Ledipasvir و Sofosbuvir

آزمایش قبل از شروع درمان: همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. (2.1) رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در بیماران 3 سال و بالاتر: ( 2.2 ) HCV ژنوتیپ رژیم جمعیت بیمار و مدت زمان ژنوتیپ 1 درمان - بی سابقه بدون سیروز یا سیروز جبران شده (Child-Pugh A) Ledipasvir و sofosbuvir 12 هفته درمان - تجربه درمان بدون سیروز Ledipasvir-12 هفته تجربه درمان سیروز (Child-Pugh A) لدیپاسویر و سوفوسبوویر 24 هفته بدون درمان و درمان با سیروز جبران نشده (Child-Pugh B یا C) لدیپاسویر و سوفوسبوویر + ریباویرین 12 هفته ژنوتیپ 1 یا 4 دریافت کنندگان پیوند کبدی بدون سیروز و تجربه درمان بدون سیروز، یا با سیروز جبرانی (Ledipasvir+Aribavirinfo) 12 هفته ژنوتیپ 4، 5، یا 6 درمان بی سابقه و تجربه درمان بدون سیروز یا سیروز با سیروز جبران شده (Child-Pugh A) Ledipasvir و sofosbuvir 12 هفته دوز توصیه شده در بزرگسالان: یک قرص (90 میلی گرم لدی پاسویر و 400 میلی گرم سوفوسبوویر) به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف شود. (2.3) دوز توصیه شده در کودکان 3 سال و بالاتر: دوز توصیه شده لدی پاسویر و سوفوسبوویر در کودکان 3 سال و بالاتر بر اساس وزن است. برای دستورالعمل های دوز خاص بر اساس وزن بدن، به جدول 2 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4) برای تهیه و تجویز قرص‌های خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) دستورالعمل‌های استفاده باید رعایت شود. (2.5) عفونت همزمان HCV/HIV-1: برای بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1، توصیه های دوز در جداول در اطلاعات کامل تجویز را دنبال کنید. (2.3، 2.4) اگر در ترکیب با ریباویرین استفاده می شود، توصیه های مربوط به دوز و اصلاح دوز ریباویرین را دنبال کنید. (2.3، 2.4) برای بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیماری کلیوی مرحله نهایی تحت دیالیز، هیچ تنظیم دوز لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع درمان همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه گیری آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) و آنتی بادی هسته هپاتیت B (ضد HBc) قبل از شروع درمان HCV با لدی پاسویر و سوفوسبوویر آزمایش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید.

2.2 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در بیماران 3 سال به بالا با ژنوتیپ 1، 4، 5 یا 6 HCV جدول 1 رژیم درمانی توصیه شده با لدی پاسویر و سوفوسبوویر و مدت زمان را بر اساس جمعیت بیمار نشان می دهد. میزان عود تحت تأثیر عوامل اولیه میزبان و ویروسی قرار می گیرد و بین مدت زمان درمان برای زیرگروه های خاص متفاوت است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1، توصیه های دوز در جدول 1 را دنبال کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای توصیه های دوز برای داروهای ضد ویروسی HIV-1 همزمان، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 1 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده برای لدیپاسویر و سوفوسبوویر در بیماران 3 سال به بالا با ژنوتیپ 1، 4، 5، یا 6 HCV ژنوتیپ HCV رژیم درمان جمعیت و مدت زمان ژنوتیپ 1 درمان با سابقه سیوره یا سابقه درمان الف) لدی پاسویر و سوفوسبوویر 12 هفته ای لدیپاسویر و سوفوسبوویر به مدت 8 هفته را می توان در نظر گرفت. بیماران ژنوتیپ 1 بدون درمان بدون سیروز که قبل از درمان HCV RNA کمتر از 6 میلیون واحد بین المللی در میلی لیتر دارند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. افراد بزرگسال و کودکان با تجربه درمان در رژیم غذایی مبتنی بر پگینترفرون آلفا +/- ریباویرین با یا بدون مهار کننده پروتئاز HCV شکست خورده اند. بدون سیروز Ledipasvir و sofosbuvir 12 هفته درمان با تجربه سیروز جبران شده (Child-Pugh A). مدیریت (2.3 و 2.4) و مطالعات بالینی (14.2) ] . سیروز جبران‌نشده (Child-Pugh B یا C) بی‌سابقه و با تجربه درمان شده است. 12 هفته ژنوتیپ 1 یا 4 دریافت کنندگان پیوند کبد بدون درمان و تجربه درمان بدون سیروز، یا مبتلا به سیروز جبران شده (Child-Pugh A) Ledipasvir و sofosbuvir + ribavirin 12 هفته ژنوتیپ 4، 5، یا 6 درمان بدون سیروز و درمان با سیروز سیروز جبران شده (Child-Pugh A) Ledipasvir و sofosbuvir هفته 12 2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز توصیه شده لدی پاسویر و سوفوسبوویر در بزرگسالان با ژنوتیپ 1، 4، 5 یا 6 HCV یک قرص (90 میلی گرم لدی پاسویر و 400 میلی گرم سوفوسبوویر) یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز روزانه ریباویرین بر اساس وزن است (1000 میلی گرم برای بیماران کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم برای بیماران با وزن 75 کیلوگرم) که به صورت خوراکی در دو دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده، دوز اولیه ریباویرین 600 میلی‌گرم است و می‌توان آن را تا 1000 میلی‌گرم برای بیماران کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی‌گرم برای افراد بالای 75 کیلوگرم در دو دوز منقسم با غذا تیتر کرد. اگر دوز اولیه ریباویرین به خوبی تحمل نشود، دوز باید بر اساس سطح هموگلوبین طبق بالینی کاهش یابد. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز و تغییرات دوز ریباویرین، به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.5) را ببینید].

2.4 دوز توصیه شده در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر دوز توصیه شده لدی پاسویر و سوفوسبوویر در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر با ژنوتیپ 1، 4، 5 یا 6 HCV بر اساس وزن است (جدول 2). جدول 3 دوز بر اساس وزن ریباویرین را هنگام استفاده در ترکیب با لدی پاسویر و سوفوسبوویر برای بیماران اطفال نشان می دهد. لدی پاسویر و سوفوسبوویر (با یا بدون غذا) را یک بار در روز مصرف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.7) را ببینید. قرص‌های خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) را می‌توان در کودکانی که نمی‌توانند فرمول قرص را قورت دهند، مصرف کرد. جدول 2 دوز برای کودکان 3 سال و بالاتر وزن بدن (کیلوگرم) دوز Ledipasvir و Sofosbuvir Ledipasvir و Sofosbuvir دوز روزانه حداقل 35 یک قرص Ledipasvir و Sofosbuvir 90 mg/400 mg یک بار در روز یا دو Ledipasvir و Sofosbuvir یک بار در روز یا دو قرص Ledipasvir و Sofosbuvir 2 mg/ONI در روز بسته های 45 میلی گرم / 200 میلی گرم از قرص های خوراکی لدیپاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) یک بار در روز 90 میلی گرم / 400 میلی گرم در روز 17 تا کمتر از 35 یک قرص Ledipasvir و Sofosbuvir (HARVONI) 45 mg/200 mg یک بار در روز یا یک بسته 45 mg/200 mg Ledipasvir و Sofosbuvir (HARVONI) یک بار در روز 45 mg/200 mg در روز 17 mg/200 mg در روز 17 mg/200 mg کمتر از 17 mg و قرص های خوراکی Sofosbuvir (HARVONI) یک بار در روز 33.75 میلی گرم / 150 میلی گرم در روز جدول 3 دوز توصیه شده برای ریباویرین در درمان ترکیبی با Ledipasvir و Sofosbuvir برای کودکان 3 سال و بالاتر وزن بدن (کیلوگرم) خوراکی ریباویرین دوز روزانه دوز روزانه ریباویرین بر اساس وزن است و به صورت خوراکی در دو دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. کمتر از 47 15 میلی گرم در هر کیلوگرم در روز (دوز تقسیم شده AM و PM) 47-49 600 میلی گرم در روز (1 × 200 میلی گرم AM، 2 × 200 میلی گرم در PM) 50-65 800 میلی گرم در روز (2 × 200 میلی گرم در AM، 2 × 2 میلی گرم در PM، 2 × 200 میلی گرم در روز 200 × 200 میلی گرم در روز) 200 میلی گرم AM، 3 × 200 میلی گرم در PM) بیشتر از 80 1200 میلی گرم در روز (3 × 200 میلی گرم AM، 3 × 200 میلی گرم در PM)

2.5 تهیه و تجویز قرص‌های خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) دستورالعمل‌های کامل استفاده از پلت‌های خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) را برای جزئیات بیشتر در مورد تهیه و تجویز قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) ببینید. گلوله های خوراکی لدی پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) را نجوید. اگر قرص‌های خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) همراه غذا تجویز می‌شوند، گلوله‌ها را روی یک یا چند قاشق غذای نرم غیر اسیدی در دمای اتاق یا کمتر از آن بپاشید. نمونه هایی از غذاهای غیر اسیدی عبارتند از پودینگ، شربت شکلات، پوره سیب زمینی و بستنی. قرص‌های خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) را ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط کردن ملایم با غذا مصرف کنید و تمام محتویات را بدون جویدن ببلعید تا طعم تلخی به‌وجود نیاید.

2.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیماری مرحله نهایی کلیوی (ESRD) تحت دیالیز توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را با یا بدون ریباویرین طبق توصیه‌های جدول 1 مصرف کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. برای اصلاح دوز ریباویرین برای بیماران با CrCl کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه به اطلاعات تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B: همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV قبل از شروع درمان HCV آزمایش کنید. بیماران مبتلا به HCV/HBV همزمان را از نظر فعال شدن مجدد HBV و شعله ور شدن هپاتیت در طول درمان HCV و پیگیری پس از درمان پایش کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید. (5.1) برادی کاردی با مصرف همزمان آمیودارون: برادی کاردی علامت دار جدی ممکن است در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند، به ویژه در بیمارانی که مسدودکننده های بتا دریافت می کنند، یا کسانی که دارای بیماری های قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی هستند، رخ دهد. مصرف همزمان آمیودارون با لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود. در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین و قابل قبولی ندارند، نظارت بر قلب توصیه می شود. (5.2، 6.2، 7.2)

5.1 خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B در بیماران همزمان با HCV و HBV فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیماران مبتلا به HCV/HBV که تحت درمان با ضد ویروس های مستقیم اثر مستقیم HCV بوده اند و یا درمان ضد ویروسی HBV را دریافت نکرده اند، گزارش شده است. برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ شده است. مواردی در بیمارانی که HBsAg مثبت هستند و همچنین در بیمارانی با شواهد سرولوژیک عفونت HBV برطرف شده (یعنی HBsAg منفی و ضد HBc مثبت) گزارش شده است. فعال‌سازی مجدد HBV در بیمارانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی خاص یا داروهای شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، گزارش شده است. خطر فعال شدن مجدد HBV مرتبط با درمان با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم HCV ممکن است در این بیماران افزایش یابد. فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV مشخص می شود که به صورت افزایش سریع در سطح سرمی HBV DNA ظاهر می شود. در بیماران مبتلا به عفونت HBV برطرف شده، ظهور مجدد HBsAg ممکن است رخ دهد. فعال شدن مجدد تکثیر HBV ممکن است با هپاتیت همراه باشد، به عنوان مثال، افزایش سطح آمینوترانسفراز و در موارد شدید، افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان HCV با لدی پاسویر و سوفوسبوویر، همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV را در طول درمان HCV با لدی پاسویر و سوفوسبوویر و در طول پیگیری پس از درمان بررسی کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید.

5.2 برادی کاردی علامت دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون موارد برادی کاردی علامت دار پس از بازاریابی، و همچنین ایست قلبی کشنده و مواردی که نیاز به مداخله ضربان ساز دارند، با مصرف همزمان آمیودارون با لدی پاسویر و سوفوسبوویر گزارش شده است. برادی کاردی معمولاً در عرض چند ساعت تا چند روز رخ می دهد، اما مواردی تا 2 هفته پس از شروع درمان HCV مشاهده شده است. همچنین بیمارانی که از مسدودکننده های بتا استفاده می کنند، یا مبتلایان به بیماری های قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی، ممکن است با مصرف همزمان آمیودارون در معرض خطر برادی کاردی علامت دار باشند. برادی کاردی به طور کلی پس از قطع درمان HCV برطرف شد. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود. برای بیمارانی که آمیودارون مصرف می‌کنند و گزینه‌های درمانی قابل قبول دیگری ندارند و لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر به‌طور همزمان تجویز می‌شوند: مشاوره با بیماران در مورد خطر برادی کاردی علامت دار جدی، نظارت بر قلب در یک محیط بستری برای 48 ساعت اول مصرف همزمان توصیه می شود، پس از آن، نظارت سرپایی یا خود پایش ضربان قلب باید به صورت روزانه حداقل در 2 هفته اول درمان انجام شود. بیمارانی که لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر مصرف می‌کنند و نیاز به شروع درمان با آمیودارون به دلیل نداشتن گزینه‌های درمانی مناسب و جایگزین دیگری دارند، باید تحت نظارت قلبی مشابهی قرار بگیرند که در بالا ذکر شد. با توجه به نیمه عمر طولانی آمیودارون، بیمارانی که مصرف آمیودارون را درست قبل از شروع لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر قطع می‌کنند نیز باید تحت نظارت قلبی مشابهی قرار بگیرند که در بالا ذکر شد. بیمارانی که علائم یا نشانه های برادی کاردی را ایجاد می کنند باید فوراً به دنبال ارزیابی پزشکی باشند. علائم ممکن است شامل غش کردن یا غش کردن، سرگیجه یا سبکی سر، کسالت، ضعف، خستگی مفرط، تنگی نفس، درد قفسه سینه، گیجی یا مشکلات حافظه باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5.3 خطر کاهش اثر درمانی به دلیل استفاده با القا کننده های P-gp استفاده همزمان از ledipasvir و sofosbuvir و القاء کننده P-gp ممکن است به طور قابل توجهی غلظت لدی پاسویر و sofosbuvir را در پلاسما کاهش دهد و ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی ledipasvir و sofosbuvir شود. بنابراین، استفاده از لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر با القاکننده‌های P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین، St. جانورت) توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.4 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی ریباویرین اگر لدی پاسویر و سوفوسبوویر همراه با ریباویرین تجویز می شود، هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین، به ویژه هشدار اجتناب از بارداری، در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای لیست کامل هشدارها و اقدامات احتیاطی برای ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

مصرف همزمان با آمیودارون ممکن است منجر به برادی کاردی علامت دار جدی شود. استفاده از لدی پاسویر و سوفوسبوویر همراه با آمیودارون توصیه نمی شود. (5.2، 6.2، 7.2) القا کننده های P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین، خار مریم): ممکن است غلظت لدی پاسویر و سوفوسبوویر را تغییر دهد. استفاده از لدی پاسویر و سوفوسبوویر با القا کننده های P-gp توصیه نمی شود. (5.3، 7، 12.3) قبل از مصرف برای تداخلات دارویی احتمالی، با اطلاعات کامل نسخه مشورت کنید. (5.2، 5.3، 7، 12.3) پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود، که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر از داروهای همزمان تأثیر بگذارد. پایش مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (INR یا گلوکز خون) و تنظیم دوز برخی از داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. (7.2)

7.1 احتمال تداخل دارویی هرگونه تداخلاتی که با لدی‌پاسویر یا سوفوسبوویر به‌صورت جداگانه شناسایی شده‌اند، ممکن است با لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر رخ دهد. پس از تجویز خوراکی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر، سوفوسبوویر به سرعت جذب می‌شود و در معرض عصاره‌گیری وسیع کبدی در مرحله اول قرار می‌گیرد. در مطالعات فارماکولوژی بالینی، هم سوفوسبوویر و هم متابولیت غیرفعال GS-331007 برای اهداف آنالیزهای فارماکوکینتیک مورد بررسی قرار گرفتند. لدی پاسویر یک مهارکننده ناقل دارو P-gp و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) است و ممکن است جذب روده ای سوبستراهای تجویز شده همزمان برای این ناقلان را افزایش دهد. Ledipasvir و sofosbuvir سوبستراهای ناقل دارو P-gp و BCRP هستند در حالی که GS-331007 چنین نیست. القاء کننده های P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین، مخمر سنت جان) ممکن است غلظت لدی پاسویر و سوفوسبوویر پلاسما را کاهش دهند، که منجر به کاهش اثر درمانی لدی پاسویر و سوفوسبوویر می شود، و استفاده از القاء کننده های P-gp با لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود (نگاه کنید به هشدارها 5.3).

7.2 تداخلات دارویی ثابت و بالقوه قابل توجه پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر داروهای همزمان تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، در گزارش های موردی پس از بازاریابی و مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، تغییر کنترل قند خون که منجر به هیپوگلیسمی علامت دار جدی می شود، در بیماران دیابتی گزارش شده است. مدیریت هیپوگلیسمی در این موارد نیاز به قطع یا تغییر دوز داروهای همزمان مورد استفاده برای درمان دیابت دارد. نظارت مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (مانند نسبت نرمال شده بین‌المللی [INR] در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، سطح گلوکز خون در بیماران دیابتی) یا غلظت‌های دارویی داروهای همزمان مانند سوبستراهای سیتوکروم P450 با شاخص درمانی محدود (مثلاً برخی از داروهای خاص) برای سرکوب ایمنی مؤثر است. تنظیم دوز داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. جدول 6 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با قرص های لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم/400 میلی گرم) یا لدی پاسویر و سوفوسبوویر به عنوان عوامل منفرد است، یا تداخلات دارویی پیش بینی شده ای است که ممکن است با لدی پاسویر و سوفوسبوویر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و Pharmacology]1 مراجعه کنید. . جدول 6 تداخلات دارویی بالقوه مهم: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود. این جدول همه را شامل نمی‌شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ↓ = کاهش، ↑ = افزایش نظر بالینی تنوفوویر DF = تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عوامل کاهنده اسید: ↓ حلالیت لدیپاسویر لدیپاسویر با افزایش pH کاهش می یابد. انتظار می رود داروهایی که PH معده را افزایش می دهند غلظت لدی پاسویر را کاهش دهند. آنتی اسیدها (به عنوان مثال، آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم) توصیه می شود که تجویز آنتی اسید و لدی پاسویر و سوفوسبوویر را 4 ساعت از هم جدا کنید. آنتاگونیست های گیرنده H2 این فعل و انفعالات در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. (مثلاً فاموتیدین) آنتاگونیست های گیرنده H2 ممکن است همزمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر یا با فاصله 12 ساعت با دوزهایی که از دوزهای قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز تجاوز نمی کند، تجویز شوند. مهارکننده‌های پمپ پروتون (مثلاً امپرازول) دوزهای مهارکننده پمپ پروتون قابل مقایسه با امپرازول 20 میلی‌گرم یا کمتر را می‌توان همزمان با لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر در شرایط ناشتا تجویز کرد. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون اثر بر غلظت آمیودارون، لدی پاسویر و سوفوسبوویر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با لدی پاسویر و سوفوسبوویر ممکن است منجر به برادی کاردی علامت دار جدی شود. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود. در صورت نیاز به مصرف همزمان، نظارت بر قلب توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. دیگوکسین ↑ دیگوکسین مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با دیگوکسین ممکن است غلظت دیگوکسین را افزایش دهد. هنگام مصرف همزمان با لدیپاسویر و سوفوسبوویر، نظارت بر غلظت درمانی دیگوکسین توصیه می شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنی توئین فنوباربیتال ↓ لدی پاسویر ↓ سوفوسبوویر انتظار می رود مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با کاربامازپین، فنی توئین یا فنوباربیتال باعث کاهش غلظت لدی پاسویر و سوفوسبوویر شود که منجر به کاهش اثر درمانی و سوفودی پاسویر می شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفابوتین ریفامپین ریفاپنتین ↓ لدی پاسویر ↓ سوفوسبوویر تجویز همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با ریفامپین، ریفابوتین یا ریفاپنتین توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داروهای ضد ویروس HIV: رژیم‌های حاوی تنوفوویر DF بدون مهارکننده پروتئاز HIV/ریتوناویر یا کوبی‌سیستات ↑ تنوفوویر برای واکنش‌های جانبی مرتبط با تنوفوویر در بیمارانی که همزمان با رژیم حاوی تنوفوویر DF بدون مهارکننده پروتئاز HIV یا کوبی‌ست/ریتونا دریافت می‌کنند، مانیتور کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر کلیه به اطلاعات تجویز Viread ® یا Truvada ® مراجعه کنید. رژیم‌های حاوی تنوفوویر DF و مهارکننده پروتئاز HIV/ریتوناویر یا کوبی‌سیستات آتازاناویر/ریتوناویر یا کوبی‌سیستات + امتریسیتابین/تنوفوویر DF داروناویر/ریتوناویر یا کوبی‌سیستات + امتریسیتابین/تنوفوویر DF لوپیناویر/ریتونوفویر + امتریسیتابین ایمنی افزایش یافته است. غلظت تنوفوویر در تنظیم لدی پاسویر و سوفوسبوویر و یک پروتئاز HIV مهارکننده/ریتوناویر یا کوبی سیستات ثابت نشده است. برای جلوگیری از افزایش مواجهه با تنوفوویر، درمان جایگزین HCV یا ضد رتروویروسی را در نظر بگیرید. در صورت نیاز به مصرف همزمان، از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر نظارت کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر کلیه به اطلاعات تجویز Viread یا Truvada مراجعه کنید. elvitegravir، cobicistat، emtricitabine، tenofovir DF ↑ tenofovir ایمنی افزایش غلظت تنوفوویر در تنظیم لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر و ترکیبی از elvitegravir، cobicistat، emtricitabine و tenofovir DF ثابت نشده است. مصرف همزمان توصیه نمی شود. تیپراناویر/ریتوناویر ↓ لدی پاسویر ↓ سوفوسبوویر انتظار می رود مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با تیپراناویر/ریتوناویر باعث کاهش غلظت لدی پاسویر و سوفوسبوویر شود که منجر به کاهش اثر درمانی لدی پاسویر و سوفوسبوویر شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. محصولات HCV: simeprevir ↑ ledipasvir ↑ simeprevir غلظت لدی پاسویر و سیمپرویر زمانی که سیمپرویر همزمان با لدی پاسویر تجویز می شود افزایش می یابد. مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با سیمپرویر توصیه نمی شود. مکمل های گیاهی: مخمر سنت جان (Hypericum perforatum) ↓ لدی پاسویر ↓ سوفوسبوویر تجویز همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با سنت. مخمر جان، یک القاء کننده P-gp، توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: روزوواستاتین ↑ روزوواستاتین مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با روزوواستاتین ممکن است به طور قابل توجهی غلظت روزوواستاتین را افزایش دهد که با افزایش خطر میوپاتی از جمله رابدومیولیز همراه است. مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با روزوواستاتین توصیه نمی شود. آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با آتورواستاتین ممکن است با افزایش خطر میوپاتی از جمله رابدومیولیز همراه باشد. عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز، مانند میوپاتی و رابدومیولیز را به دقت بررسی کنید.

7.3 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با Ledipasvir و Sofosbuvir بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با ledipasvir، sofosbuvir، یا ledipasvir و قرص sofosbuvir (90 mg/400 mg) هیچ تداخل دارویی بالینی قابل توجهی مشاهده نشده است و یا انتظار می رود که با داروهای زیر از ledipasvir استفاده شود. فارماکولوژی (12.3) ]: آباکاویر، آتازاناویر/ریتوناویر، سیکلوسپورین، داروناویر/ریتوناویر، دولوتگراویر، افاویرنز، الویتگراویر/کوبی سیستات/امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید، امتریسیتابین، لامیوودین، متادون، میدازولام، ضد بارداری خوراکی، ریوویرالویرال، قرص ضد بارداری تاکرولیموس یا وراپامیل جدول 6 را برای استفاده از لدی پاسویر و سوفوسبوویر با برخی رژیم های ضد رتروویروسی HIV مشاهده کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: برادی کاردی علامت‌دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع بیشتر یا مساوی 10 درصد، همه درجات) مشاهده‌شده با درمان با لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر، خستگی، سردرد و آستنی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Asegua Therapeutics به شماره 1-800-445-3235 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اگر لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر همراه با ریباویرین برای بزرگسالان تجویز می‌شود، برای شرح واکنش‌های جانبی مرتبط با ریباویرین به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بزرگسال ارزیابی ایمنی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر بر اساس داده‌های تلفیقی از سه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده و با برچسب باز فاز 3 (ION-3، ION-1، و ION-2) از افراد مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV با بیماری کبدی جبران‌شده (با و بدون سیروز کبدی 229، 6، 3 و 3 دریافت‌شده) بود. قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم/400 میلی گرم) یک بار در روز توسط دهان به ترتیب برای 8، 12 و 24 هفته [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نسبت افرادی که درمان را به‌دلیل عوارض جانبی به‌طور دائم قطع کردند، برای افرادی که لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر را برای 8، 12 و 24 هفته دریافت کردند، 0٪، کمتر از 1٪ و 1٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 10٪) خستگی و سردرد در افراد تحت درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر در هفته های 8، 12 یا 24 بود. جدول 4 عوارض جانبی (عوارض جانبی ارزیابی شده توسط محقق، همه درجات) را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از افراد دریافت کننده 8، 12 یا 24 هفته درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر در کارآزمایی های بالینی مشاهده شده است. اکثر عوارض جانبی ارائه شده در جدول 4 در شدت درجه 1 رخ داده است. به دلیل طرح های آزمایشی متفاوت، نباید مقایسه مستقیم بین آزمایش ها انجام شود. جدول 4 عوارض جانبی (همه درجات) گزارش شده در ≥5٪ از افراد دریافت کننده 8، 12 یا 24 هفته درمان با Ledipasvir و Sofosbuvir Ledipasvir و Sofosbuvir 8 هفته (N=215) Ledipasvir و Sofosbuvir Sofosvir 539 هفته و 129 هفته) (N=326) خستگی 16% 13% 18% سردرد 11% 14% 17% تهوع 6% 7% 9% اسهال 4% 3% 7% بی خوابی 3% 5% 6% ارزیابی ایمنی لدی پاسویر و sofosbuvir همچنین بر اساس داده‌های تلفیقی از سه کارآزمایی با برچسب باز (مطالعه 1119، ION-4، و ELECTRON-2) در 118 فرد مبتلا به عفونت مزمن HCV ژنوتیپ 4، 5، یا 6 با بیماری کبدی جبران‌شده (با یا بدون سیروز) بود (14.3 مطالعات را ببینید). آزمودنی‌ها قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را یک بار در روز به‌مدت 12 هفته از طریق خوراکی دریافت کردند. مشخصات ایمنی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV ژنوتیپ 4، 5، یا 6 با بیماری کبدی جبران شده مشابه موارد مشاهده شده در افراد مبتلا به عفونت مزمن ژنوتیپ 1 HCV با بیماری کبدی جبران شده بود. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد افراد رخ می دهد، استنی (18 درصد)، سردرد (14 درصد) و خستگی (10 درصد) بود. واکنش‌های نامطلوب در افراد مبتلا به سیروز ارزیابی ایمنی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر با یا بدون ریباویرین بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در افراد دارای ژنوتیپ 1 تحت درمان با سیروز جبران‌شده بود و با دارونما در کارآزمایی SIRIUS مقایسه شد. آزمودنی ها به طور تصادفی برای دریافت 24 هفته قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم/400 میلی گرم) یک بار در روز از راه خوراکی بدون ریباویرین یا 12 هفته دارونما و سپس 12 هفته قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم/400 میلی گرم) یک بار در روز از طریق خوراکی + ریباویرین 2 Studiese قرار گرفتند. جدول 5 عوارض جانبی را که در بالا تعریف شد، نشان می دهد که با حداقل 5 درصد فراوانی بیشتر در افراد تحت درمان با 24 هفته لدی پاسویر و سوفوسبوویر یا 12 هفته لدی پاسویر و سوفوسبوویر + ریباویرین، در مقایسه با موارد گزارش شده برای 12 هفته دارونما رخ داده است. اکثر عوارض جانبی ارائه شده در جدول 5 از نظر شدت درجه 1 یا 2 بودند. جدول 5 واکنش های نامطلوب با ≥5٪ فراوانی بیشتر گزارش شده در افراد تجربه شده در درمان مبتلا به سیروز که لدیپاسویر و سوفوسبوویر را به مدت 24 هفته یا لدیپاسویر و سوفوسبوویر + ریباویرین به مدت 12 هفته در مقایسه با دارونما به مدت 1 و 2 هفته دریافت کردند. (N=78) Ledipasvir و Sofosbuvir + RBV 12 هفته (N=76) دارونما 12 هفته (N=77) RBV=ribavirin آستنیا 31% 36% 23% سردرد 29% 13% 16% خستگي 18% 4% 1% سرفه 5% 11% 1% درد عضلاني 9% 4% 0 تنگي نفس 3% 9% 1% تحريك پذيري 8% 7% 1% سرگيجه 5% 1% 0 ارزيابي ناخواسته عارضه ناشي از ويروس HIV و sofosbuvir بر اساس یک کارآزمایی بالینی برچسب باز بر روی 335 ژنوتیپ 1 یا 4 مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1 که تحت درمان پایدار ضد رتروویروسی در مطالعه ION-4 بودند [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.4) ] . مشخصات ایمنی در افراد مبتلا به HCV/HIV-1 مشابه با موارد مشاهده شده در افراد تک آلوده به HCV بود. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد افراد رخ می دهد، سردرد (20 درصد) و خستگی (17 درصد) بود. واکنش‌های نامطلوب در گیرندگان پیوند کبد و/یا افراد مبتلا به سیروز جبران‌نشده ارزیابی ایمنی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر با ریباویرین در گیرندگان پیوند کبد و/یا کسانی که بیماری کبدی جبران‌ناپذیر داشتند، بر اساس داده‌های تلفیقی از دو فاز 2 کارآزمایی بالینی با برچسب باز و 930 قرص بالینی لوویر و قرص‌های 330 دریافت کردند. mg/400 mg) به علاوه ریباویرین به مدت 12 هفته. افراد با نمرات Child-Pugh-Turcotte (CPT) بیشتر از 12 از کارآزمایی حذف شدند [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مشاهده شده با عواقب بالینی مورد انتظار پیوند کبد و/یا بیماری کبدی جبران نشده یا مشخصات ایمنی شناخته شده لدی پاسویر و سوفوسبوویر و/یا ریباویرین مطابقت داشت. کاهش هموگلوبین به کمتر از 10 گرم در دسی لیتر و 5/8 گرم در دسی لیتر در طول درمان به ترتیب در 38 درصد و 13 درصد از افراد تحت درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر به همراه ریباویرین به مدت 12 هفته مشاهده شد. ریباویرین در 11 درصد از افراد تحت درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر به همراه ریباویرین به مدت 12 هفته به طور دائم قطع شد. دریافت کنندگان پیوند کبد با بیماری کبد جبران شده: از بین 174 گیرنده پیوند کبد مبتلا به بیماری جبران‌شده کبدی که قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را با ریباویرین به مدت 12 هفته دریافت کردند، 2 نفر (1 درصد) به‌دلیل یک عارضه جانبی، لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر را برای همیشه قطع کردند. افراد مبتلا به بیماری کبد جبران نشده: در بین 162 فرد مبتلا به بیماری کبدی جبران نشده (قبل یا بعد از پیوند) که قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را همراه با ریباویرین به مدت 12 هفته دریافت کردند، 7 نفر (4%) مردند، 4 نفر (2%) تحت پیوند کبد قرار گرفتند و 1 نفر تحت درمان کبد دو (3 روز پس از پیوند یا کمتر از 1%) قرار گرفتند. قطع درمان از آنجایی که این رویدادها در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی که در معرض خطر پیشرفت بیماری کبدی از جمله نارسایی کبد و مرگ هستند رخ داده است، ارزیابی قابل اعتماد تأثیر دارو در نتایج ممکن نیست. در مجموع 4 نفر (2%) به دلیل یک عارضه جانبی مصرف لدی پاسویر و سوفوسبوویر را برای همیشه قطع کردند. عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کارآزمایی های بالینی (کمتر از 5%): عوارض جانبی زیر در کمتر از 5% از افراد دریافت کننده قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) در هر کارآزمایی رخ داد. این رویدادها به دلیل جدی بودن یا ارزیابی رابطه علی بالقوه آنها گنجانده شده است. اختلالات روانی: افسردگی (از جمله در افراد دارای سابقه قبلی بیماری روانی). افسردگی (به ویژه در افراد دارای سابقه بیماری روانی از قبل) در افراد دریافت کننده رژیم های حاوی سوفوسبوویر رخ داد. افکار خودکشی و خودکشی در کمتر از 1 درصد از افراد تحت درمان با سوفوسبوویر همراه با ریباویرین یا اینترفرون/ریباویرین پگیله شده در سایر کارآزمایی‌های بالینی رخ داده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش بیلی روبین: افزایش بیلی روبین بیش از 1.5×ULN در 3٪، کمتر از 1٪ و 2٪ از افراد تحت درمان با قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم / 400 میلی گرم) به ترتیب برای 8، 12 و 24 هفته مشاهده شد. افزایش بیلی روبین بیش از 1.5×ULN در 3٪، 11٪ و 3٪ از افراد مبتلا به سیروز جبران شده تحت درمان با دارونما، لدی پاسویر و سوفوسبوویر + ریباویرین به مدت 12 هفته، و لدی پاسویر و سوفوسبوویر به ترتیب به مدت 24 هفته، در trial SI US مشاهده شد. ارتفاع لیپاز: افزایش گذرا و بدون علامت لیپاز بیش از 3×ULN در کمتر از 1٪، 2٪ و 3٪ از افراد تحت درمان با قرص ledipasvir و sofosbuvir (90 mg/400 mg) به ترتیب برای 8، 12 و 24 هفته مشاهده شد. افزایش گذرا و بدون علامت لیپاز بیش از 3×ULN در 1٪، 3٪ و 9٪ از افراد مبتلا به سیروز جبران شده تحت درمان با دارونما، لدی پاسویر و سوفوسبوویر + ریباویرین به مدت 12 هفته و لدی پاسویر و سوفوسبوویر به ترتیب به مدت 24 هفته در تری SIRIUS مشاهده شد. کراتین کیناز: کراتین کیناز در کارآزمایی‌های فاز 3 ION-3، ION-1، یا ION-2 لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر ارزیابی نشد. کراتین کیناز در کارآزمایی ION-4 ارزیابی شد. افزایش جدا شده و بدون علامت کراتین کیناز بیش از یا مساوی 10×ULN در 1٪ از افراد تحت درمان با قرص peledipasvir و sofosbuvir (90 mg / 400 mg) به مدت 12 هفته در کارآزمایی ION-4 مشاهده شد و همچنین قبلاً در افراد تحت درمان با sofosribribon بالینی یا ترکیب بالینی sofosribburinin/interribon. آزمایشات واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان با نارسایی شدید کلیوی، از جمله افرادی که دیالیز می‌شوند، در یک کارآزمایی با برچسب باز (کارآزمایی 0154) که در آن بزرگسالان مبتلا به HCV با بیماری کبدی جبران‌شده (با یا بدون سیروز) و نارسایی شدید کلیوی، لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر را برای 1000 میلی‌گرم به ازای هر 4 هفته دریافت کردند. واکنش نامطلوب شایع خستگی (17%) بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز، کارآزمایی 4063، در مجموع 95 بزرگسال مبتلا به HCV با بیماری کبدی جبران‌شده (با یا بدون سیروز) و ESRD که نیاز به دیالیز داشتند، قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را به مدت 8 (45=n)، 12 (9=n)، 12 (23=n) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی بی خوابی و سردرد بود (که هر کدام در 4 درصد افراد به طور کلی گزارش شده بودند) [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. عوارض جانبی در کودکان 3 سال و بالاتر ارزیابی ایمنی قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم)، قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) (45 میلی‌گرم در 200 میلی‌گرم)، یا لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (HARVONI) براساس سن 3 سال است. بر روی داده های فاز 2، کارآزمایی بالینی برچسب باز (مطالعه 1116). در مجموع، 226 نفر وارد مطالعه شدند که شامل 223 نفر بدون سیروز یا سیروز جبران شده بود که به مدت 12 هفته با لدی پاسویر و سوفوسبوویر درمان شدند. یک فرد مبتلا به سیروز که تحت درمان ژنوتیپ 1 قرار داشت و به مدت 24 هفته تحت درمان با لدیپاسویر و سوفوسبوویر قرار گرفت. و دو نفر از ژنوتیپ 3 که به مدت 24 هفته تحت درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر + ریباویرین قرار گرفتند. عوارض جانبی مشاهده شده با موارد مشاهده شده در مطالعات بالینی قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) در بزرگسالان مطابقت داشت. داده های ایمنی محدودی در کودکانی که لدیپاسویر و سوفوسبوویر را به مدت 24 هفته دریافت می کنند در دسترس است. هیچ عارضه جانبی درجه 3 یا 4 یا قطع مصرف به دلیل یک واکنش جانبی در آن دسته از کودکانی که لدی پاسویر و سوفوسبوویر را به مدت 24 هفته دریافت کردند، مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. در یک مطالعه پیگیری 5 ساله، 178 نفر از 226 نفر از فاز 2 کارآزمایی بالینی برچسب باز (مطالعه 1116) به مدت متوسط ​​(Q1، Q3) 239 (143، 244) هفته پیگیری شدند. برای قد، وزن، صدک‌های BMI و امتیاز Z برای هر گروه سنی، هیچ اثر قابل‌توجهی بر رشد که با تغییرات از پایه تا پایان مطالعه ارزیابی شد، مشاهده نشد. هیچ اثر قابل توجهی بر رشد ویژگی‌های جنسی ثانویه آزمودنی‌ها که با تغییرات از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه در مراحل بلوغ تانر ارزیابی شد، مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید لدیپاسویر و سوفوسبوویر شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی برادی کاردی علامت دار جدی در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند و درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر را شروع کرده اند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات پوستی، گاهی با تاول یا تورم آنژیوادم مانند آنژیوادم

استفاده در کودکان: هیچ اطلاعاتی در مورد ایمنی لدی پاسویر و سوفوسبوویر در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری اگر لدی پاسویر و سوفوسبوویر همراه با ریباویرین تجویز شود، رژیم ترکیبی در زنان باردار و مردانی که شریک زن باردار هستند منع مصرف دارد. برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات مصرف ریباویرین در دوران بارداری به اطلاعات مربوط به تجویز ریباویرین مراجعه کنید. هیچ اطلاعات انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا لدی پاسویر و سوفوسبوویر خطری برای پیامدهای بارداری دارند یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با لدی‌پاسویر یا سوفوسبوویر در مواجهه‌های بیش‌تر از انسان‌ها با دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در طول ارگانوژنز در موش و خرگوش، مواجهه سیستمیک (AUC) با لدی‌پاسویر تقریباً 4 (موش صحرایی) و 2 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود، در حالی که قرار گرفتن در معرض متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) در ≥7 برابر موش‌ها (خرگوش‌ها) در انسان بود. RHD. در مطالعات رشد موش قبل و بعد از تولد، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با ledipasvir و GS-331007 تقریباً 5 و 7 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی Ledipasvir: لدی پاسویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 180 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 18 و 7 تا 20 و همچنین به موش‌ها (دوز خوراکی تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بعد از زایمان تا 6 بارداری) تجویز شد. 20. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنین (موش و خرگوش) یا قبل از زایمان (موش) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با لدیپاسویر ≥4 (موش) و 2 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود. سوفوسبوویر: سوفوسبوویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 18 و 6 تا 19 و همچنین به موش‌ها (دوز خوراکی تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تجویز شد. روز 20 شیردهی/پس از زایمان. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) با متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) ≥3 (موش) و 7 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود، با قرار گرفتن در معرض در طول حاملگی از تقریباً 3 تا 6 (موش) و 7 تا 17 برابر RHD در انسان (رابیت).

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا لدی پاسویر، سوفوسبوویر یا متابولیت های آنها در شیر مادر وجود دارد، تولید شیر انسان را تحت تأثیر قرار می دهد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می گذارد. هنگامی که در موش‌های شیرده تجویز شد، لدی‌پاسویر در پلاسمای نوزادان شیرده احتمالاً به دلیل وجود لدی‌پاسویر در شیر، بدون اثرات واضح بر روی نوزادان شیرده شناسایی شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) جزء اصلی مشاهده‌شده در شیر موش‌های شیرده بود، بدون اینکه تأثیری بر نوزادان شیرده داشته باشد. رشد و فواید سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. اگر لدی پاسویر و سوفوسبوویر همراه با ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مادر شیرده برای ریباویرین نیز در این رژیم ترکیبی کاربرد دارد. برای اطلاعات بیشتر در مورد مصرف در دوران شیردهی به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. داده ها Ledipasvir: هیچ اثری از ledipasvir بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با لدیپاسویر تقریباً 5 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود. اگرچه لدی‌پاسویر مستقیماً اندازه‌گیری نشده است، اما احتمالاً در شیر موش‌های شیرده وجود دارد، زیرا مواجهه سیستمیک (AUC) با لدی‌پاسویر تقریباً 25 درصد از مواجهه مادر در نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی مشاهده شد. Sofosbuvir: هیچ اثری از sofosbuvir بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک مادر (AUC) با متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) تقریباً 7 برابر مواجهه در انسان در RHD بود، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 درصد از مواجهه مادر در نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی. در یک مطالعه شیردهی، متابولیت‌های سوفوسبوویر (عمدتاً GS-331007) پس از تجویز یک دوز خوراکی خوراکی سوفوسبوویر (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز دوم شیردهی، با غلظت شیر ​​تقریباً 10 درصد غلظت‌های پلاسمایی مادری مشاهده‌شده پس از دوز 1، در شیر موش‌های شیرده دفع شد.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری اگر لدی پاسویر و سوفوسبوویر همراه با ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مربوط به ریباویرین در رابطه با آزمایش بارداری، پیشگیری از بارداری و ناباروری نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، فارماکوکینتیک و کارایی لدی پاسویر و سوفوسبوویر برای درمان عفونت ژنوتیپ 1 و 4 HCV در بیماران اطفال 3 سال و بالاتر بدون سیروز یا با سیروز جبران‌شده (1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 3، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 1، 3، 13، 13، 15، 13). N=226; 186 درمان ساده، 40 تجربه درمان) و قابل مقایسه با آنچه در بزرگسالان مشاهده شده است. ایمنی و اثربخشی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر برای درمان عفونت ژنوتیپ‌های 5 یا 6 HCV در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر توسط مواجهه‌های مشابه با لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 بین بزرگسالان و بیماران اطفال حمایت می‌شود. (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3، 14.6) ، 14.7) ]. منطق مشابهی برای حمایت از توصیه‌های دوز برای بیماران کودکان مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 HCV که سیروز جبران‌نشده (Child-Pugh B یا C) دارند و برای بیماران کودکان مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 و 4 HCV که دریافت‌کنندگان پیوند کبد بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده هستند، استفاده می‌شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، از جمله بیمارانی که نیاز به دیالیز دارند، قرار گرفتن در معرض GS-331007، متابولیت غیر فعال سوفوسبوویر، افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد ایمنی لدیپاسویر و سوفوسبوویر در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی لدی پاسویر و سوفوسبوویر در کودکان زیر 3 سال ثابت نشده است. در یک مطالعه پیگیری 5 ساله، اثرات بلندمدت لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر بر رشد کودکان در 178 کودک 3 سال و بالاتر تحت درمان با لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر در مطالعه 1116 مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ اثر قابل توجهی بر رشد از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تمام افرادی که به SVR12 رسیده بودند SVR را تا پایان مطالعه حفظ کردند.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر شامل 225 فرد 65 سال و بالاتر (9 درصد از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی) بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هیچ تنظیم دوز لدی پاسویر و سوفوسبوویر در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز لدی پاسویر و سوفوسبوویر برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید، از جمله ESRD که نیاز به دیالیز دارند، توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، عوارض جانبی (6.1)، 4.23 مطالعات بالینی، و 1، مطالعات فارماکولوژی بالینی (1) مراجعه کنید. . هیچ اطلاعات ایمنی در مورد افراد مبتلا به سیروز جبران نشده و نارسایی شدید کلیوی، از جمله افرادی که دیالیز می شوند، در دسترس نیست. علاوه بر این، هیچ اطلاعات ایمنی در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. به اطلاعات مربوط به تجویز قرص ریباویرین در مورد مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز لدی پاسویر و سوفوسبوویر برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس A، B یا C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) (12.3) و مطالعات Clinical مراجعه کنید. نظارت بالینی و آزمایشگاهی کبدی، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، برای بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده که تحت درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر و ریباویرین هستند توصیه می شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) ترکیبی با دوز ثابت از لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر هستند که عوامل ضدویروسی با اثر مستقیم علیه ویروس هپاتیت C هستند [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل برای لدی پاسویر و سوفوسبوویر انجام شده است. اثر لدی پاسویر 120 میلی گرم دو بار در روز (67/2 برابر حداکثر دوز توصیه شده) به مدت 10 روز بر فاصله QTc در یک کارآزمایی QT سه دوره ای متقاطع کامل، با دوز چندگانه، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) در 59 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. لدی پاسویر با دوز 120 میلی گرم دو بار در روز (2.67 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. اثر سوفوسبوویر 400 میلی‌گرم (حداکثر دوز توصیه‌شده) و 1200 میلی‌گرم (سه برابر حداکثر دوز توصیه‌شده) بر فاصله QTc در یک آزمایش‌آزمایی 59 QT سالم، تصادفی، تک‌دوز، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی‌گرم) چهار دوره‌ای مورد بررسی قرار گرفت. با دوز سه برابر حداکثر دوز توصیه شده، سوفوسبوویر QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 جذب فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک لدی پاسویر، سوفوسبوویر، و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در افراد بالغ سالم و در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن مورد ارزیابی قرار گرفته است. پس از تجویز خوراکی لدی پاسویر و سوفوسبوویر، غلظت 4 mg/4 قرص ledipasvir و sofosbuvir مشاهده شد. تا 4.5 ساعت پس از مصرف سوفوسبوویر به سرعت جذب شد و اوج غلظت متوسط ​​پلاسما 8/0 تا 1 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. میانه اوج غلظت پلاسمایی GS-331007 بین 3.5 تا 4 ساعت پس از دوز مشاهده شد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV، میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24 برای ledipasvir (N = 2113)، sofosbuvir (N = 1542)، و GS-331007 (N = 2113) 72290، 01 و 72290، 01 و 01 بود. به ترتیب ng∙hr/mL. C max حالت پایدار برای لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 به ترتیب 323، 618 و 707 نانوگرم در میلی لیتر بود. Sofosbuvir و GS-331007 AUC 0-24 و C max در افراد بالغ سالم و افراد مبتلا به عفونت HCV مشابه بودند. نسبت به افراد سالم (191=N)، AUC 0-24 لدیپاسویر و C max به ترتیب 24 درصد و 32 درصد کمتر در افراد آلوده به HCV بود. تأثیر غذا نسبت به شرایط ناشتا، تجویز تک دوز قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) با چربی متوسط (600 کیلو کالری، 25 تا 30 درصد چربی) یا چربی بالا (1000 کیلو کالری، 50 درصد چربی) وعده غذایی سوفوسبوویر را تقریباً 0-2 برابر AUC افزایش داد، اما تأثیر معنی‌داری بر AUC 0-2 برابر نداشت. سوفوسبوویر C max قرار گرفتن در معرض GS-331007 و ledipasvir در حضور هر یک از انواع وعده های غذایی تغییر نکرد. نرخ پاسخ در کارآزمایی‌های فاز 3 در افراد آلوده به HCV که قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را با غذا یا بدون غذا دریافت کردند، مشابه بود. لدی پاسویر و سوفوسبوویر را می توان بدون توجه به غذا تجویز کرد. توزیع Ledipasvir بیش از 99.8٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. پس از یک دوز 90 میلی گرمی [14C]-لدیپاسویر در افراد سالم، نسبت خون به پلاسما 14-رادیواکتیویته بین 0.51 و 0.66 بود. سوفوسبوویر تقریباً 61-65٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت دارو در محدوده 1 میکروگرم در میلی لیتر تا 20 میکروگرم در میلی لیتر است. اتصال پروتئین GS-331007 در پلاسمای انسان حداقل بود. پس از یک دوز 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir در افراد سالم، نسبت خون به پلاسما 14 C-رادیواکتیویته تقریباً 0.7 بود. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، هیچ متابولیسم قابل تشخیص لدیپاسویر توسط CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 مشاهده نشد. شواهدی از متابولیسم اکسیداتیو آهسته از طریق یک مکانیسم ناشناخته مشاهده شده است. پس از یک دوز واحد 90 میلی گرم [14C]-لدیپاسویر، قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً منحصراً به داروی اصلی بود (بیش از 98٪). لدی پاسویر بدون تغییر، گونه اصلی موجود در مدفوع است. سوفوسبوویر به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود تا تری فسفات GS-461203 آنالوگ نوکلئوزیدی فعال دارویی را تشکیل دهد. مسیر فعال سازی متابولیک شامل هیدرولیز متوالی بخش کربوکسیل استر است که توسط کاتپسین انسانی A (CatA) یا کربوکسیل استراز 1 (CES1) کاتالیز می شود و برش فسفورامیدات توسط پروتئین هیستیدین سه گانه متصل به نوکلئوتید 1 (HINT1) و به دنبال آن مسیر phosphotirimios nucleotisis phosphotimine. دفسفوریلاسیون منجر به تشکیل متابولیت نوکلئوزیدی GS-331007 می شود که نمی تواند به طور موثر فسفریله شود و فاقد فعالیت ضد HCV در شرایط آزمایشگاهی است. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، GS-331007 تقریباً بیش از 90 درصد از کل مواجهه سیستمیک را به خود اختصاص داد. دفع پس از یک دوز خوراکی 90 میلی گرمی [14C]-ledipasvir، میانگین بازیابی کل رادیواکتیویته [14C] در مدفوع و ادرار تقریباً 87٪ بود، با بیشتر دوز رادیواکتیو از مدفوع (تقریباً 86٪). لدی پاسویر تغییر نیافته که در مدفوع دفع می‌شود، میانگین 70 درصد از دوز تجویز شده و متابولیت اکسیداتیو M19 2.2 درصد از دوز را تشکیل می‌دهد. این داده‌ها نشان می‌دهند که دفع صفراوی لدی‌پاسویر بدون تغییر یک راه اصلی دفع است، و دفع کلیوی یک مسیر جزئی (تقریباً 1%) است. میانه نیمه عمر نهایی لدی پاسویر پس از تجویز قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) 47 ساعت بود. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، میانگین بهبودی کل دوز بیشتر از 92% بود که به ترتیب شامل 80%، 14% و 2.5% در ادرار، مدفوع و هوای بازیابی شده بود. اکثر دوز سوفوسبوویر در ادرار GS-331007 (78٪) بود در حالی که 3.5٪ به عنوان sofosbuvir بازیابی شد. این داده ها نشان می دهد که کلیرانس کلیوی مسیر اصلی حذف برای GS-331007 است. متوسط ​​نیمه عمر نهایی سوفوسبوویر و GS-331007 پس از تجویز قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) به ترتیب 0.5 و 27 ساعت بود. نژاد جمعیت خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که نژاد هیچ اثر مرتبط بالینی بر مواجهه با لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد. جنسیت: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که جنسیت هیچ اثر مرتبط بالینی بر قرار گرفتن در معرض سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد. AUC و Cmax لدیپاسویر به ترتیب در زنان 77 و 58 درصد بیشتر از مردان بود. با این حال، رابطه بین جنسیت و مواجهه با لدی‌پاسویر از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد، زیرا نرخ‌های پاسخ بالا (SVR12 > 90٪) در افراد مرد و زن در مطالعات فاز 3 به دست آمد و پروفایل‌های ایمنی در زنان و مردان مشابه است. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک لدیپاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در ژنوتیپ 1، 3، یا 4 کودک مبتلا به HCV 3 سال و بالاتر که دوز روزانه لدی پاسویر و سوفوسبوویر را دریافت می کردند، همانطور که در جدول 7 در زیر توضیح داده شده است، تعیین شد. جدول 7 خواص فارماکوکینتیک لدیپاسویر، سوفوسبوویر، و GS-331007 در کودکان 3 سال و جمعیت بزرگتر پارامترهای مشتق شده از PK وزن گروه دوز PK پارامتر میانگین هندسی (%CV) Ledipasvir Sofosbuvir GS-33104007 (ng∙hr/mL) 11200 (45.7) 1350 (45.2) 13600 (18.9) ≥35 kg Ledipasvir N=100; Sofosbuvir N=72; GS-331007 N=100 C max (ng/mL) 550 (44.2) 660 (51.1) 921 (17.8) 45/200 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 8750 (46.6) 1420 (3.1) (34.1) (34.1) کیلوگرم Ledipasvir N=86; Sofosbuvir N=66; GS-331007 N=86 C max (ng/mL) 440 (42.7) 690 (24.8) 958 (26.1) 33.75/150 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 7460 (31.0) 1720 (21.2) 1720 <120 Ledipasvir N=9; Sofosbuvir N=9; GS-331007 N=9 C max (ng/mL) 405 (25.7) 791 (16.6) 1070 (13.0) فارماکوکینتیک لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در افراد اطفال با سنین کمتر از 4 سال (میزان استفاده خاص در 8 سال) ثابت نشده است. مطالعات بالینی (14.7) ] . بیماران سالمند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که در محدوده سنی (18 تا 80 سال) آنالیز شده، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک لدی پاسویر با یک دوز 90 میلی گرم لدی پاسویر در افراد HCV منفی با نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault) مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک لدی پاسویر بین افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مشاهده نشد. فارماکوکینتیک سوفوسبوویر در افراد HCV منفی با خفیف (eGFR بین 50 تا کمتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع)، متوسط (eGFR بین 30 تا کمتر از 50 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع)، نارسایی شدید کلیوی کمتر از m2R3/10/m2 (eGFR) مورد مطالعه قرار گرفت. و افراد مبتلا به ESRD که به دنبال یک دوز 400 میلی گرمی سوفوسبوویر به همودیالیز نیاز دارند. نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، سوفوسبوویر AUC 0-inf 61٪، 107٪ و 171٪ بیشتر در نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بود، در حالی که GS-331007٪ و 8٪ AUC بود. به ترتیب 451 درصد افزایش یافت. در افراد مبتلا به ESRD، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، سوفوسبوویر و AUC 0-inf GS-331007 28٪ و 1280٪ بیشتر بود زمانی که sofosbuvir 1 ساعت قبل از همودیالیز دوز شد در مقایسه با 60٪ و 2070٪ زمانی که سوفوسبوویر به ترتیب بعد از همودیالیز دوز شد. یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تقریباً 18٪ از دوز تجویز شده را حذف کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در افراد مبتلا به HCV با نارسایی شدید کلیوی یا ESRD که نیاز به دیالیز داشتند و با قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) به مدت 8، 12 یا 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند، مورد مطالعه قرار گرفت. نتایج به طور کلی با نتایج مشاهده شده در افراد HCV منفی با ESRD که نیاز به دیالیز داشتند مطابقت داشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک لدی پاسویر با یک دوز 90 میلی گرم لدی پاسویر در افراد HCV منفی با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض پلاسمای لدیپاسویر (AUC 0-inf) در افراد با نارسایی شدید کبدی و افراد کنترل با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز (از جمله سیروز جبران نشده) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با لدی پاسویر ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. فارماکوکینتیک سوفوسبوویر به دنبال دوز 7 روزه 400 میلی گرم سوفوسبوویر در افراد مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (کلاس B و C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، سوفوسبوویر AUC 0-24 در نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی 126٪ و 143٪ بیشتر بود، در حالی که GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 18٪ و 9٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز (از جمله سیروز جبران نشده) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی Ledipasvir و sofosbuvir سوبستراهای ناقل دارو P-gp و BCRP هستند در حالی که GS-331007 چنین نیست. القاء کننده های P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین یا مخمر سنت جان) ممکن است غلظت لدی پاسویر و سوفوسبوویر پلاسما را کاهش دهند، که منجر به کاهش اثر درمانی لدی پاسویر و سوفوسبوویر می شود، و استفاده از القاء کننده های P-gp با لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود (به هشدارها مراجعه کنید). مصرف همزمان با داروهایی که P-gp و/یا BCRP را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی لدی پاسویر و سوفوسبوویر را بدون افزایش غلظت پلاسمایی GS-331007 افزایش دهد. لدی پاسویر و سوفوسبوویر ممکن است همراه با مهارکننده های P-gp و/یا BCRP تجویز شوند. نه لدی‌پاسویر و نه سوفوسبوویر سوبسترای ناقل‌های جذب کبدی OCT1، OATP1B1، یا OATP1B3 نیستند. GS-331007 بستری برای انتقال دهنده های کلیوی، از جمله ناقل آنیون آلی OAT1 یا OAT3، یا ناقل کاتیون آلی OCT2 نیست. لدیپاسویر از طریق مکانیسمی ناشناخته در معرض متابولیسم اکسیداتیو آهسته است. در شرایط آزمایشگاهی، هیچ متابولیسم قابل تشخیص لدیپاسویر توسط آنزیم های CYP مشاهده نشده است. دفع صفراوی لدی پاسویر بدون تغییر یک راه اصلی دفع است. سوفوسبوویر سوبسترای آنزیم های CYP و UGT1A1 نیست. تداخل دارویی قابل توجه بالینی با لدی پاسویر و سوفوسبوویر با واسطه آنزیم های CYP یا UGT1A1 انتظار نمی رود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در جدول 8 نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 8 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای لدیپاسویر، سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز لدی‌پاسویر (میلی‌گرم) دوز سوفوسبوویر (میلی‌گرم) نسبت N میانگین (90% CI) لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر، و GS-331007 PK با/بدون داروی تجویز شده همزمان CAU0 No Mafect=1. قابل اجرا، ND = دوز نشده است. تنوفوویر DF = تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آتازاناویر/ ریتوناویر + امتریسیتابین/ تنوفوویر DF داده های حاصل از دوزگیری همزمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر. تجویز مبهم (فاصله 12 ساعت) آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF یا داروونویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF و لدیپاسویر و سوفوسبوویر نتایج مشابهی را ارائه کرد. اثرات آتازاناویر/ریتوناویر بر لدی پاسویر و سوفوسبوویر با یا بدون حضور امتریسیتابین/تنوفوویر DF مشابه است. 300/100 + 200/300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 24 لدیپاسویر 1.68 (1.54، 1.84) 1.96 (1.74، 2.21) 2.18 (1.91، 2.50) sofosbuvir 1.1 (1.1، 1.80). (1.02، 1.21) NA GS-331007 1.17 (1.12، 1.23) 1.31 (1.25، 1.36) 1.42 (1.34، 1.49) کاربامازپین 300 دو بار در روز ND 400 400 تک دوز، 400 ویر 2. 0.62) 0.52 (0.46، 0.59) NA GS-331007 1.04 (0.97، 1.11) 0.99 (0.94، 1.04) NA سیکلوسپورین 600 تک دوز ND 400 تک دوز 19 سوفوسبوویر 2.54 (1.87، 3.45) 4.53 (3.26، 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53، 0.69) 1.04، 0.20 ویریت (NA) 800/100 یک بار در روز 90 یک بار در روز ND 23 لدیپاسویر 1.45 (1.34، 1.56) 1.39 (1.28، 1.49) 1.39 (1.29، 1.51) ND 400 تک دوز 18 sofosbuvir 1.4، 1.4، 1.4 (1.12، 1.59) NA GS-331007 0.97 (0.90، 1.05) 1.24 (1.18، 1.30) NA داروناویر/ ریتوناویر + امتریسیتابین/ تنوفوویر DF 800/100 + 200/300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 23 لدی پاسویر 1.11 (0.99، 1.24) 1.12 (1.00, 1.25) (1.00, 1.25) (1.47) 1.47 0.63 (0.52، 0.75) 0.73 (0.65، 0.82) NA GS-331007 1.10 (1.04، 1.16) 1.20 (1.16، 1.24) 1.26 (1.20، 1.32 ادمینیفویرنتز / 1.32) Atripla ® (فاویرنز، امتریسیتابین، تنوفوویر DF). 600/200/300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 14 لدی پاسویر 0.66 (0.59، 0.75) 0.66 (0.59، 0.75) 0.66 (0.57، 0.76) sofosbuvir 1.03، 1.8، 1.03 (0.8) 1.10) NA GS-331007 0.86 (0.76، 0.96) 0.90 (0.83، 0.97) 1.07 (1.02، 1.13) Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide/1002/1502 یک بار در روز یک بار در روز 400 یک بار در روز 30 لدیپاسویر 1.65 (1.53، 1.78) 1.79 (1.64، 1.96) 1.93 (1.74، 2.15) sofosbuvir 1.28 (1.13، 1.47) 1.47 (1.35، 1.59) NA GS-331007 1.29 (1.24، 1.35) 1.441 (1.4) (1.60، 1.73) فاموتیدین 40 تک دوز همزمان با قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر 90 تک دوز 400 تک دوز 12 لدیپاسویر 0.80 (0.69، 0.93) 0.89 (0.76، 1.8، 1.06، 1.06 NA) 1.50) 1.11 (1.00، 1.24) NA GS-331007 1.06 (0.97، 1.14) 1.06 (1.02، 1.11) NA 40 تک دوز 12 ساعت قبل از قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر 12 لدی‌پاسویر 0.83 (0.69، 1.00) 0.98 (0.80، 1.20) NA sofosbuvir 1.00 (0.76، 1.32) 0.820، 0.95 (NA) GS-331007 1.13 (1.07، 1.20) 1.06 (1.01، 1.12) NA متادون 30 تا 130 روزانه ND 400 یک بار در روز 14 sofosbuvir 0.95 (0.68، 1.33) 1.68، 1.30 (NA) 1.090. GS-331007 0.73 (0.65، 0.83) 1.04 (0.89، 1.22) NA امپرازول 20 یک بار در روز همزمان با قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر 90 تک دوز 400 تک دوز 16 لدی پاسویر 0.89 (0.61، 1.30) 0.96 (0.66، 1.39) NA sofosbuvir 1.12 (0.88، 1.01، 01.01) NA GS-331007 1.14 (1.01، 1.29) 1.03 (0.96، 1.12) NA 20 یک بار در روز 2 ساعت قبل از لدی پاسویر 30 تک دوز ND 17 لدیپاسویر 0.52 (0.41، 0.66) 0.580.1830 (NA) یک بار در روز ND 400 تک دوز 20 sofosbuvir 0.64 (0.53، 0.77) 0.76 (0.63، 0.91) NA GS-331007 1.15 (1.03، 1.27) 1.03 (0.95، 1.12) NA Rifampin 600 مطالعه تک نوبتی یک بار در روز انجام شد. عوامل موثر مستقیم HCV ND 31 ledipasvir 0.65 (0.56، 0.76) 0.41 (0.36، 0.48) NA ND 400 تک دوز 17 sofosbuvir 0.23 (0.19، 0.29) 0.28 (0.24، 0.24، 0.31-30.31 NA) (1.14، 1.34) 0.95 (0.88، 1.03) NA Simeprevir 150 یک بار در روز 30 یک بار در روز ND 22 ledipasvir 1.81 (1.69، 2.94) 1.92 (1.77، 2.07) NA Simeprevir 150 تک دوزفویر 4 ND 5 0.97 (0.65، 1.43) 1.13 (0.81، 1.57) NA GS-331007 0.97 (0.83، 1.14) 1.00 (0.87، 1.13) NA هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 با رالتگراویر و ترکیب آباکاویر و لامیوودین مشاهده نشد. امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. یا دولوتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. Ledipasvir یک مهارکننده P-gp ناقل دارو و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است و ممکن است جذب روده ای سوبستراهای تجویز شده همزمان برای این ناقلان را افزایش دهد. لدیپاسویر تنها در غلظت‌هایی که بیش از غلظت‌هایی است که در کلینیک به دست می‌آیند، یک مهارکننده ناقل‌های OATP1B1، OATP1B3 و BSEP است. Ledipasvir مهارکننده ناقل MRP2، MRP4، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و OCT1 نیست. پتانسیل تداخل دارویی-دارویی لدیپاسویر در درجه اول به مهار روده ای P-gp و BCRP محدود می شود. مهار ناقل بالینی مرتبط با لدیپاسویر در گردش خون سیستمیک به دلیل اتصال بالای پروتئین آن انتظار نمی رود. Sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده های P-gp، BCRP، MRP2، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، و OCT1 نیستند و GS-331007 مهارکننده OAT1، OCT2 و MATE1 نیست. Ledipasvir، sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده یا القاء کننده آنزیم های CYP یا UGT1A1 نیستند. اثرات لدی پاسویر یا سوفوسبوویر بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 9 نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی تجویز شده همزمان در حضور لدی پاسویر، سوفوسبوویر، یا لدیپاسویر و سوفوسبوویر همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز لدی‌پاسویر (میلی‌گرم) دوز سوفوسبوویر (میلی‌گرم) نسبت N میانگین (90٪ CI) داروی همزمان تجویز شده PK با/بدون لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر، یا لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر = CAU0 Cminnox no Effect. قابل اجرا، ND = دوز نشده است. تنوفوویر DF = تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آتازاناویر/ ریتوناویر + امتریسیتابین / تنوفوویر DF داده‌های حاصل از دوزگیری همزمان با لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر. تجویز مبهم (فاصله 12 ساعت) آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF یا داروونویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF و لدیپاسویر و سوفوسبوویر نتایج مشابهی را ارائه کرد. اثرات لدی پاسویر و سوفوسبوویر بر آتازاناویر و ریتوناویر با یا بدون حضور امتریسیتابین/تنوفوویر DF مشابه است. این میزان تغییر در مواجهه با تنوفوویر منعکس کننده افزایش تقریباً 60 تا 80 درصدی ناشی از اثرات HIV PI/ritonavir و اثر غذا نیست. بنابراین، قرار گرفتن در معرض تنوفوویر در مقایسه با مواجهه با تنوفوویر مشاهده شده به‌عنوان تنوفوویر DF + آتازاناویر/ریتوناویر + لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر یا تنوفوویر DF + دارووویر/ریتوناویر + لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر و همراه با غذا، تقریباً 130 درصد بیشتر از مواجهه با تنوفوویر مشاهده‌شده پس از مصرف رژیم ناشتا از تنوفوویر است. PI/ritonavir و ledipasvir و سوفوسبوویر آتازاناویر 300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 24 1.07 (0.99، 1.14) 1.27 (1.18، 1.37) 1.63 (1.45، 1.84) ریتوناویر 100 یک بار در روز 0.86 (0.99، 1.14) 1.05) 1.45 (1.27، 1.64) تنوفوویر DF 300 یک بار در روز 1.47 (1.37، 1.58) 1.35 (1.29، 1.42) 1.47 (1.38، 1.57) داروناویر/ریتوناویرونF/ریتونافوویر 8 + امنوتریک یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 23 1.01 (0.96، 1.06) 1.04 (0.99، 1.08) 1.08 (0.98، 1.20) ریتوناویر 100 یک بار در روز 1.17 (1.01، 1.35) 1.25 (1.15، 1.36) 1.48 (1.33F، 1.33F روزانه یک بار، 1.34F) 1.64 (1.54، 1.74) 1.50 (1.42، 1.59) 1.59 (1.49، 1.70) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide elvitegravir 150 یک بار در روز 90 یک بار در روز 300.9 یک بار در روز 400. 1.07) 1.11 (1.02، 1.20) 1.46 (1.28، 1.66) cobicistat 150 یک بار روزانه 1.23 (1.15، 1.32) 1.53 (1.45، 1.62) 3.25 (2.88، 3.67) تنوفوویر آلافنامید 10 یک بار در روز 0.90 (0.73، 1.11) 0.86 (0.75 در Norgestim، NA0. 0.180/0.215/0.25/ اتینیل استرادیول 0.025 یک بار در روز 90 یک بار در روز ND 15 1.02 (0.89، 1.16) 1.03 (0.90، 1.18) 1.09 (0.91، 1.4، 1.30، 1.30 یک بار در روز) 1.22) 1.06 (0.92، 1.21) 1.07 (0.89، 1.28) نورژسترل 90 یک بار در روز ND 1.03 (0.87، 1.23) 0.99 (0.82، 1.20) 1.00 (0.81، 1.23) ND 400 یک بار در روز 1.18 (0.99، 1.41) 1.19 (0.98، 1.45) 1.23، 1.19 در روز یک بار در روز روزانه ND 1.40 (1.18، 1.66) 1.20 (1.04، 1.39) 0.98 (0.79، 1.22) ND 400 یک بار در روز 1.15 (0.97، 1.36) 1.09 (0.94، 1.296 میلزولام) (0.94، 1.296) 2.5 تک دوز 90 تک دوز ND 30 1.07 (1.00، 1.14) 0.99 (0.95، 1.04) NA 0.95 (0.87، 1.04) 0.89 (0.84، 0.95) NA رالتگراویر 400 دو بار در روز 90 یک بار در روز ND 28 0.82 (0.66، 1.02) 0.85 (0.70، 1.02) 1.15 (0.90، 1.46) ND 400 تک دوز 19 0.7 0.5 (0.59، 0.91) 0.95 (0.81، 1.12) Simeprevir 150 یک بار در روز 30 یک بار در روز ND 22 2.61 (2.39، 2.86) 2.69 (2.44، 2.96) NA تاکرولیموس 5.40 تک دوز ND 22 2.61 (2.39، 2.96) NA تاکرولیموس 5.40 تک دوز ND00. 0.90) 1.09 (0.84، 1.40) NA Tenofovir DF 300 یک بار در روز تجویز می شود به عنوان آتریپلا (افاویرنز، امتریسیتابین، تنوفوویر DF). اثرات لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر بر قرار گرفتن در معرض تنوفوویر زمانی مشابه است که تنوفوویر به‌عنوان آتریپلا، کامپلرا یا ترووادا + دولوتگراویر تجویز شود. 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 15 1.79 (1.56، 2.04) 1.98 (1.77، 2.23) 2.63 (2.32، 2.97) هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده زیر با لدی‌پاس‌ویر، سوافویر، سوافویر و سوافویر مشاهده نشد: دارونوویر/ریتوناویر، دولوتگراویر، افاویرنز، امتریسیتابین، لامیوودین، متادون، یا ریلپیویرین.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Ledipasvir یک مهارکننده پروتئین NS5A HCV است که برای تکثیر ویروسی مورد نیاز است. انتخاب مقاومت در کشت سلولی و مطالعات مقاومت متقابل نشان می‌دهد که لدی‌پاسویر NS5A را به‌عنوان شیوه‌ی عمل آن هدف قرار می‌دهد. Sofosbuvir یک مهارکننده RNA پلیمراز وابسته به RNA HCV NS5B است که برای تکثیر ویروسی مورد نیاز است. سوفوسبوویر یک پیش داروی نوکلئوتیدی است که تحت متابولیسم داخل سلولی قرار می گیرد تا تری فسفات آنالوگ یوریدین فعال دارویی (GS-461203) را تشکیل دهد که می تواند توسط پلیمراز NS5B در RNA HCV گنجانده شود و به عنوان یک پایان دهنده زنجیره عمل می کند. در یک سنجش بیوشیمیایی، GS-461203 فعالیت پلیمراز NS5B نوترکیب را از ژنوتیپ های HCV 1b و 4a با مقادیر IC50 به ترتیب 3.3 و 2.7 میکرومولار مهار کرد. GS-461203 نه مهارکننده DNA و RNA پلیمرازهای انسانی است و نه مهارکننده RNA پلیمراز میتوکندریایی. فعالیت ضد ویروسی در سنجش رپلیکون HCV، مقادیر EC 50 لدی پاسویر در برابر رپلیکون های تمام قد از ژنوتیپ های 1a و 1b به ترتیب 0.031 nM و 0.004 نانومولار بود. میانه مقادیر EC 50 لدی پاسویر در برابر کپی‌کن‌های کایمریک که توالی‌های NS5A را از جدایه‌های بالینی از افراد مبتلا به HCV ساده درمان می‌کنند، 0.02 نانومولار برای ژنوتیپ 1a بود (محدوده 0.007-1.0 nM. N = 23) و 0.006 نانومولار برای ژنوتیپ 1b (محدوده 0.002-1.0 نانومولار؛ N = 34). Ledipasvir دارای مقادیر متوسط ​​EC 50 بین 0.002 نانومولار تا 0.16 نانومولار در برابر 11 زیرگروه ژنوتیپ 4 (4a، 4d، 4n، 4r، 4o، 4c، 4f، 4k، 4l، 4m و 4t) بود. میانه مقدار EC50 برای زیرگروه 4b 199.6 نانومتر بود (محدوده 0.66-1799 nM؛ N = 3). دو جدایه 4b با مقادیر EC 50 بیشتر از 100 نانومولار پلی‌مورفیسم‌های مرتبط با مقاومت NS5A L30S+M31M+P58S+Y93H داشتند. میانه مقدار EC 50 لدی پاسویر 0.03 نانومولار در برابر جدایه های ژنوتیپ 5a بود (محدوده 0.008-0.081 نانومولار؛ N=35). برای ژنوتیپ 6، مقادیر EC 50 برای لدی پاسویر بر اساس زیرگروه متفاوت بود. زیرگروه های 6a و 6h دارای مقادیر متوسط ​​EC50 به ترتیب 0.55 و 0.17 نانومولار بودند. برای زیرگروه های 6e، 6l، 6n، 6q، 6k، و 6m، میانگین مقادیر EC 50 از 60.6 nM تا 430.1 nM متغیر بود. در سنجش رپلیکون HCV، مقادیر EC 50 سوفوسبوویر در برابر رپلیکون های تمام قد از ژنوتیپ های 1a، 1b، و 4a، و رپلیکون های کایمریک 1b کد کننده NS5B از ژنوتیپ های 5a یا 6a از 14 تا 110 نانومولار متغیر بود. مقدار متوسط ​​EC 50 سوفوسبوویر در برابر تکرارهای کایمریک که توالی های NS5B را از جدایه های بالینی کد می کنند، 62 نانومتر برای ژنوتیپ 1a (محدوده 29-128 نانومولار؛ N = 67) و 102 نانومولار برای ژنوتیپ 1b (محدوده N29-45) بود. در سنجش ویروسی با قابلیت تکثیر، مقدار EC50 سوفوسبوویر در برابر ژنوتیپ 1a 30 نانومولار بود. ارزیابی sofosbuvir در ترکیب با ledipasvir هیچ اثر آنتاگونیستی در کاهش سطوح RNA HCV در سلول‌های replicon نشان نداد. مقاومت در کشت سلولی رپلیکون های HCV با کاهش حساسیت به لدی پاسویر در کشت سلولی برای ژنوتیپ های 1a و 1b انتخاب شده اند. کاهش حساسیت به لدی پاسویر با جایگزینی اسید آمینه اولیه NS5A Y93H در هر دو ژنوتیپ 1a و 1b همراه بود. علاوه بر این، یک جایگزین Q30E در replicon های ژنوتیپ 1a ظاهر شد. جهش زایی مبتنی بر مکان Y93H در هر دو ژنوتیپ 1a و 1b، و همچنین جایگزینی Q30E در ژنوتیپ 1a، سطوح بالایی از کاهش حساسیت به لدی پاسویر (تغییر برابری در EC 50 بیش از 1000 برابر) را ایجاد کرد. رپلیکون های HCV با کاهش حساسیت به سوفوسبوویر در کشت سلولی برای ژنوتیپ های متعدد از جمله 1b، 4a، 5a، و 6a انتخاب شده اند. کاهش حساسیت به سوفوسبوویر با جایگزینی NS5B S282T در همه ژنوتیپ‌های مشابه مورد بررسی قرار گرفت. یک جایگزین M289L همراه با جایگزینی S282T در تکرار ژنوتیپ 5 و 6 ایجاد شد. جهش زایی جهت جایگزینی S282T در ریپلیکون های 8 ژنوتیپ باعث کاهش 2 تا 18 برابری حساسیت به سوفوسبوویر شد. در کارآزمایی‌های بالینی ژنوتیپ 1 در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از افراد دریافت‌کننده قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر در کارآزمایی‌های فاز 3 (ION-3، ION-1، و ION-2)، 37 نفر (29 با ژنوتیپ 1a HCV و 8 با ژنوتیپ 1b HCV) دارای واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت ویروسی25، واجد شرایط نارسایی ویروس شناسی ناشی از ویروس 21 (HCV3) بودند. پیشرفت در درمان به دلیل عدم پایبندی مستند). داده های تجزیه و تحلیل توالی نوکلئوتیدی عمیق NS5A و NS5B پس از خط پایه (حساسیت سنجش 1٪) به ترتیب برای ویروس های 37/37 و 36/37 افراد در دسترس بود. از 29 مورد نارسایی ویروسی ژنوتیپ 1a، 55 درصد (29/16) از افراد دارای ویروس با تعویض های اورژانسی مرتبط با مقاومت NS5A K24R، M28T/V، Q30R/H/K/L، L31M، یا Y93H/N در هنگام شکست بودند. پنج مورد از این 16 ویروس آزمودنی نیز دارای پلی‌مورفیسم پایه NS5A در موقعیت‌های اسید آمینه مرتبط با مقاومت بودند. رایج‌ترین جایگزین‌هایی که در هنگام شکست شناسایی شدند Q30R، Y93H یا N و L31M بودند. از 8 مورد نارسایی ویروسی ژنوتیپ 1b، 88٪ (8/7) ویروس با جایگزینی اورژانسی مرتبط با مقاومت NS5A L31V/M/I یا Y93H در هنگام شکست داشتند. ویروس از سه نفر از این 7 نفر نیز دارای پلی‌مورفیسم پایه NS5A در موقعیت‌های مرتبط با مقاومت بود. رایج ترین جایگزینی که در هنگام شکست شناسایی شد Y93H بود. در هنگام شکست، 38٪ (14/37) از ویروس های افراد مبتلا به نارسایی ویروسی 2 یا بیشتر جایگزینی NS5A در موقعیت های مرتبط با مقاومت داشتند. در کارآزمایی های SOLAR-1 و SOLAR-2 (دریافت کنندگان پیوند کبد یا افراد مبتلا به بیماری کبدی جبران نشده)، 24 نارسایی ویروسی با عفونت ژنوتیپ 1 وجود داشت (20 عودکننده و 4 نفر که درمان را قبل از رسیدن به HCV RNA <LLOQ قطع کردند). جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NS5A با درمان اضطراری K24R، M28T، Q30R/H/K، L31V، H58D/P، و/یا Y93H/C در 14/17 (82%) ژنوتیپ 1a از افراد نارسایی ویروسی تشخیص داده شد، و R30Q، L39M،/H/N69M شناسایی شد. (86%) افراد نارسایی ویروسی ژنوتیپ 1b. در آنالیزهای فنوتیپی، ایزوله‌های پس از خط پایه از افرادی که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NS5A را در هنگام شکست داشتند، 20 تا 243 برابر کاهش حساسیت به لدی‌پاسویر را نشان دادند. جایگزین‌های NS5B در درمان اضطراری L159 (n=1) و V321 (n=2) که قبلاً با شکست سوفوسبوویر مرتبط بودند، در کارآزمایی‌های فاز 3 (ION-3، ION-1، و ION-2) شناسایی شدند. علاوه بر این، جایگزین‌های NS5B اضطراری در درمان در موقعیت‌های بسیار حفاظت‌شده D61G (n=3)، A112T (n=2)، E237G (n=2)، و S473T (n=1) در فرکانس پایین با توالی‌یابی نسل بعدی در افراد نارسایی درمان آلوده به ژنوتیپ HCV 1a شناسایی شدند. جایگزینی D61G قبلاً در افراد آلوده به ژنوتیپ 1a HCV در یک کارآزمایی قبل از پیوند کبد توصیف شده بود. جایگزینی E237G در 3 فرد آلوده به HCV GT1a در آزمایشات SOLAR-1 و SOLAR-2 شناسایی شد. اهمیت بالینی این جایگزینی ها در حال حاضر ناشناخته است. جایگزینی مقاومت مرتبط با سوفوسبوویر S282T در NS5B در هیچ یک از ایزوله های شکست از آزمایشات فاز 3 شناسایی نشد. جایگزین‌های NS5B S282T، L320V/I، و V321I در ترکیب با جایگزین‌های NS5A L31M، Y93H، و Q30L در یک بیمار پس از 8 هفته درمان با قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) در مرحله 2 آزمایشی، در نارسایی مشاهده شد. ژنوتیپ 4، 5 یا 6 تجزیه و تحلیل مقاومت برای 6 فرد عود کننده آلوده به ژنوتیپ 4 HCV انجام شد (مطالعه 1119 و ION-4، N=3)، …

جذب خواص فارماکوکینتیک لدی پاسویر، سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در افراد بالغ سالم و در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن بررسی شده است. سوفوسبوویر به سرعت جذب شد و اوج غلظت متوسط ​​پلاسما 8/0 تا 1 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. میانه اوج غلظت پلاسمایی GS-331007 بین 3.5 تا 4 ساعت پس از دوز مشاهده شد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV، میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24 برای ledipasvir (N = 2113)، sofosbuvir (N = 1542)، و GS-331007 (N = 2113) 72290، 01 و 72290، 01 و 01 بود. به ترتیب ng∙hr/mL. C max حالت پایدار برای لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 به ترتیب 323، 618 و 707 نانوگرم در میلی لیتر بود. Sofosbuvir و GS-331007 AUC 0-24 و C max در افراد بالغ سالم و افراد مبتلا به عفونت HCV مشابه بودند. نسبت به افراد سالم (191=N)، AUC 0-24 لدیپاسویر و C max به ترتیب 24 درصد و 32 درصد کمتر در افراد آلوده به HCV بود. تأثیر غذا نسبت به شرایط ناشتا، تجویز تک دوز قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) با چربی متوسط (600 کیلو کالری، 25 تا 30 درصد چربی) یا چربی بالا (1000 کیلو کالری، 50 درصد چربی) وعده غذایی سوفوسبوویر را تقریباً 0-2 برابر AUC افزایش داد، اما تأثیر معنی‌داری بر AUC 0-2 برابر نداشت. سوفوسبوویر C max قرار گرفتن در معرض GS-331007 و ledipasvir در حضور هر یک از انواع وعده های غذایی تغییر نکرد. نرخ پاسخ در کارآزمایی‌های فاز 3 در افراد آلوده به HCV که قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) را با غذا یا بدون غذا دریافت کردند، مشابه بود. لدی پاسویر و سوفوسبوویر را می توان بدون توجه به غذا تجویز کرد. توزیع Ledipasvir بیش از 99.8٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. پس از یک دوز 90 میلی گرمی [14C]-لدیپاسویر در افراد سالم، نسبت خون به پلاسما 14-رادیواکتیویته بین 0.51 و 0.66 بود. سوفوسبوویر تقریباً 61-65٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت دارو در محدوده 1 میکروگرم در میلی لیتر تا 20 میکروگرم در میلی لیتر است. اتصال پروتئین GS-331007 در پلاسمای انسان حداقل بود. پس از یک دوز 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir در افراد سالم، نسبت خون به پلاسما 14 C-رادیواکتیویته تقریباً 0.7 بود. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، هیچ متابولیسم قابل تشخیص لدیپاسویر توسط CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 مشاهده نشد. شواهدی از متابولیسم اکسیداتیو آهسته از طریق یک مکانیسم ناشناخته مشاهده شده است. پس از یک دوز واحد 90 میلی گرم [14C]-لدیپاسویر، قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً منحصراً به داروی اصلی بود (بیش از 98٪). لدی پاسویر بدون تغییر، گونه اصلی موجود در مدفوع است. سوفوسبوویر به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود تا تری فسفات GS-461203 آنالوگ نوکلئوزیدی فعال دارویی را تشکیل دهد. مسیر فعال سازی متابولیک شامل هیدرولیز متوالی بخش کربوکسیل استر است که توسط کاتپسین انسانی A (CatA) یا کربوکسیل استراز 1 (CES1) کاتالیز می شود و برش فسفورامیدات توسط پروتئین هیستیدین سه گانه متصل به نوکلئوتید 1 (HINT1) و به دنبال آن مسیر phosphotirimios nucleotisis phosphotimine. دفسفوریلاسیون منجر به تشکیل متابولیت نوکلئوزیدی GS-331007 می شود که نمی تواند به طور موثر فسفریله شود و فاقد فعالیت ضد HCV در شرایط آزمایشگاهی است. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، GS-331007 تقریباً بیش از 90 درصد از کل مواجهه سیستمیک را به خود اختصاص داد. دفع پس از یک دوز خوراکی 90 میلی گرمی [14C]-ledipasvir، میانگین بازیابی کل رادیواکتیویته [14C] در مدفوع و ادرار تقریباً 87٪ بود، با بیشتر دوز رادیواکتیو از مدفوع (تقریباً 86٪). لدی پاسویر تغییر نیافته که در مدفوع دفع می‌شود، میانگین 70 درصد از دوز تجویز شده و متابولیت اکسیداتیو M19 2.2 درصد از دوز را تشکیل می‌دهد. این داده‌ها نشان می‌دهند که دفع صفراوی لدی‌پاسویر بدون تغییر یک راه اصلی دفع است، و دفع کلیوی یک مسیر جزئی (تقریباً 1%) است. میانه نیمه عمر نهایی لدی پاسویر پس از تجویز قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) 47 ساعت بود. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، میانگین بهبودی کل دوز بیشتر از 92% بود که به ترتیب شامل 80%، 14% و 2.5% در ادرار، مدفوع و هوای بازیابی شده بود. اکثر دوز سوفوسبوویر در ادرار GS-331007 (78٪) بود در حالی که 3.5٪ به عنوان sofosbuvir بازیابی شد. این داده ها نشان می دهد که کلیرانس کلیوی مسیر اصلی حذف برای GS-331007 است. متوسط ​​نیمه عمر نهایی سوفوسبوویر و GS-331007 پس از تجویز قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی گرم در 400 میلی گرم) به ترتیب 0.5 و 27 ساعت بود. نژاد جمعیت خاص: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که نژاد هیچ اثر مرتبط بالینی بر مواجهه با لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد. جنسیت: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که جنسیت هیچ اثر مرتبط بالینی بر قرار گرفتن در معرض سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد. AUC و Cmax لدیپاسویر به ترتیب در زنان 77 و 58 درصد بیشتر از مردان بود. با این حال، رابطه بین جنسیت و مواجهه با لدی‌پاسویر از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد، زیرا نرخ‌های پاسخ بالا (SVR12 > 90٪) در افراد مرد و زن در مطالعات فاز 3 به دست آمد و پروفایل‌های ایمنی در زنان و مردان مشابه است. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک لدیپاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در ژنوتیپ 1، 3، یا 4 کودک مبتلا به HCV 3 سال و بالاتر که دوز روزانه لدی پاسویر و سوفوسبوویر را دریافت می کردند، همانطور که در جدول 7 در زیر توضیح داده شده است، تعیین شد. جدول 7 خواص فارماکوکینتیک لدیپاسویر، سوفوسبوویر، و GS-331007 در کودکان 3 سال و جمعیت بزرگتر پارامترهای مشتق شده از PK وزن گروه دوز PK پارامتر میانگین هندسی (%CV) Ledipasvir Sofosbuvir GS-33104007 (ng∙hr/mL) 11200 (45.7) 1350 (45.2) 13600 (18.9) ≥35 kg Ledipasvir N=100; Sofosbuvir N=72; GS-331007 N=100 C max (ng/mL) 550 (44.2) 660 (51.1) 921 (17.8) 45/200 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 8750 (46.6) 1420 (3.1) (34.1) (34.1) کیلوگرم Ledipasvir N=86; Sofosbuvir N=66; GS-331007 N=86 C max (ng/mL) 440 (42.7) 690 (24.8) 958 (26.1) 33.75/150 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 7460 (31.0) 1720 (21.2) 1720 <120 Ledipasvir N=9; Sofosbuvir N=9; GS-331007 N=9 C max (ng/mL) 405 (25.7) 791 (16.6) 1070 (13.0) فارماکوکینتیک لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در افراد اطفال با سنین کمتر از 4 سال (میزان استفاده خاص در 8 سال) ثابت نشده است. مطالعات بالینی (14.7) ] . بیماران سالمند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که در محدوده سنی (18 تا 80 سال) آنالیز شده، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک لدی پاسویر با یک دوز 90 میلی گرم لدی پاسویر در افراد HCV منفی با نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault) مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک لدی پاسویر بین افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مشاهده نشد. فارماکوکینتیک سوفوسبوویر در افراد HCV منفی با خفیف (eGFR بین 50 تا کمتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع)، متوسط (eGFR بین 30 تا کمتر از 50 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع)، نارسایی شدید کلیوی کمتر از m2R3/10/m2 (eGFR) مورد مطالعه قرار گرفت. و افراد مبتلا به ESRD که به دنبال یک دوز 400 میلی گرمی سوفوسبوویر به همودیالیز نیاز دارند. نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، سوفوسبوویر AUC 0-inf 61٪، 107٪ و 171٪ بیشتر در نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بود، در حالی که GS-331007٪ و 8٪ AUC بود. به ترتیب 451 درصد افزایش یافت. در افراد مبتلا به ESRD، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، سوفوسبوویر و AUC 0-inf GS-331007 28٪ و 1280٪ بیشتر بود زمانی که sofosbuvir 1 ساعت قبل از همودیالیز دوز شد در مقایسه با 60٪ و 2070٪ زمانی که سوفوسبوویر به ترتیب بعد از همودیالیز دوز شد. یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تقریباً 18٪ از دوز تجویز شده را حذف کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در افراد مبتلا به HCV با نارسایی شدید کلیوی یا ESRD که نیاز به دیالیز داشتند و با قرص‌های لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر (90 میلی‌گرم/400 میلی‌گرم) به مدت 8، 12 یا 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند، مورد مطالعه قرار گرفت. نتایج به طور کلی با نتایج مشاهده شده در افراد HCV منفی با ESRD که نیاز به دیالیز داشتند مطابقت داشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک لدی پاسویر با یک دوز 90 میلی گرم لدی پاسویر در افراد HCV منفی با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض پلاسمای لدیپاسویر (AUC 0-inf) در افراد با نارسایی شدید کبدی و افراد کنترل با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز (از جمله سیروز جبران نشده) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با لدی پاسویر ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. فارماکوکینتیک سوفوسبوویر به دنبال دوز 7 روزه 400 میلی گرم سوفوسبوویر در افراد مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (کلاس B و C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، سوفوسبوویر AUC 0-24 در نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی 126٪ و 143٪ بیشتر بود، در حالی که GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 18٪ و 9٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز (از جمله سیروز جبران نشده) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی Ledipasvir و sofosbuvir سوبستراهای ناقل دارو P-gp و BCRP هستند در حالی که GS-331007 چنین نیست. القاء کننده های P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین یا مخمر سنت جان) ممکن است غلظت لدی پاسویر و سوفوسبوویر پلاسما را کاهش دهند، که منجر به کاهش اثر درمانی لدی پاسویر و سوفوسبوویر می شود، و استفاده از القاء کننده های P-gp با لدی پاسویر و سوفوسبوویر توصیه نمی شود (به هشدارها مراجعه کنید). مصرف همزمان با داروهایی که P-gp و/یا BCRP را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی لدی پاسویر و سوفوسبوویر را بدون افزایش غلظت پلاسمایی GS-331007 افزایش دهد. لدی پاسویر و سوفوسبوویر ممکن است همراه با مهارکننده های P-gp و/یا BCRP تجویز شوند. نه لدی‌پاسویر و نه سوفوسبوویر سوبسترای ناقل‌های جذب کبدی OCT1، OATP1B1، یا OATP1B3 نیستند. GS-331007 بستری برای انتقال دهنده های کلیوی، از جمله ناقل آنیون آلی OAT1 یا OAT3، یا ناقل کاتیون آلی OCT2 نیست. لدیپاسویر از طریق مکانیسمی ناشناخته در معرض متابولیسم اکسیداتیو آهسته است. در شرایط آزمایشگاهی، هیچ متابولیسم قابل تشخیص لدیپاسویر توسط آنزیم های CYP مشاهده نشده است. دفع صفراوی لدی پاسویر بدون تغییر یک راه اصلی دفع است. سوفوسبوویر سوبسترای آنزیم های CYP و UGT1A1 نیست. تداخل دارویی قابل توجه بالینی با لدی پاسویر و سوفوسبوویر با واسطه آنزیم های CYP یا UGT1A1 انتظار نمی رود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 در جدول 8 نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 8 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای لدیپاسویر، سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز لدی‌پاسویر (میلی‌گرم) دوز سوفوسبوویر (میلی‌گرم) نسبت N میانگین (90% CI) لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر، و GS-331007 PK با/بدون داروی تجویز شده همزمان CAU0 No Mafect=1. قابل اجرا، ND = دوز نشده است. تنوفوویر DF = تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آتازاناویر/ ریتوناویر + امتریسیتابین/ تنوفوویر DF داده های حاصل از دوزگیری همزمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر. تجویز مبهم (فاصله 12 ساعت) آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF یا داروونویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF و لدیپاسویر و سوفوسبوویر نتایج مشابهی را ارائه کرد. اثرات آتازاناویر/ریتوناویر بر لدی پاسویر و سوفوسبوویر با یا بدون حضور امتریسیتابین/تنوفوویر DF مشابه است. 300/100 + 200/300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 24 لدیپاسویر 1.68 (1.54، 1.84) 1.96 (1.74، 2.21) 2.18 (1.91، 2.50) sofosbuvir 1.1 (1.1، 1.80). (1.02، 1.21) NA GS-331007 1.17 (1.12، 1.23) 1.31 (1.25، 1.36) 1.42 (1.34، 1.49) کاربامازپین 300 دو بار در روز ND 400 400 تک دوز، 400 ویر 2. 0.62) 0.52 (0.46، 0.59) NA GS-331007 1.04 (0.97، 1.11) 0.99 (0.94، 1.04) NA سیکلوسپورین 600 تک دوز ND 400 تک دوز 19 سوفوسبوویر 2.54 (1.87، 3.45) 4.53 (3.26، 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53، 0.69) 1.04، 0.20 ویریت (NA) 800/100 یک بار در روز 90 یک بار در روز ND 23 لدیپاسویر 1.45 (1.34، 1.56) 1.39 (1.28، 1.49) 1.39 (1.29، 1.51) ND 400 تک دوز 18 sofosbuvir 1.4، 1.4، 1.4 (1.12، 1.59) NA GS-331007 0.97 (0.90، 1.05) 1.24 (1.18، 1.30) NA داروناویر/ ریتوناویر + امتریسیتابین/ تنوفوویر DF 800/100 + 200/300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 23 لدی پاسویر 1.11 (0.99، 1.24) 1.12 (1.00, 1.25) (1.00, 1.25) (1.47) 1.47 0.63 (0.52، 0.75) 0.73 (0.65، 0.82) NA GS-331007 1.10 (1.04، 1.16) 1.20 (1.16، 1.24) 1.26 (1.20، 1.32 ادمینیفویرنتز / 1.32) Atripla ® (فاویرنز، امتریسیتابین، تنوفوویر DF). 600/200/300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 14 لدی پاسویر 0.66 (0.59، 0.75) 0.66 (0.59، 0.75) 0.66 (0.57، 0.76) sofosbuvir 1.03، 1.8، 1.03 (0.8) 1.10) NA GS-331007 0.86 (0.76، 0.96) 0.90 (0.83، 0.97) 1.07 (1.02، 1.13) Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide/1002/1502 یک بار در روز یک بار در روز 400 یک بار در روز 30 لدیپاسویر 1.65 (1.53، 1.78) 1.79 (1.64، 1.96) 1.93 (1.74، 2.15) sofosbuvir 1.28 (1.13، 1.47) 1.47 (1.35، 1.59) NA GS-331007 1.29 (1.24، 1.35) 1.441 (1.4) (1.60، 1.73) فاموتیدین 40 تک دوز همزمان با قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر 90 تک دوز 400 تک دوز 12 لدیپاسویر 0.80 (0.69، 0.93) 0.89 (0.76، 1.8، 1.06، 1.06 NA) 1.50) 1.11 (1.00، 1.24) NA GS-331007 1.06 (0.97، 1.14) 1.06 (1.02، 1.11) NA 40 تک دوز 12 ساعت قبل از قرص لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر 12 لدی‌پاسویر 0.83 (0.69، 1.00) 0.98 (0.80، 1.20) NA sofosbuvir 1.00 (0.76، 1.32) 0.820، 0.95 (NA) GS-331007 1.13 (1.07، 1.20) 1.06 (1.01، 1.12) NA متادون 30 تا 130 روزانه ND 400 یک بار در روز 14 sofosbuvir 0.95 (0.68، 1.33) 1.68، 1.30 (NA) 1.090. GS-331007 0.73 (0.65، 0.83) 1.04 (0.89، 1.22) NA امپرازول 20 یک بار در روز همزمان با قرص لدی پاسویر و سوفوسبوویر 90 تک دوز 400 تک دوز 16 لدی پاسویر 0.89 (0.61، 1.30) 0.96 (0.66، 1.39) NA sofosbuvir 1.12 (0.88، 1.01، 01.01) NA GS-331007 1.14 (1.01، 1.29) 1.03 (0.96، 1.12) NA 20 یک بار در روز 2 ساعت قبل از لدی پاسویر 30 تک دوز ND 17 لدیپاسویر 0.52 (0.41، 0.66) 0.580.1830 (NA) یک بار در روز ND 400 تک دوز 20 sofosbuvir 0.64 (0.53، 0.77) 0.76 (0.63، 0.91) NA GS-331007 1.15 (1.03، 1.27) 1.03 (0.95، 1.12) NA Rifampin 600 مطالعه تک نوبتی یک بار در روز انجام شد. عوامل موثر مستقیم HCV ND 31 ledipasvir 0.65 (0.56، 0.76) 0.41 (0.36، 0.48) NA ND 400 تک دوز 17 sofosbuvir 0.23 (0.19، 0.29) 0.28 (0.24، 0.24، 0.31-30.31 NA) (1.14، 1.34) 0.95 (0.88، 1.03) NA Simeprevir 150 یک بار در روز 30 یک بار در روز ND 22 ledipasvir 1.81 (1.69، 2.94) 1.92 (1.77، 2.07) NA Simeprevir 150 تک دوزفویر 4 ND 5 0.97 (0.65، 1.43) 1.13 (0.81، 1.57) NA GS-331007 0.97 (0.83، 1.14) 1.00 (0.87، 1.13) NA هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک لدی پاسویر، سوفوسبوویر و GS-331007 با رالتگراویر و ترکیب آباکاویر و لامیوودین مشاهده نشد. امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. یا دولوتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. Ledipasvir یک مهارکننده P-gp ناقل دارو و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است و ممکن است جذب روده ای سوبستراهای تجویز شده همزمان برای این ناقلان را افزایش دهد. لدیپاسویر تنها در غلظت‌هایی که بیش از غلظت‌هایی است که در کلینیک به دست می‌آیند، یک مهارکننده ناقل‌های OATP1B1، OATP1B3 و BSEP است. Ledipasvir مهارکننده ناقل MRP2، MRP4، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و OCT1 نیست. پتانسیل تداخل دارویی-دارویی لدیپاسویر در درجه اول به مهار روده ای P-gp و BCRP محدود می شود. مهار ناقل بالینی مرتبط با لدیپاسویر در گردش خون سیستمیک به دلیل اتصال بالای پروتئین آن انتظار نمی رود. Sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده های P-gp، BCRP، MRP2، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، و OCT1 نیستند و GS-331007 مهارکننده OAT1، OCT2 و MATE1 نیست. Ledipasvir، sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده یا القاء کننده آنزیم های CYP یا UGT1A1 نیستند. اثرات لدی پاسویر یا سوفوسبوویر بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 9 نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی تجویز شده همزمان در حضور لدی پاسویر، سوفوسبوویر، یا لدیپاسویر و سوفوسبوویر همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز لدی‌پاسویر (میلی‌گرم) دوز سوفوسبوویر (میلی‌گرم) نسبت N میانگین (90٪ CI) داروی همزمان تجویز شده PK با/بدون لدی‌پاسویر، سوفوسبوویر، یا لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر = CAU0 Cminnox no Effect. قابل اجرا، ND = دوز نشده است. تنوفوویر DF = تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات آتازاناویر/ ریتوناویر + امتریسیتابین / تنوفوویر DF داده‌های حاصل از دوزگیری همزمان با لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر. تجویز مبهم (فاصله 12 ساعت) آتازاناویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF یا داروونویر/ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF و لدیپاسویر و سوفوسبوویر نتایج مشابهی را ارائه کرد. اثرات لدی پاسویر و سوفوسبوویر بر آتازاناویر و ریتوناویر با یا بدون حضور امتریسیتابین/تنوفوویر DF مشابه است. این میزان تغییر در مواجهه با تنوفوویر منعکس کننده افزایش تقریباً 60 تا 80 درصدی ناشی از اثرات HIV PI/ritonavir و اثر غذا نیست. بنابراین، قرار گرفتن در معرض تنوفوویر در مقایسه با مواجهه با تنوفوویر مشاهده شده به‌عنوان تنوفوویر DF + آتازاناویر/ریتوناویر + لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر یا تنوفوویر DF + دارووویر/ریتوناویر + لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر و همراه با غذا، تقریباً 130 درصد بیشتر از مواجهه با تنوفوویر مشاهده‌شده پس از مصرف رژیم ناشتا از تنوفوویر است. PI/ritonavir و ledipasvir و سوفوسبوویر آتازاناویر 300 یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 24 1.07 (0.99، 1.14) 1.27 (1.18، 1.37) 1.63 (1.45، 1.84) ریتوناویر 100 یک بار در روز 0.86 (0.99، 1.14) 1.05) 1.45 (1.27، 1.64) تنوفوویر DF 300 یک بار در روز 1.47 (1.37، 1.58) 1.35 (1.29، 1.42) 1.47 (1.38، 1.57) داروناویر/ریتوناویرونF/ریتونافوویر 8 + امنوتریک یک بار در روز 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 23 1.01 (0.96، 1.06) 1.04 (0.99، 1.08) 1.08 (0.98، 1.20) ریتوناویر 100 یک بار در روز 1.17 (1.01، 1.35) 1.25 (1.15، 1.36) 1.48 (1.33F، 1.33F روزانه یک بار، 1.34F) 1.64 (1.54، 1.74) 1.50 (1.42، 1.59) 1.59 (1.49، 1.70) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide elvitegravir 150 یک بار در روز 90 یک بار در روز 300.9 یک بار در روز 400. 1.07) 1.11 (1.02، 1.20) 1.46 (1.28، 1.66) cobicistat 150 یک بار روزانه 1.23 (1.15، 1.32) 1.53 (1.45، 1.62) 3.25 (2.88، 3.67) تنوفوویر آلافنامید 10 یک بار در روز 0.90 (0.73، 1.11) 0.86 (0.75 در Norgestim، NA0. 0.180/0.215/0.25/ اتینیل استرادیول 0.025 یک بار در روز 90 یک بار در روز ND 15 1.02 (0.89، 1.16) 1.03 (0.90، 1.18) 1.09 (0.91، 1.4، 1.30، 1.30 یک بار در روز) 1.22) 1.06 (0.92، 1.21) 1.07 (0.89، 1.28) نورژسترل 90 یک بار در روز ND 1.03 (0.87، 1.23) 0.99 (0.82، 1.20) 1.00 (0.81، 1.23) ND 400 یک بار در روز 1.18 (0.99، 1.41) 1.19 (0.98، 1.45) 1.23، 1.19 در روز یک بار در روز روزانه ND 1.40 (1.18، 1.66) 1.20 (1.04، 1.39) 0.98 (0.79، 1.22) ND 400 یک بار در روز 1.15 (0.97، 1.36) 1.09 (0.94، 1.296 میلزولام) (0.94، 1.296) 2.5 تک دوز 90 تک دوز ND 30 1.07 (1.00، 1.14) 0.99 (0.95، 1.04) NA 0.95 (0.87، 1.04) 0.89 (0.84، 0.95) NA رالتگراویر 400 دو بار در روز 90 یک بار در روز ND 28 0.82 (0.66، 1.02) 0.85 (0.70، 1.02) 1.15 (0.90، 1.46) ND 400 تک دوز 19 0.7 0.5 (0.59، 0.91) 0.95 (0.81، 1.12) Simeprevir 150 یک بار در روز 30 یک بار در روز ND 22 2.61 (2.39، 2.86) 2.69 (2.44، 2.96) NA تاکرولیموس 5.40 تک دوز ND 22 2.61 (2.39، 2.96) NA تاکرولیموس 5.40 تک دوز ND00. 0.90) 1.09 (0.84، 1.40) NA Tenofovir DF 300 یک بار در روز تجویز می شود به عنوان آتریپلا (افاویرنز، امتریسیتابین، تنوفوویر DF). اثرات لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر بر قرار گرفتن در معرض تنوفوویر زمانی مشابه است که تنوفوویر به‌عنوان آتریپلا، کامپلرا یا ترووادا + دولوتگراویر تجویز شود. 90 یک بار در روز 400 یک بار در روز 15 1.79 (1.56، 2.04) 1.98 (1.77، 2.23) 2.63 (2.32، 2.97) هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده زیر با لدی‌پاس‌ویر، سوافویر، سوافویر و سوافویر مشاهده نشد: دارونوویر/ریتوناویر، دولوتگراویر، افاویرنز، امتریسیتابین، لامیوودین، متادون، یا ریلپیویرین.