لناکاپاویر سدیم

دوز توصیه شده در بزرگسالان با تجربه شدید درمان: شروع با یکی از دو گزینه و سپس هر 6 ماه یک بار تزریق نگهدارنده. قرص ها را می توان بدون توجه به غذا مصرف کرد. ( 2.2 ) گزینه شروع 1 روز 1 927 میلی گرم با تزریق زیر جلدی (تزریق 2 × 1.5 میلی لیتر) 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) روز 2 600 میلی گرم خوراکی (2 × 300 میلی گرم قرص) شروع گزینه 2 میلی گرم 2 × 0 قرص روز 0 600 میلی گرم خوراکی (2 × 300 میلی گرم قرص) روز 8 300 میلی گرم خوراکی (قرص 1 × 300 میلی گرم) روز 15 927 میلی گرم از طریق تزریق زیر جلدی (تزریق 2 × 1.5 میلی لیتر) نگهداری 927 میلی گرم توسط تزریق زیر جلدی (2 × 1.5 میلی لیتر تزریق) هر 6 ماه (26 هفته) از تاریخ آخرین تزریق +/-2 هفته. دوز توصیه شده برای بارگذاری خوراکی برای شروع BIXLENVO: برای برنامه دوز به جدول 3 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3) تزریقات از دست رفته برنامه ریزی شده: اگر قرار است تزریق برنامه ریزی شده بیش از 2 هفته فراموش شود، قرص SUNLENCA ممکن است برای پل زدن خوراکی تا 6 ماه تا از سرگیری تزریقات استفاده شود. دوز توصیه شده 300 میلی گرم خوراکی هر 7 روز یک بار است. (2.4) تزریقات از دست رفته برنامه ریزی نشده: اگر بیش از 28 هفته از آخرین تزریق گذشته باشد و قرص برای پل زدن خوراکی مصرف نشده باشد، در صورت مناسب بودن بالینی، از روز 1 (با استفاده از گزینه 1 یا گزینه 2) شروع مجدد کنید. (2.4) تزریق SUNLENCA فقط برای تزریق زیر جلدی است. دو تزریق 1.5 میلی لیتری برای دوز کامل مورد نیاز است. (2.5)

2.1 پیروی از رژیم درمانی در بزرگسالان با تجربه شدید درمان قبل از شروع SUNLENCA برای درمان HIV-1 در بزرگسالان دارای تجربه شدید درمان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به دقت بیمارانی را انتخاب کنند که با برنامه دوز تزریقی مورد نیاز هر 6 ماه موافقت کنند و بیماران را در مورد اهمیت انجام آن SUNLENCA ویزیت کنند. درمان ضد رتروویروسی خوراکی برای کمک به حفظ سرکوب ویروسی و کاهش خطر بازگشت ویروسی و ایجاد مقاومت بالقوه با از دست دادن دوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای درمان HIV-1 در بزرگسالان با تجربه شدید درمان SUNLENCA را می توان با استفاده از یکی از دو رژیم دوز توصیه شده در جدول 1 و جدول 2 زیر شروع کرد. دوز نگهدارنده با تزریق زیر جلدی هر 6 ماه بدون توجه به رژیم شروع انجام می شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید رژیم شروع مناسب را برای بیمار تعیین کنند. قرص های خوراکی SUNLENCA ممکن است با یا بدون غذا مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1 رژیم درمانی توصیه شده برای شروع و نگهداری SUNLENCA برای درمان HIV-1 در بزرگسالان با تجربه شدید درمان، گزینه 1 زمان درمان دوز SUNLENCA: شروع روز 1 927 میلی گرم با تزریق زیر جلدی (تزریق 2 × 1.5 میلی لیتر) و 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) روز دوم 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) دوز SUNLENCA: نگهداری از تاریخ آخرین تزریق هر 6 ماه یکبار (26 هفته) +/-2 هفته 927 میلی گرم با تزریق زیر جلدی (2 × 1.5 میلی لیتر تزریق) جدول 2 رژیم درمانی توصیه شده برای شروع و نگهداری SUNLENCA برای درمان HIV-1 در بزرگسالان با تجربه شدید درمان، گزینه 2 زمان درمان SUNLENCA مقدار مصرف: شروع روز 1 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) روز 2 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) روز 8 300 میلی گرم خوراکی (قرص 1 × 300 میلی گرم) روز 15 927 میلی گرم از طریق تزریق زیر جلدی (2 × 1.5 یون) تزریق زیر جلدی (2 × 1.5 یون) هر بار UN 6 میلی لیتر (26 هفته) از تاریخ آخرین تزریق. +/-2 هفته 927 میلی گرم با تزریق زیر جلدی (تزریق 2 × 1.5 میلی لیتر)

2.3 دوز توصیه شده برای بارگیری خوراکی برای شروع قرص BIXLENVO SUNLENCA به عنوان بخشی از رژیم شروع برای BIXLENVO استفاده می شود. به اطلاعات تجویز BIXLENVO مراجعه کنید. برنامه دوز BIXLENVO در بزرگسالان مستلزم یک رژیم شروع دو روزه از قرص های BIXLENVO به همراه قرص SUNLENCA است که به صورت خوراکی مصرف می شود، و به دنبال آن یک رژیم نگهدارنده یک قرص BIXLENVO به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف می شود (جدول 3 را ببینید). BIXLENVO باید با قرص SUNLENCA در طول دوره شروع دو روزه مصرف شود. SUNLENCA فقط برای شروع خوراکی درمان با BIXLENVO نشان داده شده است و نباید برای حفظ درمان با BIXLENVO استفاده شود. قرص BIXLENVO و SUNLENCA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. جدول 3 قرص SUNLENCA: دوز توصیه شده برای بارگیری خوراکی برای شروع BIXLENVO زمان درمان دوز: شروع (BIXLENVO و SUNLENCA) روز 1 BIXLENVO 75 mg/50 mg (1 قرص) خوراکی به اطلاعات مربوط به تجویز BIXLENVO مراجعه کنید. و سانلنکا 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) روز دوم BIXLENVO 75 میلی گرم/50 میلی گرم (1 قرص) خوراکی و سانلنکا 600 میلی گرم خوراکی (قرص 2 × 300 میلی گرم) مقدار مصرف: نگهداری (فقط BIXLENVO) روز 3 و پس از آن BIXLENVO 75 میلی گرم / 50 میلی گرم (1 قرص) خوراکی یک بار در روز 2.4 برنامه دوز توصیه شده برای درمان از دست رفته HIV-1 در بزرگسالان با تجربه شدید درمان: تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی‌شده در طول دوره نگهداری، اگر بیمار قصد دارد یک ویزیت برنامه‌ریزی شده 6 ماهه تزریق را بیش از 2 هفته از دست بدهد، قرص SUNLENCA ممکن است تا 6 ماه تا از سرگیری تزریقات مصرف شود. برای دوز توصیه شده پس از تزریق از دست رفته برنامه ریزی شده به جدول 4 زیر مراجعه کنید. جدول 4 دوز توصیه شده پس از تزریق از دست رفته برنامه ریزی شده: زمان نگهداری هفتگی خوراکی از زمان آخرین توصیه 26 تا 28 هفته دوز خوراکی نگهدارنده 300 میلی گرم هر 7 روز یک بار تا 6 ماه مصرف می شود. دوز تزریق نگهدارنده را ظرف 7 روز پس از آخرین دوز خوراکی از سر بگیرید. تزریقات از دست رفته برنامه ریزی نشده بیمارانی که یک ویزیت برنامه ریزی شده تزریق را از دست می دهند باید از نظر بالینی مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند، از جمله آزمایش مقاومت به لناکاپاویر، تا اطمینان حاصل شود که از سرگیری درمان همچنان مناسب است. در طول دوره نگهداری، اگر بیش از 28 هفته از آخرین تزریق گذشته باشد و قرص SUNLENCA مصرف نشده باشد، برای دوز توصیه شده پس از تزریق از دست رفته برنامه ریزی نشده به جدول 5 زیر مراجعه کنید. پیروی از برنامه دوز تزریق اکیداً توصیه می شود [به دوز و تجویز (2.1) و میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. جدول 5 دوز توصیه شده پس از تزریق های از دست رفته برنامه ریزی نشده از زمان آخرین توصیه تزریق بیش از 28 هفته با گزینه 1 (جدول 1) یا گزینه 2 (جدول 2) مجدداً شروع کنید و سپس با دوز تزریق نگهدارنده ادامه دهید. بارگیری خوراکی برای شروع BIXLENVO: از دست دادن دوز شروع خوراکی در صورت دوز شروع خوراکی روز اول یا دوم SUNLENCA (600 میلی گرم). جدول 3 را ببینید) فراموش شده است، آن را در اسرع وقت مصرف کنید. دوزهای شروع خوراکی روز اول و دوم سانلنکا را در یک روز مصرف نکنید. برای دستورالعمل‌های دوز فراموش شده BIXLENVO، به اطلاعات تجویز BIXLENVO مراجعه کنید.

2.5 تهیه و تجویز تزریق زیر جلدی تزریق SUNLENCA فقط برای تزریق زیر جلدی در شکم توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی است. به دلیل خطر واکنش های جدی در محل تزریق، از تزریق داخل پوستی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. قبل از مصرف، محلول موجود در ویال ها و سرنگ آماده شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. تزریق SUNLENCA یک محلول زرد رنگ است. اگر محلول تغییر رنگ داده یا حاوی ذرات معلق است، از تزریق SUNLENCA استفاده نکنید. هنگامی که محلول از ویال ها خارج شد، تزریق زیر جلدی باید در اسرع وقت انجام شود [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16)]. دو کیت تزریق SUNLENCA در دسترس است [به نحوه عرضه/ذخیره سازی و نگهداری مراجعه کنید (16)]: کیت تزریق دستگاه Vial Access کیت تزریق سوزن برداشت (سوزن برداشت ممکن است با یا بدون سپر ایمنی عرضه شود) کیت تزریق دستگاه Vial Access تنها در نحوه تهیه تزریق SUNLENCA (اجزا و روش مربوط به خروج محلول از محلول) متفاوت است. کیت تزریق سوزن برداشت حاوی سوزن‌هایی است که ممکن است با یا بدون محافظ ایمنی عرضه شوند. وجود یا عدم وجود محافظ ایمنی نحوه تهیه تزریق SUNLENCA را تغییر نمی دهد. برای کیت تزریق مربوطه به شکل های زیر مراجعه کنید. اجزای کیت تزریق فقط برای یک بار مصرف هستند. دو تزریق 1.5 میلی لیتری برای دوز کامل مورد نیاز است. Vial Access Device Injection Kit در شکل 1 اجزای مورد استفاده در مراحل مدیریت کیت تزریق دستگاه Vial Access را مشخص می کند و مراحل تجویز در شکل 2 ارائه شده است. استفاده از دستگاه دسترسی ویال در این کیت الزامی است. شکل 1 اجزای کیت تزریق دستگاه دسترسی به ویال SUNLENCA شکل 2 مراحل تزریق SUNLENCA برای کیت تزریق دستگاه دسترسی به ویال کیت تزریق سوزن برداشتن (سوزن برداشت بدون سپر ایمنی) شکل 3 اجزای مورد استفاده در مراحل تجویز را مشخص می کند. سپر ایمنی)، و مدیریت مراحل در شکل 4 ارائه شده است. سوزن گیج 18 فقط برای برداشت در این کیت است. شکل 3 اجزای کیت تزریق سوزن برداشت SUNLENCA (سوزن برداشت بدون سپر ایمنی) شکل 4 مراحل تزریق SUNLENCA برای برداشتن سوزن کیت تزریق (سوزن برداشت بدون سپر ایمنی) کیت تزریق سوزن برداشت (سوزن برداشتن سوزن) برای کیت تزریق سوزن برداشت (سوزن برداشت همراه با سپر ایمنی) و مراحل تجویز در شکل 6 ارائه شده است. سوزن ایمنی گیج 18 فقط برای برداشت در این کیت است. شکل 5 اجزای کیت تزریق سوزن برداشت SUNLENCA (سوزن برداشت با سپر ایمنی) شکل 6 مراحل تزریق SUNLENCA برای کیت تزریق سوزن برداشت (سوزن برداشت با سپر ایمنی) شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل5 شکل 6

برای تداخلات دارویی مهم، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 7 , 12.3 )

7.1 اثر سایر داروها بر SUNLENCA Lenacapavir سوبسترای P-gp، UGT1A1 و CYP3A است. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A داروهایی که القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A هستند ممکن است به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی لنکاپاویر را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی SUNLENCA و ایجاد مقاومت شود. تجویز همزمان SUNLENCA با القا کننده های قوی CYP3A در طول درمان SUNLENCA منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تجویز همزمان SUNLENCA با القا کننده های CYP3A متوسط ​​در طول درمان SUNLENCA توصیه نمی شود. ترکیبی P-gp، UGT1A1، و مهارکننده های قوی CYP3A ترکیبی از P-gp، UGT1A1، و مهارکننده های قوی CYP3A ممکن است غلظت پلاسمایی SUNLENCA را به طور قابل توجهی افزایش دهند. تجویز همزمان SUNLENCA با این مهارکننده ها توصیه نمی شود.

7.2 اثر SUNLENCA بر سایر داروها Lenacapavir یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A است. با توجه به نیمه عمر طولانی لناکاپاویر پس از تجویز زیر جلدی، SUNLENCA ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند، افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ظرف 9 ماه پس از آخرین دوز زیر جلدی SUNLENCA شروع می شود، که ممکن است خطر بالقوه واکنش منفی را افزایش دهد. برای توصیه‌های دوز با مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A، به اطلاعات تجویز سوبسترای حساس CYP3A مراجعه کنید.

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 8 فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی را با راهبردهای پیشگیری یا مدیریت توصیه شده ارائه می دهد، اما همه را شامل نمی شود. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات انجام شده با SUNLENCA یا تداخلات دارویی است که ممکن است با SUNLENCA رخ دهد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 8 تداخلات دارویی با گروه دارویی همزمان SUNLENCA: اثر نام دارو بر غلظت ↑ = افزایش، ↓ = کاهش. نظرات بالینی ضد آریتمی ها: دیگوکسین ↑ دیگوکسین با احتیاط استفاده کنید و غلظت درمانی دیگوکسین را کنترل کنید. ضد انعقادها: داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی (DOACs) ریواروکسابان دابیگاتران ادوکسابان ↑ DOAC برای تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​و/یا مهارکننده های P-gp به اطلاعات تجویز DOAC مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ lenacapavir مصرف همزمان کاربامازپین، اکسکاربازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین ممکن است منجر به از دست دادن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود. مصرف همزمان SUNLENCA با کاربامازپین یا فنی توئین منع مصرف دارد. مصرف همزمان SUNLENCA با اکسکاربازپین یا فنوباربیتال توصیه نمی شود. استفاده از داروهای ضد تشنج جایگزین را در نظر بگیرید. عوامل ضد رتروویروسی: مطالعه تداخل دارویی آتازاناویر/کوبیسیستات انجام شد. atazanavir/ritonavir ↑ lenacapavir (atazanavir/cobicistat، atazanavir/ritonavir) مصرف همزمان افاویرنز، نویراپین، یا تیپراناویر/ریتوناویر ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود. efavirenz nevirapine tipranavir/ritonavir ↓ lenacapavir (efavirenz، nevirapine، tipranavir/ritonavir) تجویز همزمان با آتازاناویر/کوبیسیستات، آتازاناویر/ریتوناویر، افاویرنز، نویراپین یا تیپراناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفابوتین ریفامپین ریفاپنتین ↓ lenacapavir مصرف همزمان ریفابوتین، ریفامپین و ریفاپنتین ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود. تجویز همزمان SUNLENCA با ریفامپین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف همزمان SUNLENCA با ریفابوتین یا ریفاپنتین توصیه نمی شود. کورتیکواستروئیدها (سیستمیک): کورتیزون/هیدروکورتیزون دگزامتازون ↑ کورتیکواستروئیدها (سیستمیک) مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که قرار گرفتن در معرض آنها به میزان قابل توجهی توسط مهارکننده‌های CYP3A افزایش می‌یابد، می‌تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. با کمترین دوز شروع شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی با دقت تیتر کنید. ↓ لناکاپاویر (دگزامتازون) تجویز همزمان دگزامتازون سیستمیک ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی لناکاپاویر و ایجاد مقاومت شود. کورتیکواستروئیدهای جایگزین برای دگزامتازون باید در نظر گرفته شود، به ویژه برای استفاده طولانی مدت. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین ergotamine methylergonovine ↑ dihydroergotamine ↑ ergotamine ↑ methylergonovine تجویز همزمان SUNLENCA با دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین یا متیل ارگونووین توصیه نمی شود. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان قدرت القایی مخمر سنت جان ممکن است به طور گسترده ای بر اساس آماده سازی متفاوت باشد. (Hypericum perforatum) ↓ lenacapavir تجویز همزمان St. خار مریم ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت شود. مصرف همزمان SUNLENCA با مخمر سنت جان منع مصرف دارد. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لواستاتین سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین لوواستاتین و سیمواستاتین را با کمترین دوز شروع شروع کنید و در حین نظارت بر ایمنی (مانند میوپاتی) با دقت تیتر کنید. مسکن های مخدر متابولیزه شده توسط CYP3A: به عنوان مثال، فنتانیل، اکسی کدون ↑ فنتانیل ↑ اکسی کدون نظارت دقیق بر اثرات درمانی و واکنش های نامطلوب مرتبط با مسکن های متابولیزه شده با CYP3A (از جمله داروهای ضددرد بالقوه توصیه شده برای مصرف مجدد چربی). ترامادول ↑ ترامادول ممکن است برای ترامادول با مصرف همزمان کاهش دوز لازم باشد. مسکن های مخدر برای درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین، متادون بوپرنورفین: اثرات متادون ناشناخته: اثرات ناشناخته شروع بوپرنورفین یا متادون در بیمارانی که SUNLENCA مصرف می کنند: دوز بوپرنورفین یا متادون را با دقت به اثر مورد نظر تیتر کنید. از کمترین دوز اولیه یا نگهداری ممکن استفاده کنید. شروع SUNLENCA در بیمارانی که بوپرنورفین یا متادون مصرف می کنند: ممکن است نیاز به تنظیم دوز برای بوپرنورفین یا متادون باشد. علائم و نشانه های بالینی را کنترل کنید. آنتاگونیست مواد افیونی: نالوکسگل ↑ نالوکسگل از مصرف با SUNLENCA خودداری کنید. در صورت اجتناب ناپذیر، دوز نالوکسگل را کاهش دهید و عوارض جانبی را کنترل کنید. مهارکننده های فسفودی استراز 5 (PDE-5): سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↑ مهارکننده‌های PDE-5 استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): تجویز همزمان SUNLENCA با تادالافیل برای درمان PAH توصیه نمی‌شود. استفاده از مهارکننده‌های PDE-5 برای اختلال نعوظ (ED): برای توصیه‌های دوز به اطلاعات تجویز مهارکننده‌های PDE-5 مراجعه کنید. آرام بخش ها/ خواب آورها: میدازولام (خوراکی) تریازولام ↑ میدازولام (خوراکی) تریازولام هنگام تجویز همزمان میدازولام یا تریازولام با SUNLENCA 7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با SUNLENCA با احتیاط مصرف شود. مشاهده شده با: داروناویر/کوبیسیستات، کوبی سیستات، فاموتیدین، پیتاواستاتین، روزوواستاتین، تنوفوویر آلافنامید و ووریکونازول.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: سندرم بازیابی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 3٪، همه درجات) حالت تهوع و واکنش های محل تزریق است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان HIV-1 در بزرگسالان با تجربه شدید درمان ارزیابی ایمنی اولیه SUNLENCA بر اساس داده‌های شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به اچ‌آی‌وی با تجربه درمان شدید بود که SUNLENCA را در فاز 2/3 کارآزمایی دریافت کردند (CAPELLA; N=72) تا هفته 52 (مدت زمان متوسط ​​در مطالعه 71 هفته) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، و همچنین داده های حمایتی در شرکت کنندگان بزرگسال مبتلا به HIV که سابقه درمان نداشتند و SUNLENCA را در یک کارآزمایی فاز 2 (CALIBRATE؛ N=157) تا هفته 56 (میانگین مدت مواجهه) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (تمام گریدها) که در حداقل 3 درصد از شرکت کنندگان در CAPELLA گزارش شد، حالت تهوع و واکنش های محل تزریق بود. نسبت شرکت کنندگان در CAPELLA که درمان با SUNLENCA را به دلیل عوارض جانبی، بدون توجه به شدت، قطع کردند، 1٪ بود (ندول در محل تزریق درجه 1 در 1 شرکت کننده). جدول 6 فراوانی عوارض جانبی (همه گریدها) را بیشتر یا مساوی 3% در گروه SUNLENCA نشان می دهد. جدول 6 واکنش های نامطلوب (همه درجات) گزارش شده در ≥ 3 درصد فراوانی های واکنش های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی منتسب به داروی آزمایشی توسط محقق، بر اساس همه شرکت کنندگان (کوهورت های 1 و 2) در CAPELLA است. بزرگسالان با تجربه شدید درمان مبتلا به HIV-1 دریافت کننده SUNLENCA در CAPELLA (تجزیه و تحلیل هفته 52) عوارض جانبی SUNLENCA + رژیم پیشینه (N=72) واکنش های محل تزریق 65% تهوع 4% اکثریت (96%) از همه عوارض جانبی خفیف یا خفیفNCA مرتبط بودند. واکنش‌های نامطلوب مرتبط با تزریق، واکنش‌های موضعی تزریق (ISR): شایع ترین واکنش های جانبی ISR بود. از 72 شرکت کننده در CAPELLA، 65٪ یک ISR نسبت داده شده به داروی مورد مطالعه را حداقل در طول ویزیت هفته 52 تجربه کرده بودند. اکثر شرکت کنندگان دارای ISR خفیف (درجه 1، 44%) یا متوسط ​​(درجه 2، 17%) بودند. چهار درصد از شرکت کنندگان ISR شدید (درجه 3) (اریتم، درد، تورم) را تجربه کردند که در عرض 15 روز برطرف شد. ISRهای گزارش شده در بیش از 1% از شرکت کنندگان تورم (36%)، درد (31%)، اریتم (31%)، ندول (25%)، سفتی (15%)، خارش (6%)، بیرون زدگی (3%) و توده (3%) بود. ISRهای گزارش شده در 1% از شرکت کنندگان شامل ناراحتی، هماتوم، ادم و زخم بود. ندول‌ها و سفتی‌ها در محل تزریق نسبت به سایر ISR‌ها طول کشید تا برطرف شوند. زمان متوسط ​​تا رفع همه ISRها، به استثنای ندول ها و گرفتگی ها، 5 روز بود (محدوده: 1 تا 183). میانگین زمان رفع ندول ها و سفتی های مرتبط با اولین تزریق SUNLENCA به ترتیب 148 (محدوده: 41 تا 727) و 70 (محدوده: 3 تا 252) روز بود. پس از یک پیگیری متوسط ​​553 روزه، 30 درصد از ندول ها و 13 درصد از سفتی (به ترتیب در 10 درصد و 1 درصد از شرکت کنندگان) مرتبط با اولین تزریق SUNLENCA به طور کامل برطرف نشده بودند. توصیف های کیفی ندول ها و سفتی های محل تزریق به طور معمول گزارش نشد، اما، در مواردی که گزارش شد، اکثر ندول ها و سفت شدن محل تزریق قابل لمس بودند اما قابل مشاهده نبودند. اندازه‌گیری گره‌ها و ضخامت‌های محل تزریق به‌طور معمول انجام نمی‌شد یا استاندارد شده بود، اما در مواردی که اندازه‌گیری‌ها گزارش شد، حداکثر اندازه برای اکثر ندول‌ها و ضخامت‌های محل تزریق تقریباً 1 تا 4 سانتی‌متر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3 تا 4) که در حداقل 2 درصد از شرکت کنندگان در CAPELLA رخ می دهد در جدول 7 ارائه شده است. ارتباط علت و معلولی بین SUNLENCA و این ناهنجاری های آزمایشگاهی ثابت نشده است. جدول 7 ناهنجاری‌های انتخابی آزمایشگاهی (درجه‌های 3 تا 4) در ≥ 2 درصد از شرکت‌کنندگانی که SUNLENCA در CAPELLA دریافت می‌کنند (تحلیل هفته 52) گزارش شده است. 2) در CAPELLA. درصدها بر اساس تعداد شرکت‌کنندگان با نمرات سمیت پس از پایه برای هر پارامتر آزمایشگاهی محاسبه شد (72=n برای همه پارامترها به جز هیپرگلیسمی ناشتا 57=n). ALT= آلانین آمینوترانسفراز. AST= آسپارتات آمینوترانسفراز. ULN = حد بالای کراتینین نرمال (>1.8 × ULN یا ≥1.5 × پایه) 13 درصد گلیکوزوری (بیشتر از 2) فقط درجه 3 (هیچ ارزش درجه 4 گزارش نشده است). 6% هیپرگلیسمی (ناشتا) (بیش از 250 میلی گرم در دسی لیتر) 5% پروتئینوری (بیش از 2+) 4% ALT (≥5 × ULN) 3% AST (≥5 × ULN) 3% بیلی روبین مستقیم (> ULN) 3% 6.2 واکنش های نامطلوب بالینی از تجارب تبلیغاتی پس از بازاریابی گزارش شده است. در طول استفاده پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق نکروز محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل SUNLENCA یک عامل ضد رتروویروسی HIV-1 است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 مواجهه-پاسخ فارماکودینامیک در CAPELLA، دوزهای بارگذاری خوراکی (600 میلی گرم در روز 1 و روز 2، 300 میلی گرم در روز 8) و سپس دوزهای زیر جلدی (927 میلی گرم هر 6 ماه از روز 15) SUNLENCA در شرکت کنندگان مبتلا به HIV که دارای تجربه شدید درمان با اچ آی وی بودند. (تغییر در RNA HIV-1 پلاسما از روز 1 تا روز 14، و درصد شرکت کنندگان با RNA HIV-1 کمتر بیش از 50 کپی در میلی لیتر در هفته 26) در طیف وسیعی از مواجهه با لنکاپاویر مشاهده شده مشابه بود. الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه های فوق درمانی با لنکاپاویر (9 برابر بیشتر از مواجهه های درمانی با SUNLENCA)، SUNLENCA فاصله QTcF را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک (PK) لناکاپاویر در جدول 9 ارائه شده است. تخمین پارامتر PK SUNLENCA پس از تجویز خوراکی و زیر جلدی در شرکت کنندگان با تجربه شدید با HIV-1 در جدول 10 ارائه شده است. مواجهه تخمینی با لنکاپاویر بین دو رژیم دوز توصیه شده قابل مقایسه است. جدول 9 خواص فارماکوکینتیکی لنکاپاویر جذب زیر جلدی خوراکی % فراهمی زیستی مطلق 6 تا 10 100 مقادیر منعکس کننده فراهمی زیستی مطلق پس از تجویز زیر جلدی دوز 927 میلی گرمی هستند. مقادیر T max منعکس کننده تجویز لنکاپاویر با یا بدون غذا است. 4 ساعت و 77 تا 84 روز به دلیل آزاد شدن آهسته از محل تزریق زیر جلدی، مشخصات جذب لنکاپاویر زیر جلدی پیچیده است. تأثیر غذا تأثیر وعده غذایی کم چرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا کم چرب/ ناشتا] در پارامترهای PK و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. وعده غذایی کم چرب تقریباً 400 کیلو کالری و 25 درصد چربی است. نسبت اطلاعات AUC 98.6 (58.2،167.2) - نسبت C max 115.8 (55.4، 242.1) - تأثیر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا پرچرب/غذا/پارامتر ناشتا] در 9% باز می گردد. وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. نسبت inf AUC 115.2 (72.0، 184.5) - نسبت C max 145.2 (77.9، 270.5) - توزیع حجم ظاهری توزیع (Vd/F، L) 19240 9500 تا 11700 % پروتئین Blooda-plasma-rato-9 plasma > 19240 مقادیر 0.5 تا 0.7 منعکس کننده نسبت خون به پلاسما لناکاپاویر پس از تجویز داخل وریدی یک دوز لناکاپاویر [14 C] تا 336 ساعت پس از مصرف است. حذف t 1/2 10 تا 12 روز 8 تا 12 هفته ترخیص کالا از گمرک ظاهری (میانگین کلیرانس ظاهری، L/h) 55 4.2 درصد دوز دارو بدون تغییر در پلاسما دوز در مطالعات تعادل انبوه: تجویز تک دوز داخل وریدی لنکاپاویر [14 C] به شرکت کنندگان بدون HIV-1. 69 متابولیسم مسیر(های) متابولیک CYP3A (مینور) UGT1A1 (مینور) دفع راههای اصلی دفع دفع داروی تغییر نیافته در مدفوع متابولیزه شده از طریق اکسیداسیون، N-دآلکیلاسیون، هیدروژناسیون، هیدرولیز آمید، گلوکورونیداسیون، هگزوتاگتاسیون، کنژووز و کنژووز صرف; در درجه اول از طریق CYP3A و UGT1A1 و هیچ متابولیت در گردشی بیش از 10٪ از قرار گرفتن در معرض داروی پلاسما را تشکیل نمی دهد. % از دوز دفع شده در ادرار <1 % از دوز دفع شده در مدفوع (% بدون تغییر) 76 (33) جدول 10 قرار گرفتن در معرض لنکاپاویر پس از تجویز خوراکی و زیر جلدی SUNLENCA در شرکت کنندگان باتجربه تحت درمان با HIV-1. تجزیه و تحلیل PK رژیم دوز توصیه شده، گزینه 2 روز 1: 600 میلی گرم (خوراکی) + 927 میلی گرم (SC) روز 2: 600 میلی گرم (خوراکی) روزهای 1 و 2: 600 میلی گرم (خوراکی)، روز 8: 300 میلی گرم (خوراکی)، روز 15: 927 میلی گرم (SC) روز 1 تا پایان ماه 6 روز 1 تا 15 ماه = متغیر روز 15 تا پایان ماه. NA = قابل اجرا نیست. SC = Cmax زیر جلدی (ng/mL) 101.4 (53.1) 88.0 (72.4) 86.5 (51.7) AUC tau (h∙ng/mL) 242266 (46.0) 19496 (72.6) (72.6) 247.23 ng C 32.5 (57.2) 46.9 (72.3) 32.5 (57.5) قرار گرفتن در معرض Lenacapavir پس از تجویز زیر جلدی بین شرکت کنندگان با تجربه درمان شدید مبتلا به HIV-1 و شرکت کنندگان بدون HIV-1 بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت مشابه بود. قرار گرفتن در معرض Lenacapavir (AUC tau، C max و C trough) پس از تجویز خوراکی در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 که به شدت تحت درمان بودند، در مقایسه با شرکت‌کنندگان بدون HIV-1 بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، 28 تا 43 درصد بیشتر بود. این تفاوت ها از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. برای تخمین پارامتر PK قرص SUNLENCA پس از تجویز خوراکی به عنوان بخشی از رژیم شروع BIXLENVO، به اطلاعات تجویز BIXLENVO مراجعه کنید. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک لناکاپاویر بر اساس سن (18 تا 78 سال)، جنسیت، قومیت (اسپانیایی یا غیراسپانیکایی)، نژاد (سفید پوست، سیاهپوست، آسیایی یا سایرین)، وزن بدن (41.4 تا 164 کیلوگرم)، نارسایی شدید کلیوی کمتر از 30 لیتر در هر دقیقه وجود نداشت. تخمین زده شده با روش Cockroft-Gault)، یا کبدی متوسط اختلال (کلاس B Child-Pugh). اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (از جمله دیالیز)، یا نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک لناکاپاویر ناشناخته است. از آنجایی که لناکاپاویر بیش از 98.5٪ پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض لناکاپاویر را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بارداری هیچ تغییر بالینی مرتبطی در مواجهه با لنکاپاویر در دوران بارداری و پس از زایمان وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو نشان داد که لنکاپاویر سوبسترای CYP3A، P-gp و UGT1A1 است. جدول 11 اثرات فارماکوکینتیک سایر داروها بر لناکاپاویر را خلاصه می کند. Lenacapavir یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A است. Lenacapavir یک مهار کننده P-gp و BCRP است اما OATP را مهار نمی کند. جدول 12 اثرات فارماکوکینتیک لناکاپاویر بر سایر داروها را خلاصه می کند. جدول 11 اثر سایر داروها بر لنکاپاویر تک دوز لنکاپاویر 300 میلی گرم به صورت خوراکی تجویز می شود. تمام مطالعات تعاملی در شرکت کنندگان بدون HIV-1 انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک لنکاپاویر (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC Cobicistat (تغذیه شده) (بازدارنده CYP3A [قوی] و P-gp) 150 یک بار در روز 2.10 (1.62، 2.72) 2.28 (1.75، 2.96) داروواویر / cobicistat (تغذیه شده از CYP3A و inducerbihi) از P-gp) 800/150 یک بار در روز 2.30 (1.79، 2.95) 1.94 (1.50، 2.52) وریکونازول (ناشتا) (مهار کننده CYP3A [قوی]) 400 دو بار در روز، 200 دو بار در روز بارگیری 400 میلی گرم به مدت یک روز، به دنبال آن 200 میلی گرم دوز نگهدارنده دو بار در روز. 1.09 (0.81، 1.47) 1.41 (1.10، 1.81) Atazanavir / cobicistat (تغذیه شده) (بازدارنده CYP3A [قوی] و UGT1A1 و P-gp) 300/150 یک بار در روز 6.60 (4.939، 4.93، 4.8) 5.57) ریفامپین (ناشتا) (القاء کننده CYP3A [قوی] و P-gp و UGT) 600 یک بار در روز 0.45 (0.34، 0.60) 0.16 (0.12، 0.20) Efavirenz (ناشتا) (القاء کننده CYP-0 در روز) و 0.3A 0.64 (0.45، 0.92) 0.44 (0.32، 0.59) فاموتیدین (2 ساعت قبل، ناشتا) 40 یک بار در روز 1.01 (0.75، 1.34) 1.28 (1.00، 1.63) جدول 12 اثر Lenacapavir بر سایر داروها همه مطالعات تداخلی انجام شده در شرکت کنندگان بدون HIV-1. پس از 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز، دوزهای منفرد 600 میلی گرمی لنکاپاویر با هر داروی تجویز شده همزمان تجویز شد، که منجر به مواجهه با لناکاپاویر مشابه یا بالاتر از آن در رژیم دوز توصیه شده شد. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیکی داروی همزمان (90% CI) همه مرزهای بدون اثر 70% تا 143% هستند. ; بدون اثر = 1.00 C max AUC تنوفوویر آلافنامید (تغذیه شده) (سوبسترای P-gp) 25 تک دوز 1.24 (0.98، 1.58) 1.32 (1.09، 1.59) Tenofovir Tenofovir alafenamide در vivonofovir تبدیل می شود. (سوبسترای P-gp) 1.23 (1.05، 1.44) 1.47 (1.27، 1.71) پیتاواستاتین (تجویز همزمان، تغذیه) (سوبسترای OATP) 2 تک دوز 1.00 (0.84، 1.19) (1.12 در روز، 1.19) پس از لنکاپاویر، تغذیه شده) (سوبسترای OATP) 2 تک دوز 0.85 (0.69، 1.05) 0.96 (0.87، 1.07) روزوواستاتین (تغذیه شده) (سوبسترای BCRP و OATP) 5 تک دوز 1.51، 1.51، (1.38) 1.43) میدازولام (تجویز همزمان، تغذیه) (سوبسترای CYP3A) 2.5 تک دوز 1.94 (1.81، 2.08) 3.59 (3.30، 3.91) 1-hydroxymidazolam متابولیت اصلی فعال میدازولام. (سوبسترای CYP3A) 0.54 (0.50، 0.59) 0.76 (0.72، 0.80) میدازولام (1 روز پس از لنکاپاویر، تغذیه) (سوبسترای CYP3A) 2.5 تک دوز 2.16 (2.02، 4.7) (2.02، 4.7) (2.3). 1-هیدروکسی‌میدازولام (سوبسترای CYP3A) 0.52 (0.48، 0.57) 0.84 (0.80، 0.88) مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP) آنزیم‌ها: Lenacapavir یک سوبسترا، القاء کننده یا مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. Lenacapavir یک القاء کننده CYP3A4 نیست. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): Lenacapavir مهارکننده UGT1A1 نیست. سیستم های حمل و نقل: Lenacapavir یک مهارکننده آنیون آلی ناقل 1 (OAT1)، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)1، OCT2، چند دارو و ناقل اکستروژن سموم (MATE) 1، یا MATE 2-K نیست. Lenacapavir سوبسترای BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Lenacapavir یک مهارکننده انتخابی و چند مرحله ای عملکرد کپسید HIV-1 است که مستقیماً به رابط بین زیر واحدهای پروتئین کپسید (p24) در هگزامرها متصل می شود. سنسورهای رزونانس پلاسمون سطحی اتصال وابسته به دوز و قابل اشباع لناکاپاویر به هگزامر کپسید نوع وحشی متصل به هم با ثابت اتصال تعادلی (KD) 1.4 نانومولار را نشان دادند. Lenacapavir با تداخل در چندین مرحله ضروری چرخه حیات ویروسی، از جمله جذب هسته ای با واسطه کپسید DNA پروویروسی HIV-1 (با مسدود کردن اتصال پروتئین های وارداتی هسته ای به کپسید)، مونتاژ و آزادسازی ویروس (با تداخل در عملکرد Gag/Gag-Pol)، کاهش تولید کپسیدهای تشکیل دهنده هسته و زیر واحدهای پروتئینی، از تکثیر HIV-1 جلوگیری می کند. ارتباط زیر واحد کپسید، که منجر به کپسیدهای ناقص می شود). فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Lenacapavir دارای فعالیت ضد ویروسی است که مخصوص ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV-1 و HIV-2) است. فعالیت ضد ویروسی لناکاپاویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی T-lymphoblastoid، PBMCs، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه، و لنفوسیت‌های CD4 + T با مقادیر EC 50 در محدوده 30 تا 190 pM ارزیابی شد. Lenacapavir فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه همه گروه‌های HIV-1 (M، N، O)، از جمله زیرگروه‌های A، A1، AE، AG، B، BF، C، D، E، F، F1، G، H با مقادیر EC 50 در محدوده 20 و 160 pM نشان داد. مقدار متوسط ​​EC 50 برای جدایه های زیرگروه B (8=n) 40 pM بود. لنکاپاویر 15 تا 25 برابر نسبت به HIV-1 نسبت به ایزوله های HIV-2 کمتر فعال بود. در یک مطالعه لناکاپاویر در ترکیب با نمایندگانی از طبقات اصلی عوامل ضد رتروویروسی (INSTIs، NNRTIs، NRTIs و PIs)، هیچ تضادی با فعالیت ضد ویروسی مشاهده نشد. مقاومت در کشت سلولی گونه های HIV-1 با کاهش حساسیت به لناکاپاویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. انتخاب های مقاومت با لناکاپاویر 7 جایگزین را در کپسید شناسایی کرد: L56I، M66I، Q67H، K70N، N74D/S، و T107N به تنهایی یا در ترکیب دوگانه که باعث کاهش 4 تا 3226 برابری حساسیت فنوتیپی به لناکاپاویر نسبت به ویروس نوع وحشی (WT) شد. جایگزینی M66I به تنهایی یا در ترکیب، حساسیت به لنکاپاویر را در یک روش سنجش عفونت تک سیکلی کاهش داد. تعویض‌های Q67H و T107N، حساسیت را 4 تا 6.3 برابر کاهش دادند. K70N، N74D و Q67H/N74S حساسیت 22 تا 32 برابری را کاهش دادند. و L56I حساسیت را 239 برابر کاهش داد. در کارآزمایی‌های بالینی در CAPELLA، 39% (28/72) از شرکت‌کنندگانی که به شدت در درمان تجربه کرده بودند، معیارهای آنالیز مقاومت را تا هفته 156 (HIV-1 RNA ≥ 50 کپی در میلی‌لیتر در نارسایی ویروسی تایید شده [پاسخ ویروسی کمتر از حد مطلوب)، در آخرین ویزیت ویزیت مجدد ویروسی] و ویروسی مجدد در هفته 4 مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. ظهور جایگزینی مرتبط با مقاومت جایگزینی کپسید مرتبط با مقاومت Lenacapavir در 57٪ (16=n) از شرکت کنندگان با نارسایی ویروسی تایید شده که داده های مقاومت ژنوتیپی کپسید پس از خط اولیه داشتند (28=n) یافت شد. در 16 شرکت‌کننده با ظهور مقاومت LEN تا هفته 156، 6 شرکت‌کننده جایگزین M66I را همراه با جایگزین‌های دیگر ظاهر کردند (Q67H/K/N، K70N/R/S، N74D، A105T، T107A/C/S)، 4 شرکت‌کننده بدون جایگزینی K50H+ یا T706، و 4 شرکت‌کننده، جایگزینی +7orH با Q67/K/N داشتند. T107N یا S، 2 شرکت کننده ظهور T107A یا S به تنهایی، 1 شرکت کننده ظهور Q67K + K70H، 1 داشتند. شرکت‌کننده ظهور K70N + N74K + T107T/N، 1 شرکت‌کننده به تنهایی Q67H و 1 شرکت‌کننده به تنهایی N74D ظاهر شد. تجزیه و تحلیل فنوتیپی ایزوله‌های شکست ویروسی تایید شده با جایگزین‌های اورژانس مرتبط با مقاومت لناکاپاویر، کاهش 4.5 تا 1428 برابری در حساسیت لناکاپاویر را در مقایسه با WT نشان داد. از میان 16 شرکت‌کننده با نارسایی ویروسی که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت به لناکاپاویر را در کپسید ایجاد کردند، 6 نفر SUNLENCA را در ترکیب با یک رژیم پس‌زمینه بدون ضد رتروویروسی کاملاً فعال بر اساس مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی پایه دریافت کردند. بنابراین، با توجه به خطر ایجاد مقاومت در موقعیت‌های تک درمانی عملکردی، باید توجه دقیقی به داشتن داروهای کاملا فعال علاوه بر SUNLENCA در رژیم درمانی صورت گیرد. نه شرکت‌کننده با نارسایی ویروسی، جایگزین‌های مقاومت اضطراری برای اجزای رژیم پس‌زمینه بهینه (OBR) از جمله جایگزین‌های NNRTI K103N/S و V106M، جایگزین‌های NRTI L74I، M184I/V، K65K/R، و K65R و S68N از مخلوط‌ها در خط پایه، جایگزین‌های M46I و جایگزین‌های M4I و ee داشتند. I47I/V، I54I/L، V82V/A، I84I/V، L90L/M. نگهداری دهانی برای تزریق از دست رفته از 57 شرکت کننده ای که نگهدارنده دهانی دریافت کردند، 1 شرکت کننده در گروه 2 معیارهای تجزیه و تحلیل مقاومت را داشت. شرکت‌کننده به دلیل عدم موفقیت در سنجش، جایگزینی با مقاومت لناکاپاویر N74D در کپسید بدون داده‌های فنوتیپی ظاهر شد. مقاومت به لناکاپاویر با پایبندی کمتر از حد مطلوب به سایر داروهای ضد رتروویروسی در رژیم توسعه جایگزین‌های مقاومت کپسید مرتبط با لناکاپاویر می‌تواند با پایبندی کمتر از حد مطلوب به سایر داروهای ضد ویروسی خوراکی در رژیم رخ دهد. هفت نفر از 16 شرکت‌کننده‌ای که بازگشت ویروسی داشتند و جایگزین‌های مقاومت به لناکاپاویر را توسعه دادند، در رژیم‌های خوراکی پس‌زمینه‌ای که شامل داروناویر و/یا دولوتگراویر بود، به سرکوب مجدد HIV-1 RNA کمتر از 50 کپی در میلی‌لیتر دست یافتند. با جایگزینی مقاومت به لناکاپاویر و کاهش حساسیت به لناکاپاویر، مشخص نیست که چه مقدار فعالیت ضد ویروسی لناکاپاویر در سرکوب HIV-1 RNA در این شرکت کنندگان کمک می کند. سه نفر از 16 شرکت‌کننده پس از آن بار ویروسی برگشتی داشتند که با جایگزین‌های مقاومتی اضطراری لناکاپاویر و تغییرات برابر بیشتر به لناکاپاویر همراه بود. این نشان می‌دهد که فعالیت ضد ویروسی لناکاپاویر نسبت به جایگزین‌های مقاومت لناکاپاویر اضطراری قبلی کاهش یافته است، که به ظهور بیشتر مقاومت به لناکاپاویر کمک کرده است. علاوه بر این، در این 3 شرکت‌کننده، شواهدی مبنی بر مقاومت اضطراری در برابر OBR خوراکی وجود نداشت، که نشان‌دهنده پایبندی کمتر از حد مطلوب به OBR خوراکی و تک‌تراپی عملکردی لناکاپاویر است. بنابراین، پایبندی به سایر داروهای ضد رتروویروسی در رژیم باید در زمانی که بیمار SUNLENCA دریافت می کند بهینه شود. در طول درمان با SUNLENCA، اگر پایبندی به رژیم خوراکی ضد رتروویروسی با افزایش همزمان بار ویروسی RNA HIV-1 رخ دهد (به عنوان مثال، نارسایی ویروسی)، مقاومت به لنکاپاویر باید ارزیابی شود، و در صورت تشخیص، باید به قطع درمان SUNLENCA توجه شود [دوزها، دوزها و تجویزها را ببینید. (5.2) ] . مقاومت متقاطع فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی لناکاپاویر در برابر طیف وسیعی از جهش‌یافته‌های مکان‌دار HIV-1 و ایزوله‌های HIV-1 مشتق از بیمار با مقاومت به چهار کلاس اصلی عوامل ضدرتروویروسی (INSTI، NNRTI، NRTI، و PI) مشخص شد. n=58)، و همچنین در برابر ویروس‌های مقاوم به مهارکننده پیوست gp120، fostemsavir، مهارکننده CD4 +-directed post-attachment ibalizumab، maraviroc آنتاگونیست گیرنده CCR5 و مهارکننده فیوژن gp41 (nfuvirtide=42). این داده‌ها نشان داد که لنکاپاویر در برابر همه انواع آزمایش‌شده کاملاً فعال باقی مانده است، در نتیجه نمایه مقاومت غیر همپوشانی را نشان می‌دهد. علاوه بر این، فعالیت ضد ویروسی لناکاپاویر در ایزوله‌های بیمار تحت تأثیر وجود پلی‌مورفیسم‌های طبیعی Gag و جایگزینی در محل‌های برش پروتئاز قرار نگرفت.

خواص فارماکوکینتیک (PK) لناکاپاویر در جدول 9 ارائه شده است. تخمین پارامتر PK SUNLENCA پس از تجویز خوراکی و زیر جلدی در شرکت کنندگان با تجربه شدید با HIV-1 در جدول 10 ارائه شده است. مواجهه تخمینی با لنکاپاویر بین دو رژیم دوز توصیه شده قابل مقایسه است. جدول 9 خواص فارماکوکینتیکی لنکاپاویر جذب زیر جلدی خوراکی % فراهمی زیستی مطلق 6 تا 10 100 مقادیر منعکس کننده فراهمی زیستی مطلق پس از تجویز زیر جلدی دوز 927 میلی گرمی هستند. مقادیر T max منعکس کننده تجویز لنکاپاویر با یا بدون غذا است. 4 ساعت و 77 تا 84 روز به دلیل آزاد شدن آهسته از محل تزریق زیر جلدی، مشخصات جذب لنکاپاویر زیر جلدی پیچیده است. تأثیر غذا تأثیر وعده غذایی کم چرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا کم چرب/ ناشتا] در پارامترهای PK و (فاصله اطمینان 90 درصد) اشاره دارد. وعده غذایی کم چرب تقریباً 400 کیلو کالری و 25 درصد چربی است. نسبت اطلاعات AUC 98.6 (58.2،167.2) - نسبت C max 115.8 (55.4، 242.1) - تأثیر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [غذا پرچرب/غذا/پارامتر ناشتا] در 9% باز می گردد. وعده غذایی پرچرب تقریباً 1000 کیلو کالری و 50 درصد چربی دارد. نسبت inf AUC 115.2 (72.0، 184.5) - نسبت C max 145.2 (77.9، 270.5) - توزیع حجم ظاهری توزیع (Vd/F، L) 19240 9500 تا 11700 % پروتئین Blooda-plasma-rato-9 plasma > 19240 مقادیر 0.5 تا 0.7 منعکس کننده نسبت خون به پلاسما لناکاپاویر پس از تجویز داخل وریدی یک دوز لناکاپاویر [14 C] تا 336 ساعت پس از مصرف است. حذف t 1/2 10 تا 12 روز 8 تا 12 هفته ترخیص کالا از گمرک ظاهری (میانگین کلیرانس ظاهری، L/h) 55 4.2 درصد دوز دارو بدون تغییر در پلاسما دوز در مطالعات تعادل انبوه: تجویز تک دوز داخل وریدی لنکاپاویر [14 C] به شرکت کنندگان بدون HIV-1. 69 متابولیسم مسیر(های) متابولیک CYP3A (مینور) UGT1A1 (مینور) دفع راههای اصلی دفع دفع داروی تغییر نیافته در مدفوع متابولیزه شده از طریق اکسیداسیون، N-دآلکیلاسیون، هیدروژناسیون، هیدرولیز آمید، گلوکورونیداسیون، هگزوتاگتاسیون، کنژووز و کنژووز صرف; در درجه اول از طریق CYP3A و UGT1A1 و هیچ متابولیت در گردشی بیش از 10٪ از قرار گرفتن در معرض داروی پلاسما را تشکیل نمی دهد. % از دوز دفع شده در ادرار <1 % از دوز دفع شده در مدفوع (% بدون تغییر) 76 (33) جدول 10 قرار گرفتن در معرض لنکاپاویر پس از تجویز خوراکی و زیر جلدی SUNLENCA در شرکت کنندگان باتجربه تحت درمان با HIV-1. تجزیه و تحلیل PK رژیم دوز توصیه شده، گزینه 2 روز 1: 600 میلی گرم (خوراکی) + 927 میلی گرم (SC) روز 2: 600 میلی گرم (خوراکی) روزهای 1 و 2: 600 میلی گرم (خوراکی)، روز 8: 300 میلی گرم (خوراکی)، روز 15: 927 میلی گرم (SC) روز 1 تا پایان ماه 6 روز 1 تا 15 ماه = متغیر روز 15 تا پایان ماه. NA = قابل اجرا نیست. SC = Cmax زیر جلدی (ng/mL) 101.4 (53.1) 88.0 (72.4) 86.5 (51.7) AUC tau (h∙ng/mL) 242266 (46.0) 19496 (72.6) (72.6) 247.23 ng C 32.5 (57.2) 46.9 (72.3) 32.5 (57.5) قرار گرفتن در معرض Lenacapavir پس از تجویز زیر جلدی بین شرکت کنندگان با تجربه درمان شدید مبتلا به HIV-1 و شرکت کنندگان بدون HIV-1 بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت مشابه بود. قرار گرفتن در معرض Lenacapavir (AUC tau، C max و C trough) پس از تجویز خوراکی در شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV-1 که به شدت تحت درمان بودند، در مقایسه با شرکت‌کنندگان بدون HIV-1 بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، 28 تا 43 درصد بیشتر بود. این تفاوت ها از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. برای تخمین پارامتر PK قرص SUNLENCA پس از تجویز خوراکی به عنوان بخشی از رژیم شروع BIXLENVO، به اطلاعات تجویز BIXLENVO مراجعه کنید. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک لناکاپاویر بر اساس سن (18 تا 78 سال)، جنسیت، قومیت (اسپانیایی یا غیراسپانیکایی)، نژاد (سفید پوست، سیاهپوست، آسیایی یا سایرین)، وزن بدن (41.4 تا 164 کیلوگرم)، نارسایی شدید کلیوی کمتر از 30 لیتر در هر دقیقه وجود نداشت. تخمین زده شده با روش Cockroft-Gault)، یا کبدی متوسط اختلال (کلاس B Child-Pugh). اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (از جمله دیالیز)، یا نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک لناکاپاویر ناشناخته است. از آنجایی که لناکاپاویر بیش از 98.5٪ پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض لناکاپاویر را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بارداری هیچ تغییر بالینی مرتبطی در مواجهه با لناکاپاویر در دوران بارداری و پس از زایمان وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو نشان داد که لنکاپاویر سوبسترای CYP3A، P-gp و UGT1A1 است. جدول 11 اثرات فارماکوکینتیک سایر داروها بر لناکاپاویر را خلاصه می کند. Lenacapavir یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A است. Lenacapavir یک مهارکننده P-gp و BCRP است اما OATP را مهار نمی کند. جدول 12 اثرات فارماکوکینتیک لنکاپاویر را بر سایر داروها خلاصه می کند. جدول 11 اثر سایر داروها بر Lenacapavir تک دوز lenacapavir 300 mg به صورت خوراکی تجویز می شود. تمام مطالعات تعاملی در شرکت کنندگان بدون HIV-1 انجام شده است. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک لنکاپاویر (90% CI); بدون اثر = 1.00 C max AUC Cobicistat (تغذیه شده) (بازدارنده CYP3A [قوی] و P-gp) 150 یک بار در روز 2.10 (1.62، 2.72) 2.28 (1.75، 2.96) داروواویر / cobicistat (تغذیه شده از CYP3A و inducerbihi) از P-gp) 800/150 یک بار در روز 2.30 (1.79، 2.95) 1.94 (1.50، 2.52) وریکونازول (ناشتا) (مهار کننده CYP3A [قوی]) 400 دو بار در روز، 200 دو بار در روز بارگیری 400 میلی گرم به مدت یک روز، به دنبال آن 200 میلی گرم دوز نگهدارنده دو بار در روز. 1.09 (0.81، 1.47) 1.41 (1.10، 1.81) Atazanavir / cobicistat (تغذیه شده) (بازدارنده CYP3A [قوی] و UGT1A1 و P-gp) 300/150 یک بار در روز 6.60 (4.939، 4.93، 4.8) 5.57) ریفامپین (ناشتا) (القاء کننده CYP3A [قوی] و P-gp و UGT) 600 یک بار در روز 0.45 (0.34، 0.60) 0.16 (0.12، 0.20) Efavirenz (ناشتا) (القاء کننده CYP-0 در روز) و 0.3A 0.64 (0.45، 0.92) 0.44 (0.32، 0.59) فاموتیدین (2 ساعت قبل، ناشتا) 40 یک بار در روز 1.01 (0.75، 1.34) 1.28 (1.00، 1.63) جدول 12 اثر Lenacapavir بر سایر داروها همه مطالعات تداخلی انجام شده در شرکت کنندگان بدون HIV-1. پس از 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز، دوزهای منفرد 600 میلی گرمی لنکاپاویر با هر داروی تجویز شده همزمان تجویز شد، که منجر به مواجهه با لناکاپاویر مشابه یا بالاتر از آن در رژیم دوز توصیه شده شد. دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی گرم) میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیکی داروی همزمان (90% CI) همه مرزهای بدون اثر 70% تا 143% هستند. ; بدون اثر = 1.00 C max AUC تنوفوویر آلافنامید (تغذیه شده) (سوبسترای P-gp) 25 تک دوز 1.24 (0.98، 1.58) 1.32 (1.09، 1.59) Tenofovir Tenofovir alafenamide در vivonofovir تبدیل می شود. (سوبسترای P-gp) 1.23 (1.05، 1.44) 1.47 (1.27، 1.71) پیتاواستاتین (تجویز همزمان، تغذیه) (سوبسترای OATP) 2 تک دوز 1.00 (0.84، 1.19) (1.12 در روز، 1.19) پس از لنکاپاویر، تغذیه شده) (سوبسترای OATP) 2 تک دوز 0.85 (0.69، 1.05) 0.96 (0.87، 1.07) روزوواستاتین (تغذیه شده) (سوبسترای BCRP و OATP) 5 تک دوز 1.51، 1.51، (1.38) 1.43) میدازولام (تجویز همزمان، تغذیه) (سوبسترای CYP3A) 2.5 تک دوز 1.94 (1.81، 2.08) 3.59 (3.30، 3.91) 1-hydroxymidazolam متابولیت اصلی فعال میدازولام. (سوبسترای CYP3A) 0.54 (0.50، 0.59) 0.76 (0.72، 0.80) میدازولام (1 روز پس از لنکاپاویر، تغذیه) (سوبسترای CYP3A) 2.5 تک دوز 2.16 (2.02، 4.7) (2.02، 4.7) (2.3). 1-هیدروکسی‌میدازولام (سوبسترای CYP3A) 0.52 (0.48، 0.57) 0.84 (0.80، 0.88) مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP) آنزیم‌ها: Lenacapavir یک سوبسترا، القاء کننده یا مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. Lenacapavir یک القاء کننده CYP3A4 نیست. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): Lenacapavir مهارکننده UGT1A1 نیست. سیستم های حمل و نقل: Lenacapavir یک مهارکننده آنیون آلی ناقل 1 (OAT1)، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)1، OCT2، چند دارو و ناقل اکستروژن سموم (MATE) 1، یا MATE 2-K نیست. Lenacapavir سوبسترای BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست.