ژل لفلونوماید و دیکلوفناک سدیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پس از قطع قرص لفلونوماید، توصیه می شود که از روش حذف سریع دارو برای کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال تری فلونوماید استفاده شود. (5.3) عفونت های شدید (از جمله سپسیس)، پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز و ترومبوسیتوپنی: قرص لفلونوماید را قطع کرده و از روش حذف سریع استفاده کنید. در بیماران مبتلا به عفونت فعال، قرص لفلونوماید را شروع نکنید. کنترل CBC در طول درمان با قرص لفلونوماید (5.4) سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی: قرص لفلونوماید را متوقف کنید و از روش حذف سریع استفاده کنید. (5.5) نوروپاتی محیطی: اگر بیمار علائمی مطابق با نوروپاتی محیطی داشت، بیمار را ارزیابی کرده و مصرف قرص لفلونوماید را در نظر بگیرید. (5.7) بیماری بینابینی ریه: ممکن است کشنده باشد. شروع جدید یا بدتر شدن علائم ممکن است مستلزم قطع قرص لفلونوماید و شروع روند حذف سریع باشد. (5.8) افزایش فشار خون: نظارت و درمان شود. (5.10)

5.1 مسمومیت جنینی قرص لفلونوماید ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. تراتوژنیسیته و کشندگی جنین در مطالعات تولید مثل حیوانی با لفلونوماید در دوزهای کمتر از سطح قرار گرفتن در معرض انسان رخ داد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. قرص Leflunomide برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با قرص های لفلونوماید در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را حذف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص لفلونوماید و در طی یک روش حذف سریع دارو پس از درمان با قرص لفلونوماید از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اگر زنی در حین مصرف قرص لفلونوماید باردار شد، درمان با قرص لفلونوماید را متوقف کنید، بیمار را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید، و برای دستیابی به غلظت‌های غیرقابل تشخیص پلاسمایی تری فلونوماید، متابولیت فعال لفلونوماید، یک روش حذف سریع دارو را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید پس از قطع مصرف قرص لفلونوماید، توصیه می شود که تمام زنان دارای پتانسیل باروری تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند. زنانی که تحت درمان با قرص لفلونوماید هستند و مایل به باردار شدن هستند، باید قرص لفلونوماید را قطع کنند و تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند، که شامل تأیید اینکه غلظت پلاسمایی متابولیت فعال لفلونوماید، تری فلونوماید، کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است. بر اساس داده‌های حیوانی، غلظت‌های تری فلونوماید در پلاسمای انسان کمتر از 0.02 میلی‌گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی‌لیتر) کمترین خطر جنینی را داشته باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.2 سمیت کبدی آسیب شدید کبدی، از جمله نارسایی کشنده کبد، در برخی از بیماران تحت درمان با قرص لفلونوماید گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری حاد یا مزمن کبدی از قبل وجود داشته یا بیماران مبتلا به آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT) بیش از دو برابر حد طبیعی (> 2xULN) قبل از شروع درمان، نباید با قرص لفلونوماید درمان شوند. هنگام تجویز قرص لفلونوماید با سایر داروهای بالقوه کبدی احتیاط کنید. نظارت بر سطح ALT حداقل به مدت شش ماه پس از شروع قرص لفلونوماید و پس از آن هر 6 تا 8 هفته یکبار توصیه می شود. اگر افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN رخ داد، درمان با قرص لفلونوماید را قطع کرده و علت را بررسی کنید. اگر احتمالاً قرص‌های لفلونوماید القاء شده‌اند، روش حذف سریع دارو را انجام دهید و آزمایش‌های کبدی را هر هفته تا زمانی که نرمال شود کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر آسیب کبدی ناشی از قرص لفلونوماید بعید است زیرا علت دیگری پیدا شده است، ممکن است از سرگیری درمان با قرص لفلونوماید در نظر گرفته شود. اگر قرص لفلونوماید و متوترکسات به طور همزمان داده می شود، دستورالعمل های کالج روماتولوژی آمریکا (ACR) را برای نظارت بر سمیت کبدی متوترکسات با آزمایش ALT، AST و آلبومین سرم دنبال کنید.

5.3 روش حذف سریع قرص لفلونوماید و متابولیت فعال آن متابولیت فعال لفلونوماید، تری فلونوماید، به آرامی از پلاسما حذف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از روش حذف سریع دارو، غلظت پلاسمایی لفلونوماید و متابولیت فعال آن، تری فلونوماید را به سرعت کاهش می دهد. بنابراین، در هر زمانی پس از قطع قرص لفلونوماید، باید یک روش حذف سریع را در نظر گرفت، و به ویژه هنگامی که بیمار یک واکنش نامطلوب شدید (مانند سمیت کبدی، عفونت جدی، سرکوب مغز استخوان، سندرم استیون جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، بیماری نوروپاتی بین تیتانیایی محیطی) را تجربه کرد. حساسیت بیش از حد، یا باردار شده است. توصیه می شود که تمام زنان در سنین باروری پس از قطع درمان با قرص لفلونوماید، تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند. بدون استفاده از روش حذف سریع دارو، ممکن است تا 2 سال طول بکشد تا به غلظت تری فلونومید پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر برسد، غلظت پلاسمایی با سمیت جنینی- جنینی در حیوانات ارتباطی ندارد. دفع را می توان با روش های زیر تسریع کرد: کلستیرامین 8 گرم خوراکی 3 بار در روز به مدت 11 روز تجویز شود. متناوبا، 50 گرم پودر زغال فعال (به صورت سوسپانسیون) به صورت خوراکی هر 12 ساعت به مدت 11 روز مصرف کنید. غلظت تری فلونوماید پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) را با دو آزمایش جداگانه حداقل 14 روز بررسی کنید. اگر غلظت تری فلونومید پلاسما بیش از 0.02 میلی گرم در لیتر باشد، درمان با کلستیرامین و/یا زغال فعال را تکرار کنید. مدت درمان حذف سریع دارو ممکن است بر اساس وضعیت بالینی و تحمل روش حذف تغییر یابد. این روش ممکن است در صورت نیاز، بر اساس غلظت تری فلونوماید و وضعیت بالینی، تکرار شود. اگر بیمار به درمان با قرص لفلونوماید پاسخ می داد، استفاده از روش حذف سریع دارو ممکن است به طور بالقوه منجر به بازگشت فعالیت بیماری شود.

5.4 سرکوب سیستم ایمنی، سرکوب مغز استخوان و خطر عفونت های جدی قرص لفلونوماید برای بیماران مبتلا به نقص ایمنی شدید، دیسپلازی مغز استخوان یا عفونت های شدید و کنترل نشده توصیه نمی شود. در صورت بروز عفونت جدی، قطع درمان با قرص لفلونوماید و شروع روند حذف سریع دارو را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داروهایی مانند قرص های لفلونوماید که پتانسیل سرکوب سیستم ایمنی دارند ممکن است باعث شوند که بیماران مستعد ابتلا به عفونت ها، از جمله عفونت های فرصت طلب، به ویژه پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، سل (از جمله سل خارج ریوی) و آسپرژیلوز شوند. عفونت های شدید از جمله سپسیس، که ممکن است کشنده باشد، در بیمارانی که قرص لفلونوماید دریافت می کنند، به ویژه پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی و آسپرژیلوزیس گزارش شده است. اکثر گزارش‌ها با درمان همزمان سرکوب‌کننده ایمنی و/یا بیماری همراه که علاوه بر آرتریت روماتوئید، ممکن است بیماران را مستعد عفونت کند، مخدوش کرد. موارد سل در مطالعات بالینی با تری فلونوماید، متابولیت قرص لفلونوماید مشاهده شد. قبل از شروع قرص لفلونوماید، همه بیماران باید از نظر عفونت سل فعال و غیرفعال ("نهفته") طبق آزمایش های تشخیصی رایج غربالگری شوند. قرص لفلونوماید در بیماران با غربالگری سل مثبت مورد مطالعه قرار نگرفته است و ایمنی قرص لفلونوماید در افراد مبتلا به عفونت سل نهفته ناشناخته است. بیمارانی که در غربالگری سل مثبت می‌شوند، باید قبل از درمان با قرص‌های لفلونوماید، تحت درمان استاندارد پزشکی قرار گیرند و در طول درمان با قرص لفلونوماید برای فعال‌سازی مجدد عفونت به دقت تحت نظر قرار گیرند. پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز و ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که به تنهایی قرص لفلونوماید دریافت می کنند گزارش شده است. این وقایع اغلب در بیمارانی گزارش شده است که درمان همزمان با متوترکسات یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت کرده اند یا اخیراً این درمان ها را قطع کرده اند. در برخی موارد، بیماران سابقه قبلی یک ناهنجاری خونی قابل توجه داشتند. بیمارانی که از قرص لفلونوماید استفاده می کنند باید پلاکت، شمارش گلبول های سفید و هموگلوبین یا هماتوکریت را در ابتدا و هر ماه به مدت شش ماه پس از شروع درمان و هر 6 تا 8 هفته پس از آن کنترل کنند. در صورت استفاده همزمان با متوترکسات و/یا سایر عوامل بالقوه سرکوب کننده سیستم ایمنی، نظارت مزمن باید ماهانه باشد. اگر شواهدی از سرکوب مغز استخوان در بیمار مصرف کننده قرص لفلونوماید رخ داد، درمان با قرص لفلونوماید را متوقف کنید و یک روش سریع حذف دارو را برای کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال قرص لفلونوماید، تری فلونوماید، انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در هر شرایطی که تصمیم به تغییر از قرص لفلونوماید به یک عامل ضد روماتیسمی دیگر با پتانسیل شناخته شده برای سرکوب هماتولوژیک گرفته شود، نظارت بر سمیت خونی عاقلانه است، زیرا قرار گرفتن در معرض سیستمیک با هر دو ترکیب همپوشانی خواهد داشت.

5.5 سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، و واکنش های دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک موارد نادری از سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی، و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که قرص لوفلونوماید دریافت می کنند گزارش شده است. اگر بیماری که قرص لفلونوماید مصرف می کند دچار هر یک از این شرایط شد، درمان با قرص لفلونوماید را متوقف کنید و یک روند حذف سریع دارو را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.6 بدخیمی خطر بدخیمی، به ویژه اختلالات لنفوپرولیفراتیو، با استفاده از برخی از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی افزایش می یابد. با قرص لفلونوماید احتمال سرکوب سیستم ایمنی وجود دارد. هیچ افزایش آشکاری در بروز بدخیمی‌ها و اختلالات لنفوپرولیفراتیو در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های لفلونوماید گزارش نشد، اما دوزهای بزرگ‌تر و مطالعات طولانی‌مدت برای تعیین اینکه آیا خطر بدخیمی یا اختلالات لنفوپرولیفراتیو با قرص‌های لفلونوماید افزایش می‌یابد مورد نیاز است.

5.7 نوروپاتی محیطی مواردی از نوروپاتی محیطی در بیماران دریافت کننده قرص لفلونوماید و در مطالعات بالینی با تری فلونوماید، متابولیت فعال لفلونوماید، گزارش شده است. اکثر بیماران پس از قطع درمان بهبود یافتند، اما برخی از بیماران علائم مداوم داشتند. سن بالای 60 سال، مصرف همزمان داروهای نوروتوکسیک و دیابت ممکن است خطر نوروپاتی محیطی را افزایش دهد. اگر بیماری که قرص لفلونوماید مصرف می کند دچار نوروپاتی محیطی شد، درمان با قرص لفلونوماید را قطع کرده و یک روش حذف سریع دارو را انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (5.3) را ببینید].

5.8 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه و بدتر شدن بیماری بینابینی ریه از قبل در طول درمان با قرص لفلونوماید گزارش شده است و با پیامدهای کشنده همراه بوده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. خطر ابتلا به بیماری بینابینی ریه مرتبط با قرص لفلونوماید در بیماران با سابقه بیماری بینابینی ریه افزایش می یابد. بیماری بینابینی ریه یک اختلال بالقوه کشنده است که ممکن است در هر زمانی در طول درمان به طور حاد رخ دهد و تظاهرات بالینی متغیری دارد. شروع جدید یا بدتر شدن علائم ریوی، مانند سرفه و تنگی نفس، با یا بدون تب همراه، ممکن است دلیلی برای قطع درمان با قرص لفلونوماید و بررسی بیشتر در صورت لزوم باشد. اگر قطع قرص لفلونوماید ضروری است، یک روش حذف سریع دارو را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.9 واکسیناسیون هیچ اطلاعات بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی واکسیناسیون در طول درمان با قرص لفلونوماید در دسترس نیست. با این حال، واکسیناسیون با واکسن های زنده توصیه نمی شود. نیمه عمر طولانی متابولیت فعال قرص لفلونوماید باید در نظر گرفتن واکسن زنده پس از قطع قرص لفلونوماید در نظر گرفته شود.

5.10 پایش فشار خون در مطالعات کنترل شده با دارونما با متابولیت فعال قرص لفلونوماید، تری فلونوماید، افزایش فشار خون در برخی افراد مشاهده شد. فشار خون باید قبل از شروع درمان با قرص های لفلونوماید بررسی شود و پس از آن به طور دوره ای کنترل شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

شیردهی: شیردهی را قطع کنید. (8.2) ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان کمتر از 12 سال ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر حاملگی قرص لفلونوماید برای استفاده در زنان باردار به دلیل احتمال آسیب به جنین منع مصرف دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لفلونوماید در طول اندام‌زایی با دوز 1/10 و معادل حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس AUC، به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها، باعث تراتوژنیسیته (موش‌ها و خرگوش‌ها) و کشندگی جنین (موش) شد. داده‌های ثبت تماس در معرض بارداری در حال حاضر برای اطلاع از وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو با استفاده از قرص‌های لفلونوماید در دوران بارداری در دسترس نیست. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. خطر پس زمینه در ایالات متحده جمعیت کلی نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. اگر از این دارو در دوران بارداری استفاده می شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، درمان با قرص لفلونوماید را متوقف کنید، بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید، و روند حذف سریع دارو را برای دستیابی به غلظت های کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) انجام دهید [به هشدارها و احتیاطات قبلی مراجعه کنید. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال، تری فلونوماید، با انجام یک روش حذف سریع دارو به محض تشخیص بارداری ممکن است خطر ابتلا به جنین را از قرص‌های لفلونوماید کاهش دهد. روش حذف سریع دارو شامل تأیید این است که غلظت تری فلونوماید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار لفلونوماید را در طول اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 بارداری با دوز تقریباً 1/10 MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم) برای مادر تجویز کردند. در این شرایط قرار گرفتن در معرض، Leflunomide همچنین باعث کاهش وزن بدن مادر و افزایش عمر جنینی با کاهش وزن بدن جنین برای جنین‌های زنده‌مانده شد. در یک مطالعه رشد جنینی، خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی با دوز تقریباً معادل MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) از لفلونوماید استفاده کردند. Leflunomide در دوزهای تقریباً 1/150 و 1/10 MRHD به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها تراتوژن نبود (بر اساس AUC در دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هر دو موش و خرگوش). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، زمانی که موش‌های ماده با دوز تقریباً 1/100 MRHD (بر اساس AUC با دوز 1.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) از 14 روز قبل از جفت‌گیری و ادامه تا پایان شیردهی با لفلونوماید تحت درمان قرار گرفتند، زاد و ولدها بیش از 9 درصد کاهش یافتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات بالینی شیردهی برای ارزیابی وجود قرص لفلونوماید در شیر انسان، اثرات قرص لفلونوماید بر روی کودک شیرده، یا اثرات قرص لفلونوماید بر تولید شیر انجام نشده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک نوزاد شیرده از قرص لفلونوماید، به خانم شیرده توصیه کنید در طول درمان با قرص لفلونوماید، شیردهی خود را قطع کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری قرص لفلونوماید ممکن است باعث آسیب جنین در دوران بارداری شود. زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان توصیه کنید در صورت وقوع یا مشکوک به بارداری در طول درمان، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنانی که تحت درمان با قرص لفلونوماید هستند و می‌خواهند باردار شوند باید قرص‌های لفلونوماید را قطع کنند و برای دستیابی به غلظت‌های تری فلونوماید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی‌گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی‌لیتر) باید قرص‌های لفلونوماید را قطع کنند و تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند. تست بارداری قبل از شروع درمان با قرص لفلونوماید، حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری حذف کنید. زنان پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص‌های لفلونوماید و در حین انجام مراحل حذف دارو تا تأیید اینکه غلظت تری فلونومید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی‌گرم در لیتر است، از پیشگیری مؤثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص لفلونوماید در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص‌های لفلونوماید در درمان آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان دوره چند مفصلی (JIA) در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور و کنترل‌شده فعال بر روی 94 بیمار کودک (تصادفی‌سازی 1:1) با دوره چند مفصلی آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (JIAat) به‌عنوان تعریف شده توسط کالج آمریکایی Rheum مورد ارزیابی قرار گرفت. در این جمعیت، درمان با قرص لفلونوماید مؤثر نبود. ایمنی قرص لفلونوماید در 74 بیمار با دوره چند مفصلی JIA در محدوده سنی 3 تا 17 سال (47 بیمار از مطالعه کنترل شده فعال و 27 بیمار از یک مطالعه ایمنی و فارماکوکینتیک با برچسب باز) مورد مطالعه قرار گرفت. شایع ترین عوارض جانبی شامل درد شکمی، اسهال، تهوع، استفراغ، زخم های دهانی، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، آلوپسی، بثورات پوستی، سردرد و سرگیجه بود. عوارض جانبی کمتر رایج شامل کم خونی، فشار خون بالا و کاهش وزن بود. 14 بیمار اطفال افزایش ALT و/یا AST را تجربه کردند، 9 مورد بین 1.2 تا 3 برابر حد بالای نرمال، 5 بیمار بین 3 تا 8 برابر حد بالای طبیعی.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده (کارآزمایی‌های 1، 2 و 3) قرص‌های لفلونوماید، 234 نفر 65 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات اختصاصی در مورد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک لفلونوماید انجام نشده است. با توجه به نیاز به متابولیسم لفلونوماید به گونه فعال، نقش کبد در حذف/بازیافت دارو و خطر احتمالی افزایش سمیت کبدی، استفاده از قرص لفلونوماید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات اختصاصی در مورد تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک لفلونوماید انجام نشده است. با توجه به اینکه کلیه نقش مهمی در دفع دارو دارد، هنگام تجویز قرص لفلونوماید برای این بیماران باید احتیاط کرد.

12.1 مکانیسم اثر لفلونوماید یک عامل تعدیل کننده ایمنی ایزوکسازول است که دی هیدروروتات دهیدروژناز (آنزیم میتوکندری دخیل در سنتز de novo پیریمیدین) را مهار می کند و دارای فعالیت ضد تکثیری است. چندین مدل تجربی in vivo و in vitro اثر ضد التهابی را نشان داده‌اند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی، لفلونوماید به یک متابولیت فعال به نام تری فلونومید متابولیزه می شود که اساساً مسئول تمام فعالیت های in vivo لفلونوماید است. غلظت پلاسمایی داروی اصلی، لفلونوماید، گاهی اوقات در غلظت های بسیار پایین مشاهده شده است. مطالعات فارماکوکینتیک لفلونوماید در درجه اول غلظت پلاسمایی متابولیت فعال، تری فلونوماید را بررسی کرده است. جذب پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت تری فلونوماید بین 6 تا 12 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. با توجه به نیمه عمر بسیار طولانی تری فلونوماید (18 تا 19 روز)، دوز بارگیری 100 میلی گرم به مدت 3 روز در مطالعات بالینی برای تسهیل دستیابی سریع به غلظت تری فلونومید در حالت پایدار استفاده شد. بدون دوز بارگیری، تخمین زده می شود که دستیابی به غلظت پلاسمایی حالت پایدار به حدود دو ماه دوز نیاز دارد. غلظت پلاسمایی حاصل پس از دوز بارگیری و دوز بالینی ادامه دار نشان می دهد که غلظت تری فلونوماید پلاسما متناسب با دوز است. تأثیر غذا مصرف همزمان قرص لفلونوماید با یک وعده غذایی پرچرب تأثیر معنی‌داری بر غلظت تری فلونوماید پلاسما نداشت. توزیع تری فلونوماید به طور گسترده به پروتئین پلاسما (بیش از 99٪) متصل می شود و عمدتاً در پلاسما توزیع می شود. حجم توزیع پس از یک بار تزریق داخل وریدی (IV) 11 لیتر است. حذف تری فلونوماید، متابولیت فعال لفلونوماید، نیمه عمر متوسطی بین 18 تا 19 روز در داوطلبان سالم دارد. حذف تری فلونوماید را می توان با تجویز کلستیرامین یا زغال چوب فعال تسریع کرد. بدون استفاده از روش حذف سریع دارو، ممکن است تا 2 سال طول بکشد تا به غلظت تری فلونومید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر برسد، به دلیل تغییرات فردی در کلیرانس دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پس از یک بار تجویز IV متابولیت (تری فلونوماید)، کلیرانس کل بدن تری فلونوماید 30.5 میلی لیتر در ساعت بود. متابولیسم مطالعات مهار in vitro در میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، 2C19 و 3A4 در متابولیسم لفلونومید نقش دارند. در داخل بدن، لفلونوماید به یک متابولیت اولیه (تری فلونومید) و بسیاری از متابولیت های فرعی متابولیزه می شود. در شرایط آزمایشگاهی، تری فلونوماید توسط آنزیم های CYP450 یا فلاوین مونوآمین اکسیداز متابولیزه نمی شود. ترکیب اصلی به ندرت در پلاسما قابل تشخیص است. دفع تری فلونوماید، متابولیت فعال لفلونوماید، با دفع مستقیم صفراوی داروی بدون تغییر و همچنین دفع کلیوی متابولیت ها دفع می شود. در طی 21 روز، 60.1٪ از دوز تجویز شده از طریق مدفوع (37.5٪) و ادرار (22.6٪) دفع می شود. پس از یک روش حذف سریع با کلستیرامین، 23.1٪ اضافی (بیشتر در مدفوع) بهبود یافت. مطالعات با همودیالیز و CAPD (دیالیز صفاقی سرپایی مزمن) نشان می دهد که تری فلونوماید قابل دیالیز نیست. جمعیت های خاص جنسیت. نشان داده نشده است که جنسیت باعث تغییر مداوم در فارماکوکینتیک in vivo تری فلونوماید شود. سیگار کشیدن تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک مبتنی بر جمعیت داده‌های کارآزمایی بالینی نشان می‌دهد که افراد سیگاری نسبت به غیرسیگاری‌ها 38 درصد افزایش کلیرانس دارند. با این حال، هیچ تفاوتی در اثربخشی بالینی بین افراد سیگاری و غیرسیگاری مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی هم با لفلونوماید و هم با متابولیت فعال آن، تری فلونوماید، که در آن متابولیت مستقیماً برای افراد مورد آزمایش تجویز شد، انجام شده است. اثر بالقوه سایر داروها بر قرص لفلونوماید القاء کننده های قوی CYP و ناقل: پس از تجویز همزمان یک دوز از قرص لفلونوماید به افراد دریافت کننده دوزهای متعدد ریفامپین، غلظت اوج تری فلونومید (~40٪) نسبت به زمانی که قرص لفلونوماید به تنهایی داده می شد، افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. یک مطالعه برهمکنش درون تنی با قرص‌های لفلونوماید و سایمتیدین (مهارکننده ضعیف غیراختصاصی CYP) عدم تأثیر قابل‌توجهی بر قرار گرفتن در معرض تری فلونوماید را نشان داده است. اثر بالقوه قرص لفلونوماید بر سایر داروها سوبستراهای CYP2C8 افزایش میانگین رپاگلینید Cmax و AUC (به ترتیب 1.7 و 2.4 برابر)، به دنبال دوزهای مکرر تری فلونوماید و یک دوز منفرد 0.25 میلی‌گرم رپاگلینید، نشان می‌دهد که Cmax و AUC در YP25/0 وجود دارد. داخل بدن میزان تداخل ممکن است در دوز توصیه شده رپاگلینید بیشتر باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوبستراهای CYP1A2 دوزهای مکرر تری فلونوماید میانگین Cmax و AUC کافئین را به ترتیب 18% و 55% کاهش داد، که نشان می دهد تری فلونوماید ممکن است یک القا کننده ضعیف CYP1A2 در داخل بدن باشد. سوبستراهای OAT3 افزایشی در میانگین Cmax و AUC سفاکلر (به ترتیب 1.43 و 1.54 برابر) به دنبال دوزهای مکرر تری فلونوماید وجود داشت که نشان می‌دهد تری فلونوماید یک مهارکننده آنیون آلی ناقل 3 (OAT3) در داخل بدن است [به تداخلات دارویی 7B1 و B1P3 مراجعه کنید]. سوبستراها افزایشی در میانگین روزوواستاتین Cmax و AUC (به ترتیب 2.65 و 2.51 برابر) مشاهده شد. به دنبال دوزهای مکرر تری فلونوماید، نشان می دهد که تری فلونوماید یک مهارکننده ناقل BCRP و پلی پپتید 1B1 و 1B3 انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1/1B3) است [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. داروهای ضد بارداری خوراکی افزایش میانگین اتینیل استرادیول C max و AUC 0 تا 24 (به ترتیب 1.58 و 1.54 برابر) و لوونورژسترل C max و AUC 0 تا 24 (به ترتیب 1.33 و 1.41 برابر) (به ترتیب 1.33 و 1.41 برابر) به دنبال تزریق های مکرر Drugaide مشاهده شد. )]. تریفلونوماید بر فارماکوکینتیک بوپروپیون (یک سوبسترای CYP2B6)، میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4)، اس-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9)، امپرازول (یک سوبسترای CYP2C19) و متوپرولول (یک سوبسترای CYP2D6) تاثیری نداشت. تصویر

Following oral administration, leflunomide is metabolized to an active metabolite, teriflunomide, which is responsible for essentially all of leflunomide's in vivo activity. Plasma concentrations of the parent drug, leflunomide, have been occasionally seen at very low concentrations. Studies of the pharmacokinetics of leflunomide have primarily examined the plasma concentrations of the active metabolite, teriflunomide. Absorption Following oral administration, peak teriflunomide concentrations occurred between 6 to 12 hours after dosing. Due to the very long half-life of teriflunomide (18 to 19 days), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state teriflunomide concentrations. Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady- state plasma concentrations would require about two months of dosing. The resulting plasma concentrations following both loading doses and continued clinical dosing indicate that plasma teriflunomide concentrations are dose proportional. Effect of Food Co-administration of leflunomide tablets with a high fat meal did not have a significant impact on teriflunomide plasma concentrations. Distribution Teriflunomide is extensively bound to plasma protein (>99%) and is mainly distributed in plasma. The volume of distribution is 11 L after a single intravenous (IV) administration. Elimination Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, has a median half-life of 18 to 19 days in healthy volunteers. The elimination of teriflunomide can be accelerated by administration of cholestyramine or activated charcoal. Without use of an accelerated drug elimination procedure, it may take up to 2 years to reach plasma teriflunomide concentrations of less than 0.02 mg/L, due to individual variation in drug clearance [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. After a single IV administration of the metabolite (teriflunomide), the total body clearance of teriflunomide was 30.5 mL/h. Metabolism In vitro inhibition studies in human liver microsomes suggest that cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 and 3A4 are involved in leflunomide metabolism. In vivo , leflunomide is metabolized to one primary (teriflunomide) and many minor metabolites. In vitro , teriflunomide is not metabolized by CYP450 or flavin monoamine oxidase enzymes. The parent compound is rarely detectable in plasma. Excretion Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, is eliminated by direct biliary excretion of unchanged drug as well as renal excretion of metabolites. Over 21 days, 60.1% of the administered dose is excreted via feces (37.5%) and urine (22.6%). After an accelerated elimination procedure with cholestyramine, an additional 23.1% was recovered (mostly in feces). Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that teriflunomide is not dialyzable. Specific Populations Gender. Gender has not been shown to cause a consistent change in the in vivo pharmacokinetics of teriflunomide. Smoking. A population based pharmacokinetic analysis of the clinical trial data indicates that smokers have a 38% increase in clearance over non-smokers; however, no difference in clinical efficacy was seen between smokers and nonsmokers. Drug Interaction Studies Drug interaction studies have been conducted with both leflunomide and with its active metabolite, teriflunomide, where the metabolite was directly administered to the test subjects. The Potential Effect of Other Drugs on Leflunomide tablets Potent CYP and transporter inducers: Following concomitant administration of a single dose of leflunomide tablets to subjects receiving multiple doses of rifampin, teriflunomide peak concentrations were increased (~40%) over those seen when leflunomide tablets was given alone [see Drug Interactions ( 7 )]. An in vivo interaction study with leflunomide tablets and cimetidine (non-specific weak CYP inhibitor) has demonstrated a lack of a significant impact on teriflunomide exposure. The Potential Effect of leflunomide tablets on Other Drugs CYP2C8 Substrates There was an increase in mean repaglinide C max and AUC (1.7-and 2.4-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide and a single dose of 0.25 mg repaglinide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of CYP2C8 in vivo. The magnitude of interaction could be higher at the recommended repaglinide dose [see Drug Interactions ( 7 )]. CYP1A2 Substrates Repeated doses of teriflunomide decreased mean C max and AUC of caffeine by 18% and 55%, respectively, suggesting that teriflunomide may be a weak inducer of CYP1A2 in vivo. OAT3 Substrates There was an increase in mean cefaclor C max and AUC (1.43-and 1.54-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of organic anion transporter 3 (OAT3) in vivo [see Drug Interactions ( 7 )] BCRP and OATP1B1/1B3 Substrates There was an increase in mean rosuvastatin C max and AUC (2.65-and 2.51-fold, respectively), following repeated doses of teriflunomide, suggesting that teriflunomide is an inhibitor of BCRP transporter and organic anion transporting polypeptide 1B1 and 1B3 (OATP1B1/1B3) [see Drug Interactions ( 7 )]. Oral Contraceptives There was an increase in mean ethinylestradiol C max and AUC 0 to 24 (1.58-and 1.54-fold, respectively) and levonorgestrel C max and AUC 0 to 24 (1.33-and 1.41-fold, respectively) following repeated doses of teriflunomide [see Drug Interactions ( 7 )]. Teriflunomide did not affect the pharmacokinetics of bupropion (a CYP2B6 substrate), midazolam (a CYP3A4 substrate), S-warfarin (a CYP2C9 substrate), omeprazole (a CYP2C19 substrate), and metoprolol (a CYP2D6 substrate).