیک، ترشح اولیه سریع مشاهده شد که سطح اوج خود را در روز اول پس از تجویز نشان داد. در دوزهای لانروتید استات بین 60 تا 120 میلی گرم، فارماکوکینتیک خطی در بیماران آکرومگالی مشاهده شد. در حالت پایدار، میانگین مقادیر Cmax 0.5 ± 3.8، 1.7 ± 5.7 و 2.5 ± 7.7 نانوگرم در میلی لیتر بود که با دوز افزایش خطی داشت. میانگین شاخص نسبت تجمع 2.7 بود که با دامنه مقادیر نیمه عمر لانروتید استات مطابقت دارد. غلظت پایین لانروتید سرم در بیمارانی که هر 28 روز لانروتید استات دریافت می کردند 3/0 ± 8/1 بود. 0.9 ± 2.5 و 1.0 ± 3.8 نانوگرم در میلی لیتر به ترتیب در دوزهای 60 میلی گرم، 90 میلی گرم و 120 میلی گرم. یک اثر انفجار اولیه محدود و یک نوسان کم از اوج به پایین (81٪ تا 108٪) از غلظت سرمی در فلات مشاهده شد. برای دوزهای مشابه، مقادیر مشابهی در مطالعات بالینی پس از حداقل چهار تجویز (به ترتیب 0.9 ± 2.3، 1.1 ± 3.2 و 4.0 ± 1.4 نانوگرم در میلی لیتر) به دست آمد. داده‌های فارماکوکینتیک حاصل از مطالعات ارزیابی استفاده طولانی‌مدت از لانروتید تزریقی 120 میلی‌گرم، میانگین حالت پایدار، مقادیر Cmin را بین 1.6 و 2.3 نانوگرم در میلی‌لیتر برای فواصل درمانی 8 و 6 هفته‌ای نشان داد. تومورهای نورواندوکرین گوارشی در بیماران مبتلا به GEP-NETs تحت درمان با تزریق لانروتید 120 میلی گرم هر 4 هفته، غلظت حالت پایدار پس از 4 تا 5 تزریق به دست آمد و میانگین غلظت پایین لانروتید سرم در حالت پایدار از 5.3 تا 8ng/ml بود. جمعیت های خاص تزریق لانروتید در جمعیت های خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، فارماکوکینتیک لانروتید در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی، کبدی و سالمندان پس از تجویز IV فرمول انتشار فوری لانروتید (IRF) در دوز 7 میکروگرم بر کیلوگرم مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات سالمندان در افراد مسن سالم افزایش 85 درصدی نیمه عمر و افزایش 65 درصدی در میانگین زمان اقامت (MRT) لانروتید را در مقایسه با افراد جوان سالم نشان داد. با این حال، هیچ تغییری در AUC یا C max لانروتید در افراد مسن در مقایسه با افراد جوان سالم وجود نداشت. سن هیچ تأثیری بر پاکسازی لانروتید بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت در بیماران مبتلا به GEP-NET که شامل 122 بیمار 65 تا 85 ساله با تومورهای نورواندوکرین بود، ندارد. نارسایی کلیوی کاهش تقریبی 2 برابری در کلیرانس سرمی کل لانروتید، با افزایش 2 برابری در نیمه عمر و AUC مشاهده شد. بیماران مبتلا به آکرومگالی و با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید باید درمان با تزریق 60 میلی گرم لانروتاید را شروع کنند. هنگامی که بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید را برای فاصله دوز طولانی مدت تزریق 120 میلی گرم لانروتید هر 6 یا 8 هفته در نظر می گیریم، باید احتیاط کرد. نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 60-89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CLcr 30-59 میلی لیتر در دقیقه) هیچ تأثیری بر کلیرانس لانروتاید در بیماران مبتلا به GEP-NET بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیتی ندارد که شامل 106 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی و 59 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​تحت درمان با اینژو بود. بیماران GEP-NET با نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفتند. نارسایی کبدی در افراد با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی، کاهش 30 درصدی در کلیرانس لانروتید مشاهده شد. بیماران مبتلا به آکرومگالی و با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی باید درمان با لانروتید تزریقی 60 میلی گرم را شروع کنند. هنگامی که بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید را برای فاصله دوز طولانی مدت لانروتید تزریقی 120 میلی گرم هر 6 یا 8 هفته در نظر می گیریم، باید احتیاط کرد. اثر نارسایی کبدی بر کلیرانس لانروتید در بیماران مبتلا به GEP-NET مطالعه نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری زیست سنجش سرطان زایی استاندارد طول عمر در موش ها و موش ها انجام شد. به موش ها دوزهای زیر جلدی روزانه لانروتید با 0.5، 1.5، 5، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم به مدت 104 هفته داده شد. تومورهای پوستی و زیر جلدی بافت های همبند فیبری در محل های تزریق با دوز بالای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. فیبروسارکوم در هر دو جنس و هیستیوسیتوم فیبری بدخیم در مردان با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض 3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض درمانی بالینی در حداکثر دوز درمانی 120 میلی گرمی با تزریق زیر جلدی ماهانه بر اساس مقادیر AUC شد. به موش‌ها دوزهای زیر جلدی لانروتید با دوزهای 0.1، 0.2 و 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم به مدت 104 هفته داده شد. افزایش تومورهای پوستی و زیر جلدی بافت‌های همبند فیبری در محل‌های تزریق با دوز 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر از قرار گرفتن در معرض درمان بالینی در 120 میلی‌گرم تزریق زیر جلدی ماهانه شد. افزایش بروز تومورهای محل تزریق در جوندگان احتمالاً با افزایش دفعات دوز (روزانه) در حیوانات در مقایسه با دوز ماهانه در انسان مرتبط است و بنابراین ممکن است از نظر بالینی مرتبط نباشد. Lanreotide در آزمایش‌های مربوط به جهش‌های ژنی در سنجش جهش‌زایی باکتریایی (Ames) یا سنجش سلول‌های لنفوم موش با یا بدون فعال‌سازی متابولیک، ژنوتوکسیک نبود. لانروتید در آزمایش‌های تشخیص ناهنجاری‌های کروموزومی در لنفوسیت انسانی و سنجش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن، ژنوتوکسیک نبود. در یک مطالعه باروری که با لانروتید در موش‌ها انجام شد، کاهش باروری ماده در مواجهه تخمینی مربوط به تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در MRHD 120 میلی‌گرم مشاهده شد. باروری موش های صحرایی نر تحت تاثیر درمان قرار نگرفت تا اینکه قرار گرفتن در معرض تخمینی مربوط به حدود 11 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما در MRHD 120 میلی گرم بود.