لمبورکسانت

DAYVIGO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به بی خوابی که با مشکلاتی در شروع خواب و/یا حفظ خواب مشخص می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] نشان داده شده است. DAYVIGO یک آنتاگونیست گیرنده اورکسین است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به بی خوابی که با مشکلات شروع خواب و/یا حفظ خواب مشخص می شود، تجویز می شود. (1)

دوز توصیه شده 5 میلی گرم است که حداکثر یک بار در شب، بلافاصله قبل از رفتن به رختخواب مصرف شود، و حداقل 7 ساعت تا زمان برنامه ریزی شده بیدار شدن باقی مانده است. دوز ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل به 10 میلی گرم افزایش یابد. (2.1) حداکثر دوز توصیه شده 10 میلی گرم یک بار در روز است. (2.1) در صورت مصرف با غذا یا بلافاصله بعد از غذا، شروع زمان خواب ممکن است به تعویق بیفتد. ( 2.1 ) نارسایی کبدی: ( 2.3 ) ○ نارسایی متوسط ​​کبدی: دوز اولیه و حداکثر توصیه شده 5 میلی گرم بیش از یک بار در شب نیست. ○ نارسایی شدید کبدی: توصیه نمی شود.

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده DAYVIGO 5 میلی گرم است که حداکثر یک بار در شب، بلافاصله قبل از رفتن به رختخواب مصرف می شود، و حداقل 7 ساعت تا زمان برنامه ریزی شده برای بیدار شدن باقی مانده است. دوز ممکن است بر اساس پاسخ بالینی و تحمل به حداکثر دوز توصیه شده 10 میلی گرم افزایش یابد. شروع زمان خواب ممکن است به تعویق بیفتد اگر همراه یا بلافاصله بعد از غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 توصیه‌های دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A یا القاءکننده‌های CYP3A مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A از مصرف همزمان DAYVIGO با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A خودداری کنید [به تداخلات دارویی مراجعه کنید. مصرف همزمان با مهارکننده‌های ضعیف CYP3A حداکثر دوز توصیه‌شده DAYVIGO 5 میلی‌گرم است که بیش از یک بار در شب تجویز می‌شود، در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های ضعیف CYP3A [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A از مصرف همزمان DAYVIGO با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 توصیه های دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی حداکثر دوز توصیه شده DAYVIGO 5 میلی گرم است که بیش از یک بار در شب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید). DAYVIGO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

قرص‌های DAYVIGO (lemborexant) به‌صورت: قرص‌های 5 میلی‌گرمی: قرص‌های زرد کم رنگ، گرد، دو محدب، روکش‌شده با فیلم و با علامت «5» در یک طرف و «LЄM» در طرف دیگر در دسترس هستند. قرص‌های 10 میلی‌گرمی: قرص‌های نارنجی، گرد، دو محدب، روکش‌شده با فیلم و با علامت «10» در یک طرف و «LЄM» در طرف دیگر. قرص: 5 میلی گرم، 10 میلی گرم (3)

DAYVIGO در بیماران مبتلا به نارکولپسی منع مصرف دارد. DAYVIGO در بیماران مبتلا به نارکولپسی منع مصرف دارد. (4)

مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) مهارکننده های ضعیف CYP3A: حداکثر دوز توصیه شده 5 میلی گرم است. (2.2، 7.1) القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 داروهایی که دارای تداخلات بالینی مهم با DAYVIGO هستند جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با DAYVIGO اثر سایر داروها بر تاثیر بالینی قوی، متوسط ​​و ضعیف CYP3A مهارکننده های DAYVIGO: مصرف همزمان با یک مهار کننده قوی، متوسط ​​یا ضعیف CYP3A باعث افزایش AUC و Cmax لمبورکسانت می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی DAYVIGO را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: از مصرف همزمان DAYVIGO با مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.2)]. حداکثر دوز توصیه شده DAYVIGO با مهارکننده های ضعیف CYP3A 5 میلی گرم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. مثال‌ها: مهارکننده‌های قوی CYP3A: ایتراکونازول، کلاریترومایسین مهارکننده‌های CYP3A متوسط: فلوکونازول، وراپامیل مهارکننده‌های ضعیف CYP3A: کلرزوکسازون، رانیتیدین تأثیر بالینی محرک‌های قوی و متوسط ​​CYP3A: مصرف همزمان با یک القاکننده CYP3A قوی یا متوسط، قرار گرفتن در معرض لمبورکسانت را کاهش می دهد، که ممکن است اثربخشی DAYVIGO را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: از مصرف همزمان DAYVIGO با القاء کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.2)]. مثال‌ها: القاکننده‌های قوی CYP3A: ریفامپین، کاربامازپین، مخمر سنت جان، القاکننده‌های CYP3A متوسط: بوسنتان، افاویرنز، اتراویرین، مودافینیل الکل تاثیر بالینی: مصرف همزمان الکل باعث افزایش Cmax و AUC لمبورکسانت می شود. مصرف همزمان DAYVIGO با الکل از نظر عددی تاثیر منفی بیشتری بر ثبات وضعیت و حافظه در مقایسه با الکل به تنهایی زمانی که نزدیک به t max از DAYVIGO (2 ساعت پس از دوز) ارزیابی شد، ایجاد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. مداخله: از مصرف الکل با DAYVIGO خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تأثیر DAYVIGO بر سایر داروها سوبستراهای CYP2B6 تأثیر بالینی: استفاده همزمان از DAYVIGO باعث کاهش AUC داروهایی می شود که سوبستراهای CYP2B6 هستند، که ممکن است منجر به کاهش اثربخشی این داروهای همزمان شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: بیمارانی که سوبستراهای DAYVIGO و CYP2B6 را به طور همزمان دریافت می کنند باید از نظر پاسخ بالینی کافی تحت نظر باشند. ممکن است در صورت نیاز افزایش دوز سوبستراهای CYP2B6 در نظر گرفته شود. مثال: بوپروپیون، متادون

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر به تفصیل در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اثرات مضعف CNS و اختلال در طول روز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] فلج خواب، توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک، و علائم شبه کاتاپلکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]] بیماران با عملکرد تنفسی آسیب دیده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] تشدید افسردگی/ افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش جانبی (گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با DAYVIGO و حداقل دو برابر میزان دارونما) خواب آلودگی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eisai Inc. به شماره 1-888-274-2378 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی DAYVIGO در 1418 بیمار بزرگسال مبتلا به اختلال بی خوابی (سن 18 تا 88 سال) از دو کارآزمایی اثربخشی کنترل شده (مطالعه 1 و مطالعه 2) مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه 1 یک کارآزمایی 6 ماهه کنترل شده با دارونما بود که DAYVIGO 5 یا 10 میلی گرم را یک بار در شب ارزیابی می کرد، به دنبال آن یک دوره تمدید گروه موازی 6 ماهه که در آن بیمارانی که در ابتدا با DAYVIGO درمان می شدند همان دوز را ادامه می دادند و بیمارانی که دارونما دریافت می کردند برای دریافت DAYVIGO 5 یا 10 میلی گرم یک بار در شب مجدداً تصادفی شدند. در مطالعه 1، 434 بیمار به مدت یک سال با DAYVIGO تحت درمان قرار گرفتند. مطالعه 2 یک کارآزمایی 30 روزه با دارونما و کنترل فعال بود که DAYVIGO 5 یا 10 میلی گرم را یک بار در شب ارزیابی می کرد. عوارض جانبی منجر به قطع درمان فراوانی قطع به دلیل عوارض جانبی در مطالعه 1 (30 روز اول) و مطالعه 2 برای بیماران تحت درمان با 10 میلی گرم و 5 میلی گرم DAYVIGO به ترتیب 2.6% و 1.4% بود، در مقایسه با 1.5% برای بیماران گروه دارونما. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع DAYVIGO شد، خواب آلودگی (1.0٪ برای 10 میلی گرم، 0.7٪ برای 5 میلی گرم، و 0.4٪ برای دارونما) و کابوس (0.3٪ برای 10 میلی گرم، 0.3٪ برای 5 میلی گرم، و 0٪ برای دارونما) بود. فراوانی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در دوره 6 ماهه کنترل شده با دارونما مطالعه 1 برای بیماران تحت درمان با DAYVIGO 10 میلی گرم و 5 میلی گرم به ترتیب 8.3% و 4.1% بود، در مقایسه با 3.8% برای بیماران گروه دارونما. شایع ترین دلایل قطع DAYVIGO و بروز در بیش از یک بیمار در بازوی درمان، خواب آلودگی (2.9٪ برای 10 میلی گرم، 1.0٪ برای 5 میلی گرم، و 0.6٪ برای دارونما)، کابوس (1.3٪ برای 10 میلی گرم، 0.3٪ برای 5 میلی گرم، و 0.6٪ برای 10 میلی گرم، 0٪ برای دارونما)، و 0.6٪ برای دارونما بود. 5 میلی گرم، و 0٪ برای دارونما). شایع ترین واکنش های جانبی شایع ترین واکنش جانبی (در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با DAYVIGO و حداقل دو برابر میزان دارونما) در مطالعه 1 (30 روز اول) و مطالعه 2 خواب آلودگی (10٪ برای DAYVIGO 10 میلی گرم، 7٪ برای DAYVIGO 5 میلی گرم و 7٪ برای دارونما) بود. جدول 1 واکنش های جانبی را بر اساس داده های تلفیقی از 30 روز اول مطالعه 1 (کارآزمایی اثربخشی کنترل شده 6 ماهه) و مطالعه 2 (کارآزمایی اثربخشی کنترل شده یک ماهه) نشان می دهد که در آن بروز در بیماران تحت درمان با DAYVIGO 2% و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با DAYVIGO و با فرکانس بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در طول 30 روز اول مطالعه 1 و مطالعه 2 دارونما DAYVIGO 5 میلی گرم 10 میلی گرم n = 528 n = 528 n% (n=580 درصد چربی) یا %8 1.3 6.9 9.6 سردرد 3.4 5.9 4.5 کابوس یا رویاهای غیرعادی 0.9 0.9 2.2 * ترکیبی از اصطلاحات ترجیحی خواب آلودگی، بی حالی، خستگی، سستی سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی (مطالعات 1 و 2) سایر واکنش های جانبی با بروز کمتر از 2% اما بیشتر از دارونما در زیر نشان داده شده است. فهرست زیر شامل واکنش‌های جانبی نمی‌شود: 1) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، 2) آن‌قدر کلی که غیر اطلاعاتی است، یا 3) که پیامدهای بالینی قابل توجهی در نظر گرفته نشده است. فلج خواب به ترتیب در 1.6% و 1.3% از بیمارانی که DAYVIGO 10 میلی گرم و 5 میلی گرم دریافت کردند، گزارش شد، در حالی که هیچ گزارشی برای دارونما گزارش نشده بود. توهمات هیپناگوژیک به ترتیب در 0.7 و 0.1 درصد از بیمارانی که DAYVIGO 10 میلی گرم و 5 میلی گرم دریافت می کردند گزارش شد، در حالی که هیچ گزارشی برای دارونما وجود نداشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دو رویداد رفتار پیچیده خواب گزارش شد، هر دو در بیمارانی که DAYVIGO 10 میلی گرم دریافت کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

تجربه بالینی محدودی در مورد مصرف بیش از حد DAYVIGO وجود دارد. در مطالعات فارماکولوژی بالینی، بیماران سالمی که دوزهای متعدد تا 75 میلی گرم (7.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) DAYVIGO دریافت کردند، افزایش وابسته به دوز را در فرکانس خواب آلودگی نشان دادند. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد DAYVIGO وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، باید از روش های استاندارد پزشکی برای مدیریت هر گونه مصرف بیش از حد استفاده شود. در مدیریت مصرف بیش از حد، مراقبت های حمایتی از جمله نظارت و نظارت دقیق پزشکی ارائه دهید و احتمال دخالت چند دارو را در نظر بگیرید. برای دریافت به روزترین اطلاعات در مورد مدیریت مصرف بیش از حد با یک مرکز کنترل سم مجاز (1-800-222-1222 یا www.poison.org) مشورت کنید. ارزش دیالیز در درمان مصرف بیش از حد با لمبورکسانت مشخص نشده است. از آنجایی که لمبورکسانت به شدت به پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که همودیالیز به حذف لمبورکسانت کمک کند.

9.1 ماده کنترل شده DAYVIGO حاوی lemborexant، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء استفاده سوء استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن است. در یک مطالعه بالقوه سوء استفاده انسانی که در مصرف کنندگان آرامبخش تفریحی (29 نفر) انجام شد، لمبورکسانت 10 میلی گرم، 20 میلی گرم (دو برابر حداکثر دوز توصیه شده) و 30 میلی گرم (سه برابر حداکثر دوز توصیه شده) پاسخ هایی را در مورد معیارهای ذهنی مثبت مانند "دوست داشتن دارو"، "علاقه کلی به دارو"، "مصرف دارو، اثر دارو" ایجاد کرد. از نظر آماری مشابه آنچه توسط آرام‌بخش‌های زولپیدم (30 میلی‌گرم) و سوورکسانت (40 میلی‌گرم) و از نظر آماری بیشتر از پاسخ‌های این معیارها که توسط دارونما تولید شده‌اند، بیشتر است. از آنجایی که افراد با سابقه سوء مصرف یا اعتیاد به الکل یا سایر مواد مخدر ممکن است در معرض افزایش خطر سوء مصرف و اعتیاد به DAYVIGO باشند، چنین بیمارانی را با دقت دنبال کنید.

9.3 وابستگی وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو ظاهر می شود. در مطالعات حیوانی و کارآزمایی‌های بالینی که وابستگی فیزیکی را ارزیابی می‌کردند، تجویز مزمن لمبورکسانت پس از قطع دارو، علائم یا علائم ترک ایجاد نکرد. این نشان می دهد که لمبورکسانت وابستگی فیزیکی ایجاد نمی کند.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای روانپزشکی از جمله DAYVIGO قرار می‌گیرند، بررسی می‌کند. به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می شود که با تماس با ثبت ملی ثبت بارداری داروهای روانپزشکی به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry، به بیماران توصیه کنند که ثبت نام کنند. خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از DAYVIGO در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو در نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لمبورکسانت به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت فقط در چندین برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس AUC شد. سطوح بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) به ترتیب بیش از 100 و 23 برابر MRHD بر اساس AUC در موش و خرگوش است. به طور مشابه، تجویز خوراکی لمبورکسانت به موش‌های باردار و شیرده باعث ایجاد سمیت فقط در چند برابر بالای قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس AUC شد. NOAEL بر اساس AUC 93 برابر MRHD است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها Animal Data Lemborexant به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی در 2 مطالعه در دوزهای 60، 200 و 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 20، 60 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 6 تا 300 برابر MRHD بر اساس AUC. لمبورکسانت باعث مسمومیت مادر می شود که با کاهش وزن بدن و مصرف غذا، کاهش میانگین وزن جنین، افزایش تعداد جنین های مرده و ناهنجاری های اسکلتی، خارجی و احشایی (امفالوسل، شکاف کام و نقص دیواره بین بطنی غشایی) در بیش از 300 برابر MRHD بر اساس AUC ظاهر می شود. NOAEL 200 mg/kg/day تقریباً 143 برابر MRHD بر اساس AUC است. Lemborexant به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای 10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که تقریباً 7 تا 139 برابر MRHD بر اساس AUC است. Lemborexant باعث مسمومیت مادر شد که شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا و بروز بیشتر تغییرات اسکلتی (وجود دنده های گردنی و لوب های اضافی ریه) تقریباً 139 برابر MRHD بر اساس AUC بود. NOAEL 30 mg/kg/day تقریباً 23 برابر MRHD بر اساس AUC است. Lemborexant به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای 30، 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 15 تا 206 برابر MRHD بر اساس AUC است، تجویز شد. Lemborexant باعث مسمومیت مادر شد که شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا و سمیت برای فرزندان شامل کاهش وزن بدن توله سگ، کاهش طول استخوان ران، و کاهش پاسخ های لرزش صوتی در 206 برابر MRHD بر اساس AUC بود. NOAEL 100 mg/kg/day تقریباً 93 برابر MRHD بر اساس AUC است.

ایمنی و اثربخشی DAYVIGO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از تعداد کل بیماران تحت درمان با DAYVIGO (1418=n) در مطالعات فاز 3 کنترل شده، 491 بیمار 65 سال و بالاتر و 87 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. به طور کلی، نتایج اثربخشی برای بیماران کمتر از 65 سال در مقایسه با بیماران ≥65 سال مشابه بود. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعه 1 (30 روز اول) و مطالعه 2، بروز خواب آلودگی در بیماران بالای 65 سال با DAYVIGO 10 میلی گرم بیشتر (9.8٪) در مقایسه با 7.7٪ در بیماران کمتر از 65 سال بود. بروز خواب آلودگی با DAYVIGO 5 میلی گرم در بیماران ≥65 سال (4.9٪) و <65 سال (5.1٪) مشابه بود. بروز خواب آلودگی در بیماران تحت درمان با دارونما 2 درصد یا کمتر بدون توجه به سن بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که DAYVIGO می‌تواند خواب‌آلودگی و خواب‌آلودگی را افزایش دهد، بیماران، به‌ویژه افراد مسن، در معرض خطر بیشتری برای زمین خوردن هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از دوزهای بالاتر از 5 میلی گرم در بیماران بالای 65 سال احتیاط کنید.

DAYVIGO حاوی lemborexant، یک آنتاگونیست گیرنده orexin است. نام شیمیایی لمبورکسانت (1R,2S)-2-{[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxy]methyl}-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl) سیکلوپروپان کربوکسامید است. فرمول مولکولی C 22 H 20 F 2 N 4 O 2 است. وزن مولکولی 410.42 است. فرمول ساختاری این است: Lemborexant پودری سفید تا مایل به سفید است که عملاً در آب نامحلول است. قرص DAYVIGO برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. هر قرص روکش دار حاوی 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم لمبورکسانت است. ترکیبات غیرفعال عبارتند از: هیدروکسی پروپیل سلولز، لاکتوز مونوهیدرات، هیدروکسی پروپیل سلولز کم جانشین و استئارات منیزیم. علاوه بر این، پوشش فیلم حاوی مواد غیرفعال زیر است: هیپروملوز 2910، پلی اتیلن گلیکول 8000، تالک، دی اکسید تیتانیوم، و یا (الف) اکسید آهن زرد برای قرص 5 میلی گرم. یا، (ب) هم اکسید آهن زرد و هم اکسید آهن قرمز برای قرص 10 میلی گرمی. فرمول ساختاری DAYVIGO حاوی lemborexant، یک آنتاگونیست گیرنده orexin است. نام شیمیایی لمبورکسانت (1R,2S)-2-{[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxy]methyl}-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl) سیکلوپروپان کربوکسامید است. فرمول مولکولی C22H20F2N4O2 است. وزن مولکولی 410.42 است.

شکل 1. اثرات نارسایی کبدی و کلیوی بر فارماکوکینتیک Lemborexant شکل 2. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک Lemborexant 10 mg شکل 3. اثرات لمبورکسانت 10 میلی گرم بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده 12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر لمبورکسانت در درمان بی خوابی فرض می شود که از طریق تضاد گیرنده های اورکسین باشد. سیستم سیگنال دهی نوروپپتیدی orexin در بیداری نقش دارد. تصور می‌شود که مسدود کردن اتصال نوروپپتیدهای تقویت‌کننده بیداری اورکسین A و اورکسین B به گیرنده‌های OX1R و OX2R باعث سرکوب بیداری می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک Lemborexant به گیرنده های اورکسین OX1R و OX2R متصل می شود و به عنوان یک آنتاگونیست رقابتی عمل می کند (مقادیر IC 50 به ترتیب 6.1 nM و 2.6 nM). متابولیت اصلی لمبورکسانت، M10، با میل ترکیبی قابل مقایسه به عنوان داروی اصلی به گیرنده های اورکسین OX1R و OX2R (مقادیر IC 50 به ترتیب 4.2 و 2.9 نانومولار) متصل می شود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک تجزیه و تحلیل غلظت-QTcF با استفاده از داده های دو مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با دوز صعودی چندگانه در افراد سالم، لمبورکسانت فاصله QTcF را با دوز 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند. تداخلات دارویی Lemborexant تجویز شده همزمان با الکل در مقایسه با الکل به تنهایی تقریباً 2 ساعت پس از دوز تأثیر منفی عددی بیشتری بر ثبات وضعیت و حافظه ایجاد کرد [به تداخلات دارویی 7.1 مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای تک لمبورکسانت 2.5 تا 75 میلی گرم، میانگین هندسی C max و AUC 0-24h اندکی کمتر از نسبت به دوز افزایش یافت. میزان تجمع لمبورکسانت در حالت پایدار 1.5 تا 3 برابر در این محدوده دوز است. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) لمبورکسانت تقریباً 1 تا 3 ساعت است. اثر غذای Lemborexant C max 23% کاهش یافت، AUC 0-inf تا 18% افزایش یافت و t max 2 ساعت پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (حاوی تقریباً 150، 250، و 500 تا 600 کالری از پروتئین، چربی، کربوهیدرات) به تاخیر افتاد. توزیع حجم توزیع لمبورکسانت 1970 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما لمبورکسانت تقریباً 88٪ در شرایط آزمایشگاهی و 94٪ در نمونه های بالینی است. نسبت غلظت خون به پلاسما لمبورکسانت 0.65 است. حذف متابولیسم Lemborexant عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP3A5 متابولیزه می شود. متابولیت اصلی در گردش M10 است. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی، 57.4٪ از دوز در مدفوع و 29.1٪ در ادرار (کمتر از 1٪ بدون تغییر) بازیابی شد. نیمه عمر موثر لبورکسانت 5 میلی گرم و 10 میلی گرم به ترتیب 17 و 19 ساعت است. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک لمبورکسانت بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، یا شاخص توده بدنی مشاهده نشد. هیچ مطالعه ای برای بررسی فارماکوکینتیک لمبورکسانت در بیماران اطفال انجام نشده است. مواجهه با لمبورکسانت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1. اثرات نارسایی کبدی و کلیوی بر فارماکوکینتیک لمبورکسانت مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر داروها بر مواجهه با لمبورکسانت در شکل 2 خلاصه شده است. اثرات لمبورکسانت بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها در شکل 3 خلاصه شده است. بر اساس این نتایج، تداخلات دارویی بین لمبورکسانت و القا کننده های قوی CYP3A، مهار کننده های قوی CYP3A، مهار کننده های CYP3A متوسط، و CYP2B6 از نظر بالینی قابل توجه هستند. 7.1)]. مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) پیش‌بینی کرد که استفاده همزمان از مهارکننده‌های ضعیف CYP3A، قرار گرفتن در معرض لمبورکسانت را کمتر از 2 برابر افزایش می‌دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، و انتظار می‌رود که لمبورکسانت حداقل اثر فارماکوکینتیک را داشته باشد. بسترهای CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2C19. شکل 2. اثرات داروهای همزمان تجویز شده بر فارماکوکینتیک لمبورکسانت 10 میلی گرم شکل 3. اثرات لمبورکسانت 10 میلی گرم بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده در مطالعات آزمایشگاهی مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داد که لمبورکسانت و M10 پتانسیل CP3H و M10 ضعیفی برای P3hi دارند. و CYP2B6 را القا کند. Lemborexant و M10 دیگر ایزوفرم‌های CYP (CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP2E1) یا ناقل‌ها (P-gp، OBCRP3، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT، P-gp، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، CYP1، CYP و CYP را مهار نمی‌کنند. OATP1B3، OCT1، OCT2، MATE1 و MATE2-K). Lemborexant و M10 CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 را در غلظت‌های مرتبط بالینی القا نمی‌کنند. Lemborexant یک بستر ضعیف بالقوه P-gp است، اما M10 یک بستر P-gp است. Lemborexant و M10 سوبستراهای BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیستند.

مکانیسم اثر لمبورکسانت در درمان بی خوابی از طریق تضاد گیرنده های اورکسین فرض می شود. سیستم سیگنال دهی نوروپپتیدی orexin در بیداری نقش دارد. تصور می‌شود که مسدود کردن اتصال نوروپپتیدهای تقویت‌کننده بیداری اورکسین A و اورکسین B به گیرنده‌های OX1R و OX2R باعث سرکوب بیداری می‌شود.

Lemborexant به گیرنده های اورکسین OX1R و OX2R متصل می شود و به عنوان یک آنتاگونیست رقابتی عمل می کند (مقادیر IC 50 به ترتیب 6.1 و 2.6 نانومولار). متابولیت اصلی لمبورکسانت، M10، با میل ترکیبی قابل مقایسه به عنوان داروی اصلی به گیرنده های اورکسین OX1R و OX2R (مقادیر IC 50 به ترتیب 4.2 و 2.9 نانومولار) متصل می شود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک تجزیه و تحلیل غلظت-QTcF با استفاده از داده های دو مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با دوز صعودی چندگانه در افراد سالم، لمبورکسانت فاصله QTcF را با دوز 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند. تداخلات دارویی Lemborexant تجویز شده همزمان با الکل در مقایسه با الکل به تنهایی تقریباً 2 ساعت پس از دوز تأثیر منفی عددی بیشتری بر ثبات وضعیت و حافظه ایجاد کرد [به تداخلات دارویی 7.1 مراجعه کنید].

پس از دوزهای منفرد لمبورکسانت 2.5 تا 75 میلی گرم، میانگین هندسی C max و AUC 0-24h کمی کمتر از نسبت به دوز افزایش یافت. میزان تجمع لمبورکسانت در حالت پایدار 1.5 تا 3 برابر در این محدوده دوز است. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) لمبورکسانت تقریباً 1 تا 3 ساعت است. اثر غذای Lemborexant C max 23% کاهش یافت، AUC 0-inf تا 18% افزایش یافت و t max 2 ساعت پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (حاوی تقریباً 150، 250، و 500 تا 600 کالری از پروتئین، چربی، کربوهیدرات) به تاخیر افتاد. توزیع حجم توزیع لمبورکسانت 1970 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما لمبورکسانت تقریباً 88٪ در شرایط آزمایشگاهی و 94٪ در نمونه های بالینی است. نسبت غلظت خون به پلاسما لمبورکسانت 0.65 است. حذف متابولیسم Lemborexant عمدتاً توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP3A5 متابولیزه می شود. متابولیت اصلی در گردش M10 است. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی، 57.4٪ از دوز در مدفوع و 29.1٪ در ادرار (کمتر از 1٪ بدون تغییر) بازیابی شد. نیمه عمر موثر لبورکسانت 5 میلی گرم و 10 میلی گرم به ترتیب 17 و 19 ساعت است. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک لمبورکسانت بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، یا شاخص توده بدنی مشاهده نشد. هیچ مطالعه ای برای بررسی فارماکوکینتیک لمبورکسانت در بیماران اطفال انجام نشده است. مواجهه با لمبورکسانت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1. اثرات نارسایی کبدی و کلیوی بر فارماکوکینتیک لمبورکسانت مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر داروها بر مواجهه با لمبورکسانت در شکل 2 خلاصه شده است. اثرات لمبورکسانت بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها در شکل 3 خلاصه شده است. بر اساس این نتایج، تداخلات دارویی بین لمبورکسانت و القا کننده های قوی CYP3A، مهار کننده های قوی CYP3A، مهار کننده های CYP3A متوسط، و CYP2B6 از نظر بالینی قابل توجه هستند. 7.1)]. مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK) پیش‌بینی کرد که استفاده همزمان از مهارکننده‌های ضعیف CYP3A، قرار گرفتن در معرض لمبورکسانت را کمتر از 2 برابر افزایش می‌دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، و انتظار می‌رود که لمبورکسانت حداقل اثر فارماکوکینتیک را داشته باشد. بسترهای CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2C19. شکل 2. اثرات داروهای همزمان تجویز شده بر فارماکوکینتیک لمبورکسانت 10 میلی گرم شکل 3. اثرات لمبورکسانت 10 میلی گرم بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده در مطالعات آزمایشگاهی مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داد که لمبورکسانت و M10 پتانسیل CP3H و M10 ضعیفی برای P3hi دارند. و CYP2B6 را القا کند. Lemborexant و M10 دیگر ایزوفرم‌های CYP (CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP2E1) یا ناقل‌ها (P-gp، OBCRP3، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT، P-gp، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، OBSAT1، CYP1، CYP و CYP را مهار نمی‌کنند. OATP1B3، OCT1، OCT2، MATE1 و MATE2-K). Lemborexant و M10 CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 را در غلظت‌های مرتبط بالینی القا نمی‌کنند. Lemborexant یک بستر ضعیف بالقوه P-gp است، اما M10 یک بستر P-gp است. Lemborexant و M10 سوبستراهای BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیستند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی لمبورکسانت بروز تومورها را در موشهایی که به مدت 2 سال در دوزهای خوراکی 30، 100، و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (مردان) و 10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، افزایش نداد، که بر اساس M8/AU8 mg/C Lemborexant بروز تومورها را در موش‌های Tg ras H2 که به مدت 26 هفته با دوزهای خوراکی 50، 150 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، افزایش نداد. Lemborexant جهش زایی در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی یا در روش تیمیدین کیناز لنفوم موش آزمایشگاهی جهش زا نبود، و در روش میکرونوکلئوس موش صحرایی در داخل بدن clastogenic نبود. اختلال باروری Lemborexant به صورت خوراکی در دوزهای 30، 100 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قبل و در طول جفت گیری و ادامه آن تا روز 6 حاملگی به موش های ماده داده شد. این دوزها تقریباً 12 تا 500 برابر MRHD بر اساس AUC هستند. چرخه های فحلی نامنظم و کاهش میزان بارداری در 60 برابر MRHD بر اساس AUC مشاهده شد و کاهش تعداد اجسام زرد، لانه گزینی ها و جنین های زنده بیش از 500 برابر MRHD بر اساس AUC مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض در NOAEL 30 mg/kg/day تقریباً 12 برابر MRHD بر اساس AUC است. زمانی که لمبورکسانت به صورت خوراکی در دوزهای 30، 100 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قبل و در طول جفت گیری به موش های صحرایی نر تجویز شد، باروری را تحت تأثیر قرار نداد. بالاترین دوز تقریباً 138 برابر MRHD بر اساس AUC است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. دستورالعمل‌های مصرف به بیماران توصیه می‌شود که DAYVIGO را فقط هنگام آماده شدن یا خوابیدن در رختخواب مصرف کنند و فقط در صورتی که بتوانند قبل از فعال شدن مجدد یک شب کامل (حداقل 7 ساعت) در رختخواب بمانند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید که اثر DAYVIGO ممکن است در صورت مصرف همراه با غذا یا بلافاصله پس از آن به تأخیر بیفتد [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات مضعف CNS و اختلال در طول روز به بیماران توصیه کنید که DAYVIGO می تواند بیداری در طول روز را حتی در صورت استفاده طبق تجویز مختل کند. اگر DAYVIGO با کمتر از یک شب کامل خواب باقی مانده مصرف شود یا اگر دوز بالاتر از توصیه شده مصرف شود، خطر اختلال در طول روز افزایش می یابد. اگر DAYVIGO در این شرایط مصرف می شود، بیماران را از رانندگی و سایر فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند احتیاط کنید. به بیماران توصیه کنید که افزایش خواب آلودگی ممکن است خطر زمین خوردن را در برخی بیماران افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فلج خواب، توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک، و علائم شبه کاتاپلکسی به بیماران و خانواده‌هایشان توصیه کنید که DAYVIGO ممکن است باعث فلج خواب شود، که عبارت است از ناتوانی در حرکت یا صحبت برای چند دقیقه در طول انتقال خواب-بیداری، علیرغم آگاهی از محیط اطراف. توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک، از جمله ادراکات واضح و آزاردهنده؛ و علائم مشابه کاتاپلکسی خفیف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. رفتارهای پیچیده خواب به بیماران و خانواده های آنها آموزش می دهد که DAYVIGO ممکن است باعث رفتارهای پیچیده خواب شود، از جمله راه رفتن در خواب، رانندگی در خواب، تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی یا داشتن رابطه جنسی در حالی که کاملا بیدار نیستند. به بیماران بگویید که DAYVIGO را قطع کنند و در صورت بروز هر یک از این علائم فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بدتر شدن افسردگی/ افکار خودکشی به بیماران بگویید هر گونه بدتر شدن افسردگی یا افکار خودکشی را فوراً گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود داشته باشد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض DAYVIGO قرار گرفته اند، بررسی می کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. داروهای همزمان از بیماران در مورد مصرف الکل، داروهایی که مصرف می کنند و داروهایی که ممکن است بدون نسخه مصرف کنند بپرسید. به بیماران توصیه کنید که الکل را همراه با DAYVIGO مصرف نکنند [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تحمل، سوء استفاده و وابستگی به بیماران بگویید که دوز DAYVIGO را به تنهایی افزایش ندهند و اگر معتقدند این دارو "اثر نمی کند" به شما اطلاع دهند [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. توزیع شده توسط: Eisai Inc. Nutley, NJ 07110 DAYVIGO ® یک علامت تجاری ثبت شده Eisai R&D Management Co., Ltd. است و دارای مجوز Eisai Inc. © 2019-2025 Eisai Inc.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، گشت و گذار بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].