Lecanemab

قبل از شروع درمان وجود پاتولوژی آمیلوئید بتا را تأیید کنید. (2.1) قبل از شروع درمان، یک MRI مغز پایه اخیر دریافت کنید. (2.4، 5.1) پس از 1، 2، 3 و 6 ماه درمان، MRI دریافت کنید. اگر ARIA مشاهده شده از طریق رادیوگرافی رخ دهد، توصیه های درمانی بر اساس نوع، شدت و وجود علائم است. (2.4، 5.1) دوز اولیه توصیه شده: انفوزیون داخل وریدی: mg/kg 10 هر 2 هفته یکبار پس از رقیق سازی به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت تقریباً یک ساعت تجویز می شود. (2.2، 2.5) تزریق زیر جلدی: 500 میلی گرم یک بار در هفته با استفاده از خود تزریق کننده LEQEMBI IQLIK تجویز می شود. (2.2، 2.6). پس از 18 ماه، درمان را با دوز شروع یا انتقال به دوز نگهدارنده داخل وریدی یا زیر جلدی ادامه دهید. (2.2) دوز نگهدارنده توصیه شده: انفوزیون داخل وریدی: 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یکبار (2.2، 2.5) تزریق زیر جلدی: 360 میلی گرم یک بار در هفته با استفاده از خود تزریق کننده LEQEMBI IQLIK (2.2، 2.6). برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. ( 2.5 , 2.6 )

2.1 انتخاب بیمار وجود پاتولوژی بتا آمیلوئید را قبل از شروع درمان تأیید کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده LEQEMBI را با استفاده از یک رژیم دوز اولیه شروع کنید (جدول 1 را ببینید). پس از 18 ماه، ممکن است رژیم شروع دوز ادامه یابد یا انتقال به یک رژیم دوز نگهدارنده در نظر گرفته شود (جدول 2 را ببینید). هر دو رژیم دوز شروع و نگهدارنده را می توان با انفوزیون داخل وریدی یا تزریق زیر جلدی تجویز کرد. مسیر تجویز را می توان تغییر داد. هنگام تغییر مسیر تجویز و انتقال همزمان از رژیم شروع دوز به رژیم دوز نگهدارنده، به جدول 2 مراجعه کنید. هنگام تغییر مسیر مصرف در طول رژیم شروع دوز یا در طول رژیم دوز نگهدارنده، به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.3). جدول 1: رژیم شروع دوز راه تجویز دوز فرکانس انفوزیون سرعت (در صورت تزریق داخل وریدی) داخل وریدی (LEQEMBI) 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار بیش از یک ساعت زیر جلدی (LEQEMBI IQLIK) 500 میلی گرم (دو تزریق 250 میلی گرم) یک بار در هفته T------------------------------ 2: رژیم دوز نگهدارنده روش تجویز دوز فرکانس انفوزیون (در صورت تزریق داخل وریدی) فاصله زمانی بین آخرین دوز شروع و اولین دوز نگهدارنده داخل وریدی (LEQEMBI) 10 میلی گرم/کیلوگرم هر 4 هفته یک بار در طول تقریباً یک ساعت اگر قبلاً با تزریق داخل وریدی شروع شده بود، اگر رژیم دوز شروع شده قبلی، دوز قبلی را کاهش دهید: حداقل 2 هفته، اما حداکثر 3 هفته زیر جلدی (LEQEMBI IQLIK) 360 میلی گرم یک بار در هفته - 1 هفته (بدون توجه به رژیم شروع دوز) برای انفوزیون داخل وریدی، از ویال های LEQEMBI استفاده کنید. ویال های LEQEMBI باید قبل از تجویز رقیق شوند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. برای تجویز زیر جلدی، از LEQEMBI IQLIK استفاده کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید].

2.3 تغییر مسیرهای مصرف در طول رژیم دوز شروع یا در طول رژیم دوز نگهدارنده در طول رژیم شروع دوز و رژیم دوز نگهدارنده، مسیر تجویز (داخل وریدی با ویال‌های LEQEMBI یا زیر جلدی با LEQEMBI IQLIK) ممکن است مطابق زیر تغییر یابد. پس از آن برنامه دوز را برای مسیر جدید تجویز دنبال کنید. تغییر مسیرهای مصرف در طول رژیم شروع دوز

• برای تغییر از راه تزریق داخل وریدی به زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را 1 هفته پس از آخرین دوز داخل وریدی تجویز کنید.
• برای تغییر از راه تزریق زیر جلدی به داخل وریدی، اولین دوز داخل وریدی را حداقل 2 هفته، اما حداکثر 3 هفته پس از آخرین دوز زیر جلدی تجویز کنید. تغییر مسیرهای مصرف در طول رژیم دوز نگهداری
• برای تغییر از راه تزریق داخل وریدی به زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را 1 هفته پس از آخرین دوز داخل وریدی تجویز کنید.
• برای تغییر از راه تزریق زیر جلدی به داخل وریدی، اولین دوز داخل وریدی را 1 هفته پس از آخرین دوز زیر جلدی تجویز کنید. هنگام تغییر مسیر تجویز و انتقال همزمان از رژیم شروع دوز به رژیم دوز نگهدارنده، جدول 2 را ببینید.

2.4 وقفه در دوز و نظارت برای ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید LEQEMBI می‌تواند باعث ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید -ادم (ARIA-E) و رسوب هموسیدرین (ARIA-H) شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نظارت بر ARIA قبل از شروع درمان با LEQEMBI یک تصویربرداری رزونانس مغناطیسی مغز (MRI) جدید دریافت کنید. علاوه بر این، MRI را پس از 1 ماه (به عنوان مثال، قبل از سومین دوز برای راه داخل وریدی یا دوز پنجم برای مسیر زیر جلدی)، 2 ماه، 3 ماه و 6 ماه از درمان دریافت کنید. به طور کلی، MRI باید در حدود یک هفته قبل از انفوزیون یا تزریق برنامه ریزی شده بعدی LEQEMBI انجام شود و قبل از ادامه انفوزیون یا تزریق بررسی شود. اگر بیمار علائمی را تجربه کرد که نشان دهنده آریا است، ارزیابی بالینی باید انجام شود، از جمله MRI در صورت لزوم. توصیه هایی برای قطع دوز در بیماران مبتلا به ARIA ARIA-E توصیه هایی برای قطع دوز برای بیماران مبتلا به ARIA-E در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: توصیه های دوز برای بیماران با شدت علائم بالینی ARIA-E 1 شدت ARIA-E در MRI 2 خفیف متوسط شدید بدون علامت ممکن است دوز را ادامه دهد تعلیق دوز 3 تعلیق دوز 3 خفیف ممکن است دوز را بر اساس قضاوت بالینی ادامه دهد. دسته ها: خفیف: احساس ناراحتی، اما هیچ اختلالی در فعالیت عادی روزانه وجود ندارد. متوسط: ناراحتی کافی برای کاهش یا تأثیر بر فعالیت عادی روزانه. شدید: ناتوان کننده، با ناتوانی در کار یا انجام فعالیت عادی روزانه. 2 برای شدت رادیوگرافی MRI به جدول 5 مراجعه کنید [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]. 3 تا زمانی که MRI وضوح رادیوگرافی را نشان دهد و علائم، در صورت وجود، برطرف شوند، تعلیق کنید. یک MRI بعدی را برای ارزیابی بهبود 2 تا 4 ماه پس از شناسایی اولیه در نظر بگیرید. از سرگیری دوز باید با قضاوت بالینی هدایت شود. ARIA-H توصیه هایی برای قطع دوز برای بیماران مبتلا به ARIA-H در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: توصیه های دوز برای بیماران با شدت علائم بالینی ARIA-H شدت ARIA-H در MRI 1 خفیف متوسط شدید بدون علامت ممکن است به دوز ادامه دهد تعلیق دوز 2 تعلیق دوز 3 تعلیق دوز علامتدار 2 تعلیق دوز 2 تعلیق دوز 2 1 به جدول 5 مراجعه کنید. )] . 2 تا زمانی که MRI تثبیت رادیوگرافی را نشان دهد و علائم در صورت وجود برطرف شود، تعلیق کنید. از سرگیری دوز باید با قضاوت بالینی هدایت شود. MRI بعدی را برای ارزیابی ثبات 2 تا 4 ماه پس از شناسایی اولیه در نظر بگیرید. 3 تا زمانی که MRI تثبیت رادیوگرافی را نشان دهد و علائم در صورت وجود برطرف شود، تعلیق کنید. از قضاوت بالینی در بررسی ادامه درمان یا قطع دائمی LEQEMBI استفاده کنید. در بیمارانی که در طول درمان با LEQEMBI دچار خونریزی داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر می شوند، دوز را تا زمانی که ام آر آی تثبیت رادیوگرافی را نشان دهد و در صورت وجود علائم برطرف شود، متوقف شود. از قضاوت بالینی در بررسی ادامه درمان پس از تثبیت رادیوگرافی و رفع علائم یا قطع دائمی LEQEMBI استفاده کنید.

2.5 آماده سازی و تجویز LEQEMBI برای رقیق سازی انفوزیون داخل وریدی قبل از تجویز داخل وریدی، LEQEMBI باید در 250 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق شود. هنگام تهیه محلول رقیق شده LEQEMBI برای انفوزیون داخل وریدی از روش آسپتیک استفاده کنید. دوز (mg)، حجم کل (mL) محلول LEQEMBI مورد نیاز و تعداد ویال های مورد نیاز را بر اساس وزن واقعی بدن بیمار و دوز توصیه شده mg/kg 10 محاسبه کنید. هر ویال حاوی غلظت LEQEMBI 100 میلی گرم در میلی لیتر است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بررسی کنید که محلول LEQEMBI شفاف تا مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. در صورت وجود ذرات مات، تغییر رنگ یا سایر ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. درپوش بازشو را از ویال بردارید. سوزن سرنگ استریل را از وسط درپوش لاستیکی داخل ویال قرار دهید. حجم مورد نیاز LEQEMBI را از ویال(ها) خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP اضافه کنید. هر ویال فقط برای یک بار مصرف است. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. کیسه تزریق حاوی محلول رقیق شده LEQEMBI را به آرامی برگردانید تا کاملا مخلوط شود. تکان نخورید. پس از رقیق شدن، استفاده فوری توصیه می شود [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. اگر فورا تجویز نشد، LEQEMBI را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 4 ساعت یا در دمای اتاق تا 30 درجه سانتی گراد (86 درجه فارنهایت) تا 4 ساعت در یخچال نگهداری کنید. یخ نزنید. تجویز محلول رقیق شده LEQEMBI را از نظر وجود ذرات یا تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت تغییر رنگ، کدر یا مشاهده ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. قبل از انفوزیون، اجازه دهید محلول رقیق شده LEQEMBI تا دمای اتاق گرم شود. کل حجم محلول رقیق شده LEQEMBI را به صورت داخل وریدی در مدت تقریباً یک ساعت از طریق یک خط داخل وریدی حاوی فیلتر داخلی 0.2 میکرونی با اتصال پروتئین پایین دم کنید. برای اطمینان از تزریق تمام LEQEMBI، خط انفوزیون را فلاش کنید. در طول انفوزیون، علائم یا نشانه‌های واکنش مربوط به انفوزیون را کنترل کنید و در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، دوره‌های طولانی‌تری از مشاهده را در نظر بگیرید. ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا انفوزیون قطع شود و درمان مناسب مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود. قبل از مصرف دارو را در دوزهای بعدی با آنتی هیستامین ها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی یا کورتیکواستروئیدها در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.6 تهیه و تجویز LEQEMBI IQLIK برای تزریق زیر جلدی درمان را با LEQEMBI IQLIK تحت راهنمایی و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آغاز کنید. LEQEMBI IQLIK ممکن است توسط بیمار یا مراقب پس از ارائه راهنمایی مستقیم برای حداقل 2 دوز زیر جلدی متوالی توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و تعیین اینکه تجویز LEQEMBI IQLIK توسط بیمار یا مراقب مناسب است، تجویز شود. انتخاب برای تجویز توسط بیمار یا مراقب انتخاب پایه بیماران و مراقبانی که قادر به تجویز LEQEMBI IQLIK هستند: 1. توانایی بیمار و/یا مراقب برای انجام تزریق زیر جلدی با خود تزریق کننده LEQEMBI IQLIK با تکنیک مناسب مطابق با رژیم دوز تجویز شده. 2. توانایی بیمار و/یا مراقب در تشخیص و مدیریت علائم واکنش حساسیت مفرط، مانند آنافیلاکسی. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید به طور دوره‌ای مناسب بودن تجویز LEQEMBI IQLIK توسط بیمار یا مراقب را مجدداً ارزیابی کند. به بیماران و/یا مراقبان در مورد تجویز زیر جلدی مناسب LEQEMBI IQLIK آموزش دهید. بیماران و/یا مراقبان را راهنمایی کنید که دستورالعمل های ارائه شده در دستورالعمل استفاده را برای جزئیات بیشتر در مورد مصرف دنبال کنند [دستورالعمل های استفاده را ببینید]. آماده سازی و اداره

• قبل از تزریق، LEQEMBI IQLIK را از یخچال خارج کرده و به مدت 20 دقیقه در دمای اتاق قرار دهید. از منبع حرارت خارجی برای گرم کردن LEQEMBI IQLIK استفاده نکنید زیرا گرما ممکن است به محصول آسیب برساند.
• LEQEMBI IQLIK را تکان ندهید.
• قبل از تجویز، LEQEMBI IQLIK را از نظر وجود ذرات یا تغییر رنگ بررسی کنید. محلول باید یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. در صورت کدر بودن یا وجود ذرات قابل رویت از LEQEMBI IQLIK استفاده نکنید.
• اگر LEQEMBI IQLIK آسیب دیده یا افتاده است از آن استفاده نکنید.
• محل های تزریق شامل شکم یا بالای ران است. در صورت انجام تزریق توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقب، می توان از پشت بازو به عنوان محل تزریق نیز استفاده کرد.
• محل های تزریق را بچرخانید و حداقل 1 اینچ از تزریق قبلی تزریق کنید.
• به خال ها، جای زخم ها، کبودی ها، خالکوبی ها یا در مناطقی که پوست قرمز، سفت، حساس یا آسیب دیده است تزریق نکنید.
• در ناحیه 2 اینچی اطراف ناف تزریق نکنید.
• علائم یا نشانه های واکنش تزریقی را کنترل کنید.

2.7 دوز فراموش شده انفوزیون داخل وریدی اگر یک دوز اولیه یا انفوزیون دوز نگهدارنده فراموش شد، دوز بعدی را در اسرع وقت تجویز کنید. تزریق زیر جلدی اگر یک دوز برنامه ریزی شده از رژیم شروع یا دوز نگهدارنده زیر جلدی فراموش شد، LEQEMBI IQLIK را در اسرع وقت، حداکثر تا 6 روز پس از دوز فراموش شده تجویز کنید، و سپس دوز بعدی را در روز برنامه ریزی شده منظم تجویز کنید. پس از آن، برنامه دوز اولیه را از سر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA): افزایش هوشیاری بالینی برای ARIA در 14 هفته اول درمان با LEQEMBI توصیه می شود. خطر ARIA، از جمله ARIA علامت دار، در هموزیگوت های آپولیپوپروتئین E ε4 در مقایسه با هتروزیگوت ها و غیر حامل ها افزایش یافت. خطر ARIA-E و ARIA-H در بیماران مبتلا به ریزخونریزی های قبل از درمان و/یا سیدروز سطحی افزایش می یابد. اگر بیمار علائمی را تجربه کرد که نشان دهنده آریا است، ارزیابی بالینی باید انجام شود، از جمله اسکن MRI در صورت لزوم. (2.4، 5.1) واکنش های مربوط به تزریق: ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا انفوزیون قطع شود و درمان مناسب مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود. قبل از مصرف دارو را در دوزهای بعدی با آنتی هیستامین ها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی یا کورتیکواستروئیدها در نظر بگیرید. (5.3)

5.1 ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که علیه اشکال تجمع یافته بتا آمیلوئید، از جمله LEQEMBI، هدایت می‌شوند، می‌توانند ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA) را ایجاد کنند، که مشخصه آن ARIA همراه با ادم (ARIA-E) است، که می‌تواند در MRI به‌عنوان ادم مغزی یا انحراف در حالت انحراف‌آمیز، انحراف از سمت چپ، و انحراف ضایعه‌ای از سمت بدن مشاهده شود. (ARIA-H) که شامل ریز خونریزی و سطحی است سیدروزیس ARIA می تواند به طور خود به خود در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر رخ دهد، به ویژه در بیمارانی که یافته های MRI حاکی از آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی هستند، مانند ریزخونریزی قبل از درمان یا سیدروز سطحی. ARIA-H همراه با آنتی بادی های مونوکلونال که علیه اشکال تجمع یافته بتا آمیلوئید هدایت می شوند، عموماً در ارتباط با وقوع ARIA-E رخ می دهد. ARIA-H به هر علتی و ARIA-E می توانند با هم رخ دهند. آریا معمولاً در اوایل درمان رخ می‌دهد و معمولاً بدون علامت است، اگرچه رویدادهای جدی و تهدیدکننده زندگی، از جمله تشنج و وضعیت صرع، ممکن است رخ دهد. ARIA می تواند کشنده باشد. در صورت وجود، علائم گزارش شده مرتبط با ARIA ممکن است شامل سردرد، گیجی، تغییرات بینایی، سرگیجه، حالت تهوع و مشکل در راه رفتن باشد. نقایص نورولوژیک کانونی نیز ممکن است رخ دهد. علائم مرتبط با ARIA معمولاً با گذشت زمان برطرف می شوند. علاوه بر ARIA، خونریزی های داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر در بیماران تحت درمان با LEQEMBI رخ داده است. هنگام تصمیم گیری برای شروع درمان با LEQEMBI، مزایای LEQEMBI را برای درمان بیماری آلزایمر و خطر احتمالی عوارض جانبی جدی مرتبط با ARIA در نظر بگیرید. بروز ARIA علامت دار در 3٪ (29/898) از بیماران تحت درمان با LEQEMBI در مطالعه 2 رخ داد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. علائم جدی مرتبط با ARIA در 0.7٪ (6/898) از بیماران تحت درمان با LEQEMBI گزارش شد. علائم بالینی مرتبط با ARIA در 79٪ (23/29) از بیماران در طول دوره مشاهده برطرف شد. یافته های مشابهی در مطالعه 1 مشاهده شد. از جمله وقایع رادیوگرافی بدون علامت، ARIA در 21% (898/191) از بیماران تحت درمان با LEQEMBI در مقایسه با 9% (84/897) از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 2 مشاهده شد. (15/897) از بیماران تحت دارونما. ARIA-H در 17٪ (152/898) از بیماران تحت درمان با LEQEMBI، در مقایسه با 9٪ (80/897) از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، مشاهده شد. هیچ افزایشی در ARIA-H ایزوله (یعنی ARIA-H در بیمارانی که ARIA-E را نیز تجربه نکردند) برای LEQEMBI در مقایسه با دارونما مشاهده نشد. بروز خونریزی داخل مغزی خونریزی داخل مغزی با قطر بیشتر از 1 سانتی متر در 0.7٪ (6/898) از بیماران در مطالعه 2 پس از درمان با LEQEMBI گزارش شد، در مقایسه با 0.1٪ (1/897) در دارونما. حوادث مرگبار خونریزی داخل مغزی در بیمارانی که LEQEMBI مصرف می کنند مشاهده شده است. عوامل خطر برای ARIA و خونریزی داخل مغزی ApoE ε4 وضعیت ناقل خطر ARIA، از جمله ARIA علامتی و جدی، در هموزیگوت های آپولیپوپروتئین E ε4 (ApoE ε4) افزایش می یابد. تقریباً 15 درصد از بیماران مبتلا به آلزایمر هموزیگوت ApoE ε4 هستند. در مطالعه 2، 16٪ (141/898) از بیماران در بازوی LEQEMBI هموزیگوت ApoE ε4، 53٪ (479/898) هتروزیگوت، و 31٪ (278/898) غیر ناقل بودند. بروز ARIA در هموزیگوت های ApoE ε4 (45٪ در LEQEMBI در مقابل 22٪ در دارونما) بیشتر از هتروزیگوت ها (19٪ در LEQEMBI در مقابل 9٪ در دارونما) و افراد غیر حامل (13٪ در LEQEMBI در مقابل 4٪ در دارونما) بود. در میان بیماران تحت درمان با LEQEMBI، ARIA-E علامتدار در 9٪ از هموزیگوت های ApoE ε4 در مقایسه با 2٪ از هتروزیگوت ها و 1٪ غیر ناقلان رخ داد. حوادث جدی ARIA در 3٪ از هموزیگوت های ApoE ε4، و تقریباً 1٪ از هتروزیگوت ها و غیر حامل ها رخ داده است. توصیه‌های مربوط به مدیریت ARIA بین حامل‌های ApoE ε4 و غیر حامل تفاوتی ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. آزمایش وضعیت ApoE ε4 باید قبل از شروع درمان انجام شود تا خطر ابتلا به ARIA مطلع شود. قبل از آزمایش، تجویز کنندگان باید با بیماران در مورد خطر ARIA در ژنوتیپ ها و پیامدهای نتایج آزمایش ژنتیکی صحبت کنند. تجویزکنندگان باید به بیماران اطلاع دهند که اگر آزمایش ژنوتیپ انجام نشود، همچنان می‌توانند با LEQEMBI درمان شوند. با این حال، نمی توان تعیین کرد که آیا آنها هموزیگوت ApoE ε4 و در معرض خطر بالاتر برای ARIA هستند. یافته‌های رادیوگرافیک آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی (CAA) یافته‌های تصویربرداری عصبی که ممکن است نشان‌دهنده CAA باشد، شامل شواهدی از خونریزی داخل مغزی قبلی، ریزخون‌ریزی مغزی و سیدروز سطحی قشر مغز است. CAA خطر خونریزی داخل مغزی را افزایش می دهد. وجود یک آلل ApoE ε4 نیز با آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی مرتبط است. وجود حداقل 2 ریز خونریزی یا وجود حداقل 1 ناحیه سیدروز سطحی در MRI که ممکن است نشان دهنده CAA باشد، به عنوان عوامل خطر ARIA شناخته شده است. بیماران از ثبت نام در مطالعه 2 به دلیل وجود بیش از 4 ریز خونریزی و یافته های اضافی حاکی از آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی (خونریزی مغزی قبلی بیشتر از 1 سانتی متر در بیشترین قطر، سیدروز سطحی، ادم وازوژنیک) یا سایر ضایعات (که می تواند باعث افزایش خطر ناهنجاری عروقی در آنوریسم شود) حذف شدند. خونریزی مصرف همزمان داروهای ضد ترومبوتیک یا ترومبولیتیک در مطالعه 2، استفاده از داروهای ضد ترومبوتیک (آسپرین، سایر داروهای ضد پلاکت یا ضد انعقادها) در صورتی مجاز بود که بیمار دوز ثابتی داشت. اکثر قرار گرفتن در معرض داروهای ضد ترومبوتیک مربوط به آسپرین بود. داروهای ضد ترومبوتیک خطر ابتلا به آریا را با LEQEMBI افزایش ندادند. بروز خونریزی داخل مغزی 0.9٪ (3/328 بیمار) در بیمارانی که LEQEMBI را با یک داروی ضد ترومبوتیک همزمان مصرف می کردند، در مقایسه با 0.6٪ (3/545 بیمار) در افرادی که آنتی ترومبوتیک دریافت نکرده بودند، بود. بیمارانی که LEQEMBI را با یک ضد انعقاد به تنهایی یا همراه با یک داروی ضد پلاکت یا آسپرین مصرف می کردند، در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، خونریزی داخل مغزی 2.5٪ (2/79 بیمار) مشاهده نشد. خونریزی مغزی کشنده در یک بیمار که یک آنتی بادی مونوکلونال ضد آمیلوئید مصرف می کند در شرایط علائم عصبی کانونی ARIA و استفاده از یک عامل ترومبولیتیک رخ داده است. هنگام در نظر گرفتن تجویز آنتی ترومبوتیک ها یا یک عامل ترومبولیتیک (به عنوان مثال، فعال کننده پلاسمینوژن بافتی) برای بیماری که قبلاً با LEQEMBI درمان می شود، باید احتیاط بیشتری کرد. از آنجایی که ARIA-E می‌تواند باعث نقص‌های عصبی کانونی شود که می‌تواند یک سکته مغزی ایسکمیک را تقلید کند، پزشکان معالج باید قبل از انجام درمان ترومبولیتیک در بیمار تحت درمان با LEQEMBI بررسی کنند که آیا چنین علائمی می‌تواند ناشی از ARIA-E باشد یا خیر. هنگام در نظر گرفتن استفاده از LEQEMBI در بیماران با عواملی که نشان دهنده افزایش خطر خونریزی داخل مغزی هستند و به ویژه برای بیمارانی که نیاز به درمان ضد انعقاد دارند یا بیمارانی که یافته های MRI دارند که نشان دهنده آنژیوپاتی آمیلوئید مغزی است، باید احتیاط کرد. شدت رادیوگرافی شدت رادیوگرافی ARIA مرتبط با LEQEMBI با معیارهای نشان داده شده در جدول 5 طبقه بندی شد. جدول 5: معیارهای طبقه‌بندی ARIA MRI نوع ARIA شدت رادیوگرافی خفیف متوسط شدید شدت بالای ARIA-E FLAIR محدود به شیار و/یا قشر/زیر قشر ماده سفید در یک مکان <5 سانتی‌متر شدت FLAIR 5 تا 10 سانتی‌متر در بزرگ‌ترین بعد منفرد، یا بیش از 10 سانتی‌متر FLAIR ناحیه‌ای را شامل می‌شود. شدت بیش از 10 سانتی متر همراه با تورم ژیرال و افاسمان سولکال. یک یا چند مکان مجزا/مستقل از درگیری ممکن است ذکر شود. ریزخون‌ریزی ARIA-H ≤ 4 ریز خونریزی حادثه جدید 5 تا 9 ریز خونریزی جدید 10 یا بیشتر ریزخون‌ریزی جدید حادثه ARIA-H سیدروزیس سطحی 1 ناحیه کانونی سیدروز سطحی 2 ناحیه کانونی سیدروز سطحی 2 ناحیه کانونی سیدروز سطحی، 2 ناحیه کانونی سیدروز سطحی > 2 ناحیه از سیدروز سطحی رادیوگرافی زودرس رخ می‌دهد. در درمان (در 7 دوز اول)، اگرچه ARIA می تواند در هر زمانی رخ دهد و بیماران می توانند بیش از 1 دوره داشته باشند. حداکثر شدت رادیوگرافیک ARIA-E در بیماران تحت درمان با LEQEMBI در 4% (37/898) از بیماران خفیف، در 7% (66/898) بیماران متوسط ​​و در 1% (9/898) بیماران شدید بود. وضوح در MRI در 52٪ از بیماران ARIA-E در 12 هفته، 81٪ در هفته 17، و 100٪ به طور کلی پس از تشخیص رخ داد. حداکثر شدت رادیوگرافیک میکروخونریزی ARIA-H در بیماران تحت درمان با LEQEMBI در 9% (79/898) خفیف، در 2% (19/898) متوسط ​​و در 3% (28/898) از بیماران شدید بود. سیدروزیس سطحی در 4% (898/38) خفیف، در 1% (898/8) متوسط ​​و در 4/0% (898/4) شدید بود. در میان بیماران تحت درمان با LEQEMBI، میزان ARIA-E رادیوگرافی شدید در هموزیگوت های ApoE ε4 5% (7/141)، در مقایسه با هتروزیگوت ها 0.4% (2/479) یا غیر حامل 0% (0/278) بالاترین میزان بود. در میان بیماران تحت درمان با LEQEMBI، میزان ARIA-H رادیوگرافی شدید در هموزیگوت های ApoE ε4 13.5٪ (19/141)، در مقایسه با هتروزیگوت ها 2.1٪ (10/479) یا غیر حامل 1.1٪ (3/278) بالاترین میزان بود. دستورالعمل‌های نظارت و مدیریت دوز توصیه‌ها برای دوز در بیماران مبتلا به ARIA-E به علائم بالینی و شدت رادیوگرافی بستگی دارد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. توصیه ها برای دوز در بیماران مبتلا به ARIA-H به نوع ARIA-H و شدت رادیوگرافی بستگی دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. از قضاوت بالینی در بررسی ادامه دوز در بیماران مبتلا به ARIA-E راجعه استفاده کنید. MRI مغز اولیه و نظارت دوره‌ای با MRI توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. افزایش هوشیاری بالینی برای ARIA در طول 14 هفته اول درمان با LEQEMBI توصیه می شود. اگر بیمار علائمی را تجربه کند که نشان دهنده آریا است، ارزیابی بالینی باید انجام شود، از جمله MRI در صورت لزوم. اگر ARIA در MRI مشاهده شد، ارزیابی بالینی دقیق باید قبل از ادامه درمان انجام شود. هیچ تجربه ای در بیمارانی که دوز را از طریق ARIA-E علامت دار یا از طریق ARIA-E بدون علامت اما از نظر رادیوگرافی شدید ادامه دادند، وجود ندارد. تجربه محدودی در بیمارانی وجود دارد که دوز را از طریق ARIA-E بدون علامت اما از نظر رادیوگرافی خفیف تا متوسط ​​ادامه دادند. داده های محدودی در مورد دوزگیری بیمارانی که ARIA-E عود کننده را تجربه کرده اند وجود دارد. در حالی که تجربه در این شرایط محدود است، دستورالعمل های مدیریت دوز ارائه شده است [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. ارائه دهندگان باید بیماران را تشویق کنند تا در جمع آوری داده های دنیای واقعی (مثلاً ثبت نام) شرکت کنند تا به درک بیشتر بیماری آلزایمر و تأثیر درمان های بیماری آلزایمر کمک کنند. ارائه دهندگان و بیماران می توانند برای دریافت لیست برنامه های در حال ثبت نام با شماره 2378-274-888 Eisai تماس بگیرند.

5.2 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، برونکواسپاسم و آنافیلاکسی، در بیمارانی که تحت درمان با LEQEMBI قرار گرفته اند، رخ داده است. اگر LEQEMBI به صورت داخل وریدی تجویز می شود، با مشاهده اولین علائم یا علائم منطبق با واکنش حساسیت مفرط، فورا انفوزیون را قطع کنید و درمان مناسب را شروع کنید. LEQEMBI در بیماران با سابقه حساسیت مفرط جدی به lecanemab-irmb یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد.

5.3 واکنش های مربوط به انفوزیون در مطالعه 2، واکنش های مربوط به انفوزیون در 26% (237/898) از بیماران تحت درمان با LEQEMBI در مقایسه با 7% (66/897) از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، مشاهده شد. و اکثریت (75٪، 178/237) با اولین انفوزیون رخ داده است. شدت واکنش‌های مربوط به انفوزیون عمدتاً خفیف (69%) یا متوسط ​​(28%) بود. واکنش‌های مربوط به انفوزیون در 1٪ (898/12) از بیماران تحت درمان با LEQEMBI منجر به قطع مصرف شد. علائم واکنش های مربوط به انفوزیون شامل تب و علائم مشابه آنفولانزا (لرز، درد عمومی، احساس لرزش و درد مفاصل)، حالت تهوع، استفراغ، افت فشار خون، فشار خون بالا و اشباع شدن اکسیژن است. پس از اولین انفوزیون در مطالعه 1، 38 درصد از بیماران تحت درمان با LEQEMBI تعداد لنفوسیت‌ها را گذرا کاهش دادند به کمتر از 0.9 x 10 9 / L، در مقایسه با 2 درصد در بیمارانی که دارونما دریافت کردند، و 22 درصد از بیماران تحت درمان با LEQEMBI افزایش گذرا تعداد نوتروفیل‌ها را داشتند. دارونما تعداد لنفوسیت ها و نوتروفیل ها پس از اولین انفوزیون در مطالعه 2 به دست نیامد. واکنش های مربوط به انفوزیون می تواند در طول انفوزیون یا پس از اتمام انفوزیون رخ دهد. در صورت بروز واکنش مربوط به انفوزیون در حین انفوزیون، ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یابد یا انفوزیون قطع شود و درمان مناسب مطابق با اندیکاسیون بالینی شروع شود. درمان پیشگیرانه با آنتی هیستامین ها، استامینوفن، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، یا کورتیکواستروئیدها را قبل از انفوزیون های بعدی در نظر بگیرید.

بیشتر عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش های حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش های مربوط به انفوزیون، (در حدود 10٪ و بروز بیشتر در مقایسه با دارونما): واکنش‌های مربوط به انفوزیون، ناهنجاری تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید - خونریزی‌های ریز، ناهنجاری تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید - ادم/افیوژن و سردرد. علاوه بر این، واکنش‌های مربوط به تزریق در بیمارانی که به صورت زیر جلدی LEQEMBI دریافت می‌کردند، رخ داد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eisai Inc. به شماره 1-888-274-2378 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Clinical Trials with Intravenous Administration The safety of LEQEMBI has been evaluated in 2090 patients who received at least one dose of LEQEMBI by intravenous infusion. In Studies 1 and 2 in patients with Alzheimer’s disease, 1059 patients received LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks by intravenous infusion [see Clinical Studies ( 14 )] . Of these 1059 patients, 50% were female, 79% were White, 15% were Asian, 12% were of Hispanic or Latino ethnicity, and 2% were Black. The mean age at study entry was 72 years (range from 50 to 90 years). In the combined double-blind, placebo-controlled period and long-term extension period of Studies 1 and 2, 1604 patients received LEQEMBI for at least 6 months, 1261 patients for at least 12 months, and 965 patients for 18 months. In the double-blind, placebo-controlled period in Study 1, patients stopped study treatment because of an adverse reaction in 15% of patients treated with LEQEMBI, compared to 6% patients on placebo; in Study 2, patients stopped study treatment because of an adverse reaction in 7% of patients treated with LEQEMBI, compared to 3% patients on placebo. In Study 1, the most common adverse reaction leading to discontinuation of LEQEMBI was infusion-related reactions that led to discontinuation in 2% (4/161) of patients treated with LEQEMBI, compared to 1% (2/245) of patients on placebo. In Study 2, the most common adverse reaction leading to discontinuation of LEQEMBI was ARIA-H microhemorrhages that led to discontinuation in 2% (15/898) of patients treated with LEQEMBI, compared to <1% (1/897) of patients on placebo. Table 6 shows adverse reactions that were reported in at least 5% of patients treated with LEQEMBI and at least 2% more frequently than in patients on placebo in Study 1. Table 6: Adverse Reactions Reported in at Least 5% of Patients Treated with LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks and at least 2% Higher than Placebo in Study 1 Adverse Reaction LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks N= 161 % Placebo N= 245 % Infusion-related reactions 20 3 Headache 14 10 ARIA-E 10 1 Cough 9 5 Diarrhea 8 5 Table 7 shows adverse reactions that were reported in at least 5% of patients treated with LEQEMBI and at least 2% more frequently than in patients on placebo in Study 2. Table 7: Adverse Reactions Reported in at Least 5% of Patients Treated with LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks and at least 2% Higher than Placebo in Study 2 Adverse Reaction LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks N= 898 % Placebo N= 897 % Infusion-related reactions 26 7 ARIA-H 14 8 ARIA-E 13 2 Headache 11 8 Superficial siderosis of central nervous system 6 3 Rash 1 6 4 Nausea/Vomiting 6 4 1 Rash includes acne, erythema, infusion site rash, injection site rash, rash, rash erythematous, rash pruritic, skin reactions, and urticaria. Less Common Adverse Reactions Atrial fibrillation occurred in 3% of patients treated with LEQEMBI, compared to 2% in patients on placebo. In Study 1, lymphopenia or decreased lymphocyte count was reported in 4% of patients treated with LEQEMBI after the first dose, compared to less than 1% of patients on placebo [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]; lymphocytes were not measured after the first dose in Study 2. Clinical Trials with Subcutaneous Administration The safety of LEQEMBI for subcutaneous administration once every week was evaluated in open-label studies in 424 patients. This included 72 lecanemab-naïve patients [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] , and 49 patients who received subcutaneous LEQEMBI 360 mg, and 273 patients who received subcutaneous LEQEMBI 500 mg for treatment continuation. The overall safety profile in these patients was similar to that observed in patients who received LEQEMBI by intravenous infusion in Study 1 and Study 2. Injection-related reactions were observed in patients who received LEQEMBI subcutaneously, most of which were localized reactions; systemic reactions were less frequently observed. The majority of injection-related reactions occurred at the time of the first dose when initiating therapy. Recurrent localized injection-related reactions and/or delayed reactions occurring up to several days after an injection, were also observed. Localized injection-related reactions included erythema, induration, swelling, heat, pain, pruritus, rash, ecchymosis, nodule, and hematoma. Systemic injection-related reactions presented with symptoms of headache, chills, fever, and fatigue. Severe localized injection-related reactions and localized injection-related reactions leading to discontinuation or interruption of subcutaneous LEQEMBI did occur.

12.1 Mechanism of Action Lecanemab-irmb is a humanized immunoglobulin gamma 1 (IgG1) monoclonal antibody directed against aggregated soluble and insoluble forms of amyloid beta. The accumulation of amyloid beta plaques in the brain is a defining pathophysiological feature of Alzheimer’s disease. LEQEMBI reduces amyloid beta plaques, as evaluated in Study 1 and Study 2 [see Clinical Studies ( 14 )] .

12.2 Pharmacodynamics Effect of LEQEMBI on Amyloid Beta Pathology The effect of LEQEMBI on amyloid beta plaque levels in the brain was evaluated using Positron Emission Tomography (PET) imaging. The PET signal was quantified using both the standard uptake value ratio (SUVR) and Centiloid scale to estimate levels of amyloid beta plaque in composites of brain areas expected to be widely affected by Alzheimer’s disease pathology (frontal, parietal, lateral temporal, sensorimotor, and anterior and posterior cingulate cortices), compared to a brain region expected to be spared of such pathology (cerebellum). LEQEMBI reduced amyloid beta plaque in a dose- and time-dependent manner in the dose-ranging study (Study 1) and in a time-dependent manner in single-dosing regimen study (Study 2) compared to placebo [see Clinical Studies ( 14 )] . In Study 1, treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks reduced amyloid beta plaque levels in the brain, producing reductions in PET SUVR compared to placebo at both Weeks 53 and 79 ( P <0.0001). The magnitude of the reduction was time- and dose-dependent. During an off-treatment period in Study 1 (range from 9 to 59 months; mean of 24 months), SUVR and Centiloid values began to increase with a mean rate of increase of 2.6 Centiloids/year, however, treatment difference relative to placebo at the end of the double-blind, placebo-controlled period in Study 1 was maintained. In Study 2, treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks reduced amyloid beta plaque levels in the brain, producing reductions compared to placebo starting at Week 13 and continuing through Week 79 ( P <0.0001). After Week 79 of treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks, 67% of patients had amyloid levels less than 30 Centiloids as measured by PET. Reduction of amyloid to levels less than 30 Centiloids was inversely related to amyloid PET levels at baseline. The percentage of patients achieving amyloid levels less than 30 Centiloids after continuous treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks is predicted to increase over time. Based on exposure-response modeling, initiation of therapy with either lecanemab-irmb by intravenous administration (10 mg/kg every two weeks) or subcutaneous administration (500 mg once weekly) is predicted to have similar reduction of amyloid beta plaque levels. It is predicted that, after Week 79 of treatment with LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 2 weeks, transitioning to a dosing regimen of either LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 4 weeks or LEQEMBI subcutaneous injection of 360 mg once a week will also continue the reduction in amyloid beta plaque levels. Based on exposure-response modeling, the intravenous (10 mg/kg every 4 weeks) and subcutaneous (360 mg once weekly) maintenance dosing regimens of lecanemab-irmb are predicted to have similar reduction of amyloid beta plaque levels. An increase in plasma Aβ42/40 ratio (Table 8) and CSF Aβ[1-42] was observed with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks dosing compared to placebo. Exposure-response modeling predicts that, after Week 79 of treatment with LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 2 weeks, transitioning to a dosing regimen of either LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 4 weeks or LEQEMBI subcutaneous injection of 360 mg once a week will maintain increases in the plasma Aβ42/40 ratio. Effect of LEQEMBI on Tau Pathophysiology A reduction in plasma p-tau181 (Table 8), CSF p-tau181, and CSF t-tau was observed with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks compared to placebo. Based on exposure-response modeling, initiation of therapy with either lecanemab-irmb by intravenous administration (10 mg/kg every two weeks) or subcutaneous administration (500 mg once weekly) is predicted to have similar decrease in plasma p-tau181. Exposure-response modeling predicts that, after Week 79 of treatment with LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every two weeks, transitioning to a dosing regimen of LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 4 weeks or LEQEMBI subcutaneous injection of 360 mg once a week will maintain the reduction in plasma p-tau181. Table 8: Effect of LEQEMBI on Plasma Aβ42/40 and Plasma p-tau181 in Study 1 and Study 2 Biomarker Endpoints Study 1 Study 2 LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks Placebo LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks Placebo Plasma Aβ42/40 2 N=43 N=88 N=797 N=805 Mean baseline 0.08 0.09 0.09 0.09 Adjusted mean change from baseline at Month 18 3 0.01 <0.01 0.01 <0.01 Difference from placebo 0.01 ( P =0.0036) 1 0.01 ( P <0.0001) 1 Plasma p-tau181 (pg/mL) 2 N=84 N=179 N=746 N=752 Mean baseline 4.65 4.44 3.70 3.74 Adjusted mean change from baseline at Month 18 3 -1.11 0.08 -0.58 0.20 Difference from placebo -1.20 ( P <0.0001) 1 -0.78 ( P <0.0001) 1 N is the number of patients with baseline value. 1 P values were not statistically controlled for multiple comparisons. 2 Results should be interpreted with caution due to uncertainties in bioanalysis. 3 Month 18 represents Week 79 in Study 1 and Week 77 in Study 2. A substudy was conducted in Study 2 to evaluate the effect of LEQEMBI on neurofibrillary tangles composed of tau protein using PET imaging ( 18 F-MK6240 tracer). The PET signal was quantified using the SUVR method to estimate brain levels of tau in brain regions expected to be affected by Alzheimer’s disease pathology (whole cortical gray matter, meta-temporal, frontal, cingulate, parietal, occipital, medial temporal, and temporal) in the study population, compared to a brain region expected to be spared of such pathology (cerebellum). The adjusted mean change from baseline in tau PET SUVR, relative to placebo, was in favor of LEQEMBI in the medial temporal ( P <0.01), meta temporal ( P <0.05), and temporal ( P <0.05) regions. No statistically significant differences were observed for the whole cortical gray matter, frontal, cingulate, parietal, or occipital regions. Exposure-Response Relationships Efficacy Model-based exposure-response analyses demonstrated that higher exposures to lecanemab-irmb were associated with greater reduction in clinical decline on Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes (CDR-SB) and Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale 14 (ADAS-Cog14). In addition, higher exposures to lecanemab-irmb were associated with greater reduction in amyloid beta plaque. An association between reduction in amyloid beta plaque and clinical decline on CDR-SB and ADAS-Cog14 was also observed. Higher exposures to lecanemab-irmb were also associated with greater increase in plasma Aβ42/40 ratio and greater reduction in plasma p-tau181. Safety The safety related to exposure-dependent adverse events for subcutaneous LEQEMBI 500 mg as a starting dose was extrapolated from the established safety of intravenous LEQEMBI based on comparable pharmacokinetic exposures, supported by additional safety data from 72 patients who received subcutaneous LEQEMBI as a starting dose.

12.3 Pharmacokinetics Steady-state concentrations of lecanemab-irmb were reached after 6 weeks of 10 mg/kg administered every 2 weeks and systemic accumulation was 1.4-fold. The peak concentration (C max ) and area under the plasma concentration versus time curve (AUC) of lecanemab-irmb increased dose proportionally in the dose range of 0.3 to 15 mg/kg following single dose. The estimated mean steady-state concentrations of lecanemab-irmb following 10 mg/kg biweekly intravenous infusion, 10 mg/kg monthly intravenous infusion, 500 mg weekly subcutaneous administration by autoinjector, and 360 mg weekly subcutaneous administration by autoinjector are provided in Table 9. Using population pharmacokinetic modeling and simulation, initiation of therapy with the intravenous dosing regimen (10 mg/kg once every 2 weeks) or subcutaneous dosing regimen (500 mg once weekly) as well as maintenance of therapy with intravenous dosing regimen (10 mg/kg once every 4 weeks) or subcutaneous dosing regimen (360 mg once weekly) were predicted to have similar pharmacokinetic exposures. Table 9: Estimated Systemic Exposure of Lecanemab-irmb at Steady State in Patients with Alzheimer’s Disease* C av g ,ss (mcg/mL) Mean (CV%) Intravenous infusion 10 mg/kg every two weeks 156 (37.7) Intravenous infusion 10 mg/kg every four weeks 78.1 (37.7) Subcutaneous injection 500 mg weekly 164 (45.3) Subcutaneous injection 360 mg weekly 83.1 (58.8) *Based on simulations in 1000 virtual patients Absorption The absolute bioavailability of lecanemab-irmb was approximately 77.5% and 53%, respectively, following subcutaneous administration of 500 mg and 360 mg by autoinjector. The bioavailability was not affected by the injection site (abdomen, upper thigh, or back of the upper arm). Distribution The mean value (95% CI) for central volume of distribution at steady state is 3.24 (3.18-3.30) L. Elimination Lecanemab-irmb is degraded by proteolytic enzymes in the same manner as endogenous IgGs. The clearance of lecanemab-irmb (95% CI) is 0.370 (0.353-0.384) L/day. The terminal half-life is 5 to 7 days. Specific Populations Sex, body weight, and albumin were found to impact exposure to lecanemab-irmb. However, none of these covariates were found to be clinically significant. Patients with Renal or Hepatic Impairment No clinical studies were conducted to evaluate the pharmacokinetics of lecanemab-irmb in patients with renal or hepatic impairment. Lecanemab-irmb is degraded by proteolytic enzymes and is not expected to undergo renal elimination or metabolism by hepatic enzymes.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of ADA in the studies described below with the incidence of ADA in other studies, including those of lecanemab-irmb or of other lecanemab products. Intravenous Infusion During the 18-month treatment period in Study 2, 3.4% (30/883) of patients treated with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks developed treatment-emergent anti-lecanemab-irmb antibodies, and 1.9% (17/885) developed neutralizing antibodies. Among LEQEMBI-treated patients who developed anti-lecanemab-irmb antibodies, mean trough concentrations of lecanemab-irmb were lower at various time points compared to patients who had not developed anti-lecanemab-irmb antibodies. Although there was no clear clinically meaningful impact of ADA (including neutralizing antibodies) on the pharmacodynamics, safety, or efficacy in any patient receiving LEQEMBI over the treatment duration of 18 months, given the low incidence of ADA, the available data are too limited to conclusively assess the impact of ADAs on the safety and efficacy of LEQEMBI. Subcutaneous Injection After 18 months of intravenous LEQEMBI 10 mg/kg once every 2 weeks, patients who received 360 mg or 500 mg subcutaneous LEQEMBI (i.e., administered with LEQEMBI IQLIK) once weekly in the open-label portion of Study 2 were assessed for immunogenicity. The anti-lecanemab-irmb antibody incidence was 2.0% (1/49) or 1.4% (3/211) following a median treatment duration of 83 days or 85 days with 360 mg or 500 mg subcutaneous LEQEMBI, respectively. In a substudy with lecanemab-naïve patients, the anti-lecanemab-irmb antibody incidence was 3.2% (2/63) following a median treatment duration of 18 months with subcutaneous lecanemab at comparable pharmacokinetic exposures with LEQEMBI IQLIK. Neutralizing anti-lecanemab-irmb antibodies were not detected in any of the ADA-positive patients. Because of the limited data regarding anti-lecanemab-irmb antibodies, there is insufficient information to characterize the effects of anti-lecanemab-irmb antibodies on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, or effectiveness of subcutaneous LEQEMBI.

Effect of LEQEMBI on Amyloid Beta Pathology The effect of LEQEMBI on amyloid beta plaque levels in the brain was evaluated using Positron Emission Tomography (PET) imaging. The PET signal was quantified using both the standard uptake value ratio (SUVR) and Centiloid scale to estimate levels of amyloid beta plaque in composites of brain areas expected to be widely affected by Alzheimer’s disease pathology (frontal, parietal, lateral temporal, sensorimotor, and anterior and posterior cingulate cortices), compared to a brain region expected to be spared of such pathology (cerebellum). LEQEMBI reduced amyloid beta plaque in a dose- and time-dependent manner in the dose-ranging study (Study 1) and in a time-dependent manner in single-dosing regimen study (Study 2) compared to placebo [see Clinical Studies ( 14 )] . In Study 1, treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks reduced amyloid beta plaque levels in the brain, producing reductions in PET SUVR compared to placebo at both Weeks 53 and 79 ( P <0.0001). The magnitude of the reduction was time- and dose-dependent. During an off-treatment period in Study 1 (range from 9 to 59 months; mean of 24 months), SUVR and Centiloid values began to increase with a mean rate of increase of 2.6 Centiloids/year, however, treatment difference relative to placebo at the end of the double-blind, placebo-controlled period in Study 1 was maintained. In Study 2, treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks reduced amyloid beta plaque levels in the brain, producing reductions compared to placebo starting at Week 13 and continuing through Week 79 ( P <0.0001). After Week 79 of treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks, 67% of patients had amyloid levels less than 30 Centiloids as measured by PET. Reduction of amyloid to levels less than 30 Centiloids was inversely related to amyloid PET levels at baseline. The percentage of patients achieving amyloid levels less than 30 Centiloids after continuous treatment with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks is predicted to increase over time. Based on exposure-response modeling, initiation of therapy with either lecanemab-irmb by intravenous administration (10 mg/kg every two weeks) or subcutaneous administration (500 mg once weekly) is predicted to have similar reduction of amyloid beta plaque levels. It is predicted that, after Week 79 of treatment with LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 2 weeks, transitioning to a dosing regimen of either LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 4 weeks or LEQEMBI subcutaneous injection of 360 mg once a week will also continue the reduction in amyloid beta plaque levels. Based on exposure-response modeling, the intravenous (10 mg/kg every 4 weeks) and subcutaneous (360 mg once weekly) maintenance dosing regimens of lecanemab-irmb are predicted to have similar reduction of amyloid beta plaque levels. An increase in plasma Aβ42/40 ratio (Table 8) and CSF Aβ[1-42] was observed with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks dosing compared to placebo. Exposure-response modeling predicts that, after Week 79 of treatment with LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 2 weeks, transitioning to a dosing regimen of either LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 4 weeks or LEQEMBI subcutaneous injection of 360 mg once a week will maintain increases in the plasma Aβ42/40 ratio. Effect of LEQEMBI on Tau Pathophysiology A reduction in plasma p-tau181 (Table 8), CSF p-tau181, and CSF t-tau was observed with LEQEMBI 10 mg/kg every two weeks compared to placebo. Based on exposure-response modeling, initiation of therapy with either lecanemab-irmb by intravenous administration (10 mg/kg every two weeks) or subcutaneous administration (500 mg once weekly) is predicted to have similar decrease in plasma p-tau181. Exposure-response modeling predicts that, after Week 79 of treatment with LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every two weeks, transitioning to a dosing regimen of LEQEMBI intravenous infusion of 10 mg/kg every 4 weeks or LEQEMBI subcutaneous injection of 360 mg once a week will maintain the reduction in plasma p-tau181. Table 8: Effect of LEQEMBI on Plasma Aβ42/40 and Plasma p-tau181 in Study 1 and Study 2 Biomarker Endpoints Study 1 Study 2 LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks Placebo LEQEMBI 10 mg/kg Every Two Weeks Placebo Plasma Aβ42/40 2 N=43 N=88 N=797 N=805 Mean baseline 0.08 0.09 0.09 0.09 Adjusted mean change from baseline at Month 18 3 0.01 <0.01 0.01 <0.01 Difference from placebo 0.01 ( P =0.0036) 1 0.01 ( P <0.0001) 1 Plasma p-tau181 (pg/mL) 2 N=84 N=179 N=746 N=752 Mean baseline 4.65 4.44 3.70 3.74 Adjusted mean change from baseline at Month 18 3 -1.11 0.08 -0.58 0.20 Difference from placebo -1.20 ( P <0.0001) 1 -0.78 ( P <0.0001) 1 N is the number of patients with baseline value. 1 P values were not statistically controlled for multiple comparisons. 2 Results should be interpreted with caution due to uncertainties in bioanalysis. 3 Month 18 represents Week 79 in Study 1 and Week 77 in Study 2. A substudy was conducted in Study 2 to evaluate the effect of LEQEMBI on neurofibrillary tangles composed of tau protein using PET imaging ( 18 F-MK6240 tracer). The PET signal was quantified using the SUVR method to estimate brain levels of tau in brain regions expected to be affected by Alzheimer’s disease pathology (whole cortical gray matter, meta-temporal, frontal, cingulate, parietal, occipital, medial temporal, and temporal) in the study population, compared to a brain region expected to be spared of such pathology (cerebellum). The adjusted mean change from baseline in tau PET SUVR, relative to placebo, was in favor of LEQEMBI in the medial temporal ( P <0.01), meta temporal ( P <0.05), and temporal ( P <0.05) regions. No statistically significant differences were observed for the whole cortical gray matter, frontal, cingulate, parietal, or occipital regions. Exposure-Response Relationships Efficacy Model-based exposure-response analyses demonstrated that higher exposures to lecanemab-irmb were associated with greater reduction in clinical decline on Clinical Dementia Rating scale Sum of Boxes (CDR-SB) and Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale 14 (ADAS-Cog14). In addition, higher exposures to lecanemab-irmb were associated with greater reduction in amyloid beta plaque. An association between reduction in amyloid beta plaque and clinical decline on CDR-SB and ADAS-Cog14 was also observed. Higher exposures to lecanemab-irmb were also associated with greater increase in plasma Aβ42/40 ratio and greater reduction in plasma p-tau181. Safety The safety related to exposure-dependent adverse events for subcutaneous LEQEMBI 500 mg as a starting dose was extrapolated from the established safety of intravenous LEQEMBI based on comparable pharmacokinetic exposures, supported by additional safety data from 72 patients who received subcutaneous LEQEMBI as a starting dose.