محلول چشمی لاتانوپروستن بونود 0.024%

محلول چشمی Latanoprostene bunod 0.024% برای کاهش فشار داخل چشم (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا توصیه می شود. محلول چشمی Latanoprostene bunod یک آنالوگ پروستاگلاندین است که برای کاهش فشار داخل چشم در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا استفاده می شود.

دوز توصیه شده یک قطره در کیسه ملتحمه چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز در شب است. محلول چشمی latanoprostene bunod را 0.024% بیش از یک بار در روز تجویز نکنید زیرا نشان داده شده است که تجویز مکرر آنالوگ های پروستاگلاندین ممکن است اثر کاهش فشار داخل چشم را کاهش دهد. اگر قرار است محلول چشمی latanoprostene bunod همزمان با سایر محصولات دارویی موضعی چشمی برای کاهش فشار داخل چشم استفاده شود، هر فرآورده دارویی را با فاصله حداقل پنج (5) دقیقه تجویز کنید. یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز عصر.

محلول چشمی Latanoprostene bunod یک محلول چشمی موضعی حاوی latanoprostene bunod، 0.24 میلی گرم در میلی لیتر است. محلول چشمی موضعی: 0.24 میلی گرم در میلی لیتر latanoprostene bunod (0.024٪)

هیچ کدام. هیچ کدام.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• رنگدانه: افزایش رنگدانه عنبیه و بافت اطراف چشم (پلک) ممکن است رخ دهد. رنگدانه عنبیه احتمالا دائمی است. (5.1)
• تغییرات مژه: تغییرات تدریجی مژه ها شامل افزایش طول، افزایش ضخامت و تعداد مژه ها. معمولاً پس از قطع درمان قابل برگشت است. (5.2)

5.1 رنگدانه محلول چشمی لاتانوپروستن bunod، 0.024٪ ممکن است باعث تغییراتی در بافت های رنگدانه شود. شایع ترین تغییرات گزارش شده با آنالوگ های پروستاگلاندین افزایش رنگدانه عنبیه و بافت اطراف چشم (پلک) بوده است. انتظار می رود تا زمانی که محلول چشمی Latanoprostene bunod تجویز می شود، رنگدانه افزایش یابد. تغییر رنگدانه به دلیل افزایش محتوای ملانین در ملانوسیت ها است تا افزایش تعداد ملانوسیت ها. پس از قطع محلول چشمی latanoprostene bunod، رنگدانه عنبیه به احتمال زیاد دائمی است، در حالی که رنگدانه بافت اطراف چشم و تغییرات مژه احتمالاً در اکثر بیماران برگشت پذیر است. بیمارانی که آنالوگ های پروستاگلاندین، از جمله محلول چشمی latanoprostene bunod دریافت می کنند، باید از احتمال افزایش رنگدانه، از جمله تغییرات دائمی مطلع شوند. اثرات طولانی مدت افزایش رنگدانه مشخص نیست. تغییر رنگ عنبیه ممکن است برای چند ماه تا سال قابل توجه نباشد. به طور معمول، رنگدانه قهوه ای اطراف مردمک به طور متحدالمرکز به سمت حاشیه عنبیه پخش می شود و کل عنبیه یا قسمت هایی از عنبیه قهوه ای تر می شود. به نظر نمی رسد که خال و کک و مک عنبیه تحت تأثیر درمان قرار نگیرند. در حالی که درمان با محلول چشمی latanoprostene bunod، 0.024٪ را می توان در بیمارانی که افزایش قابل توجهی رنگدانه عنبیه دارند ادامه داد، این بیماران باید به طور منظم معاینه شوند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.2 تغییرات مژه محلول چشمی Latanoprostene bunod ممکن است به تدریج باعث تغییر مژه ها و موهای زائد در چشم تحت درمان شود. این تغییرات شامل افزایش طول، ضخامت و تعداد مژه ها یا موها می شود. تغییرات مژه معمولاً با قطع درمان قابل برگشت است.

5.3 التهاب داخل چشمی محلول چشمی Latanoprostene bunod باید با احتیاط در بیماران با سابقه التهاب داخل چشمی (آریت/یووئیت) استفاده شود و به طور کلی در بیماران مبتلا به التهاب داخل چشمی فعال نباید استفاده شود زیرا ممکن است این وضعیت را تشدید کند.

5.4 ادم ماکولا ادم ماکولا، از جمله ادم ماکولا سیستوئید، در طول درمان با آنالوگ های پروستاگلاندین گزارش شده است. محلول چشمی Latanoprostene bunod باید در بیماران آفاکی، در بیماران کاذب با پارگی کپسول عدسی خلفی یا در بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ادم ماکولا دارند با احتیاط استفاده شود.

5.5 کراتیت باکتریایی گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف چند دوز محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند، آلوده شده بودند.

5.6 استفاده با لنزهای تماسی لنزهای تماسی باید قبل از تجویز محلول چشمی latanoprostene bunod حذف شوند زیرا این محصول حاوی بنزالکونیوم کلرید است. لنزها را می توان 15 دقیقه پس از مصرف مجدداً قرار داد.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• رنگدانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• تغییرات مژه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• التهاب داخل چشم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• ادم ماکولا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• کراتیت باکتریایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• استفاده با لنز تماسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی چشمی با بروز ≥ 2 درصد عبارتند از پرخونی ملتحمه (6%)، سوزش چشم (4%)، درد چشم (3%) و درد محل تزریق (2%). (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma با شماره 250-7990 (609) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. محلول چشمی Latanoprostene bunod در 811 بیمار در 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده تا 12 ماه مورد ارزیابی قرار گرفت. شایع ترین عوارض جانبی چشمی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با لاتانوپروستن باند عبارت بودند از: پرخونی ملتحمه (6%)، سوزش چشم (4%)، درد چشم (3%) و درد محل تزریق (2%). تقریباً 0.6٪ از بیماران درمان را به دلیل عوارض جانبی چشمی از جمله پرخونی چشم، تحریک ملتحمه، سوزش چشم، درد چشم، ادم ملتحمه، تاری دید، کراتیت نقطه‌ای و احساس جسم خارجی قطع کردند.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات انسانی در مورد استفاده از محلول چشمی Latanoprostene bunod در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. Latanoprostene bunod باعث سقط جنین، سقط جنین و آسیب جنین در خرگوش ها شده است. نشان داده شد که Latanoprostene bunod هنگامی که به صورت داخل وریدی (IV) به خرگوش‌های باردار در مواجهه‌های ≥ 0.28 برابر دوز بالینی تجویز می‌شود، سقط‌آور و تراتوژن است. دوزهای ≥ 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (23 برابر دوز بالینی) 100% مرگ و میر جنینی ایجاد کرد. ناهنجاری‌های ساختاری مشاهده‌شده در جنین خرگوش شامل ناهنجاری‌های عروق بزرگ و رگ‌های قوس آئورت، سر گنبدی، ناهنجاری‌های اسکلتی جناغی و مهره‌ای، گشادی و بد چرخش اندام، اتساع شکم و ادم بود. وقتی لاتانوپروستن بوندود به صورت وریدی با دوز 150 میکروگرم/کیلوگرم در روز (87 برابر دوز بالینی) تجویز شد، در موش صحرایی تراتوژن نبود [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد در حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌ها داده‌های حیوانی مطالعات جنینی در خرگوش‌های باردار انجام شد که روزانه latanoprostene bunod با تزریق داخل وریدی در روزهای 7 تا 19 حاملگی تجویز می‌شد تا دوره ارگانوژنز را هدف قرار دهد. دوزهای تجویز شده از 0.24 تا 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز متغیر بود. سقط جنین در دوزهای ≥ 0.24 mcg/kg/day latanoprostene bunod (0.28 برابر دوز بالینی، بر اساس سطح بدن، با فرض جذب 100٪) رخ داد. کشندگی جنینی (تجذب) در گروه‌های تحت درمان با لاتانوپروستن افزایش یافت، همانطور که با افزایش جذب اولیه در دوزهای ≥ 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و تحلیل‌های دیررس در دوزهای ≥ 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7 برابر دوز بالینی) مشهود بود. هیچ جنینی در حاملگی خرگوش با دوزهای 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (23 برابر دوز بالینی) یا بیشتر زنده ماند. Latanoprostene bunod در دوزهای ≥ 0.24 mcg/kg/day (0.28 برابر دوز بالینی) ناهنجاری‌های ساختاری ایجاد کرد. ناهنجاری‌ها شامل ناهنجاری‌های جناغ سینه، کوآرکتاسیون آئورت با اتساع تنه ریوی، شریان ساب کلاوین رترو مری با غایب شریان براکیوسفالیک، سر گنبدی، گشاد شدن بیش از حد پا و بد چرخش اندام عقبی، اتساع/ادم شکمی، و کاسه مهره‌ای از دست رفته/فوز شده بود. یک مطالعه جنینی بر روی موش‌های باردار انجام شد که روزانه با تزریق داخل وریدی latanoprostene bunod در روزهای 7 تا 17 حاملگی، برای هدف‌گیری دوره اندام‌زایی تجویز می‌شد. دوزهای تجویز شده از 150 تا 1500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز متغیر بود. سمیت مادر در mcg/kg/day 1500 (870 برابر دوز بالینی، بر اساس سطح بدن، با فرض جذب 100٪) تولید شد، همانطور که با کاهش افزایش وزن مادر مشهود است. کشندگی جنینی (تجذب و مرگ جنین) و ناهنجاری های ساختاری در دوزهای ≥ 300 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (174 برابر دوز بالینی) ایجاد شد. ناهنجاری‌ها شامل ناهنجاری‌های جناغ سینه، سر گنبدی، گشاد شدن زیاد جلوی پا و بد چرخش اندام عقبی، ناهنجاری‌های مهره‌ای و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های دیستال اندام بود. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده (NOAEL) در mcg/kg/day 150 (87 برابر دوز بالینی) در این مطالعه ایجاد شد.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of latanoprostene bunod in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered, along with the mother’s clinical need for latanoprostene bunod ophthalmic solution and any potential adverse effects on the breastfed infant from latanoprostene bunod ophthalmic solution.

8.4 Pediatric Use Use in pediatric patients aged 16 years and younger is not recommended because of potential safety concerns related to increased pigmentation following long-term chronic use.

8.5 Geriatric Use No overall clinical differences in safety or effectiveness have been observed between elderly and other adult patients.

Risk Summary There are no available human data for the use of Latanoprostene bunod ophthalmic solution during pregnancy to inform any drug associated risks. Latanoprostene bunod has caused miscarriages, abortion, and fetal harm in rabbits. Latanoprostene bunod was shown to be abortifacient and teratogenic when administered intravenously (IV) to pregnant rabbits at exposures ≥ 0.28 times the clinical dose. Doses ≥ 20 mcg/kg/day (23 times the clinical dose) produced 100% embryofetal lethality. Structural abnormalities observed in rabbit fetuses included anomalies of the great vessels and aortic arch vessels, domed head, sternebral and vertebral skeletal anomalies, limb hyperextension and malrotation, abdominal distension and edema. Latanoprostene bunod was not teratogenic in the rat when administered IV at 150 mcg/kg/day (87 times the clinical dose) [see Data ]. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. However, the background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2 to 4%, and of miscarriage is 15 to 20%, of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data Embryofetal studies were conducted in pregnant rabbits administered latanoprostene bunod daily by intravenous injection on gestation days 7 through 19, to target the period of organogenesis. The doses administered ranged from 0.24 to 80 mcg/kg/day. Abortion occurred at doses ≥ 0.24 mcg/kg/day latanoprostene bunod (0.28 times the clinical dose, on a body surface area basis, assuming 100% absorption). Embryofetal lethality (resorption) was increased in latanoprostene bunod treatment groups, as evidenced by increases in early resorptions at doses ≥ 0.24 mcg/kg/day and late resorptions at doses ≥ 6 mcg/kg/day (approximately 7 times the clinical dose). No fetuses survived in any rabbit pregnancy at doses of 20 mcg/kg/day (23 times the clinical dose) or greater. Latanoprostene bunod produced structural abnormalities at doses ≥ 0.24 mcg/kg/day (0.28 times the clinical dose). Malformations included anomalies of sternum, coarctation of the aorta with pulmonary trunk dilation, retroesophageal subclavian artery with absent brachiocephalic artery, domed head, forepaw hyperextension and hindlimb malrotation, abdominal distention/edema, and missing/fused caudal vertebrae. An embryofetal study was conducted in pregnant rats administered latanoprostene bunod daily by intravenous injection on gestation days 7 through 17, to target the period of organogenesis. The doses administered ranged from 150 to 1500 mcg/kg/day. Maternal toxicity was produced at 1500 mcg/kg/day (870 times the clinical dose, on a body surface area basis, assuming 100% absorption), as evidenced by reduced maternal weight gain. Embryofetal lethality (resorption and fetal death) and structural anomalies were produced at doses ≥ 300 mcg/kg/day (174 times the clinical dose). Malformations included anomalies of the sternum, domed head, forepaw hyperextension and hindlimb malrotation, vertebral anomalies and delayed ossification of distal limb bones. A no observed adverse effect level (NOAEL) was established at 150 mcg/kg/day (87 times the clinical dose) in this study.

Use in pediatric patients aged 16 years and younger is not recommended because of potential safety concerns related to increased pigmentation following long-term chronic use.

No overall clinical differences in safety or effectiveness have been observed between elderly and other adult patients.

Latanoprostene bunod ophthalmic solution, 0.024% is a prostaglandin analog formulated as a sterile topical ophthalmic solution. Latanoprostene bunod ophthalmic solution contains the active ingredient latanoprostene bunod 0.24 mg/mL, the preservative benzalkonium chloride 0.2 mg/mL, and the following inactive ingredients: polysorbate 80, glycerin, EDTA, and water. The formulation is buffered to pH 5.5 with citric acid/sodium citrate. Its chemical name is 4-(Nitrooxy)butyl (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl}hept-5-enoate. Its molecular formula is C 27 H 41 NO 8 . Molecular weight: 507.62. Its chemical structure is Latanoprostene bunod is a colorless to pale yellow viscous oil. latanoprostene-bunod-spl-structure

12.1 Mechanism of Action Latanoprostene bunod is thought to lower intraocular pressure by increasing outflow of aqueous humor through both the trabecular meshwork and uveoscleral routes. Intraocular pressure is a major modifiable risk factor for glaucoma progression. Reduction of intraocular pressure reduces risk of glaucomatous visual field loss.

12.2 Pharmacodynamics Reduction of the intraocular pressure starts approximately 1 to 3 hours after the first administration with the maximum effect reached after 11to13 hours in eyes with elevated intraocular pressure.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The systemic exposure of latanoprostene bunod and its metabolites latanoprost acid and butanediol mononitrate were evaluated in one study with 22 healthy subjects after topical ocular administration of latanoprostene bunod ophthalmic solution, 0.024% once daily (one drop bilaterally in the morning) for 28 days. There were no quantifiable plasma concentrations of latanoprostene bunod (lower limit of quantitation, LLOQ, of 10.0 pg/mL) or butanediol mononitrate (LLOQ of 200 pg/mL) post-dose on Day 1 and Day 28. The mean maximal plasma concentrations (Cmax) of latanoprost acid (LLOQ of 30 pg/mL) were 59.1 pg/mL and 51.1 pg/mL on Day 1 and Day 28, respectively. The mean time of maximal plasma concentration (Tmax) for latanoprost acid was approximately 5 minutes post-administration on both Day 1 and Day 28. Distribution There were no ocular distribution studies performed in humans. Metabolism After topical ocular administration, latanoprostene bunod is rapidly metabolized in the eye to latanoprost acid (active moiety), an F2α prostaglandin analog, and butanediol mononitrate. After latanoprost acid reaches the systemic circulation, it is primarily metabolized by the liver to the 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor metabolites via fatty acid β-oxidation. Butanediol mononitrate is metabolized to 1,4-butanediol and nitric oxide. The metabolite 1,4-butanediol is further oxidized to succinic acid and enters the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Elimination The elimination of latanoprost acid from human plasma is rapid as latanoprost acid plasma concentration dropped below the LLOQ (30 pg/mL) in the majority of subjects by 15 minutes following ocular administration of latanoprostene bunod ophthalmic solution, 0.024% in humans.

Latanoprostene bunod is thought to lower intraocular pressure by increasing outflow of aqueous humor through both the trabecular meshwork and uveoscleral routes. Intraocular pressure is a major modifiable risk factor for glaucoma progression. Reduction of intraocular pressure reduces risk of glaucomatous visual field loss.

Reduction of the intraocular pressure starts approximately 1 to 3 hours after the first administration with the maximum effect reached after 11to13 hours in eyes with elevated intraocular pressure.

Absorption The systemic exposure of latanoprostene bunod and its metabolites latanoprost acid and butanediol mononitrate were evaluated in one study with 22 healthy subjects after topical ocular administration of latanoprostene bunod ophthalmic solution, 0.024% once daily (one drop bilaterally in the morning) for 28 days. There were no quantifiable plasma concentrations of latanoprostene bunod (lower limit of quantitation, LLOQ, of 10.0 pg/mL) or butanediol mononitrate (LLOQ of 200 pg/mL) post-dose on Day 1 and Day 28. The mean maximal plasma concentrations (Cmax) of latanoprost acid (LLOQ of 30 pg/mL) were 59.1 pg/mL and 51.1 pg/mL on Day 1 and Day 28, respectively. The mean time of maximal plasma concentration (Tmax) for latanoprost acid was approximately 5 minutes post-administration on both Day 1 and Day 28. Distribution There were no ocular distribution studies performed in humans. Metabolism After topical ocular administration, latanoprostene bunod is rapidly metabolized in the eye to latanoprost acid (active moiety), an F2α prostaglandin analog, and butanediol mononitrate. After latanoprost acid reaches the systemic circulation, it is primarily metabolized by the liver to the 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor metabolites via fatty acid β-oxidation. Butanediol mononitrate is metabolized to 1,4-butanediol and nitric oxide. The metabolite 1,4-butanediol is further oxidized to succinic acid and enters the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Elimination The elimination of latanoprost acid from human plasma is rapid as latanoprost acid plasma concentration dropped below the LLOQ (30 pg/mL) in the majority of subjects by 15 minutes following ocular administration of latanoprostene bunod ophthalmic solution, 0.024% in humans.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Latanoprostene bunod was not mutagenic in bacteria and did not induce micronuclei formation in the in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Chromosomal aberrations were observed in vitro with human lymphocytes in the absence of metabolic activation. Latanoprostene bunod has not been tested for carcinogenic activity in long-term animal studies. Latanoprost acid is a main metabolite of latanoprostene bunod. Exposure of rats and mice to latanoprost acid, resulting from oral dosing with latanoprost in lifetime rodent bioassays, was not carcinogenic. Fertility studies have not been conducted with latanoprostene bunod. The potential to impact fertility can be partially characterized by exposure to latanoprost acid, a common metabolite of both latanoprostene bunod and latanoprost. Latanoprost acid has not been found to have any effect on male or female fertility in animal studies.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

• Potential for Pigmentation Patients should be advised about the potential for increased brown pigmentation of the iris, which may be permanent. Patients should also be informed about the possibility of eyelid skin darkening, which is usually reversible after discontinuation of latanoprostene bunod ophthalmic solution.
• Potential for Eyelash Changes Patients should also be informed of the possibility of eyelash and vellus hair changes in the treated eye during treatment with latanoprostene bunod ophthalmic solution. These changes may result in a disparity between eyes in length, thickness, pigmentation, number of eyelashes or vellus hairs, and/or direction of eyelash growth. Eyelash changes are usually reversible upon discontinuation of treatment.
• Handling the Container Patients should be instructed to avoid allowing the tip of the dispensing container to contact the eye, surrounding structures, fingers, or any other surface in order to avoid contamination of the solution by common bacteria known to cause ocular infections. Serious damage to the eye and subsequent loss of vision may result from using contaminated solutions.
• When to Seek Physician Advice Advise patients that if they develop a new ocular condition (e.g., trauma or infection), experience a sudden decrease in visual acuity, have ocular surgery, or develop any ocular reactions, particularly conjunctivitis and eyelid reactions, they should immediately seek their physician’s advice concerning the continued use of latanoprostene bunod ophthalmic solution.
• Use with Contact Lenses Contact lenses should be removed prior to administration of the solution. Lenses may be reinserted 15 minutes following administration of latanoprostene bunod ophthalmic solution.
• Use with Other Ophthalmic Drugs If more than one topical ophthalmic drug is being used, the drugs should be administered with at least five (5) minutes between applications. Manufactured by: Gland Pharma Limited Hyderabad-500043, India Issued: December 2022