Lerodalcibep-Liga

LEROCHOL TM به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در بزرگسالان مبتلا به کلسترول بالا، از جمله کلسترول خونی هتروزیگوت خانوادگی (HeFH) نشان داده شده است. LEROCHOL یک مهارکننده پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین ککسین نوع 9 (PCSK9) است که به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش نشان داده شده است: برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در بزرگسالان مبتلا به کلسترول بالا، از جمله کلسترول خونی هتروزیگوت خانوادگی (HeFH). (1)

دوز توصیه شده LEROCHOL 300 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی یک بار در ماه تجویز می شود. ( 2.1 ) LEROCHOL را به صورت زیر جلدی در شکم یا ران تزریق کنید. یک مراقب یا متخصص مراقبت های بهداشتی می تواند در قسمت بالایی بازو تزریق کند. (2.2) برای تجویز سرنگ از پیش پر شده به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده LEROCHOL 300 میلی گرم یک بار در ماه به صورت زیر جلدی است. LDL-C را در صورت نیاز بالینی ارزیابی کنید. اثر کاهش‌دهنده LDL LEROCHOL ممکن است 4 هفته پس از شروع اندازه‌گیری شود و به شرط ادامه دوز ماهانه، در هر زمان پس از آن بدون توجه به زمان مصرف دوز.

2.2 توصیه های مربوط به دوز(های) فراموش شده اگر یک دوز در کمتر از 7 روز فراموش شد، به بیمار دستور دهید تا LEROCHOL را در اسرع وقت تجویز کند و برنامه دوز ماهانه اولیه بیمار را از سر بگیرد. هفت (7) روز یا بیشتر، به بیمار دستور دهید تا LEROCHOL را در اسرع وقت تجویز کند و برنامه دوز ماهانه جدیدی را بر اساس این تاریخ شروع کند.

2.3 دستورالعمل های تجویزی مهم به بیماران و/یا مراقبان آنها در مورد نحوه تهیه و تجویز LEROCHOL، طبق دستورالعمل استفاده آموزش دهید، و به آنها دستور دهید تا هر بار که از LEROCHOL استفاده می کنند دستورالعمل های استفاده را بخوانند و دنبال کنند. قبل از استفاده، اجازه دهید LEROCHOL در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) حداقل 30 دقیقه گرم شود، اگر LEROCHOL در یخچال نگهداری شده است [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16) مراجعه کنید]. قبل از تجویز، LEROCHOL را به صورت چشمی بررسی کنید. LEROCHOL یک محلول شفاف تا کمی مادی، قهوه ای مایل به زرد تا کهربایی است. اگر محلول کدر یا حاوی ذرات است، از آن استفاده نکنید. LEROCHOL را به صورت زیر جلدی در شکم یا قسمت جلویی بالای ران تزریق کنید. اگر توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی یا مراقب تزریق شود، پشت بازوها نیز می تواند محل تزریق باشد [دستورالعمل های استفاده را ببینید]. در ناحیه ای از پوست که حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنید. محل های تزریق را برای هر تزریق بچرخانید. برای تجویز دوز کامل 300 میلی گرم، قبل از خارج کردن از محل تزریق، پیستون را به سمت پایین فشار دهید تا سرنگ خالی شود.

تزریق: 300 میلی گرم/1.2 میلی لیتر (250 میلی گرم در میلی لیتر) محلول شفاف تا کمی مادی، قهوه ای مایل به زرد تا کهربایی در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز. تزریق: محلول 300 میلی گرم در 1.2 میلی لیتر (250 میلی گرم در میلی لیتر) در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

عوارض جانبی شایعی که در بیش از 1 درصد از بیماران تحت درمان با LEROCHOL رخ می دهد، واکنش های محل تزریق، نازوفارنژیت، اسهال، تهوع و ادم محیطی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با LIB Therapeutics, Inc. به شماره 1-877-2-LEROCHOL یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه واکنش‌های جانبی در دو کارآزمایی کنترل‌شده 52 هفته‌ای در دو کارآزمایی 52 هفته‌ای، دوسوکور، تصادفی‌سازی شده با کنترل دارونما (کارآزمایی‌های 1 و 2)، 1229 بیمار 300 میلی‌گرم LECH 4 میلی‌گرم در هفته دریافت کردند. مطالعات (14)]. میانگین سنی 64 سال (محدوده 25 تا 90 سال)، 52٪ 65 سال یا بیشتر، 37٪ زن، 79٪ سفید، 18٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 4٪ آسیایی بودند. 7 درصد به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، 9٪ از بیماران تشخیص HeFH داشتند، 74٪ بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) ایجاد کرده بودند، و 26٪ در معرض افزایش خطر ابتلا به ASCVD بودند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با LEROCHOL و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 4 درصد از بیماران تحت درمان با LEROCHOL و بیماران تحت درمان با دارونما شد. شایع‌ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان شد، واکنش‌های محل تزریق بود که در گروه تحت درمان با LEROCHOL در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، فراوانی بیشتری داشت (1% در مقابل 0%). جدول 1: عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با LEROCHOL با کلسترول خون بالا و بیشتر از 1٪ بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در دو کارآزمایی 52 هفته ای ادغام شده (کارآزمایی 1 و 2) یک اصطلاح گروهی متشکل از چندین عبارت مشابه، LE02% N3N3O1، واکنش نامطلوب دارونما (N=612) % نازوفارنژیت 15 14 واکنش محل تزریق 12 5 ادم محیطی 2 <1 عوارض جانبی در یک کارآزمایی کنترل شده 24 هفته ای در یک کارآزمایی 24 هفته ای، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 3)، 318 بیمار مبتلا به HeFH 300 میلی گرم LEROCHOL را به صورت زیر جلدی هر 4 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2% از بیماران تحت درمان با LEROCHOL و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی که در 2% بیماران تحت درمان با LEROCHOL با HeFH و> 1% بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در 24 هفته رخ می دهد (کارآزمایی 3) واکنش نامطلوب LEROCHOL 300 میلی گرم (N = 318) % % دارونما یک واکنش مشابه در سایت (N=19) 18 3 نازوفارنژیت a 13 9 اسهال 3 1 تهوع 2 0 ادم محیطی a 2 <1

8.1 خلاصه خطر بارداری LEROCHOL را با تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. LEROCHOL جذب LDL-C را افزایش می دهد و سطح LDL-C را در گردش خون کاهش می دهد، بنابراین کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، LEROCHOL ممکن است بر اساس مکانیسم اثر در بیماران باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترولمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی در مورد استفاده از LEROCHOL در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که میمون‌های باردار lerodalcibep-liga به صورت زیر جلدی در طول اندام‌زایی و تا زمان زایمان با دوزهای تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته (تا 119 برابر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) در هر ماه 30 مورد استفاده قرار گرفتند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در میمون‌های سینومولگوس، هیچ اثری بر رشد جنینی- جنینی یا پس از تولد (تا سن 6 ماهگی) مشاهده نشد، زمانی که لرودالسیب لیگا در طول اندام‌زایی و در طی زایمان با دوزهای 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی یک بار در هفته دوز مصرف شد (قرار گرفتن در معرض تا 119 AUCR). ارزیابی عملکرد ایمنی در نوزادان هیچ اثر جانبی مرتبط با درمان را نشان نداد. غلظت های قابل اندازه گیری سرمی lerodalcibep-liga در میمون های شیرخوار با غلظت سرمی نوزاد تقریباً 2 تا 7 درصد غلظت سرمی مادر در روزهای 14، 21 و 28 پس از زایمان مشاهده شد، که نشان می دهد lerodalcibep-liga پتانسیل انتقال از مادر به جنین در حال رشد را دارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود lerodalcebip-liga در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، lerodalcibep-liga در شیر میمون‌های شیرده وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به LEROCHOL و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از LEROCHOL یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها غلظت‌های پایین lerodalcibep-liga در نمونه‌های شیر جمع‌آوری‌شده از میمون‌ها در روز پس از زایمان (PPD) 7 و PPD 14 اندازه‌گیری شد، زمانی که lerodalcibep-liga در طول اندام‌زایی از طریق زایمان با دوزهای 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌صورت زیر جلدی یک‌بار در هفته (قرار گرفتن در معرض MHD تا 119 برابر AUC) اندازه‌گیری شد. هیچ اطلاعاتی در مورد بلعیده شدن lerodalcibep-liga با انتقال شیر به گردش خون میمون نوزاد یا نوزاد وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LEROCHOL در بیماران اطفال ثابت نشده است. کارآزمایی‌های بالینی LEROCHOL در کودکان مبتلا به HeFH انجام نشده است. اثربخشی LEROCHOL در یک کارآزمایی 24 هفته ای تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال (NCT04034485) در 19 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH) نشان داده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان از 1631 بیمار تحت درمان با LEROCHOL 300 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی، 687 (42%) بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 198 (12%) بیمار 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​[نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه] نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. LEROCHOL در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با اختلال کبدی خفیف (بیلی روبین کل 1.0 تا 1.5 حد بالای طبیعی یا آسپارتات آمینوترانس آمیناز > حد بالای نرمال) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل 1.5 تا 3.0 حد بالای طبیعی) اختلال کبدی لازم نیست (1.2.3). LEROCHOL در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر LEROCHOL را با تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. LEROCHOL جذب LDL-C را افزایش می دهد و سطح LDL-C را در گردش خون کاهش می دهد، بنابراین کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، LEROCHOL ممکن است بر اساس مکانیسم اثر در بیماران باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترولمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی در مورد استفاده از LEROCHOL در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که میمون‌های باردار lerodalcibep-liga به صورت زیر جلدی در طول اندام‌زایی و تا زمان زایمان با دوزهای تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته (تا 119 برابر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) در هر ماه 30 مورد استفاده قرار گرفتند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در میمون‌های سینومولگوس، هیچ اثری بر رشد جنینی- جنینی یا پس از تولد (تا سن 6 ماهگی) مشاهده نشد، زمانی که لرودالسیب لیگا در طول اندام‌زایی و در طی زایمان با دوزهای 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی یک بار در هفته دوز مصرف شد (قرار گرفتن در معرض تا 119 AUCR). ارزیابی عملکرد ایمنی در نوزادان هیچ اثر جانبی مرتبط با درمان را نشان نداد. غلظت های قابل اندازه گیری سرمی lerodalcibep-liga در میمون های شیرخوار با غلظت سرمی نوزاد تقریباً 2 تا 7 درصد غلظت سرمی مادر در روزهای 14، 21 و 28 پس از زایمان مشاهده شد، که نشان می دهد lerodalcibep-liga پتانسیل انتقال از مادر به جنین در حال رشد را دارد.

ایمنی و اثربخشی LEROCHOL در بیماران اطفال ثابت نشده است. کارآزمایی‌های بالینی LEROCHOL در کودکان مبتلا به HeFH انجام نشده است. اثربخشی LEROCHOL در یک کارآزمایی 24 هفته ای تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال (NCT04034485) در 19 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH) نشان داده نشد.

از 1631 بیمار تحت درمان با LEROCHOL 300 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی، 687 (42%) بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 198 (12%) بیمار 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد.

Lerodalcibep-liga یک عامل درمانی پروتئین فیوژن نوترکیب است که از یک دامنه متصل شونده پروتئین کانورتاز سوبتیلیسین/ککسین نوع 9 (PCSK9) و آلبومین سرم انسانی (HSA) تشکیل شده است. Lerodalcibep-liga در سلول های دستکاری شده ژنتیکی پستانداران (تخمدان همستر چینی) به عنوان یک پروتئین منفرد با وزن مولکولی تقریبی 77 کیلو دالتون تولید می شود. تزریق LEROCHOL (lerodalcibep-liga) یک محلول شفاف تا کمی مادی، زرد مایل به قهوه ای تا کهربایی، استریل و بدون مواد نگهدارنده برای تزریق زیر جلدی است. هر سرنگ از پیش پر شده تک دوز حاوی 1.2 میلی لیتر lerodalcibep-liga (300 میلی گرم)، هیستیدین (3.07 میلی گرم)، ال-هیستیدین مونوهیدروکلراید (0.88)، پلی سوربات 80 (0.24 میلی گرم)، کلرید سدیم (10.52) و آب برای تزریق است. PH 6.8 است.

12.1 مکانیسم عمل Lerodalcibep-liga یک پروتئین فیوژن نوترکیب است که PCSK9 را با میل ترکیبی پیکومولار متصل می کند. PCSK9 به گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR) روی سطح سلول های کبدی متصل می شود تا تخریب LDLR را در کبد تقویت کند. با مهار اتصال PCSK9 به LDLR، lerodalcibep-liga تعداد LDLR های موجود برای پاکسازی LDL-C از خون را افزایش می دهد و در نتیجه سطح LDL-C را کاهش می دهد. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک پس از تجویز زیر جلدی 300 میلی گرم lerodalcibep-liga هر ماه، بیش از 90٪ سرکوب PCSK9 در عرض 24 ساعت پس از دوز رخ می دهد و در تمام فاصله دوز نگه داشته می شود و در 7 تا 10 روز آخر دوره دوز ماهانه به حالت اولیه باز می گردد.

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال یک تزریق زیر جلدی، قرار گرفتن در معرض lerodalcibep-liga به صورت متناسب با دوز در محدوده دوز 75 تا 300 میلی گرم lerodalcibep-liga افزایش یافت. فارماکوکینتیک Lerodalcibep-liga در حالت پایدار در بیماران با دوز توصیه شده تایید شده مشاهده شد و به صورت میانگین (SD) ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت Lerodalcibep-liga (Cmax) 31.4 (10.2) mcg/mL است، و قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک (AUC0-tau) 12600 (5190) (ساعت*mcg/ml) پس از دوز زیر جلدی lerodalcibep-liga یک بار در هر 30 هفته است. حالت پایدار Lerodalcibep-liga پس از 2 تا 3 دوز حاصل می شود. تجمع Lerodalcibep-liga تقریباً 30٪ در دوز توصیه شده تأیید شده است. جذب متوسط ​​(حداکثر، حداکثر) فراهمی زیستی زیر جلدی lerodalcibep-liga 83٪ (66٪، 89٪) برآورد شده است. زمان متوسط ​​(حداکثر، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) 6 روز (2، 9 ​​روز) در حالت پایدار است. توزیع Lerodalcibep-liga به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. حجم ظاهری توزیع 5.3 لیتر است. حذف به عنوان یک پروتئین، انتظار می رود lerodalcibep-liga به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک تجزیه شود. پاکسازی lerodalcibep-liga آزاد (CV%) 0.36 L/day (30%) با نیمه عمر تخمینی تقریباً 10 روز است. نرخ تخمینی حذف lerodalcibep-liga (CV%) متصل به PCSK9 0.47 L/day (22%) است که مربوط به نیمه عمر تقریباً 1.5 روز است. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک LEROCHOL بر اساس سن (21 تا 78 سال)، وزن بدن، جنس، نژاد، نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) (1.5 میلی لیتر در دقیقه) (10 تا 10 میلی لیتر تا 10 تا 10 میلی لیتر) مشاهده نشد. حد نرمال یا آسپارتات آمینوترانس آمیناز بیشتر از حد بالای نرمال) یا متوسط (کل) بیلی روبین 1.5 تا 3.0 حد بالای طبیعی) نارسایی کبدی. اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک LEROCHOL ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی انجام نشده است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز ADA در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز ADA در سایر مطالعات، از جمله مطالعات lerodalcibep-liga یا سایر محصولات lerodalcibep می شود. در طول دوره درمان 52 هفته ای در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2، 15.1٪ (180/1195) از بیماران تحت درمان با LEROCHOL در دوز توصیه شده با ارزیابی های قابل ارزیابی ADA مثبت بودند، که 22.8٪ (41/180) آنتی بادی های خنثی کننده (NAb) داشتند. در طول دوره درمان 24 هفته ای در کارآزمایی 3، 11.3٪ (36/318) از بیماران تحت درمان با LEROCHOL با دوز توصیه شده با ارزیابی های قابل ارزیابی، ADA مثبت بودند، که 55.6٪ (20/36) NAb داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA و NAb بر روی فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک (PSCSK9 رایگان)، ایمنی، یا اثربخشی (LDL-C) LEROCHOL در طول دوره درمان 52 هفته ای وجود نداشت.

Lerodalcibep-liga یک پروتئین فیوژن نوترکیب است که PCSK9 را با میل ترکیبی پیکومولار متصل می کند. PCSK9 به گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR) روی سطح سلول های کبدی متصل می شود تا تخریب LDLR را در کبد تقویت کند. با مهار اتصال PCSK9 به LDLR، lerodalcibep-liga تعداد LDLR های موجود برای پاکسازی LDL-C از خون را افزایش می دهد و در نتیجه سطح LDL-C را کاهش می دهد. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

پس از تجویز زیر جلدی 300 میلی گرم lerodalcibep-liga هر ماه، بیش از 90٪ سرکوب PCSK9 در عرض 24 ساعت پس از دوز رخ می دهد و در تمام فاصله دوز حفظ می شود و در 7 تا 10 روز آخر دوره دوز ماهانه به حالت اولیه باز می گردد.

پس از یک تزریق زیر جلدی، قرار گرفتن در معرض lerodalcibep-liga به صورت متناسب با دوز در محدوده دوز 75 تا 300 میلی گرم lerodalcibep-liga افزایش یافت. فارماکوکینتیک Lerodalcibep-liga در حالت پایدار در بیماران با دوز توصیه شده تایید شده مشاهده شد و به صورت میانگین (SD) ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت Lerodalcibep-liga (Cmax) 31.4 (10.2) mcg/mL است، و قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک (AUC0-tau) 12600 (5190) (ساعت*mcg/ml) پس از دوز زیر جلدی lerodalcibep-liga یک بار در هر 30 هفته است. حالت پایدار Lerodalcibep-liga پس از 2 تا 3 دوز حاصل می شود. تجمع Lerodalcibep-liga تقریباً 30٪ در دوز توصیه شده تأیید شده است. جذب متوسط ​​(حداکثر، حداکثر) فراهمی زیستی زیر جلدی lerodalcibep-liga 83٪ (66٪، 89٪) برآورد شده است. زمان متوسط ​​(حداکثر، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) 6 روز (2، 9 ​​روز) در حالت پایدار است. توزیع Lerodalcibep-liga به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. حجم ظاهری توزیع 5.3 لیتر است. حذف به عنوان یک پروتئین، انتظار می رود lerodalcibep-liga به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک تجزیه شود. پاکسازی lerodalcibep-liga آزاد (CV%) 0.36 L/day (30%) با نیمه عمر تخمینی تقریباً 10 روز است. نرخ تخمینی حذف lerodalcibep-liga (CV%) متصل به PCSK9 0.47 L/day (22%) است که مربوط به نیمه عمر تقریباً 1.5 روز است. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک LEROCHOL بر اساس سن (21 تا 78 سال)، وزن بدن، جنس، نژاد، نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) (1.5 میلی لیتر در دقیقه) (10 تا 10 میلی لیتر تا 10 تا 10 میلی لیتر) مشاهده نشد. حد نرمال یا آسپارتات آمینوترانس آمیناز بیشتر از حد بالای نرمال) یا متوسط (کل) بیلی روبین 1.5 تا 3.0 حد بالای طبیعی) نارسایی کبدی. اثر نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک LEROCHOL ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی انجام نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با lerodalcibep-liga انجام نشده است. پتانسیل جهش زایی lerodalcibep-liga ارزیابی نشده است. با این حال، انتظار نمی رود پروتئین ها به طور مستقیم با DNA یا کروموزوم ها تعامل داشته باشند. مطالعات باروری انجام نشد. با این حال، در یک مطالعه سم شناسی مزمن 6 ماهه در میمون های cynomolgus بالغ جنسی، هیچ اثر نامطلوبی مرتبط با lerodalcibep-liga بر روی نشانگرهای جایگزین باروری (هیستوپاتولوژی اندام تناسلی، چرخه قاعدگی، یا پارامترهای اسپرم) مشاهده نشد که lerodalcibep-liga adminly cut و30 شد. mg/kg یک بار در هفته. بالاترین دوز آزمایش شده مطابق با 138 برابر دوز توصیه شده انسان 300 میلی گرم در هر ماه بر اساس AUC سرم است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار و/یا مراقب خود توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. راهنمايي به بيماران و مراقبان در مورد روش مناسب تزريق زير جلدي و نحوه استفاده صحيح از سرنگ از پيش پر شده ارائه كنيد. به بیماران اطلاع دهید که در صورت نگهداری در یخچال، سرنگ از پیش پر شده باید به مدت 30 دقیقه در دمای اتاق گرم شود. سازنده: LIB Therapeutics, Inc. 5375 Medpace Way Cincinnati, OH 45227-1543 نسخه 0.5