لاروترکتینیب

بیماران را برای درمان با VITRAKVI بر اساس وجود همجوشی ژن NTRK انتخاب کنید (2.1، 14). دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و کودکان با سطح بدن 1 متر مربع یا بیشتر: 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز ( 2.2 ) دوز توصیه شده در بیماران کودکان با سطح بدن کمتر از 1 متر - مربع: 200 میلی گرم دو بار در روز

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان با VITRAKVI بر اساس حضور یک همجوشی ژن NTRK در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سرطان ترشحی پستان، سرطان ترشحی آنالوگ پستانی (MASC)، نفرومای مزوبلاستیک مادرزادی (CMN)، یا فیبروسارکوم نوزادی، درمان بدون تایید بازآرایی NTRK در نمونه های تومور را در نظر بگیرید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال و کودکان با سطح بدن 1 متر مربع یا بیشتر دوز توصیه شده VITRAKVI 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که مسمومیت غیرقابل قبول باشد، است. دوز توصیه شده در بیماران اطفال با سطح بدن کمتر از 1 متر مربع دوز توصیه شده VITRAKVI 100 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا تا زمانی که مسمومیت غیر قابل قبول ایجاد شود.

2.3 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب برای درجه 2 و ناهنجاری های تست عملکرد کبدی بالاتر، به بخش 2.4، جدول 2، اصلاحات دوز برای سمیت کبدی مراجعه کنید. برای سایر عوارض جانبی درجه 3 یا 4: VITRAKVI را متوقف کنید تا زمانی که واکنش نامطلوب برطرف شود یا به سطح پایه یا درجه 1 بهبود یابد. اگر در عرض 4 هفته برطرف شد، در اصلاح دوز بعدی از سر بگیرید. اگر واکنش نامطلوب ظرف 4 هفته برطرف نشد، مصرف VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید. کاهش دوز توصیه شده برای VITRAKVI برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 کاهش دوز توصیه شده برای VITRAKVI برای عوارض جانبی کاهش دوز بیماران بزرگسال و اطفال با سطح بدن 1 متر مربع یا بیشتر در کودکان با سطح بدن کمتر از 1 متر مربع اول 75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 75 میلی گرم دو بار در روز 75 میلی گرم دو بار در روز mg/m2 خوراکی دو بار در روز سوم 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 25 mg/m2 خوراکی دو بار بیماران اطفال روزانه 25 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز باید در این دوز باقی بمانند حتی اگر سطح بدن در طول درمان از 1 متر مربع بیشتر شود. حداکثر دوز باید 25 mg/m 2 خوراکی دو بار در روز در اصلاح دوز سوم باشد. در بیمارانی که قادر به تحمل VITRAKVI پس از سه تغییر دوز نیستند، مصرف VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید.

2.4 تغییرات دوز برای سمیت کبدی تغییرات دوز توصیه شده برای اختلالات تست عملکرد کبدی VITRAKVI در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2 اصلاحات دوز توصیه شده برای VITRAKVI برای درجه بندی شدت سمیت کبدی تعریف شده توسط موسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.03 اصلاح دوز ALT = آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ULN = حد بالای AST یا ALT نرمال ≥ 5 × ULN با بیلی روبین ≤ 2 × ULN [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] VITRAKVI را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ یا بازگشت به حالت اولیه متوقف کنید. VITRAKVI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. اگر پس از شروع مجدد VITRAKVI، درجه 4 AST و/یا ALT افزایش یافت، برای همیشه قطع کنید. AST یا ALT > 3 × ULN با بیلی روبین تام > 2 × ULN در غیاب علل جایگزین، VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید.

2.5 تغییرات دوز برای مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان مهارکننده های قوی CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را تا 50٪ کاهش دهید. پس از اینکه مهارکننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز VITRAKVI را که قبل از شروع مهارکننده CYP3A4 استفاده شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 اصلاحات دوز برای مصرف همزمان با القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 با VITRAKVI خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک القاکننده قوی CYP3A4 اجتناب کرد، دوز VITRAKVI را دو برابر کنید. علاوه بر این، برای تجویز همزمان با یک القاکننده CYP3A4 متوسط، دوز VITRAKVI را دو برابر کنید. پس از اینکه القاء کننده برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف قطع شد، دوز VITRAKVI را که قبل از شروع القاء کننده CYP3A4 استفاده شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.7 تغییرات دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه VITRAKVI را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تا شدید (Child-Pugh C) تا 50% کاهش دهید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] (12.3)، داروشناسی بالینی.

2.8 تجویز کپسول VITRAKVI یا محلول خوراکی ممکن است به جای یکدیگر استفاده شود. دوز فراموش شده را ظرف مدت 6 ساعت پس از نوبت برنامه ریزی شده بعدی جبران نکنید. اگر پس از مصرف یک دوز VITRAKVI استفراغ رخ داد، دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید. کپسول ها کپسول ها را به طور کامل با آب قورت دهید. کپسول ها را نجوید یا خرد نکنید. محلول خوراکی بسته بندی شده در یک بطری حاوی 100 میلی لیتر بطری شیشه ای محلول خوراکی VITRAKVI را در یخچال نگهداری کنید. محلول خوراکی استفاده نشده VITRAKVI که پس از 90 روز از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید. قبل از تهیه دوز خوراکی برای تجویز، به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. محلول خوراکی بسته بندی شده در دو بطری هر کدام حاوی 50 میلی لیتر بطری های شیشه ای محلول خوراکی VITRAKVI را در یخچال نگهداری کنید. محلول خوراکی استفاده نشده VITRAKVI که پس از 31 روز از اولین باز کردن بطری باقی مانده است را دور بریزید. قبل از تهیه دوز خوراکی برای تجویز، به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات سیستم عصبی مرکزی (CNS): بیماران و مراقبان را در مورد خطر عوارض جانبی CNS از جمله سرگیجه، اختلال شناختی، اختلالات خلقی، و اختلالات خواب آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه مسمومیت عصبی از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. مصرف دارو را متوقف کرده و تغییر دهید، یا بر اساس شدت، مصرف VITRAKVI را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1) شکستگی های اسکلتی: بیماران را با علائم یا نشانه های شکستگی به سرعت ارزیابی کنید. (5.2) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد (ALT، AST، ALP و بیلی روبین) را قبل از شروع VITRAKVI و هر 2 هفته در طول 2 ماه اول درمان، سپس هر ماه پس از آن یا طبق علائم بالینی انجام دهید. بر اساس شدت، مصرف VITRAKVI را موقتاً متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.3) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ( 5.4 , 8.3 )

5.1 اثرات سیستم عصبی مرکزی واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی (CNS) در بیمارانی که VITRAKVI دریافت می کردند، از جمله سرگیجه، اختلال شناختی، اختلالات خلقی و اختلالات خواب رخ داد. در بیمارانی که VITRAKVI دریافت کردند (n=444)، تمام درجات CNS از جمله اختلالات شناختی، اختلالات خلقی، سرگیجه و اختلالات خواب در 40.3٪ با درجه 3-4 در 3.8٪ از بیماران مشاهده شد. اختلال شناختی در 11 درصد بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع اختلال شناختی 6 ماه (محدوده: 2 روز تا 56 ماه) بود. اختلال شناختی که در ≥ 1٪ از بیماران رخ می دهد شامل اختلال حافظه (4.1٪)، اختلال در توجه (3.6٪)، حالت گیجی (2.3٪)، اختلال شناختی (1.6٪)، هذیان (1.4٪)، و توهم (1.1٪) بود. عوارض جانبی شناختی درجه 3 در 1.8 درصد بیماران و عوارض شناختی درجه 4 در 0.2 درصد از بیماران رخ داده است. از میان 49 بیمار مبتلا به اختلال شناختی، 6٪ نیاز به تغییر دوز و 18٪ نیاز به قطع دوز داشتند. اختلالات خلقی در 14 درصد بیماران رخ داده است. میانگین زمان شروع اختلالات خلقی 3.3 ماه (محدوده: 1 روز تا 65 ماه) بود. اختلالات خلقی که در ≥ 1% بیماران رخ می دهد شامل اضطراب (5%)، بی قراری (3.2%)، افسردگی (3.2%)، تحریک پذیری (2.3%) و بی قراری (1.1%) بود. اختلالات خلقی درجه 3 در 0.9 درصد بیماران رخ داد. در میان 63 بیمار که اختلالات خلقی را تجربه کردند، هیچ بیمار نیاز به تغییر دوز نداشت و 1.6٪ نیاز به قطع دوز داشت. سرگیجه در 22 درصد بیماران و سرگیجه درجه 3 در 0.9 درصد بیماران رخ داده است. از بین 96 بیمار که دچار سرگیجه شدند، 6 درصد از بیماران نیاز به تغییر دوز داشتند و 5 درصد نیاز به قطع دوز داشتند. اختلالات خواب در 12 درصد بیماران رخ داده است. اختلالات خواب شامل بی خوابی (9%)، خواب آلودگی (3.4%) و اختلال خواب (0.5%) بود. اختلال خواب درجه 3 در 0.2 درصد از بیماران رخ داد. از بین 54 بیمار که اختلال خواب را تجربه کردند، هیچ بیمار نیاز به تغییر دوز نداشت و 3.7٪ نیاز به قطع دوز داشتند. بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات با VITRAKVI آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مواجهه با عوارض جانبی عصبی از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند. بر اساس شدت، VITRAKVI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. در صورت توقف، پس از از سرگیری دوز VITRAKVI را تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 شکستگی های اسکلتی شکستگی های اسکلتی در بیمارانی که VITRAKVI مصرف می کنند ممکن است رخ دهد. در میان 444 بیمار که VITRAKVI را در طول کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند، شکستگی در 7 درصد بیماران رخ داد. 6 درصد از 290 بیمار بزرگسال و 10 درصد از 154 بیمار اطفال. میانگین زمان تا اولین شکستگی 13 ماه (محدوده 27 روز تا 73 ماه) در بیمارانی که هر شکستگی را دنبال کردند بود. شایع ترین شکستگی ها مربوط به دنده (1.4٪)، نازک نی، پا، یا مچ دست (0.7٪ هر کدام). بیشتر شکستگی ها با ترومای کم یا متوسط ​​همراه بود. برخی از شکستگی‌ها با ناهنجاری‌های رادیولوژیک که حاکی از درگیری تومور موضعی است، همراه بود. درمان VITRAKVI به دلیل شکستگی در 1.4 درصد بیماران قطع شد. بیماران را با علائم یا نشانه های شکستگی احتمالی (مانند درد، تغییر در تحرک، تغییر شکل) به سرعت ارزیابی کنید. هیچ داده ای در مورد اثرات VITRAKVI بر بهبود شکستگی های شناخته شده یا خطر شکستگی در آینده وجود ندارد.

5.3 سمیت کبدی سمیت کبدی از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) در بیمارانی که VITRAKVI مصرف می کنند رخ داده است. در بیمارانی که VITRAKVI دریافت کردند (n=444)، افزایش AST از هر درجه در 62 درصد بیماران و افزایش ALT از هر درجه در 61 درصد رخ داد. درجه 3-4 افزایش AST یا ALT به ترتیب در 7٪ و 8٪ از بیماران رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. میانگین زمان شروع افزایش AST 1.9 ماه (محدوده: 4 روز تا 3.8 سال) بود. میانگین زمان شروع افزایش ALT 1.9 ماه (محدوده: 1 روز تا 4.9 سال) بود. افزایش AST و ALT منجر به تغییر دوز به ترتیب در 1.6٪ و 3.2٪ از بیماران رخ داد. افزایش AST یا ALT منجر به قطع دائمی در 4 بیمار (0.9%) شد. گزارش هایی از مطالعات بالینی و موارد پس از بازاریابی از افزایش درجه ≥ 2 در ALT و/یا AST با افزایش بیلی روبین ≥ 2 × ULN وجود دارد. آزمایشات عملکرد کبد (ALT، AST، ALP و بیلی روبین) را قبل از شروع VITRAKVI انجام دهید و هر 2 هفته یک بار در طول 2 ماه اول درمان، سپس ماهانه پس از آن، یا بیشتر به دنبال افزایش درجه 2 یا بیشتر AST یا ALT، نظارت کنید. به طور موقت دوز را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم VITRAKVI را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های متون در افراد مبتلا به جهش های مادرزادی که منجر به تغییرات در سیگنال دهی TRK می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، VITRAKVI می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. لاروترکتینیب منجر به ناهنجاری‌هایی در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با مادر شد که به ترتیب تقریباً 11 و 0.7 برابر بود که در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز VITRAKVI از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شکستگی های اسکلتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 مراجعه کنید)] شایع ترین (≥ 20٪) عوارض جانبی افزایش یافته، از جمله افزایش واکنش های نامطلوب ALT، VIASTVI، VIALTVI، افزایش یافته بود. کم خونی، هیپوآلبومینمی، درد عضلانی اسکلتی، افزایش آلکالین فسفاتاز، لکوپنی، لنفوپنی، نوتروپنی، هیپوکلسمی، خستگی، استفراغ، سرفه، یبوست، تب، اسهال، حالت تهوع، درد شکم، سرگیجه و بثورات پوستی (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-888-842-2937 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مگر اینکه ذکر شود، داده‌های هشدارها و احتیاط‌ها و زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض VITRAKVI در 444 بیمار است، از جمله 62٪ بیمارانی که بیش از 6 ماه در معرض قرار گرفتند، 44٪ بیمارانی که بیش از 1 سال در معرض قرار گرفتند و 30٪ بیمارانی که بیش از 2 سال در معرض قرار گرفتند. VITRAKVI در یک کارآزمایی یافتن دوز بزرگسالان [LOXO-TRK-14001 (n = 75)]، یک کارآزمایی دوزیابی کودکان [SCOUT (n = 154)] و یک کارآزمایی تک بازویی [NAVIGATE (n = 215)] مورد مطالعه قرار گرفت. همه بیماران یک تومور جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک داشتند و هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت‌بخش یا پیشرفت بیماری پس از درمان نداشتند. در بین این 444 بیمار، میانگین سنی 44 سال بود (محدوده: 18 روز تا 90 سال)؛ 35% جوانتر از 18 سال بودند. 53 درصد زن بودند. 59% سفیدپوست، 24% آسیایی و 4% سیاه پوست بودند. و 7٪ اسپانیایی / لاتین بودند. اکثر بزرگسالان (91٪) VITRAKVI 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و 91٪ از کودکان (کمتر از 18 سال) VITRAKVI 100 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز تا حداکثر دوز 100 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. دوز از 50 میلی گرم در روز تا 200 میلی گرم دو بار در روز در بزرگسالان و 9.6 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز تا 120 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز در اطفال بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥ 2%) پنومونی، تب و تنگی نفس بود. عوارض جانبی درجه 3 یا 4 در 60 درصد بیماران رخ داده است. عوارض جانبی منجر به قطع یا تغییر دوز به ترتیب در 45٪ و 11٪ از بیماران رخ داد و 12٪ به دلیل عوارض جانبی VITRAKVI را برای همیشه قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی (هر کدام 1%) که منجر به قطع دائم VITRAKVI شد افزایش ALT و افزایش AST بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 3%) که منجر به قطع دوز می شود افزایش ALT (6%)، افزایش AST (5%)، کاهش تعداد نوتروفیل ها (4.7%)، تب (4.3%) و استفراغ (3.2%) بود. بیشتر (64٪) عوارض جانبی منجر به قطع دوز در طول سه ماه اول قرار گرفتن در معرض رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، به ترتیب کاهش فراوانی عبارت بودند از: افزایش AST، افزایش ALT، کم خونی، هیپوآلبومینمی، درد عضلانی-اسکلتی، افزایش آلکالین فسفاتاز، لکوپنی، لنفوپنی، نوتروپنی، هیپوکلسمی، استفراغ، خستگی همزمان. اسهال، حالت تهوع، درد شکم، سرگیجه و بثورات پوستی. عوارض جانبی VITRAKVI که در ≥ 10٪ از بیماران رخ می دهد و ناهنجاری های آزمایشگاهی که از ابتدا در 20٪ از بیماران بدتر می شوند، به ترتیب در جدول 3 و جدول 4 خلاصه شده اند. جدول 3 عوارض جانبی که در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با VITRAKVI واکنش نامطلوب رخ می دهد واکنش نامطلوب یک اصطلاح ترکیبی را مشخص می کند: VITRAKVI N = 444 همه درجات موسسه ملی سرطان - معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI-CTCAE) v 4.03. (%) واکنش نامطلوب درجه 3-4 درجه 4: 1 اختلال شناختی، 1 تب. (%) درد اسکلتی عضلانی و بافت همبند شامل: آرترالژی، کمر درد، استخوان درد، پهلو درد، درد کشاله ران، دردهای رشد، درد قفسه سینه، ناراحتی اسکلتی- عضلانی، درد اسکلتی- عضلانی، سفتی عضلانی-اسکلتی، میالژی، درد گردن، درد غیر قلبی قفسه سینه، درد در ناحیه سینه غیر قلبی خستگی شامل: خستگی، آستنی 31 2.5 پیرکسی 26 2.3 ادم شامل: ادم صورت، ادم عمومی، ادم لب، ادم موضعی، ادم، ادم تناسلی، ادم محیطی، ادم اطراف چشم و تورم 17 0.7 سرفه تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن شامل: سرفه، سرفه مولد، و سرفه مولد، و سرفه های فوقانی تنگی نفس، و تنگی نفس فعالیت 17 2.7 احتقان بینی 10 0 سرگیجه سیستم عصبی شامل: سرگیجه، سرگیجه وضعیتی و سرگیجه 22 0.9 سردرد 17 0.9 اختلال شناختی شامل: فراموشی، آفازی، اختلال شناختی، حالت گیجی، هذیان، اختلال در توجه، توهم، توهم بینایی، اختلال حافظه 2 اختلالات روانی، اختلالات روانی 30 1.1 یبوست 27 0.5 اسهال 26 2.9 تهوع 25 0.5 درد شکم شامل: ناراحتی شکم، درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت بالایی، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی اپی گاستر و درد گوارشی 24 1.4 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل: درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت بولوز، درماتیت اکسفولیاتیو ژنرالیزه، اگزما، اگزما استئاتوز، سندرم اریترودیزاستزی کف پا-پلانتار، راش، راش اریتماتوز، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، بثورات پوستی، 20 راش. اختلالات خلقی روانپزشکی شامل: بی قراری، اضطراب، افسردگی، خلق افسرده، خلق سرخوشی، ترس، احساس عصبانیت، تحریک پذیری، حمله پانیک، بیش فعالی روانی حرکتی، بی قراری 14 0.9 اختلال خواب شامل: بی خوابی، اختلال خواب، خواب آلودگی 12 0.2 بررسی افزایش وزن 17 4.1 متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 14 1.1 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 18 0.7 عفونت دستگاه ادراری شامل: سیستیت، سیستیت اشریشیا، عفونت ادراری اشریشیا، عفونت کلیه، پیلونفریت، پیلونفریت حاد، پیلونفریت مزمن و عفونت مجاری ادراری 14 1.8 نازوفارنژیت 11 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در ≤ 10٪ از بیماران رخ می دهد (7٪). جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ می دهد در ≥ 20٪ بیماران تحت درمان با ناهنجاری آزمایشگاهی VITRAKVI VITRAKVI بر اساس NCI CTCAE v4.03 همه درجه ها (%) مخرج برای هر پارامتر آزمایشگاهی بر اساس تعداد بیماران با یک خط پایه و پس از درمان از 4 بیمار در دسترس تا 4 بیمار است. درجه 3-4 (%) شیمی افزایش AST 62 7 افزایش ALT 61 8 هیپوآلبومینمی 44 2.7 افزایش آلکالین فسفاتاز 40 3 هیپوکلسمی 32 3.1 خون شناسی کم خونی 45 8 لکوپنی 83511 . 34 11

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کبدی: دوز اولیه VITRAKVI را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تا شدید (Child-Pugh C) کاهش دهید. ( 2.7 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس گزارش های ادبیات در افراد انسانی با جهش های مادرزادی که منجر به تغییرات در سیگنال دهی TRK می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، VITRAKVI می تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. اطلاعاتی در مورد مصرف VITRAKVI در زنان باردار وجود ندارد. تجویز لاروترکتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادری شد که به ترتیب تقریباً 11 و 0.7 برابر بود که در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی گزارش‌های منتشر شده از افراد مبتلا به جهش‌های مادرزادی در پروتئین‌های مسیر TRK نشان می‌دهد که کاهش در سیگنال‌دهی با واسطه TRK با چاقی، تأخیر رشد، اختلال شناختی، عدم حساسیت به درد و آنهیدروزیس مرتبط است. Animal Data Larotrectinib در حیوانات از جفت عبور می کند. لاروترکتینیب در دوزهای سمی برای مادر [تا 40 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) با دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز] در مطالعات رشد جنین-جنین در موش های باردار که در طول دوره اندام زایی دوز مصرف شده بودند، منجر به مرگ جنینی نشد. با این حال، لاروترکتینیب با آنسارکای جنینی در موش‌های صحرایی که با دوزهای روزانه 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم [11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) با دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز] تحت درمان قرار گرفتند، همراه بود. در خرگوش های باردار، تجویز لاروترکتینیب با امفالوسل در دوزهای 15 میلی گرم بر کیلوگرم (0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز) با امفالوسل همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود لاروترکتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان و هیچ داده ای در مورد اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با لاروترکتینیب و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع VITRAKVI وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری VITRAKVI در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین و جنین آسیب برساند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VITRAKVI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VITRAKVI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری ماده ها بر اساس یافته های هیستوپاتولوژیک در دستگاه تناسلی موش های ماده در یک مطالعه 1 ماهه با دوز مکرر، VITRAKVI ممکن است باروری را کاهش دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VITRAKVI در بیماران اطفال بر اساس داده های سه کارآزمایی بالینی چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی در بیماران بزرگسال یا کودکان ایجاد شد. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. اثربخشی VITRAKVI در 131 بیمار اطفال ارزیابی شد و در بخش مطالعات بالینی توضیح داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی VITRAKVI در 154 بیمار کودکی که VITRAKVI دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 154 بیمار، 31 درصد کمتر از 1 ماه تا کمتر از 2 سال (47 نفر)، 49 درصد از 2 سال تا کمتر از 12 سال (75 نفر) و 21 درصد از 12 سال تا کمتر از 18 سال (n = 32) بودند. 25% بیماری متاستاتیک، 44% بیماری پیشرفته موضعی و 31% دارای CNS اولیه بودند. و 82٪ درمان قبلی برای سرطان خود، از جمله جراحی، رادیوتراپی، یا درمان سیستمیک، از جمله درمان با ید رادیواکتیو (RAI) دریافت کرده بودند. شایع ترین سرطان ها فیبروسارکوم نوزادی (32%)، تومورهای اولیه CNS (31%)، سارکوم بافت نرم (27%) و سرطان تیروئید (4%) بودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 14.8 ماه (محدوده: 0.4 ماه تا 87.4 ماه) بود. با توجه به تعداد کم بیماران اطفال و بزرگسالان، طراحی تک بازوی مطالعات بالینی VITRAKVI، و عوامل مخدوش کننده مانند تفاوت در حساسیت به عفونت بین بیماران کودکان و بزرگسالان، نمی توان تعیین کرد که آیا تفاوت در بروز عوارض جانبی VITRAKVI به سن بیمار یا سایر عوامل مرتبط است یا خیر. عوارض جانبی که اغلب (حداقل 10 درصد افزایش در بروز هر بیمار) در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال رخ می دهد عبارتند از: استفراغ (51 درصد در مقابل 18 درصد)، تب (47 درصد در مقابل 15 درصد)، سرفه (36 درصد در مقابل 23 درصد)، اسهال (34 درصد در مقابل عفونت تنفسی 21 درصد)، اسهال (34 درصد در مقابل 21 درصد) سردرد (25% در مقابل 13%)، نازوفارنژیت (20% در مقابل 7%)، گرفتگی بینی (18% در مقابل 7%)، گاستروانتریت (13% در مقابل 2%) و رینیت (12% در مقابل 0%). ناهنجاری های آزمایشگاهی که بیشتر رخ می دهد (حداقل 10٪ افزایش در بروز هر بیمار) در بیماران اطفال در مقایسه با بیماران بزرگسال افزایش AST (75٪ در مقابل 55٪ در بزرگسالان)، افزایش ALT (69٪ در مقابل 57٪ در بزرگسالان)، کاهش تعداد نوتروفیل ها (59٪ در مقابل 20٪ کاهش 20% در بزرگسالان) بزرگسالان، هیپرکالمی (39% در مقابل 16%)، کاهش گلوکز (29%) در مقابل 13% در بزرگسالان) و افزایش لنفوسیت (25% در مقابل 1%). سه نفر از 154 بیمار کودک، VITRAKVI را به دلیل یک واکنش نامطلوب مرتبط با یک ناهنجاری آزمایشگاهی قطع کردند (1 بیمار با درجه 3 افزایش ALT و 2 بیمار با درجه 3 کاهش تعداد نوتروفیل ها). فارماکوکینتیک VITRAKVI در جمعیت کودکان مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده می شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان Larotrectinib در یک مطالعه سمیت نوجوانان در موش‌های صحرایی با دوزهای 0.2، 2 و 7.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز 7 تا 27 پس از تولد (PND) و در دوزهای 0.6، 6 و 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم بین 0.6، 6 و 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌های صحرایی بین 70 و 70 گرم در کیلوگرم تجویز شد. دوره دوز معادل جمعیت اطفال انسانی از نوزادی تا بزرگسالی بود. دوزهای 2/6 mg/kg دو بار در روز [تقریباً 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز] و 7.5/22.5 mg/kg دو بار در روز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی‌گرم دو بار در روز) منجر به مرگ و میر ناشی از PND99 شد. علت قطعی مرگ در اکثر موارد شناسایی نشد. یافته‌های اصلی علائم گذرا مرتبط با سیستم عصبی مرکزی از جمله تکان دادن سر، لرزش و چرخش در هر دو جنس بود. افزایش تعداد خطاها در تست شنای ماز در زنان در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. کاهش رشد و تاخیر در رشد جنسی در گروه‌های با دوز متوسط ​​و بالا رخ داد. جفت گیری در حیوانات تحت درمان طبیعی بود، اما کاهش میزان آبستنی در دوز بالای 7.5/22.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 100 میلی گرم دو بار در روز) رخ داد.

8.5 استفاده در سالمندان از 444 بیمار در جمعیت کلی ایمنی که VITRAKVI دریافت کردند، 20% بیماران بالای 65 سال سن داشتند و 6% بیماران بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی VITRAKVI بین بیماران 65 سال و مسن تر و بیماران بالغ جوان تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود. کلیرانس لاروترکتینیب در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) تا شدید (Child-Pugh C) کاهش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. طبق توصیه، دوز VITRAKVI را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با هر شدتی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Larotrectinib یک مهارکننده گیرنده تروپومیوزین کینازها (TRK)، TRKA، TRKB و TRKC است. در یک پانل وسیع از سنجش آنزیمی خالص، لاروترکتینیب TRKA، TRKB، و TRKC را با مقادیر IC50 بین 5-11 نانومولار مهار کرد. یکی دیگر از کیناز TNK2 در غلظت حدود 100 برابر بیشتر مهار شد. TRKA، B و C توسط ژن های NTRK1، NTRK2 و NTRK3 کدگذاری می شوند. بازآرایی‌های کروموزومی شامل ادغام درون چارچوبی این ژن‌ها با شرکای مختلف می‌تواند منجر به پروتئین‌های همجوشی کایمریک TRK فعال شود که می‌تواند به عنوان یک محرک انکوژن عمل کند و تکثیر و بقای سلولی را در رده‌های سلولی تومور تقویت کند. در مدل‌های تومور in vitro و in vivo، larotrectinib فعالیت ضد توموری را در سلول‌هایی با فعال‌سازی سازنده پروتئین‌های TRK ناشی از همجوشی ژن، حذف یک دامنه تنظیم‌کننده پروتئین، یا در سلول‌هایی با بیان بیش از حد پروتئین TRK نشان داد. لاروترکتینیب دارای حداقل فعالیت در رده های سلولی با جهش نقطه ای در حوزه TRKA کیناز، از جمله جهش مقاومت اکتسابی شناسایی شده بالینی، G595R بود. جهش‌های نقطه‌ای در دامنه کیناز TRKC با مقاومت اکتسابی شناسایی شده بالینی به لاروترکتینیب شامل G623R، G696A و F617L است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 9 برابر بیشتر از دوز توصیه شده بزرگسالان، VITRAKVI فواصل QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of larotrectinib were studied in healthy subjects and adult and pediatric patients with locally advanced or metastatic solid tumors. In healthy subjects who received a single dose of VITRAKVI capsules, systemic exposure (C max and AUC) of larotrectinib was dose proportional over the dose range of 100 mg to 400 mg (1 to 4 times the recommended adult dose) and slightly greater than proportional at doses of 600 mg to 900 mg (6 to 9 times the recommended adult dose). In adult patients who received VITRAKVI capsules 100 mg twice daily in Study LOXO-TRK-14001, peak plasma levels (C max ) of larotrectinib were achieved at approximately 1 hour after dosing and steady-state was reached within 3 days. Mean steady-state larotrectinib [coefficient of variation (CV%)] for C max was 788 (81%) ng/mL and AUC 0-24hr was 4351 (97%) ng*h/mL. Absorption The mean absolute bioavailability of VITRAKVI capsules was 34% (range: 32% to 37%). In healthy subjects, the AUC of VITRAKVI oral solution was similar to that of the capsules and the C max was 36% higher with the oral solution. Effect of Food The AUC of larotrectinib was similar and the C max was reduced by 35% after oral administration of a single 100 mg capsule of VITRAKVI to healthy subjects taken with a high-fat meal (approximately 900 calories, 58 grams carbohydrate, 56 grams fat and 43 grams protein) compared to the C max and AUC in the fasted state. Distribution The mean (CV%) volume of distribution (V ss ) of larotrectinib is 48 (38%) L following intravenous administration of larotrectinib in healthy subjects. Larotrectinib is 70% bound to human plasma proteins in vitro and binding is independent of drug concentrations. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.9. Elimination The mean (CV%) clearance (CL/F) of larotrectinib is 98 (44%) L/h and the half-life is 2.9 hours following oral administration of VITRAKVI in healthy subjects. Metabolism Larotrectinib is metabolized predominantly by CYP3A4. Following oral administration of a single [ 14 C] radiolabeled 100 mg dose of larotrectinib to healthy subjects, unchanged larotrectinib constituted 19% and an O-linked glucuronide constituted 26% of the major circulating radioactive drug components in plasma. Excretion Following oral administration of a single [ 14 C] radiolabeled 100 mg dose of larotrectinib to healthy subjects, 58% (5% unchanged) of the administered radioactivity was recovered in feces and 39% (20% unchanged) was recovered in urine. Specific Populations Age (range: 28 days to 82 years), sex, and body weight (range: 3.8 kg to 179 kg) had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of larotrectinib. Pediatric Patients In pediatric patients, the larotrectinib geometric mean (%CV) AUC 0-24hr by age subgroup was: 3348 (66%) ng*h/mL in patients 1 month to < 2 years (n = 9), 4135 (36%) ng*h/mL in patients 2 to < 12 years (n = 15), and 3108 (69%) ng*h/mL and in patients 12 to < 18 years (n = 9). Patients with Renal Impairment Following oral administration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules in subjects with end-stage renal disease (e.g., subjects who required dialysis), the AUC 0-INF of larotrectinib increased 1.5-fold and C max increased 1.3-fold as compared to that in subjects with normal renal function (creatinine clearance ≥ 90 mL/min as estimated by Cockcroft-Gault). The pharmacokinetics of VITRAKVI in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≤ 60 mL/min) have not been studied. Patients with Hepatic Impairment Following oral administration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules, the AUC 0-INF of larotrectinib increased 1.3-fold in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh A), 2-fold in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and 3.2-fold in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) as compared to that in subjects with normal hepatic function. The C max was similar in subjects with mild and moderate hepatic impairment and the C max of larotrectinib increased 1.5-fold in subjects with severe hepatic impairment as compared to that in subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration (2.7) , Use in Specific Populations (8.6) ]. Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of CYP3A Inhibitors: Coadministration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules with itraconazole (strong CYP3A inhibitor) increased the AUC 0-INF of larotrectinib by 4.3-fold and the C max by 2.8-fold as compared to VITRAKVI administered alone [see Dosage and Administration (2.5) , Drug Interactions (7.1) ]. Coadministration of VITRAKVI with fluconazole (moderate CYP3A4 inhibitor) is predicted to increase VITRAKVI steady state AUC by 2.7-fold and C max by 1.9-fold. Effect of CYP3A Inducers: Coadministration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules with rifampin (strong CYP3A inducer) decreased the AUC 0-INF of larotrectinib by 81% and the C max by 71% as compared to VITRAKVI administered alone [see Dosage and Administration (2.6) , Drug Interactions (7.1) ] . Coadministration of VITRAKVI with efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) is predicted to decrease steady state AUC of VITRAKVI by approximately 72% and C max by 60% compared to VITRAKVI administered alone [see Dosage and Administration (2.6) , Drug Interactions (7.1) ]. Effect of Strong P-glycoprotein (P-gp) Inhibitors: Coadministration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules with a P-gp inhibitor (rifampin) increased the AUC 0-INF of larotrectinib by 1.7-fold and the C max by 1.8-fold as compared to VITRAKVI administered alone. Effect of Larotrectinib on CYP3A4 Substrates: Coadministration of VITRAKVI capsules 100 mg twice daily with a sensitive CYP3A4 substrate (midazolam) increased both the AUC 0-INF and C max of midazolam by 1.7-fold as compared to midazolam administered alone. The AUC 0-INF and C max of 1-hydroxymidazolam, the main metabolite of midazolam, were both increased 1.4-fold as compared to when midazolam was administered alone [see Drug Interactions (7.2) ] . In Vitro Studies Effect of Transporter on Larotrectinib: Larotrectinib is a substrate for P-gp and BCRP. Larotrectinib is not a substrate of OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, or OATP1B3. Effect of Larotrectinib on Transporters: Larotrectinib is not an inhibitor of BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 and MATE2-K at clinically relevant concentrations. Effect of Larotrectinib on CYP Substrates: Larotrectinib is not an inhibitor or inducer of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6 at clinically relevant concentrations.

The pharmacokinetics of larotrectinib were studied in healthy subjects and adult and pediatric patients with locally advanced or metastatic solid tumors. In healthy subjects who received a single dose of VITRAKVI capsules, systemic exposure (C max and AUC) of larotrectinib was dose proportional over the dose range of 100 mg to 400 mg (1 to 4 times the recommended adult dose) and slightly greater than proportional at doses of 600 mg to 900 mg (6 to 9 times the recommended adult dose). In adult patients who received VITRAKVI capsules 100 mg twice daily in Study LOXO-TRK-14001, peak plasma levels (C max ) of larotrectinib were achieved at approximately 1 hour after dosing and steady-state was reached within 3 days. Mean steady-state larotrectinib [coefficient of variation (CV%)] for C max was 788 (81%) ng/mL and AUC 0-24hr was 4351 (97%) ng*h/mL. Absorption The mean absolute bioavailability of VITRAKVI capsules was 34% (range: 32% to 37%). In healthy subjects, the AUC of VITRAKVI oral solution was similar to that of the capsules and the C max was 36% higher with the oral solution. Effect of Food The AUC of larotrectinib was similar and the C max was reduced by 35% after oral administration of a single 100 mg capsule of VITRAKVI to healthy subjects taken with a high-fat meal (approximately 900 calories, 58 grams carbohydrate, 56 grams fat and 43 grams protein) compared to the C max and AUC in the fasted state. Distribution The mean (CV%) volume of distribution (V ss ) of larotrectinib is 48 (38%) L following intravenous administration of larotrectinib in healthy subjects. Larotrectinib is 70% bound to human plasma proteins in vitro and binding is independent of drug concentrations. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.9. Elimination The mean (CV%) clearance (CL/F) of larotrectinib is 98 (44%) L/h and the half-life is 2.9 hours following oral administration of VITRAKVI in healthy subjects. Metabolism Larotrectinib is metabolized predominantly by CYP3A4. Following oral administration of a single [ 14 C] radiolabeled 100 mg dose of larotrectinib to healthy subjects, unchanged larotrectinib constituted 19% and an O-linked glucuronide constituted 26% of the major circulating radioactive drug components in plasma. Excretion Following oral administration of a single [ 14 C] radiolabeled 100 mg dose of larotrectinib to healthy subjects, 58% (5% unchanged) of the administered radioactivity was recovered in feces and 39% (20% unchanged) was recovered in urine. Specific Populations Age (range: 28 days to 82 years), sex, and body weight (range: 3.8 kg to 179 kg) had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of larotrectinib. Pediatric Patients In pediatric patients, the larotrectinib geometric mean (%CV) AUC 0-24hr by age subgroup was: 3348 (66%) ng*h/mL in patients 1 month to < 2 years (n = 9), 4135 (36%) ng*h/mL in patients 2 to < 12 years (n = 15), and 3108 (69%) ng*h/mL and in patients 12 to < 18 years (n = 9). Patients with Renal Impairment Following oral administration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules in subjects with end-stage renal disease (e.g., subjects who required dialysis), the AUC 0-INF of larotrectinib increased 1.5-fold and C max increased 1.3-fold as compared to that in subjects with normal renal function (creatinine clearance ≥ 90 mL/min as estimated by Cockcroft-Gault). The pharmacokinetics of VITRAKVI in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≤ 60 mL/min) have not been studied. Patients with Hepatic Impairment Following oral administration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules, the AUC 0-INF of larotrectinib increased 1.3-fold in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh A), 2-fold in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and 3.2-fold in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) as compared to that in subjects with normal hepatic function. The C max was similar in subjects with mild and moderate hepatic impairment and the C max of larotrectinib increased 1.5-fold in subjects with severe hepatic impairment as compared to that in subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration (2.7) , Use in Specific Populations (8.6) ]. Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of CYP3A Inhibitors: Coadministration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules with itraconazole (strong CYP3A inhibitor) increased the AUC 0-INF of larotrectinib by 4.3-fold and the C max by 2.8-fold as compared to VITRAKVI administered alone [see Dosage and Administration (2.5) , Drug Interactions (7.1) ]. Coadministration of VITRAKVI with fluconazole (moderate CYP3A4 inhibitor) is predicted to increase VITRAKVI steady state AUC by 2.7-fold and C max by 1.9-fold. Effect of CYP3A Inducers: Coadministration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules with rifampin (strong CYP3A inducer) decreased the AUC 0-INF of larotrectinib by 81% and the C max by 71% as compared to VITRAKVI administered alone [see Dosage and Administration (2.6) , Drug Interactions (7.1) ] . Coadministration of VITRAKVI with efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) is predicted to decrease steady state AUC of VITRAKVI by approximately 72% and C max by 60% compared to VITRAKVI administered alone [see Dosage and Administration (2.6) , Drug Interactions (7.1) ]. Effect of Strong P-glycoprotein (P-gp) Inhibitors: Coadministration of a single 100 mg dose of VITRAKVI capsules with a P-gp inhibitor (rifampin) increased the AUC 0-INF of larotrectinib by 1.7-fold and the C max by 1.8-fold as compared to VITRAKVI administered alone. Effect of Larotrectinib on CYP3A4 Substrates: Coadministration of VITRAKVI capsules 100 mg twice daily with a sensitive CYP3A4 substrate (midazolam) increased both the AUC 0-INF and C max of midazolam by 1.7-fold as compared to midazolam administered alone. The AUC 0-INF and C max of 1-hydroxymidazolam, the main metabolite of midazolam, were both increased 1.4-fold as compared to when midazolam was administered alone [see Drug Interactions (7.2) ] . In Vitro Studies Effect of Transporter on Larotrectinib: Larotrectinib is a substrate for P-gp and BCRP. Larotrectinib is not a substrate of OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, or OATP1B3. Effect of Larotrectinib on Transporters: Larotrectinib is not an inhibitor of BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 and MATE2-K at clinically relevant concentrations. Effect of Larotrectinib on CYP Substrates: Larotrectinib is not an inhibitor or inducer of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6 at clinically relevant concentrations.