لاروترکتینیب — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: لاروترکتینیب
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده کیناز
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های گیرنده تروپومیوزین کیناز
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2018-12-05

موارد مصرف

VITRAKVI برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای جامد که:

دارای ادغام ژن تیروزین کیناز گیرنده نوروتروفیک (NTRK) بدون جهش مقاومت اکتسابی شناخته شده،
متاستاتیک هستند یا برداشتن جراحی احتمالاً منجر به عوارض شدید می شود
هیچ درمان جایگزین رضایت بخشی ندارند یا پس از درمان پیشرفت کرده اند. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ کلی و مدت زمان پاسخ تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این اندیکاسیون ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. VITRAKVI یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای جامد که:
دارای ادغام ژن تیروزین کیناز گیرنده نوروتروفیک (NTRK) بدون جهش مقاومت اکتسابی شناخته شده،
متاستاتیک هستند یا برداشتن جراحی احتمالاً منجر به عوارض شدید می شود
هیچ درمان جایگزین رضایت بخشی ندارند یا پس از درمان پیشرفت کرده اند. این نشانه بر اساس نرخ پاسخ کلی و مدت زمان پاسخ، تحت تأیید تسریع شده تأیید می شود. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد (1، 14).

دوز و روش مصرف

بیماران را برای درمان با VITRAKVI بر اساس وجود همجوشی ژن NTRK انتخاب کنید (2.1، 14).
دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و کودکان با سطح بدن حداقل 1.0 متر مربع: 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (2.2)
دوز توصیه شده در بیماران اطفال با سطح بدن کمتر از 1.0 متر مربع: 100 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان با VITRAKVI بر اساس حضور یک همجوشی ژن NTRK در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص همجوشی ژن NTRK در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و اطفال با سطح بدن حداقل 1.0 متر مربع دوز توصیه شده VITRAKVI 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که مسمومیت غیر قابل قبول باشد، است. دوز توصیه شده در بیماران اطفال با سطح بدن کمتر از 1.0 متر مربع دوز توصیه شده VITRAKVI 100 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که مسمومیت غیر قابل قبول ایجاد شود.

2.3 تغییر دوز برای عوارض جانبی برای عوارض جانبی درجه 3 یا 4:

VITRAKVI را متوقف کنید تا زمانی که واکنش نامطلوب برطرف شود یا تا سطح پایه یا درجه 1 بهبود یابد. اگر در عرض 4 هفته برطرف شد، در اصلاح دوز بعدی از سرگیرید.
اگر واکنش نامطلوب ظرف 4 هفته برطرف نشد، مصرف VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای VITRAKVI برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 اصلاحات دوز توصیه شده برای VITRAKVI برای عوارض جانبی اصلاح دوز بیماران بزرگسال و اطفال با سطح بدن حداقل 1.0 متر مربع بیماران اطفال با سطح بدن کمتر از 1.0 متر مربع ابتدا 75 میلی گرم 2 بار در روز خوراکی 75 میلی گرم دوم یا دو بار در روز. 50 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز سوم 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 25 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز مصرف VITRAKVI را در بیمارانی که پس از سه تغییر دوز قادر به تحمل VITRAKVI نیستند، برای همیشه قطع کنید.

2.4 تغییرات دوز برای تجویز همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان مهارکننده های قوی CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را تا 50٪ کاهش دهید. پس از اینکه مهارکننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز VITRAKVI را که قبل از شروع مهارکننده CYP3A4 گرفته شده است از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 اصلاح دوز برای مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک القاکننده قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را دو برابر کنید. پس از اینکه القاء کننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز VITRAKVI را که قبل از شروع القاء کننده CYP3A4 گرفته شده است از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 تغییرات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه VITRAKVI را تا 50٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B) تا شدید (Child-Pugh C) کاهش دهید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)، (8.6)، داروشناسی بالینی (12).

2.7 تجویز کپسول VITRAKVI یا محلول خوراکی ممکن است به جای هم استفاده شود. دوز فراموش شده را ظرف مدت 6 ساعت پس از نوبت برنامه ریزی شده بعدی جبران نکنید. اگر پس از مصرف یک دوز VITRAKVI استفراغ رخ داد، دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید. کپسول ها کپسول ها را به طور کامل با آب قورت دهید. کپسول ها را نجوید یا خرد نکنید. محلول خوراکی

بطری شیشه ای محلول خوراکی VITRAKVI را در یخچال نگهداری کنید. محلول خوراکی استفاده نشده VITRAKVI که پس از 90 روز از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید.
قبل از تهیه دوز خوراکی برای تجویز، به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

کپسول

25 میلی گرم: کپسول ژلاتین سخت مات سفید، سایز 2، با چاپ آبی "LOXO" و "LARO 25 mg" روی بدنه کپسول. 25 میلی گرم لاروترکتینیب معادل 30.7 میلی گرم سولفات لاروترکتینیب است.
100 میلی گرم: کپسول ژلاتین سخت مات سفید، سایز 0، با چاپ آبی "LOXO" و "LARO 100 mg" روی بدنه کپسول. 100 میلی گرم لاروترکتینیب معادل 123 میلی گرم لاروترکتینیب سولفات است. محلول خوراکی
20 میلی گرم در میلی لیتر: محلول شفاف زرد تا نارنجی. 20 میلی گرم در میلی لیتر لاروترکتینیب معادل 24.6 میلی گرم در میلی لیتر لاروترکتینیب سولفات است.
کپسول: 25 میلی گرم، 100 میلی گرم (3)
محلول خوراکی: 20 میلی گرم در میلی لیتر (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

سمیت عصبی: بیماران و مراقبان را در مورد خطر عوارض جانبی عصبی راهنمایی کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه مسمومیت عصبی از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. دوز مصرفی را متوقف کرده و تغییر دهید، یا بر اساس شدت، VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1)
سمیت کبدی: آزمایشات کبدی شامل ALT و AST را هر 2 هفته یکبار در ماه اول درمان، سپس ماهانه و طبق اندیکاسیون بالینی بررسی کنید. مصرف دارو را متوقف کرده و تغییر دهید، یا بر اساس شدت، مصرف VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید. ( 2.6 , 5.2 )
مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری و خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ( 5.3 , 8.3 )

5.1 سمیت عصبی در میان 176 بیمار دریافت کننده VITRAKVI، عوارض جانبی عصبی با هر درجه ای در 53 درصد بیماران رخ داده است، از جمله عوارض جانبی نورولوژیک درجه 3 و درجه 4 به ترتیب در 6 درصد و 0.6 درصد بیماران [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اکثر (65٪) عوارض جانبی عصبی در سه ماه اول درمان رخ داده است (محدوده: 1 روز تا 2.2 سال). عوارض جانبی عصبی درجه 3 شامل هذیان (2%)، دیس آرتری (1%)، سرگیجه (1%)، اختلال در راه رفتن (1%) و پارستزی (1%) بود. انسفالوپاتی درجه 4 (0.6٪) در یک بیمار رخ داد. عوارض جانبی عصبی منجر به تغییر دوز شامل سرگیجه (3%)، اختلال در راه رفتن (1%)، هذیان (1%)، اختلال حافظه (1%) و لرزش (1%) بود. بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات با VITRAKVI آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مواجهه با عوارض جانبی عصبی از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. بر اساس شدت، VITRAKVI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. در صورت توقف، پس از از سرگیری دوز VITRAKVI را تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی در میان 176 بیمار دریافت کننده VITRAKVI، افزایش ترانس آمینازها با هر درجه ای در 45٪ رخ داد، از جمله افزایش درجه 3 AST یا ALT در 6٪ از بیماران [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یک بیمار (0.6٪) درجه 4 افزایش ALT را تجربه کرد. میانگین زمان شروع افزایش AST 2 ماه (محدوده: 1 ماه تا 2.6 سال) بود. میانگین زمان شروع افزایش ALT 2 ماه بود (محدوده: 1 ماه تا 1.1 سال). افزایش AST و ALT منجر به تغییر دوز به ترتیب در 4% و 6% بیماران رخ داد. افزایش AST یا ALT منجر به قطع دائمی در 2% از بیماران شد. آزمایشات کبدی شامل ALT و AST را هر 2 هفته یکبار در ماه اول درمان و سپس ماهانه پس از آن و مطابق با اندیکاسیون بالینی بررسی کنید. بر اساس شدت، VITRAKVI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. در صورت توقف، پس از از سرگیری دوز VITRAKVI را تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 سمیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های متون در افراد مبتلا به جهش های مادرزادی که منجر به تغییر در سیگنال دهی TRK می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VITRAKVI می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. لاروترکتینیب منجر به ناهنجاری‌هایی در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با مادر شد که به ترتیب تقریباً 11 و 0.7 برابر بود که در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از دوز نهایی VITRAKVI از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

مهارکننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان مهارکننده های قوی CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را کاهش دهید. (2.4، 7.1)
القا کننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را افزایش دهید. ( 2.5 , 7.1 )
سوبستراهای حساس CYP3A4: از مصرف همزمان بسترهای حساس CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. (7.2)

7.1 اثرات سایر داروها بر مهارکننده های قوی CYP3A4 VITRAKVI مصرف همزمان VITRAKVI با یک مهارکننده قوی CYP3A4 ممکن است غلظت پلاسمایی لاروترکتینیب را افزایش دهد که ممکن است منجر به بروز عوارض جانبی بیشتر شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. از مصرف همزمان VITRAKVI با مهارکننده های قوی CYP3A4، از جمله گریپ فروت یا آب گریپ فروت خودداری کنید. اگر نمی‌توان از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را همانطور که توصیه می‌شود اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. القا کننده های قوی CYP3A4 مصرف همزمان VITRAKVI با یک القا کننده قوی CYP3A4 ممکن است غلظت پلاسمایی لاروترکتینیب را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی VITRAKVI را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان VITRAKVI با القا کننده های قوی CYP3A4 از جمله مخمر سنت جان خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را مطابق توصیه شده اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

7.2 اثرات VITRAKVI بر سایر سوبستراهای CYP3A4 حساس به داروها مصرف همزمان VITRAKVI با سوبستراهای حساس CYP3A4 ممکن است غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهد که ممکن است بروز یا شدت عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان VITRAKVI با بسترهای حساس CYP3A4 خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان این سوبستراهای حساس CYP3A4 اجتناب کرد، بیماران را از نظر افزایش عوارض جانبی این داروها تحت نظر بگیرید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) با VITRAKVI عبارت بودند از خستگی، تهوع، سرگیجه، استفراغ، افزایش AST، سرفه، افزایش ALT، یبوست و اسهال. (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-888-842-2937 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های هشدارها و احتیاط‌ها و موارد زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض VITRAKVI در 176 بیمار است، از جمله 70 (40%) بیمارانی که بیش از 6 ماه و 35 (20%) بیمارانی که بیش از 1 سال در معرض قرار گرفتند. VITRAKVI در یک کارآزمایی یافتن دوز بزرگسالان [LOXO-TRK-14001 (n = 70)]، یک کارآزمایی یافتن دوز در کودکان [SCOUT (n = 43)]، و یک کارآزمایی تک بازویی [NAVIGATE (n = 63)] مورد مطالعه قرار گرفت. همه بیماران یک تومور جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک داشتند و هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت‌بخش یا پیشرفت بیماری پس از درمان نداشتند. در این 176 بیمار، میانگین سنی 51 سال (محدوده: 28 روز تا 82 سال) بود. 25 درصد 18 سال یا کمتر بودند. 52% مرد بودند. و 72% سفیدپوست، 11% اسپانیایی/لاتین، 8% سیاه پوست و 3% آسیایی بودند. شایع ترین تومورها به ترتیب کاهش فراوانی سارکوم بافت نرم (16%)، غدد بزاقی (11%)، ریه (10%)، تیروئید (9%)، کولون (8%)، فیبروسارکوم نوزادی (8%)، سیستم عصبی مرکزی اولیه (CNS) (7%)، یا ملانوم (5%) بودند. ادغام ژن NTRK در 60 درصد از بیماران تحت درمان با VITRAKVI وجود داشت. اکثر بزرگسالان (80٪) VITRAKVI 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و 68٪ از کودکان (18 سال یا کمتر) VITRAKVI 100 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز تا حداکثر دوز 100 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. دوز از 50 میلی گرم در روز تا 200 میلی گرم دو بار در روز در بزرگسالان و 6/9 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز تا 120 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز در اطفال متغیر بود [به کاربرد کودکان (8.4) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) به ترتیب کاهش فراوانی عبارت بودند از: خستگی، تهوع، سرگیجه، استفراغ، کم خونی، افزایش AST، سرفه، افزایش ALT، یبوست و اسهال. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥ 2%) عبارت بودند از تب، اسهال، سپسیس، درد شکم، کم آبی، سلولیت و استفراغ. عوارض جانبی درجه 3 یا 4 در 51 درصد بیماران رخ داده است. عوارض جانبی منجر به قطع یا کاهش دوز در 37٪ از بیماران رخ داد و 13٪ به طور دائم VITRAKVI را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی (هر کدام 1-2٪) که منجر به قطع VITRAKVI شد عبارت بودند از ادم مغزی، سوراخ شدن روده، افیوژن پریکارد، پلورالفیوژن، انسداد روده کوچک، کم آبی بدن، خستگی، افزایش ALT، افزایش AST، فیستول انتروکوتانی، افزایش ضعف عضلانی، درد شکمی، افزایش آمیزون پاسیل. استنی، کاهش اشتها، تنگی نفس، هیپوناترمی، یرقان، سنکوپ، استفراغ، لوسمی میلوئید حاد و تهوع. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 3%) که منجر به تغییر دوز (قطع یا کاهش) شد افزایش ALT (6%)، افزایش AST (6%) و سرگیجه (3%) بود. بیشتر (82٪) عوارض جانبی منجر به تغییر دوز در طول سه ماه اول قرار گرفتن در معرض رخ داده است. عوارض جانبی VITRAKVI که در ≥ 10٪ از بیماران رخ می دهد و ناهنجاری های آزمایشگاهی که از ابتدا در 5٪ از بیماران بدتر می شوند، به ترتیب در جدول 2 و جدول 3 خلاصه شده اند. جدول 2 واکنش های نامطلوب که در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با واکنش نامطلوب VITRAKVI رخ می دهد VITRAKVI N = 176 همه درجات موسسه ملی سرطان - معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (NCI-CTCAE) v 4.03. (%) واکنش نامطلوب درجه 3-4 یک درجه 4 تب. (%) خستگی عمومی 37 3 پیرکسی 18 1 ادم محیطی 15 0 تهوع گوارشی 29 1 استفراغ 26 1 یبوست 23 1 اسهال 22 2 درد شکم 13 2 سیستم عصبی 28 سرگیجه قفسه سینه و مدیایی 14 سرفه 26 0 تنگی نفس 18 2 گرفتگی بینی 10 0 بررسی افزایش وزن 15 4 آرترالژی عضلانی اسکلتی و بافت همبند 14 1 میالژی 14 1 عضلانی ضعف 13 0 کمردرد 12 1 درد در اندام 12 1 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 13 2 فشار خون عروقی 11 2 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 10 1 جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی TRAK 5% رخ داده است. ناهنجاری VITRAKVI مخرج برای هر پارامتر آزمایشگاهی بر اساس تعداد بیماران با خط پایه و ارزش آزمایشگاهی پس از درمان در دسترس است که از 170 تا 174 بیمار متغیر بود. همه درجات NCI-CTCAE v 4.03. (%) درجه 3-4 (%) شیمی افزایش ALT 45 3 افزایش AST 45 3 هیپوآلبومینمی 35 2 افزایش آلکالین فسفاتاز 30 3 هماتولوژی کم خونی 42 10 نوتروپنی 23 7

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)
نارسایی کبدی: دوز اولیه VITRAKVI را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B) تا شدید (Child-Pugh C) کاهش دهید. ( 2.6 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس گزارش های ادبیات در افراد انسانی با جهش های مادرزادی که منجر به تغییرات در سیگنال دهی TRK می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، VITRAKVI می تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. اطلاعاتی در مورد مصرف VITRAKVI در زنان باردار وجود ندارد. تجویز لاروترکتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادری شد که به ترتیب تقریباً 11 و 0.7 برابر بود که در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی گزارش‌های منتشر شده از افراد مبتلا به جهش‌های مادرزادی در پروتئین‌های مسیر TRK نشان می‌دهد که کاهش در سیگنال‌دهی با واسطه TRK با چاقی، تأخیر رشد، اختلال شناختی، عدم حساسیت به درد و آنهیدروزیس مرتبط است. Animal Data Larotrectinib در حیوانات از جفت عبور می کند. لاروترکتینیب در دوزهای سمی برای مادر [تا 40 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) با دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز] در مطالعات رشد جنین-جنین در موش های باردار که در طول دوره اندام زایی دوز مصرف شده بودند، منجر به مرگ جنینی نشد. با این حال، لاروترکتینیب با آنسارکای جنینی در موش‌های صحرایی که با دوزهای روزانه 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم [11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) با دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز] تحت درمان قرار گرفتند، همراه بود. در خرگوش های باردار، تجویز لاروترکتینیب با امفالوسل در دوزهای 15 میلی گرم بر کیلوگرم (0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز) با امفالوسل همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود لاروترکتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان و هیچ داده ای در مورد اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با لاروترکتینیب و تا یک هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع VITRAKVI وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری VITRAKVI در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین و جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VITRAKVI و حداقل 1 هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VITRAKVI و به مدت 1 هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری ماده ها بر اساس یافته های هیستوپاتولوژیک در دستگاه تناسلی موش های ماده در یک مطالعه 1 ماهه با دوز مکرر، VITRAKVI ممکن است باروری را کاهش دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VITRAKVI در بیماران اطفال بر اساس داده های سه کارآزمایی بالینی چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی در بیماران بزرگسال یا اطفال 28 روزه و بالاتر مشخص شد [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی VITRAKVI در 12 بیمار اطفال ارزیابی شد و در بخش مطالعات بالینی توضیح داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی VITRAKVI در 44 بیمار کودکی که VITRAKVI دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 44 بیمار، 27 درصد از 1 ماه تا کمتر از 2 سال (12 نفر)، 43 درصد از 2 سال تا کمتر از 12 سال (19 نفر) و 30 درصد از 12 سال تا کمتر از 18 سال (13 نفر) بودند. 43% بيماري متاستاتيك و 57% بيماري پيشرفته موضعي داشتند. و 91٪ درمان های قبلی برای سرطان خود، از جمله جراحی، رادیوتراپی، یا درمان سیستمیک دریافت کرده بودند. شایع ترین سرطان ها فیبروسارکوم نوزادی (32%)، سارکوم بافت نرم (25%)، تومورهای اولیه CNS (20%) و سرطان تیروئید (9%) بودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 5.4 ماه (محدوده: 9 روز تا 1.9 سال) بود. با توجه به تعداد کم بیماران اطفال و بزرگسالان، طراحی تک بازوی مطالعات بالینی VITRAKVI، و عوامل مخدوش کننده مانند تفاوت در حساسیت به عفونت بین بیماران کودکان و بزرگسالان، نمی توان تعیین کرد که آیا تفاوت در بروز عوارض جانبی VITRAKVI به سن بیمار یا سایر عوامل مرتبط است یا خیر. عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی با شدت درجه 3 یا 4 که اغلب (حداقل افزایش 5 درصدی در بروز هر بیمار) در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال رخ می‌دهد، افزایش وزن (11 درصد در مقابل 2 درصد) و نوتروپنی (20 درصد در مقابل 2 درصد) بود. یکی از 44 بیمار کودک مصرف VITRAKVI را به دلیل یک واکنش جانبی قطع کرد (درجه 3 افزایش ALT). فارماکوکینتیک VITRAKVI در جمعیت کودکان مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده می شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان Larotrectinib در یک مطالعه سمیت نوجوانان در موش‌های صحرایی با دوزهای 0.2، 2 و 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز 7 تا 27 پس از تولد (PND) و در دوزهای 0.6، 6 و 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم بین 0.6، 6 و 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌های صحرایی بین 70 و 70 گرم در کیلوگرم تجویز شد. دوره دوز معادل جمعیت اطفال انسانی از نوزادی تا بزرگسالی بود. دوزهای 2/6 mg/kg دو بار در روز [تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز] و 7.5/22.5 mg/kg دو بار در روز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز) منجر به مرگ و میر ناشی از PND99 شد. علت قطعی مرگ در اکثر موارد شناسایی نشد. یافته‌های اصلی علائم گذرا مرتبط با سیستم عصبی مرکزی از جمله تکان دادن سر، لرزش و چرخش در هر دو جنس بود. افزایش تعداد خطاها در تست شنای ماز در زنان در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. کاهش رشد و تاخیر در رشد جنسی در گروه‌های با دوز متوسط و بالا رخ داد. جفت گیری در حیوانات تحت درمان طبیعی بود، اما کاهش میزان آبستنی در دوز بالای 7.5/22.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز) رخ داد.

8.5 استفاده در سالمندان از 176 بیمار در جمعیت کلی ایمنی که VITRAKVI دریافت کردند، 22% بیماران بالای 65 سال سن داشتند و 5% بیماران بالای 75 سال سن داشتند. مطالعات بالینی VITRAKVI شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود. کلیرانس لاروترکتینیب در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط (Child-Pugh B) تا شدید (Child-Pugh C) کاهش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. طبق توصیه، دوز VITRAKVI را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با هر شدتی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر بر اساس گزارش‌های ادبیات در افراد انسانی با جهش‌های مادرزادی که منجر به تغییر در سیگنال‌دهی TRK می‌شود، یافته‌های حاصل از مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، VITRAKVI می‌تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. اطلاعاتی در مورد مصرف VITRAKVI در زنان باردار وجود ندارد. تجویز لاروترکتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادری شد که به ترتیب تقریباً 11 و 0.7 برابر بود که در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی گزارش‌های منتشر شده از افراد مبتلا به جهش‌های مادرزادی در پروتئین‌های مسیر TRK نشان می‌دهد که کاهش در سیگنال‌دهی با واسطه TRK با چاقی، تأخیر رشد، اختلال شناختی، عدم حساسیت به درد و آنهیدروزیس مرتبط است. Animal Data Larotrectinib در حیوانات از جفت عبور می کند. لاروترکتینیب در دوزهای سمی برای مادر [تا 40 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) با دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز] در مطالعات رشد جنین-جنین در موش های باردار که در طول دوره اندام زایی دوز مصرف شده بودند، منجر به مرگ جنینی نشد. با این حال، لاروترکتینیب با آنسارکای جنینی در موش‌های صحرایی که با دوزهای روزانه 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم [11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) با دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز] تحت درمان قرار گرفتند، همراه بود. در خرگوش های باردار، تجویز لاروترکتینیب با امفالوسل در دوزهای 15 میلی گرم بر کیلوگرم (0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز) با امفالوسل همراه بود.

مادران شیرده

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی VITRAKVI در بیماران اطفال بر اساس داده‌های سه کارآزمایی بالینی چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی در بیماران بزرگسال یا کودکان 28 روزه و بالاتر [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] ایجاد شد. اثربخشی VITRAKVI در 12 بیمار اطفال ارزیابی شد و در بخش مطالعات بالینی توضیح داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی VITRAKVI در 44 بیمار کودکی که VITRAKVI دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 44 بیمار، 27 درصد از 1 ماه تا کمتر از 2 سال (12 نفر)، 43 درصد از 2 سال تا کمتر از 12 سال (19 نفر) و 30 درصد از 12 سال تا کمتر از 18 سال (13 نفر) بودند. 43% بيماري متاستاتيك و 57% بيماري پيشرفته موضعي داشتند. و 91٪ درمان های قبلی برای سرطان خود، از جمله جراحی، رادیوتراپی، یا درمان سیستمیک دریافت کرده بودند. شایع ترین سرطان ها فیبروسارکوم نوزادی (32%)، سارکوم بافت نرم (25%)، تومورهای اولیه CNS (20%) و سرطان تیروئید (9%) بودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 5.4 ماه (محدوده: 9 روز تا 1.9 سال) بود. با توجه به تعداد کم بیماران اطفال و بزرگسالان، طراحی تک بازوی مطالعات بالینی VITRAKVI، و عوامل مخدوش کننده مانند تفاوت در حساسیت به عفونت بین بیماران کودکان و بزرگسالان، نمی توان تعیین کرد که آیا تفاوت در بروز عوارض جانبی VITRAKVI به سن بیمار یا سایر عوامل مرتبط است یا خیر. عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی با شدت درجه 3 یا 4 که اغلب (حداقل افزایش 5 درصدی در بروز هر بیمار) در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال رخ می‌دهد، افزایش وزن (11 درصد در مقابل 2 درصد) و نوتروپنی (20 درصد در مقابل 2 درصد) بود. یکی از 44 بیمار کودک مصرف VITRAKVI را به دلیل یک واکنش جانبی قطع کرد (درجه 3 افزایش ALT). فارماکوکینتیک VITRAKVI در جمعیت کودکان مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده می شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان Larotrectinib در یک مطالعه سمیت نوجوانان در موش‌های صحرایی با دوزهای 0.2، 2 و 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز 7 تا 27 پس از تولد (PND) و در دوزهای 0.6، 6 و 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم بین 0.6، 6 و 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌های صحرایی بین 70 و 70 گرم در کیلوگرم تجویز شد. دوره دوز معادل جمعیت اطفال انسانی از نوزادی تا بزرگسالی بود. دوزهای 2/6 mg/kg دو بار در روز [تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز] و 7.5/22.5 mg/kg دو بار در روز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز) منجر به مرگ و میر ناشی از PND99 شد. علت قطعی مرگ در اکثر موارد شناسایی نشد. یافته‌های اصلی علائم گذرا مرتبط با سیستم عصبی مرکزی از جمله تکان دادن سر، لرزش و چرخش در هر دو جنس بود. افزایش تعداد خطاها در تست شنای ماز در زنان در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. کاهش رشد و تاخیر در رشد جنسی در گروه‌های با دوز متوسط و بالا رخ داد. جفت گیری در حیوانات تحت درمان طبیعی بود، اما کاهش میزان آبستنی در دوز بالای 7.5/22.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز) رخ داد.

مصرف در سالمندان

از 176 بیمار در جمعیت کلی ایمنی که VITRAKVI دریافت کردند، 22 درصد بیماران بالای 65 سال و 5 درصد بیماران بالای 75 سال سن داشتند. مطالعات بالینی VITRAKVI شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

توضیحات

لاروترکتینیب یک مهارکننده کیناز است. کپسول های VITRAKVI (larotrectinib) و محلول خوراکی با استفاده از سولفات لاروترکتینیب فرموله می شوند. فرمول مولکولی لاروترکتینیب سولفات C 21 H 24 F 2 N 6 O 6 S و وزن مولکولی 526.51 گرم در مول برای نمک سولفات و 428.44 گرم در مول برای باز آزاد است. نام شیمیایی (3S)-N-{5-[(2R)-2-(2،5-دی فلوروفنیل)-1-پیرولیدینیل]پیرازولو[1،5-a]پیریمیدین-3-ایل}-3-هیدروکسی-1-پیرولیدین کربوکسامید سولفات است. سولفات لاروترکتینیب دارای ساختار شیمیایی زیر است: سولفات لاروترکتینیب یک جامد مایل به سفید مایل به زرد است که رطوبت سنجی نیست. حلالیت آبی لاروترکتینیب در دمای 37 درجه سانتیگراد وابسته به pH است (بسیار محلول در pH 1.0 و آزادانه در pH 6.8، بر اساس شرایط توصیفی حلالیت USP). کپسول VITRAKVI (larotrectinib) و محلول خوراکی برای مصرف خوراکی است. هر کپسول حاوی 25 یا 100 میلی گرم لاروترکتینیب (به ترتیب 30.7 میلی گرم و 123 میلی گرم سولفات لاروترکتینیب) در یک کپسول ژلاتین سخت است. این کپسول از ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم و جوهر خوراکی تشکیل شده است. محلول خوراکی حاوی 20 میلی گرم در میلی لیتر لاروترکتینیب (6/24 میلی گرم در میلی لیتر سولفات لاروترکتینیب) و مواد غیرفعال زیر است: آب تصفیه شده، هیدروکسی پروپیل بتادکس، ساکارز، گلیسیرین، سوربیتول، اسید سیتریک، فسفات سدیم، دی هیدرات سیترات سدیم، و پروپیلن فلاتینگ. با متیل پارابن و سوربات پتاسیم نگهداری می شود. تصویری از ساختار شیمیایی VITRAKVI

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Larotrectinib یک مهارکننده گیرنده تروپومیوزین کینازها (TRK)، TRKA، TRKB و TRKC است. در یک پانل وسیع از سنجش آنزیمی خالص، لاروترکتینیب TRKA، TRKB، و TRKC را با مقادیر IC50 بین 5-11 نانومولار مهار کرد. یکی دیگر از کیناز TNK2 در غلظت حدود 100 برابر بیشتر مهار شد. TRKA، B و C توسط ژن‌های NTRK1، NTRK2 و NTRK3 کدگذاری می‌شوند. بازآرایی‌های کروموزومی شامل ادغام درون چارچوبی این ژن‌ها با شرکای مختلف می‌تواند منجر به پروتئین‌های همجوشی کایمریک TRK فعال شود که می‌تواند به عنوان یک محرک انکوژن عمل کند و تکثیر و بقای سلولی را در رده‌های سلولی تومور تقویت کند. در مدل‌های تومور in vitro و in vivo، larotrectinib فعالیت ضد توموری را در سلول‌هایی با فعال‌سازی سازنده پروتئین‌های TRK ناشی از همجوشی ژن، حذف یک دامنه تنظیم‌کننده پروتئین، یا در سلول‌هایی با بیان بیش از حد پروتئین TRK نشان داد. لاروترکتینیب دارای حداقل فعالیت در رده های سلولی با جهش نقطه ای در حوزه TRKA کیناز، از جمله جهش مقاومت اکتسابی شناسایی شده بالینی، G595R بود. جهش‌های نقطه‌ای در دامنه کیناز TRKC با مقاومت اکتسابی شناسایی شده بالینی به لاروترکتینیب شامل G623R، G696A و F617L است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 9 برابر بیشتر از دوز توصیه شده بزرگسالان، VITRAKVI فواصل QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لاروترکتینیب در افراد سالم و بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای جامد موضعی پیشرفته یا متاستاتیک مورد مطالعه قرار گرفت. در افراد سالمی که یک دوز واحد از کپسول VITRAKVI دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (Cmax و AUC) لاروترکتینیب متناسب با دوز در محدوده دوز 100 میلی گرم تا 400 میلی گرم (1 تا 4 برابر دوز توصیه شده بزرگسالان) و کمی بیشتر از مقدار متناسب در دوزهای 600 میلی گرم تا 900 میلی گرم برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان بود. در بیماران بزرگسالی که در مطالعه LOXO-TRK-14001 کپسول VITRAKVI 100 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی (Cmax) لاروترکتینیب تقریباً 1 ساعت پس از دوز بدست آمد و در عرض 3 روز به حالت پایدار رسید. میانگین لاروترکتینیب حالت پایدار [ضریب تغییرات (CV%)] برای C max 788 (81٪) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-24 ساعت 4351 (97٪) نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. جذب میانگین فراهمی زیستی مطلق کپسول VITRAKVI 34% (محدوده: 32% تا 37%) بود. در افراد سالم، AUC محلول خوراکی VITRAKVI مشابه کپسول ها بود و Cmax با محلول خوراکی 36 درصد بیشتر بود. اثر غذا AUC لاروترکتینیب مشابه بود و Cmax پس از تجویز خوراکی یک کپسول 100 میلی گرمی VITRAKVI به افراد سالم که همراه با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 کالری، 58 گرم کربوهیدرات، 56 گرم در مقایسه با پروتئین CAU سریع و 33 گرم پروتئین در AUC و C4 سریع مقایسه شده بود) 35٪ کاهش یافت. دولت توزیع میانگین (CV%) حجم توزیع (V ss) لاروترکتینیب 48 (38%) L پس از تجویز داخل وریدی لاروترکتینیب در افراد سالم است. لاروترکتینیب در شرایط آزمایشگاهی 70٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت دارو است. نسبت غلظت خون به پلاسما 0.9 است. حذف میانگین (CV%) کلیرانس (CL/F) لاروترکتینیب 98 (44%) L/h و نیمه عمر آن 2.9 ساعت پس از تجویز خوراکی VITRAKVI در افراد سالم است. متابولیسم Larotrectinib عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی نشاندار شده با رادیواکتیو [14C] لاروترکتینیب به افراد سالم، لاروترکتینیب بدون تغییر 19 درصد و گلوکورونید متصل به O 26 درصد از اجزای اصلی داروی رادیواکتیو در گردش پلاسما را تشکیل می دادند. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی نشاندار شده با رادیواکتیو [14C] لاروترکتینیب به افراد سالم، 58٪ (5٪ بدون تغییر) از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع و 39٪ (20٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن (محدوده: 28 روز تا 82 سال)، جنس و وزن بدن (محدوده: 3.8 کیلوگرم تا 179 کیلوگرم) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لاروترکتینیب نداشت. بیماران اطفال در بیماران اطفال، میانگین هندسی لاروترکتینیب (%CV) AUC 0-24 ساعت برحسب گروه سنی: 3348 (66%) ng*h/mL در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 2 سال (n = 9)، 4135 (36%) (36%) ng*h/mL در بیماران 12 = 12، و 12 = 12 سال در بیماران (69%) ng*h/mL و در بیماران 12 تا < 18 سال (n = 9). بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی کپسول VITRAKVI در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (به عنوان مثال، افرادی که نیاز به دیالیز داشتند)، AUC 0-INF لاروترکتینیب 1.5 برابر و C max افزایش 1.3 برابر افزایش عملکرد کلیوی در مقایسه با میزان طبیعی آن. 90 میلی لیتر در دقیقه طبق برآورد Cockcroft-Gault). فارماکوکینتیک VITRAKVI در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (کلیرانس کراتینین ≤ 60 میلی لیتر در دقیقه) مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی کپسول VITRAKVI، AUC 0-INF لاروترکتینیب 1.3 برابر در افراد با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، 2 برابر در افراد مبتلا به BughChild-3-Impatic کبدی متوسط افزایش یافت. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) در مقایسه با افراد مبتلا به نرمال عملکرد کبد Cmax در افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط مشابه بود و Cmax لاروترکتینیب در افراد با نارسایی شدید کبدی 1.5 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص را ببینید] (8.6). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 100 میلی‌گرمی از کپسول‌های VITRAKVI با یک مهارکننده قوی CYP3A (ایتراکونازول) AUC 0-INF لاروترکتینیب را 4.3 برابر و در مقایسه با masterVI به تنهایی 2 برابر افزایش داد. [دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. اثرات مهارکننده های متوسط و ضعیف CYP3A بر روی فارماکوکینتیک لاروترکتینیب مطالعه نشده است. اثر القا کننده های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 100 میلی گرمی کپسول VITRAKVI با یک القاکننده قوی CYP3A (ریفامپین) باعث کاهش AUC 0-INF لاروترکتینیب به میزان 81% و Cmax تا 71% در مقایسه با VITRAKVI که به تنهایی تجویز می شود [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.1] را کاهش داد (2.5). اثرات القاکننده های ضعیف و متوسط CYP3A بر فارماکوکینتیک لاروترکتینیب مطالعه نشده است. اثر مهارکننده‌های قوی P-glycoprotein (P-gp): تجویز همزمان یک دوز 100 میلی‌گرمی از کپسول‌های VITRAKVI با یک مهارکننده P-gp (ریفامپین) AUC 0-INF لاروترکتینیب را 1.7 برابر و C max را در مقایسه با VITRAK به تنهایی 1.8 برابر افزایش داد. اثر لاروترکتینیب بر بسترهای CYP3A4: مصرف همزمان کپسول VITRAKVI 100 میلی گرم دو بار در روز با یک سوبسترای حساس CYP3A4 (میدازولام) هر دو AUC 0-INF و C max میدازولام را 1.7 برابر در مقایسه با میدازولام تجویز شده به تنهایی افزایش داد. AUC 0-INF و C max 1-hydroxymidazolam، متابولیت اصلی میدازولام، هر دو 1.4 برابر در مقایسه با زمانی که میدازولام به تنهایی تجویز می شد، افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی اثر انتقال دهنده بر لاروترکتینیب: لاروترکتینیب بستری برای P-gp و BCRP است. لاروترکتینیب سوبسترای OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. اثر لاروترکتینیب بر ناقل‌ها: لاروترکتینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی مهارکننده BCRP، P-gp، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، BSEP، MATE1 و MATE2-K نیست. اثر لاروترکتینیب بر بسترهای CYP: لاروترکتینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی یک مهارکننده یا القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP2D6 نیست.

مکانیسم اثر

لاروترکتینیب یک مهارکننده گیرنده تروپومیوزین کینازها (TRK)، TRKA، TRKB و TRKC است. در یک پانل وسیع از سنجش آنزیمی خالص، لاروترکتینیب TRKA، TRKB، و TRKC را با مقادیر IC50 بین 5-11 نانومولار مهار کرد. یکی دیگر از کیناز TNK2 در غلظت حدود 100 برابر بیشتر مهار شد. TRKA، B و C توسط ژن‌های NTRK1، NTRK2 و NTRK3 کدگذاری می‌شوند. بازآرایی‌های کروموزومی شامل ادغام درون چارچوبی این ژن‌ها با شرکای مختلف می‌تواند منجر به پروتئین‌های همجوشی کایمریک TRK فعال شود که می‌تواند به عنوان یک محرک انکوژن عمل کند و تکثیر و بقای سلولی را در رده‌های سلولی تومور تقویت کند. در مدل‌های تومور in vitro و in vivo، larotrectinib فعالیت ضد توموری را در سلول‌هایی با فعال‌سازی سازنده پروتئین‌های TRK ناشی از همجوشی ژن، حذف یک دامنه تنظیم‌کننده پروتئین، یا در سلول‌هایی با بیان بیش از حد پروتئین TRK نشان داد. لاروترکتینیب دارای حداقل فعالیت در رده های سلولی با جهش نقطه ای در حوزه TRKA کیناز، از جمله جهش مقاومت اکتسابی شناسایی شده بالینی، G595R بود. جهش‌های نقطه‌ای در دامنه کیناز TRKC با مقاومت اکتسابی شناسایی شده بالینی به لاروترکتینیب شامل G623R، G696A و F617L است.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 9 برابر بیشتر از دوز توصیه شده برای بزرگسالان، VITRAKVI فواصل QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک لاروترکتینیب در افراد سالم و بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک محلی مورد مطالعه قرار گرفت. در افراد سالمی که یک دوز واحد از کپسول VITRAKVI دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (Cmax و AUC) لاروترکتینیب متناسب با دوز در محدوده دوز 100 میلی گرم تا 400 میلی گرم (1 تا 4 برابر دوز توصیه شده بزرگسالان) و کمی بیشتر از مقدار متناسب در دوزهای 600 میلی گرم تا 900 میلی گرم برابر دوز توصیه شده برای بزرگسالان بود. در بیماران بزرگسالی که در مطالعه LOXO-TRK-14001 کپسول VITRAKVI 100 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی (Cmax) لاروترکتینیب تقریباً 1 ساعت پس از دوز بدست آمد و در عرض 3 روز به حالت پایدار رسید. میانگین لاروترکتینیب حالت پایدار [ضریب تغییرات (CV%)] برای C max 788 (81٪) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-24 ساعت 4351 (97٪) نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. جذب میانگین فراهمی زیستی مطلق کپسول VITRAKVI 34% (محدوده: 32% تا 37%) بود. در افراد سالم، AUC محلول خوراکی VITRAKVI مشابه کپسول ها بود و Cmax با محلول خوراکی 36 درصد بیشتر بود. اثر غذا AUC لاروترکتینیب مشابه بود و Cmax پس از تجویز خوراکی یک کپسول 100 میلی گرمی VITRAKVI به افراد سالم که همراه با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 کالری، 58 گرم کربوهیدرات، 56 گرم در مقایسه با پروتئین CAU سریع و 33 گرم پروتئین در AUC و C4 سریع مقایسه شده بود) 35٪ کاهش یافت. دولت توزیع میانگین (CV%) حجم توزیع (V ss) لاروترکتینیب 48 (38%) L پس از تجویز داخل وریدی لاروترکتینیب در افراد سالم است. لاروترکتینیب در شرایط آزمایشگاهی 70٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت دارو است. نسبت غلظت خون به پلاسما 0.9 است. حذف میانگین (CV%) کلیرانس (CL/F) لاروترکتینیب 98 (44%) L/h و نیمه عمر آن 2.9 ساعت پس از تجویز خوراکی VITRAKVI در افراد سالم است. متابولیسم Larotrectinib عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی نشاندار شده با رادیواکتیو [14C] لاروترکتینیب به افراد سالم، لاروترکتینیب بدون تغییر 19 درصد و گلوکورونید متصل به O 26 درصد از اجزای اصلی داروی رادیواکتیو در گردش پلاسما را تشکیل می دادند. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی نشاندار شده با رادیواکتیو [14C] لاروترکتینیب به افراد سالم، 58٪ (5٪ بدون تغییر) از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع و 39٪ (20٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن (محدوده: 28 روز تا 82 سال)، جنس و وزن بدن (محدوده: 3.8 کیلوگرم تا 179 کیلوگرم) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لاروترکتینیب نداشت. بیماران اطفال در بیماران اطفال، میانگین هندسی لاروترکتینیب (%CV) AUC 0-24 ساعت برحسب گروه سنی: 3348 (66%) ng*h/mL در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 2 سال (n = 9)، 4135 (36%) (36%) ng*h/mL در بیماران 12 = 12، و 12 = 12 سال در بیماران (69%) ng*h/mL و در بیماران 12 تا < 18 سال (n = 9). بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی کپسول VITRAKVI در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (به عنوان مثال، افرادی که نیاز به دیالیز داشتند)، AUC 0-INF لاروترکتینیب 1.5 برابر و C max افزایش 1.3 برابر افزایش عملکرد کلیوی در مقایسه با میزان طبیعی آن. 90 میلی لیتر در دقیقه طبق برآورد Cockcroft-Gault). فارماکوکینتیک VITRAKVI در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (کلیرانس کراتینین ≤ 60 میلی لیتر در دقیقه) مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی کپسول VITRAKVI، AUC 0-INF لاروترکتینیب 1.3 برابر در افراد با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، 2 برابر در افراد مبتلا به BughChild-3-Impatic کبدی متوسط افزایش یافت. افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) در مقایسه با افراد مبتلا به نرمال عملکرد کبد Cmax در افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط مشابه بود و Cmax لاروترکتینیب در افراد با نارسایی شدید کبدی 1.5 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص را ببینید] (8.6). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 100 میلی‌گرمی از کپسول‌های VITRAKVI با یک مهارکننده قوی CYP3A (ایتراکونازول) AUC 0-INF لاروترکتینیب را 4.3 برابر و در مقایسه با masterVI به تنهایی 2 برابر افزایش داد. [دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. اثرات مهارکننده های متوسط و ضعیف CYP3A بر روی فارماکوکینتیک لاروترکتینیب مطالعه نشده است. اثر القا کننده های قوی CYP3A: تجویز همزمان یک دوز 100 میلی گرمی کپسول VITRAKVI با یک القاکننده قوی CYP3A (ریفامپین) باعث کاهش AUC 0-INF لاروترکتینیب به میزان 81% و Cmax تا 71% در مقایسه با VITRAKVI که به تنهایی تجویز می شود [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.1] را کاهش داد (2.5). اثرات القاکننده های ضعیف و متوسط CYP3A بر فارماکوکینتیک لاروترکتینیب مطالعه نشده است. اثر مهارکننده‌های قوی P-glycoprotein (P-gp): تجویز همزمان یک دوز 100 میلی‌گرمی از کپسول‌های VITRAKVI با یک مهارکننده P-gp (ریفامپین) AUC 0-INF لاروترکتینیب را 1.7 برابر و C max را در مقایسه با VITRAK به تنهایی 1.8 برابر افزایش داد. اثر لاروترکتینیب بر بسترهای CYP3A4: مصرف همزمان کپسول VITRAKVI 100 میلی گرم دو بار در روز با یک سوبسترای حساس CYP3A4 (میدازولام) هر دو AUC 0-INF و C max میدازولام را 1.7 برابر در مقایسه با میدازولام تجویز شده به تنهایی افزایش داد. AUC 0-INF و C max 1-hydroxymidazolam، متابولیت اصلی میدازولام، هر دو 1.4 برابر در مقایسه با زمانی که میدازولام به تنهایی تجویز می شد، افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی اثر انتقال دهنده بر لاروترکتینیب: لاروترکتینیب بستری برای P-gp و BCRP است. لاروترکتینیب سوبسترای OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. اثر لاروترکتینیب بر ناقل‌ها: لاروترکتینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی مهارکننده BCRP، P-gp، OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، BSEP، MATE1 و MATE2-K نیست. اثر لاروترکتینیب بر بسترهای CYP: لاروترکتینیب در غلظت‌های مرتبط بالینی یک مهارکننده یا القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP2D6 نیست.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with larotrectinib. Larotrectinib was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assays, with or without metabolic activation, or in the in vitro mammalian mutagenesis assays, with or without metabolic activation. In vivo, larotrectinib was negative in the mouse micronucleus test. Fertility studies with larotrectinib have not been conducted. In a 3-month repeat-dose toxicity study in the rat, larotrectinib had no effects on spermatogenesis at 75 mg/kg/day (approximately 7 times the human exposure at the 100 mg twice daily dose). Additionally, larotrectinib had no histological effects on the male reproductive tract in rats or monkeys at doses resulting in exposures up to 10 times the human exposure (AUC 0-24hr ) at the 100 mg twice daily clinical dose. In a 1-month repeat-dose study in the rat, decreased uterine weight and uterine atrophy were seen at 200 mg/kg/day [approximately 45 times the human exposure (AUC) at the 100 mg twice daily dose]. Fewer corpora lutea and increased incidence of anestrus were also noted at doses ≥ 60 mg/kg/day (approximately 10 times the human exposure at the 100 mg twice daily dose). Decreased fertility occurred in a juvenile animal study [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . There were no findings in female reproductive organs in repeat-dose studies in monkeys at exposures up to 22 times the human exposure at the 100 mg twice daily dose.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ). Neurotoxicity Advise patients to notify their healthcare provider if they experience new or worsening neurotoxicity. Advise patients not to drive or operate hazardous machinery if they are experiencing neurologic adverse reactions [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hepatotoxicity Advise patients that they will need to undergo laboratory tests to monitor liver function [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Embryo-Fetal Toxicity Advise males and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy and to use effective contraception during the treatment with VITRAKVI and for at least 1 week after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with VITRAKVI and for at least 1 week after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with VITRAKVI and for 1 week following the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Infertility Advise females of reproductive potential that VITRAKVI may impair fertility [See Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] . Drug Interactions Advise patients and caregivers to inform their healthcare provider of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, vitamins, and herbal products. Inform patients to avoid St. John’s wort, grapefruit or grapefruit juice while taking VITRAKVI [see Drug Interactions ( 7.1 , 7.2 )] . Manufactured for: Loxo Oncology, Inc. Stamford, CT 06901