لفلونوماید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پس از قطع لفلونوماید، توصیه می شود که از روش حذف سریع دارو برای کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال تری فلونوماید استفاده شود. (5.3) عفونت های شدید (از جمله سپسیس)، پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز و ترومبوسیتوپنی: لفلونوماید را متوقف کرده و از روش حذف سریع استفاده کنید. در بیماران مبتلا به عفونت فعال، مصرف لفلونوماید را شروع نکنید. در طول درمان با لفلونوماید، CBC را کنترل کنید. (5.4) سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): لفلونوماید را متوقف کنید و از روش حذف سریع استفاده کنید. (5.5) زخم های پوستی: در صورت مشکوک شدن به زخم پوستی، درمان با لفلونوماید را قطع کرده و روش حذف سریع دارو را در نظر بگیرید. (5.6) نوروپاتی محیطی: اگر بیمار علائمی مطابق با نوروپاتی محیطی نشان داد، بیمار را ارزیابی کرده و قطع مصرف لفلونوماید را در نظر بگیرید. (5.8) بیماری بینابینی ریه: ممکن است کشنده باشد. شروع جدید یا بدتر شدن علائم ممکن است مستلزم قطع لفلونوماید و شروع روش حذف سریع باشد. (5.9) افزایش فشار خون: نظارت و درمان کنید. (5.11)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی لفلونوماید ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. تراتوژنیسیته و کشندگی جنین در مطالعات تولید مثل حیوانی با لفلونوماید در دوزهای کمتر از سطح قرار گرفتن در معرض انسان رخ داد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. لفلونوماید برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با لفلونوماید در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را حذف کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با لفلونوماید و در طول یک روش حذف سریع دارو پس از درمان با لفلونوماید از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اگر زنی در حین مصرف لفلونوماید باردار شد، درمان با لفلونوماید را متوقف کنید، بیمار را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید، و برای دستیابی به غلظت‌های غیرقابل تشخیص پلاسمایی تری فلونوماید، متابولیت فعال لفلونوماید، بیمار را از خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. پس از قطع مصرف لفلونوماید، توصیه می شود که تمام زنان دارای پتانسیل باروری تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند. زنانی که تحت درمان با لفلونوماید هستند و مایل به باردار شدن هستند، باید لفلونوماید را قطع کنند و تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند، که شامل تأیید اینکه غلظت پلاسمایی متابولیت فعال لفلونوماید، تری فلونوماید، کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است. بر اساس داده‌های حیوانی، غلظت‌های تری فلونوماید در پلاسمای انسان کمتر از 0.02 میلی‌گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی‌لیتر) کمترین خطر جنینی را داشته باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.2 سمیت کبدی آسیب شدید کبدی، از جمله نارسایی کشنده کبد، در برخی از بیماران تحت درمان با لفلونوماید گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری حاد یا مزمن کبدی از قبل وجود داشته یا بیمارانی که آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT) بیش از دو برابر حد طبیعی (> 2 x ULN) قبل از شروع درمان دارند، نباید با لفلونوماید درمان شوند. هنگام تجویز لفلونوماید با سایر داروهای بالقوه کبدی احتیاط کنید. نظارت بر سطح ALT حداقل به مدت شش ماه پس از شروع لفلونوماید و پس از آن هر 6 تا 8 هفته یکبار توصیه می شود. اگر افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN رخ داد، درمان با لفلونوماید را قطع کرده و علت را بررسی کنید. اگر احتمالاً ناشی از لفلونوماید است، روش حذف سریع دارو را انجام دهید و آزمایشات کبدی را به صورت هفتگی تا زمانی که نرمال شود کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر آسیب کبدی ناشی از لفلونوماید بعید است زیرا علت دیگری پیدا شده است، ممکن است از سرگیری درمان با لفلونوماید در نظر گرفته شود. اگر لفلونوماید و متوترکسات به طور همزمان تجویز می شوند، دستورالعمل های کالج روماتولوژی آمریکا (ACR) را برای نظارت بر سمیت کبدی متوترکسات با آزمایش ALT، AST و آلبومین سرم دنبال کنید.

5.3 روش حذف سریع لفلونوماید و متابولیت فعال آن متابولیت فعال لفلونوماید، تری فلونوماید، به آرامی از پلاسما حذف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از روش حذف سریع دارو، غلظت پلاسمایی لفلونوماید و متابولیت فعال آن، تری فلونوماید را به سرعت کاهش می دهد. بنابراین، باید در هر زمانی پس از قطع لفلونوماید، یک روش حذف سریع در نظر گرفته شود، به ویژه زمانی که بیمار یک واکنش جانبی شدید (مانند سمیت کبدی، عفونت جدی، سرکوب مغز استخوان، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، هیپرحساسیت محیطی، بیماری نوروپاتی بین‌بینی، حساسیت بین‌بینی یا نوروپاتی عصبی) را تجربه کرده است. باردار شده است توصیه می‌شود که تمام زنان در سنین باروری پس از قطع درمان با لفلونوماید، تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند. بدون استفاده از روش حذف سریع دارو، ممکن است تا 2 سال طول بکشد تا به غلظت تری فلونومید پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر برسد، غلظت پلاسمایی با سمیت جنینی- جنینی در حیوانات ارتباطی ندارد. دفع را می توان با روش های زیر تسریع کرد: 1. کلستیرامین 8 گرم خوراکی 3 بار در روز به مدت 11 روز تجویز شود. 2. متناوبا، 50 گرم پودر زغال فعال (به صورت سوسپانسیون) به صورت خوراکی هر 12 ساعت به مدت 11 روز مصرف کنید. غلظت تری فلونوماید پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) را با دو آزمایش جداگانه حداقل 14 روز بررسی کنید. اگر غلظت تری فلونوماید پلاسما بیش از 0.02 میلی گرم در لیتر باشد، درمان با کلستیرامین و/یا زغال فعال را تکرار کنید. مدت درمان حذف سریع دارو ممکن است بر اساس وضعیت بالینی و تحمل روش حذف تغییر یابد. این روش ممکن است در صورت نیاز، بر اساس غلظت تری فلونوماید و وضعیت بالینی، تکرار شود. اگر بیمار به درمان با لفلونوماید پاسخ می داد، استفاده از روش حذف سریع دارو ممکن است به طور بالقوه منجر به بازگشت فعالیت بیماری شود.

5.4 سرکوب سیستم ایمنی، سرکوب مغز استخوان و خطر عفونت های جدی لفلونوماید برای بیماران مبتلا به نقص ایمنی شدید، دیسپلازی مغز استخوان، یا عفونت های شدید و کنترل نشده توصیه نمی شود. در صورت بروز عفونت جدی، قطع درمان با لفلونوماید و شروع روند حذف سریع دارو را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داروهایی مانند لفلونوماید که دارای پتانسیل سرکوب سیستم ایمنی هستند ممکن است باعث شوند که بیماران مستعد ابتلا به عفونت‌ها، از جمله عفونت‌های فرصت‌طلب، به ویژه پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، سل (از جمله سل خارج ریوی) و آسپرژیلوز شوند. عفونت های شدید از جمله سپسیس، که ممکن است کشنده باشد، در بیماران دریافت کننده لفلونوماید، به ویژه پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی و آسپرژیلوزیس گزارش شده است. اکثر گزارش‌ها با درمان همزمان سرکوب‌کننده ایمنی و/یا بیماری همراه که علاوه بر آرتریت روماتوئید، ممکن است بیماران را مستعد عفونت کند، مخدوش کرد. موارد سل در مطالعات بالینی با تری فلونوماید، متابولیت لفلونوماید مشاهده شد. قبل از شروع لفلونوماید، همه بیماران باید از نظر عفونت سل فعال و غیرفعال ("نهفته") طبق آزمایش های تشخیصی رایج غربالگری شوند. لفلونوماید در بیماران با غربالگری سل مثبت مطالعه نشده است و ایمنی لفلونوماید در افراد مبتلا به عفونت سل نهفته ناشناخته است. بیمارانی که در غربالگری سل مثبت می شوند، باید قبل از درمان با لفلونوماید تحت درمان استاندارد پزشکی قرار گیرند و در طول درمان با لفلونوماید برای فعال شدن مجدد عفونت به دقت تحت نظر قرار گیرند. پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز و ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که لفلونوماید به تنهایی دریافت می کنند گزارش شده است. این وقایع اغلب در بیمارانی گزارش شده است که درمان همزمان با متوترکسات یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت کرده اند یا اخیراً این درمان ها را قطع کرده اند. در برخی موارد، بیماران سابقه قبلی یک ناهنجاری خونی قابل توجه داشتند. بیمارانی که لفلونوماید مصرف می کنند باید پلاکت، شمارش گلبول های سفید و هموگلوبین یا هماتوکریت را در ابتدا و هر ماه به مدت شش ماه پس از شروع درمان و پس از آن هر 6 تا 8 هفته کنترل کنند. در صورت استفاده همزمان با متوترکسات و/یا سایر عوامل بالقوه سرکوب کننده سیستم ایمنی، نظارت مزمن باید ماهانه باشد. اگر شواهدی از سرکوب مغز استخوان در بیمار مصرف کننده لفلونوماید رخ داد، درمان با لفلونوماید را متوقف کنید و یک روش سریع حذف دارو را برای کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال لفلونوماید، تری فلونوماید، انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در هر شرایطی که تصمیم به تغییر از لفلونوماید به یک عامل ضد روماتیسمی دیگر با پتانسیل شناخته شده برای سرکوب هماتولوژیک گرفته شود، نظارت بر سمیت هماتولوژیک عاقلانه خواهد بود، زیرا قرار گرفتن در معرض سیستمیک با هر دو ترکیب همپوشانی خواهد داشت.

5.5 سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، و واکنش های دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک موارد نادری از سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک لفلونوماید (DRESS) گزارش شده است. اگر بیماری که لفلونوماید مصرف می کند دچار هر یک از این شرایط شد، درمان با لفلونوماید را متوقف کنید و یک روش سریع حذف دارو را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.6 زخم های پوست زخم های پوستی ممکن است در طول درمان با لفلونوماید در بیماران ایجاد شود. اگر مشکوک به زخم پوستی مرتبط با لفلونوماید باشد یا اگر زخم های پوستی علیرغم درمان مناسب باقی بماند، باید قطع مصرف لفلونوماید و یک روش سریع حذف دارو در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تصمیم برای از سرگیری لفلونوماید به دنبال زخم های پوستی باید بر اساس قضاوت بالینی در مورد بهبود کافی زخم باشد.

5.7 بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو خطر بدخیمی، به ویژه اختلالات لنفوپرولیفراتیو، با استفاده از برخی از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی افزایش می یابد. احتمال سرکوب سیستم ایمنی با لفلونوماید وجود دارد. هیچ افزایش آشکاری در بروز بدخیمی‌ها و اختلالات لنفوپرولیفراتیو در کارآزمایی‌های بالینی لفلونوماید گزارش نشد، اما برای تعیین اینکه آیا خطر ابتلا به بدخیمی یا اختلالات لنفوپرولیفراتیو با لفلونوماید افزایش می‌یابد، به دوزهای بزرگ‌تر و مطالعات طولانی‌مدت نیاز است.

5.8 نوروپاتی محیطی مواردی از نوروپاتی محیطی در بیماران دریافت کننده لفلونوماید و در مطالعات بالینی با تری فلونوماید، متابولیت فعال لفلونوماید گزارش شده است. اکثر بیماران پس از قطع درمان بهبود یافتند، اما برخی از بیماران علائم مداوم داشتند. سن بالای 60 سال، مصرف همزمان داروهای نوروتوکسیک و دیابت ممکن است خطر نوروپاتی محیطی را افزایش دهد. اگر بیماری که لفلونوماید مصرف می کند دچار نوروپاتی محیطی شد، درمان با لفلونوماید را قطع کرده و یک روش سریع حذف دارو را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.9 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه و بدتر شدن بیماری ریه بینابینی از قبل در طول درمان با لفلونوماید گزارش شده است و با پیامدهای کشنده همراه بوده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. خطر بیماری بینابینی ریه مرتبط با لفلونوماید در بیماران با سابقه بیماری بینابینی ریه افزایش می یابد. بیماری بینابینی ریه یک اختلال بالقوه کشنده است که ممکن است در هر زمانی در طول درمان به طور حاد رخ دهد و تظاهرات بالینی متغیری دارد. شروع جدید یا بدتر شدن علائم ریوی، مانند سرفه و تنگی نفس، با یا بدون تب همراه، ممکن است دلیلی برای قطع درمان با لفلونوماید و بررسی های بیشتر در صورت لزوم باشد. اگر قطع لفلونوماید ضروری است، انجام یک روش حذف سریع دارو را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.10 واکسیناسیون هیچ داده بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی واکسیناسیون در طول درمان با لفلونوماید در دسترس نیست. با این حال، واکسیناسیون با واکسن های زنده توصیه نمی شود. نیمه عمر طولانی متابولیت فعال لفلونوماید باید در نظر گرفتن واکسن زنده پس از قطع لفلونوماید در نظر گرفته شود.

5.11 پایش فشار خون در مطالعات کنترل شده با دارونما با متابولیت فعال لفلونوماید، تری فلونوماید، افزایش فشار خون در برخی افراد مشاهده شد. فشار خون باید قبل از شروع درمان با لفلونوماید بررسی شود و پس از آن به طور دوره ای کنترل شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سرکوب سیستم ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] سرکوب مغز استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] واکنش های دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] زخم های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بیماری بینابینی ریه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (≥10%) بدون در نظر گرفتن ارتباط با درمان با لفلونوماید، سر درد، سردرد، اسهال مجدد، سر درد، اسهال بود. آنزیم های کبدی غیر طبیعی و سوء هاضمه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعات بالینی (کارآزمایی‌های 1، 2 و 3)، 1865 بیمار تحت درمان با لفلونوماید قرار گرفتند که به صورت تک‌تراپی یا همراه با متوترکسات یا سولفاسالازین تجویز می‌شد. محدوده سنی بیماران از 19 تا 85 سال، با میانگین سنی 58 سال بود. میانگین مدت RA 6 سال و از 0 تا 45 سال بود. افزایش آنزیم های کبدی درمان با لفلونوماید با افزایش آنزیم های کبدی، در درجه اول ALT و AST، در تعداد قابل توجهی از بیماران همراه بود. این اثرات به طور کلی برگشت پذیر بودند. بیشتر افزایش ترانس آمینازها خفیف بود (≤2 برابر ULN) و معمولاً با ادامه درمان برطرف شد. افزایش قابل توجه (بیش از 3 برابر ULN) به ندرت رخ داد و با کاهش دوز یا قطع درمان معکوس شد. جدول 1 افزایش آنزیم های کبدی را نشان می دهد که با نظارت ماهانه در کارآزمایی های بالینی مشاهده می شود. جدول 1: افزایش آنزیم های کبدی > 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) در بیماران مبتلا به RA در کارآزمایی های 1، 2 و 3* کارآزمایی 1 کارآزمایی 2 کارآزمایی 3* لفلونوماید 20 میلی گرم در روز (n= 182) PL (n=118) MTX 7.5 mg/2 mg/day تا 15 (n=133) PL (n=92) SSZ 2 گرم در روز (n=133) Leflunomide 20 میلی گرم در روز (n=501) MTX 7.5 تا 15 میلی گرم در هفته (n=498) ALT (SGPT) > 3 برابر ULN (n%) به ≤N معکوس شده است 2- برابر 8 (4.4) 8 3 (2.5) 3 5 (2.7) 5 2 (1.5) 2 1 (1.1) 1 2 (1.5) 2 13 (2.6) 12 83 (16.7) 82 زمان بندی ارتفاع 0 تا 3 ماه 72274 6 11 1 1 3 - - - 1 34 7 تا 9 ماه 1 1 1 - - - - 16 10 تا 12 ماه - - - - - - 5 6 MTX = متوترکسات، PL = دارونما، SSZ = سولفاسالازین، ULN = حد بالای 3 درصد از بیماران دریافتی از فولات فقط در 10. همه بیماران در کارآزمایی 1 فولات دریافت کردند. در یک مطالعه 6 ماهه بر روی 263 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید فعال پایدار علیرغم درمان با متوترکسات و با LFTهای طبیعی، لفلونوماید به گروهی متشکل از 130 بیمار با شروع 10 میلی گرم در روز تجویز شد و در صورت نیاز به 20 میلی گرم افزایش یافت. افزایش در ALT بیشتر یا مساوی سه برابر ULN در 3.8٪ از بیماران در مقایسه با 0.8٪ در 133 بیمار که متوترکسات را با دارونما ادامه دادند، مشاهده شد. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با لفلونوماید شامل اسهال، افزایش آنزیم های کبدی (ALT و AST)، آلوپسی و راش است. جدول 2 شایع ترین واکنش های جانبی را در مطالعات کنترل شده در بیماران مبتلا به RA در یک سال نشان می دهد (≥5٪ در هر گروه درمانی با لفلونوماید). جدول 2: درصد بیماران با عوارض جانبی ≥ 5٪ در هر گروه تحت درمان با لفلونوماید در همه مطالعات RA در بیماران مبتلا به کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما RA کارآزمایی‌های کنترل‌شده فعال همه مطالعات RA کارآزمایی 1 و 2 کارآزمایی 3 * Leflunomide 20 میلی‌گرم در روز (n=32210g/day) PL=3215 MTX 7.5 تا 15 میلی گرم در هفته (182=n) لفلونوماید 20 میلی گرم در روز (501=n) MTX 7.5 تا 15 میلی گرم در هفته (498=n) لفلونوماید (1339=n) † اسهال 27% 12% 10% 20% 22% 10% 17% سردرد 13% 11% 12% 21% 10% 8% 7% حالت تهوع 13% 11% 19% 18% 13% 18% 9% راش 12% 7% 11% 9% 10% 11% انحراف معده 2% 4% 10% 6% 17% 5% آلوپسی 9% 1% 6% 6% 17% 10% 10% فشار خون بالا ‡ 9% 4% 4% 3% 10% 4% 10% استنی 6% 4% 5% 6% 3% 3% 3% 6% 3% پشت 3% 8% 7% 5% GI/درد شکمی 6% 4% 7% 8% 8% 8% 5% درد شکم 5% 4% 4% 8% 6% 4% 6% واکنش آلرژیک 5% 2% 0% 6% 1% 2% 2% برونشیت 5% 2% 4% 7% 8% 7% 7% سرگیجه 5% 3% 6% 5% 7% 6% 4% زخم دهان 5% 4% 3% 10% 3% 6% 3% خارش 5% 2% خارش 5% در 2% 5% 2% 4% 3% 2% 2% 2% استفراغ 5% 4% 4% 3% 3% 3% 3% تنوسینوویت 2% 0% 1% 2% 5% 1% 3% MTX = متوترکسات، PL = دارونما، SSZ = فقط در بیماران 3% سولفاسالال SSZ 3% دریافت کردند. همه بیماران در کارآزمایی 1 فولات دریافت کردند. هیچ کدام در آزمایش 2 فولات دریافت نکردند. † شامل تمام کارآزمایی های کنترل شده و کنترل نشده با لفلونوماید (طول مدت حداکثر 12 ماه). ‡ فشار خون بالا به عنوان یک وضعیت از قبل موجود در تمام گروه‌های درمان با لفلونوماید در کارآزمایی‌های فاز III بیش از حد نشان داده شد. عوارض جانبی در طول سال دوم درمان با لفلونوماید در کارآزمایی‌های بالینی با موارد مشاهده شده در طول سال اول درمان مطابقت داشت و با بروز مشابه یا کمتر رخ داد. عوارض جانبی کمتر شایع علاوه بر این، در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، عوارض جانبی زیر در گروه درمان با لفلونوماید با شیوع بالاتری نسبت به گروه دارونما رخ داد. این عوارض جانبی احتمالاً مرتبط با داروی مورد مطالعه در نظر گرفته شد. سیستم خونی و لنفاوی: لکوسیتوز، ترومبوسیتوپنی قلبی عروقی: درد قفسه سینه، تپش قلب، ترومبوفلبیت ساق پا، ورید واریسی چشم: تاری دید، اختلال چشم، ادم پاپیلی، اختلال شبکیه، خونریزی شبکیه دستگاه گوارش: افزایش آلکالین فسفاتاز، بی اشتهایی، بیلی روبینمی، نفخ، افزایش گاما-GT، بزرگ شدن غدد بزاقی، گلودرد، استفراغ، خشکی دهان اختلالات عمومی: ضعف سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک عفونت: آبسه، سندرم آنفولانزا، سرگیجه واژینال سیستم تنفسی: تنگی نفس 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید لفلونوماید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم خونی و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، لکوپنی، نوتروپنی، پان سیتوپنی عفونت: عفونت‌های فرصت‌طلب، عفونت‌های شدید از جمله سپسیس دستگاه گوارش: نکروز حاد کبدی، کولیت، از جمله کولیت میکروسکوپی، هپاتیت، زردی/کلستاز، پانکراتیت، نارسایی شدید کبدی و سیستم ایمنی: نوروپاتی محیطی تنفسی: بیماری ریه بینابینی، از جمله پنومونیت بینابینی و فیبروز ریوی، که ممکن است کشنده باشد، فشار خون ریوی پوست و ضمائم: اریتم مولتی فرم، واسکولیت شامل واسکولیت نکروزان جلدی، لوپوس اریتماتوی پوستی، پسوریازیس پوسچول یا پسوریازیس بدتر

شیردهی: شیردهی را قطع کنید. (8.2) زنان و مردان با پتانسیل باروری: برای اطلاعات در مورد پیشگیری از بارداری به FPI مراجعه کنید. (8.3) ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان کمتر از 12 سال ثابت نشده است. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض لفلونوماید قرار گرفته اند را بررسی می کند. به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و بیماران توصیه می شود که بارداری را با شماره 1-877-311-8972 تماس بگیرند یا به http://www.pregnancystudies.org/participate-in-a-study/ مراجعه کنند. خلاصه خطر مصرف لفلونوماید در زنان باردار به دلیل احتمال آسیب به جنین منع مصرف دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لفلونوماید در طول اندام زایی با دوز 1/10 و معادل حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) بر اساس AUC، به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها، باعث تراتوژنیسیته (موش و خرگوش) و مرگ جنینی (موش‌های صحرایی) شد. داده‌های ثبت تماس در معرض بارداری در حال حاضر برای اطلاع از وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو در استفاده از لفلونوماید در دوران بارداری در دسترس نیست. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. خطر پس زمینه در ایالات متحده جمعیت کلی نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، درمان با لفلونوماید را متوقف کنید، بیمار را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید، و روند حذف سریع دارو را برای دستیابی به غلظت تری فلونومید کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) انجام دهید [هشدارها (5.3) را ببینید. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال، تری فلونومید، با انجام یک روش حذف سریع دارو به محض تشخیص بارداری ممکن است خطر لفلونومید را برای جنین کاهش دهد. روند حذف سریع دارو شامل تأیید این است که غلظت تری فلونومید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، موش‌های باردار در طول اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 بارداری با دوز تقریباً 1/10 MRHD (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادری 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، لفلونوماید را در طول اندام‌زایی تجویز کردند، اثرات تراتوژنیک، به‌ویژه مشاهده‌ی میکروفالومی یا میکروفتالمی داخلی. در این شرایط قرار گرفتن در معرض، لفلونوماید همچنین باعث کاهش وزن بدن مادر و افزایش مرگ و میر جنینی با کاهش وزن بدن جنین برای جنین‌های زنده‌مانده شد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی با دوز تقریباً معادل MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) از لفلونوماید استفاده کردند. Leflunomide در دوزهای تقریباً 1/150 و 1/10 MRHD به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها تراتوژن نبود (بر اساس AUC در دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هر دو موش و خرگوش). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، هنگامی که موش‌های ماده با دوزی که تقریباً 1/100 MRHD بود (بر اساس AUC با دوز 1.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) از 14 روز قبل از جفت‌گیری و تا پایان شیردهی تحت درمان با لفلونوماید قرار گرفتند، زاد و ولد پس از تولد بیش از 9 درصد کاهش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات بالینی شیردهی برای ارزیابی وجود لفلونوماید در شیر انسان، اثرات لفلونوماید بر روی کودک شیرده، یا اثرات لفلونوماید بر تولید شیر انجام نشده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک نوزاد شیرده از لفلونوماید، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با لفلونوماید، شیردهی را قطع کند.

8.3 در زنان و مردان با پتانسیل باروری، لفلونوماید در صورت تجویز در دوران بارداری ممکن است باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری: بارداری را قبل از شروع درمان با لفلونوماید در زنان بالقوه باروری حذف کنید. به زنان توصیه کنید در صورت وقوع یا مشکوک شدن به بارداری در طول درمان، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان زنان دارای پتانسیل باروری باید در حین مصرف لفلونوماید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. در صورت قطع مصرف لفلونوماید، استفاده از روش های پیشگیری از بارداری باید ادامه یابد تا زمانی که تأیید شود که غلظت پلاسمایی تری فلونوماید کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر است، سطحی که بر اساس داده های حیوانی انتظار می رود حداقل خطر جنین را داشته باشد). زنان دارای پتانسیل باروری که مایل به باردار شدن هستند باید مصرف لفلونوماید را قطع کرده و تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند. پیشگیری از بارداری موثر باید تا زمانی که تأیید شود که غلظت پلاسمایی تری فلونوماید کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. تریفلونومید مردانه، متابولیت فعال لفلونوماید، در مایع منی انسان شناسایی می شود. مطالعات حیوانی برای ارزیابی خاص خطر مسمومیت جنینی پسر با واسطه انجام نشده است. برای به حداقل رساندن هر گونه خطر احتمالی، مردانی که مایل به پدر شدن فرزند و همسرشان نیستند، باید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردانی که مایل به پدر شدن فرزند هستند باید مصرف لفلونوماید را قطع کنند و یا تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند یا منتظر بمانند تا بررسی شود که غلظت تری فلونوماید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لفلونوماید در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی لفلونوماید در درمان آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان دوره چند مفصلی (JIA) در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور و کنترل‌شده فعال بر روی 94 بیمار کودک (تصادفی‌سازی 1:1) با دوره چند مفصلی آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (JIA) طبق تعریف کالج آمریکایی Rheat مورد ارزیابی قرار گرفت. در این جمعیت، درمان با لفلونوماید مؤثر نبود. ایمنی لفلونوماید در 74 بیمار با دوره چند مفصلی JIA در محدوده سنی 3 تا 17 سال (47 بیمار از مطالعه کنترل شده فعال و 27 بیمار از یک مطالعه ایمنی و فارماکوکینتیک با برچسب باز) مورد مطالعه قرار گرفت. شایع ترین عوارض جانبی شامل درد شکمی، اسهال، تهوع، استفراغ، زخم های دهانی، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، آلوپسی، بثورات پوستی، سردرد و سرگیجه بود. عوارض جانبی کمتر رایج شامل کم خونی، فشار خون بالا و کاهش وزن بود. 14 بیمار اطفال افزایش ALT و/یا AST را تجربه کردند، 9 نفر بین 1.2 تا 3 برابر حد بالای نرمال و 5 بیمار بین 3 تا 8 برابر حد بالای طبیعی.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده (کارآزمایی‌های 1، 2 و 3) از لفلونوماید، 234 نفر 65 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات اختصاصی در مورد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک لفلونوماید انجام نشده است. با توجه به نیاز به متابولیسم لفلونوماید به گونه فعال، نقش کبد در حذف/بازیافت دارو و خطر احتمالی افزایش سمیت کبدی، استفاده از لفلونوماید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات اختصاصی در مورد تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک لفلونوماید انجام نشده است. با توجه به اینکه کلیه نقش مهمی در دفع دارو ایفا می کند، هنگام تجویز لفلونوماید در این بیماران باید احتیاط کرد.

12.1 مکانیسم اثر لفلونوماید یک عامل تعدیل کننده ایمنی ایزوکسازول است که دی هیدروروتات دهیدروژناز (آنزیم میتوکندری دخیل در سنتز de novo پیریمیدین) را مهار می کند و دارای فعالیت ضد تکثیری است. چندین مدل تجربی in vivo و in vitro اثر ضد التهابی را نشان داده‌اند.

12.3 Pharmacokinetics Following oral administration, leflunomide is metabolized to an active metabolite, teriflunomide, which is responsible for essentially all of leflunomide’s in vivo activity. Plasma concentrations of the parent drug, leflunomide, have been occasionally seen at very low concentrations. Studies of the pharmacokinetics of leflunomide have primarily examined the plasma concentrations of the active metabolite, teriflunomide. Absorption Following oral administration, peak teriflunomide concentrations occurred between 6 to 12 hours after dosing. Due to the very long half-life of teriflunomide (18 to 19 days), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state teriflunomide concentrations. Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require about two months of dosing. The resulting plasma concentrations following both loading doses and continued clinical dosing indicate that plasma teriflunomide concentrations are dose proportional. Effect of food Coadministration of leflunomide tablets with a high fat meal did not have a significant impact on teriflunomide plasma concentrations. Distribution Teriflunomide is extensively bound to plasma protein (>99%) and is mainly distributed in plasma. The volume of distribution is 11 L after a single intravenous (IV) administration. Elimination Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, has a median half-life of 18 to 19 days in healthy volunteers. The elimination of teriflunomide can be accelerated by administration of cholestyramine or activated charcoal . Without use of an accelerated drug elimination procedure, it may take up to 2 years to reach plasma teriflunomide concentrations of less than 0.02 mg/L, due to individual variation in drug clearance [see Warnings and Precautions (5.3) ] . After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide), the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h. Metabolism In vitro inhibition studies in human liver microsomes suggest that cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 and 3A4 are involved in leflunomide metabolism. In vivo, leflunomide is metabolized to one primary (teriflunomide) and many minor metabolites. In vitro, teriflunomide is not metabolized by CYP450 or flavin monoamine oxidase enzymes. The parent compound is rarely detectable in plasma. Excretion Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, is eliminated by direct biliary excretion of unchanged drug as well as renal excretion of metabolites. Over 21 days, 60.1% of the administered dose is excreted via feces (37.5%) and urine (22.6%). After an accelerated elimination procedure with cholestyramine, an additional 23.1% was recovered (mostly in feces). Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that teriflunomide is not dialyzable. Specific Populations Gender. Gender has not been shown to cause a consistent change in the in vivo pharmacokinetics of teriflunomide. Smoking. A population based pharmacokinetic analysis of the clinical trial data indicates that smokers have a 38% increase in clearance over nonsmokers; however, no difference in clinical efficacy was seen between smokers and nonsmokers. Drug Interaction Studies Drug interaction studies have been conducted with both leflunomide and with its active metabolite, teriflunomide, where the metabolite was directly administered to the test subjects. The potential effect of other drugs on leflunomide Potent CYP and transporter inducers: Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampin, teriflunomide peak concentrations were increased (~40%) over those seen when leflunomide was given alone [see Drug Interactions (7)] . An in vivo interaction study with leflunomide and cimetidine (nonspecific weak CYP inhibitor) has demonstrated a lack of a significant impact on teriflunomide exposure. The potential effect of leflunomide on other drugs CYP2C8 Substrates There was an increase in mean repaglinide C max and AUC (1.7 and 2.4-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide and a single dose of 0.25 mg repaglinide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of CYP2C8 in vivo . The magnitude of interaction could be higher at the recommended repaglinide dose [see Drug Interactions (7)]. CYP1A2 Substrates Repeated doses of teriflunomide decreased mean C max and AUC of caffeine by 18% and 55%, respectively, suggesting that teriflunomide may be a weak inducer of CYP1A2 in vivo . OAT3 Substrates There was an increase in mean cefaclor C max and AUC (1.43 and 1.54-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of organic anion transporter 3 (OAT3) in vivo [see Drug Interactions (7)] . BCRP and OATP1B1/1B3 Substrates There was an increase in mean rosuvastatin C max and AUC (2.65 and 2.51-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of BCRP transporter and organic anion transporting polypeptide 1B1 and 1B3 (OATP1B1/1B3) [see Drug Interactions (7)]. Oral Contraceptives There was an increase in mean ethinylestradiol C max and AUC 0 to 24 (1.58 and 1.54-fold, respectively) and levonorgestrel C max and AUC 0 to 24 (1.33 and 1.41-fold, respectively) following repeated doses of teriflunomide [see Drug Interactions (7)] . Teriflunomide did not affect the pharmacokinetics of bupropion (a CYP2B6 substrate), midazolam (a CYP3A4 substrate), S-warfarin (a CYP2C9 substrate), omeprazole (a CYP2C19 substrate), and metoprolol (a CYP2D6 substrate). structure2

Following oral administration, leflunomide is metabolized to an active metabolite, teriflunomide, which is responsible for essentially all of leflunomide’s in vivo activity. Plasma concentrations of the parent drug, leflunomide, have been occasionally seen at very low concentrations. Studies of the pharmacokinetics of leflunomide have primarily examined the plasma concentrations of the active metabolite, teriflunomide. Absorption Following oral administration, peak teriflunomide concentrations occurred between 6 to 12 hours after dosing. Due to the very long half-life of teriflunomide (18 to 19 days), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state teriflunomide concentrations. Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require about two months of dosing. The resulting plasma concentrations following both loading doses and continued clinical dosing indicate that plasma teriflunomide concentrations are dose proportional. Effect of food Coadministration of leflunomide tablets with a high fat meal did not have a significant impact on teriflunomide plasma concentrations. Distribution Teriflunomide is extensively bound to plasma protein (>99%) and is mainly distributed in plasma. The volume of distribution is 11 L after a single intravenous (IV) administration. Elimination Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, has a median half-life of 18 to 19 days in healthy volunteers. The elimination of teriflunomide can be accelerated by administration of cholestyramine or activated charcoal . Without use of an accelerated drug elimination procedure, it may take up to 2 years to reach plasma teriflunomide concentrations of less than 0.02 mg/L, due to individual variation in drug clearance [see Warnings and Precautions (5.3) ] . After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide), the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h. Metabolism In vitro inhibition studies in human liver microsomes suggest that cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 and 3A4 are involved in leflunomide metabolism. In vivo, leflunomide is metabolized to one primary (teriflunomide) and many minor metabolites. In vitro, teriflunomide is not metabolized by CYP450 or flavin monoamine oxidase enzymes. The parent compound is rarely detectable in plasma. Excretion Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, is eliminated by direct biliary excretion of unchanged drug as well as renal excretion of metabolites. Over 21 days, 60.1% of the administered dose is excreted via feces (37.5%) and urine (22.6%). After an accelerated elimination procedure with cholestyramine, an additional 23.1% was recovered (mostly in feces). Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that teriflunomide is not dialyzable. Specific Populations Gender. Gender has not been shown to cause a consistent change in the in vivo pharmacokinetics of teriflunomide. Smoking. A population based pharmacokinetic analysis of the clinical trial data indicates that smokers have a 38% increase in clearance over nonsmokers; however, no difference in clinical efficacy was seen between smokers and nonsmokers. Drug Interaction Studies Drug interaction studies have been conducted with both leflunomide and with its active metabolite, teriflunomide, where the metabolite was directly administered to the test subjects. The potential effect of other drugs on leflunomide Potent CYP and transporter inducers: Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampin, teriflunomide peak concentrations were increased (~40%) over those seen when leflunomide was given alone [see Drug Interactions (7)] . An in vivo interaction study with leflunomide and cimetidine (nonspecific weak CYP inhibitor) has demonstrated a lack of a significant impact on teriflunomide exposure. The potential effect of leflunomide on other drugs CYP2C8 Substrates There was an increase in mean repaglinide C max and AUC (1.7 and 2.4-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide and a single dose of 0.25 mg repaglinide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of CYP2C8 in vivo . The magnitude of interaction could be higher at the recommended repaglinide dose [see Drug Interactions (7)]. CYP1A2 Substrates Repeated doses of teriflunomide decreased mean C max and AUC of caffeine by 18% and 55%, respectively, suggesting that teriflunomide may be a weak inducer of CYP1A2 in vivo . OAT3 Substrates There was an increase in mean cefaclor C max and AUC (1.43 and 1.54-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of organic anion transporter 3 (OAT3) in vivo [see Drug Interactions (7)] . BCRP and OATP1B1/1B3 Substrates There was an increase in mean rosuvastatin C max and AUC (2.65 and 2.51-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of BCRP transporter and organic anion transporting polypeptide 1B1 and 1B3 (OATP1B1/1B3) [see Drug Interactions (7)]. Oral Contraceptives There was an increase in mean ethinylestradiol C max and AUC 0 to 24 (1.58 and 1.54-fold, respectively) and levonorgestrel C max and AUC 0 to 24 (1.33 and 1.41-fold, respectively) following repeated doses of teriflunomide [see Drug Interactions (7)] . Teriflunomide did not affect the pharmacokinetics of bupropion (a CYP2B6 substrate), midazolam (a CYP3A4 substrate), S-warfarin (a CYP2C9 substrate), omeprazole (a CYP2C19 substrate), and metoprolol (a CYP2D6 substrate). structure2