لترموویر

بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال به بالا و با وزن حداقل 30 کیلوگرم دریافت کنندگان HSCT یا بزرگسالان و کودکان 12 سال به بالا و وزن حداقل 40 کیلوگرم دریافت کنندگان پیوند کلیه: HSCT: 480 میلی گرم به صورت وریدی یا به صورت IV تجویز می شود. ساعت تا 100 روز پس از HSCT. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت و بیماری دیررس CMV هستند، PREVYMIS ممکن است تا 200 روز پس از HSCT ادامه یابد. (2.1، 2.3) پیوند کلیه: 480 میلی گرم یک بار در روز به صورت خوراکی یا به صورت انفوزیون IV طی 1 ساعت تا 200 روز پس از پیوند تجویز می شود. (2.1، 2.3) کودکان 6 ماهه تا کمتر از 12 سال یا 12 سال و بزرگتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم دریافت کنندگان HSCT: HSCT: دوز بر اساس وزن یک بار در روز به صورت خوراکی یا بیش از 10 روز پس از انفوزیون IV-HCT تجویز می شود. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت و بیماری دیررس CMV هستند، PREVYMIS ممکن است تا 200 روز پس از HSCT ادامه یابد. (2.1، 2.5) تزریق PREVYMIS باید قبل از تجویز رقیق شود. (2.1) تزریق PREVYMIS باید از طریق فیلتر استریل 0.2 میکرون یا 0.22 میکرون پلی اتر سولفون (PES) درون خطی انجام شود. (2.1، 2.10) پس از تکمیل پروفیلاکسی PREVYMIS، نظارت بر فعال شدن مجدد CMV در گیرندگان HSCT توصیه می شود. (2.2) تنظیم دوز: اگر PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز شود، دوز PREVYMIS باید به 240 میلی گرم یک بار در روز در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر کاهش یابد. (2.4) اگر PREVYMIS به همراه سیکلوسپورین در بیماران کودکان زیر 12 سال تجویز شود، ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. (2.6) دستورالعمل های استفاده باید برای تهیه و تجویز قرص های خوراکی PREVYMIS دنبال شود. (2.9) از تزریق PREVYMIS با کیسه های IV و مواد انفوزیون حاوی نرم کننده دی اتیل هگزیل فتالات (DEHP) استفاده نکنید. ( 2.10 , 2.13 )

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز PREVYMIS در 3 شکل دارویی موجود است: قرص PREVYMIS - به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز شود. - قرص ها را به طور کامل ببلعید. گلوله های خوراکی PREVYMIS - به صورت خوراکی مخلوط با غذای نرم یا از طریق لوله بینی معده (لوله NG) یا لوله معده (لوله G) تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. - از خرد کردن و جویدن خودداری کنید. تزریق PREVYMIS - تزریق PREVYMIS باید قبل از تجویز رقیق شود. - PREVYMIS را از طریق فیلتر استریل 0.2 میکرون یا 0.22 میکرون پلی اتر سولفون (PES) درون خطی تجویز کنید. - از طریق انفوزیون داخل وریدی از طریق کاتتر محیطی یا خط ورید مرکزی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت تجویز شود. - به صورت تزریق بولوس داخل وریدی تجویز نشود. - تزریق PREVYMIS که حاوی هیدروکسی پروپیل بتادکس است، باید فقط در بیمارانی که قادر به درمان خوراکی نیستند استفاده شود. بیماران باید به محض اینکه بتوانند داروهای خوراکی مصرف کنند باید به PREVYMIS خوراکی روی آورند. در صورت امکان، تجویز داخل وریدی نباید بیش از 4 هفته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگام تعویض فرمولاسیون در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر، نیازی به تنظیم دوز نیست [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تنظیم دوز ممکن است برای بیماران اطفال کمتر از 12 سال هنگام جابجایی بین فرمولاسیون خوراکی و داخل وریدی ضروری باشد (جدول 1 و جدول 2 را ببینید).

2.2 نظارت بر بیمار پس از تکمیل پروفیلاکسی PREVYMIS، نظارت بر فعال شدن مجدد CMV در گیرندگان HSCT توصیه می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال و بالاتر که گیرنده HSCT یا پیوند کلیه هستند HSCT: بزرگسالان و کودکان 12 سال به بالا و وزن حداقل 30 کیلوگرم دوز توصیه شده PREVYMIS یک بار در روز یا به صورت حداقل 80 میلی گرم در روز است. هنگامی که PREVYMIS به صورت خوراکی تجویز می شود، دوز توصیه شده یک قرص 480 میلی گرمی یک بار در روز یا دو قرص 240 میلی گرمی یک بار در روز است. چهار بسته 120 میلی گرمی قرص خوراکی یک بار در روز می تواند برای بیمارانی که نمی توانند قرص ها را قورت دهند استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. برای دستورالعمل‌های آماده‌سازی و تجویز دوز داخل وریدی به دستورالعمل‌های بخش 2.10 مراجعه کنید [دوز و تجویز (2.10) را ببینید]. برای بیماران کودکان کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، به دوز بر اساس وزن در جدول 1 و جدول 2 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. PREVYMIS را بین روز 0 و روز 28 پس از پیوند HSCT (قبل یا بعد از پیوند) شروع کنید و تا روز 100 پس از HSCT ادامه دهید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت و بیماری دیررس CMV هستند، PREVYMIS ممکن است تا روز 200 پس از HSCT ادامه یابد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. دوز PREVYMIS باید در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. پیوند کلیه: بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال به بالا و وزن حداقل 40 کیلوگرم دوز توصیه شده PREVYMIS 480 میلی گرم است که به صورت خوراکی یا داخل وریدی یک بار در روز تجویز می شود. هنگامی که PREVYMIS به صورت خوراکی تجویز می شود، دوز توصیه شده یک قرص 480 میلی گرمی یک بار در روز یا دو قرص 240 میلی گرمی یک بار در روز است. چهار بسته 120 میلی گرمی قرص خوراکی یک بار در روز می تواند برای بیمارانی که نمی توانند قرص ها را قورت دهند استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. برای دستورالعمل‌های آماده‌سازی و تجویز دوز داخل وریدی به دستورالعمل‌های بخش 2.10 مراجعه کنید [دوز و تجویز (2.10) را ببینید]. PREVYMIS را بین روز 0 و روز 7 پس از پیوند شروع کنید و تا روز 200 پس از پیوند ادامه دهید. دوز PREVYMIS باید در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.4 تنظیم دوز در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین برای بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر که گیرنده HSCT یا پیوند کلیه هستند اگر PREVYMIS خوراکی یا داخل وریدی با سیکلوسپورین تجویز شود، دوز PREVYS 4 mg زیر باید به 4 mg در روز کاهش یابد. [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2، 7.3) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. (12.3) ] : HSCT: بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال و بالاتر با وزن حداقل 30 کیلوگرم یا پیوند کلیه: بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال به بالا و با وزن حداقل 40 کیلوگرم. اگر سیکلوسپورین پس از شروع PREVYMIS شروع شود، دوز بعدی PREVYMIS باید به 240 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. اگر سیکلوسپورین پس از شروع PREVYMIS قطع شود، دوز بعدی PREVYMIS باید به 480 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. اگر دوز سیکلوسپورین به دلیل سطوح بالای سیکلوسپورین قطع شود، نیازی به تنظیم دوز PREVYMIS نیست.

2.5 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال 6 ماهه تا کمتر از 12 سال یا 12 سال و بزرگتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم دریافت کنندگان HSCT دوزهای توصیه شده PREVYMIS برای دریافت کنندگان HSCT کودکان با وزن کمتر از 12 ماه تا سن 11 سال نشان داده شده است. (قرص یا قرص خوراکی) و جدول 2 (تزریق) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. PREVYMIS را می توان به صورت خوراکی (قرص یا قرص) یا داخل وریدی یک بار در روز تجویز کرد. تنظیم دوز ممکن است برای بیماران اطفال کمتر از 12 سال هنگام تعویض بین فرمولاسیون خوراکی و داخل وریدی ضروری باشد (جدول 1 و جدول 2 را ببینید). PREVYMIS را بین روز 0 و روز 28 پس از پیوند HSCT (قبل یا بعد از پیوند) شروع کنید و تا روز 100 پس از HSCT ادامه دهید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت و بیماری دیررس CMV هستند، PREVYMIS ممکن است تا روز 200 پس از HSCT ادامه یابد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز خوراکی توصیه شده روزانه PREVYMIS در دریافت کنندگان HSCT اطفال 6 ماه تا کمتر از 12 سال یا 12 سال و بالاتر و وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن قرص دوز خوراکی روزانه قرص خوراکی روزانه قرص خوراکی قرص 30 میلی گرم mg قرص 4840 میلی گرم یا بیشتر از 480 میلی گرم بسته های 120 میلی گرمی قرص های خوراکی 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 240 میلی گرم یک قرص 240 میلی گرمی دو بسته 120 میلی گرمی قرص خوراکی 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم 120 میلی گرم توصیه نمی شود یک بسته 120 میلی گرمی قرص های خوراکی 6 کیلوگرم تا کمتر از 7.5 کیلوگرم 80 میلی گرم توصیه نمی شود چهار بسته 20 میلی گرمی قرص های خوراکی جدول 2: دوز IV توصیه شده روزانه PREVYMIS در دریافت کنندگان HSCT اطفال 6 ماه تا کمتر از 12 سال یا 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن روزانه IV به بخش زیر 2.10 مراجعه کنید تا دستورالعمل های آماده سازی و تجویز داخل وریدی mg10 40 را انجام دهید. کمتر از 30 کیلوگرم 120 میلی گرم 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم 60 میلی گرم 6 کیلوگرم تا کمتر از 7.5 کیلوگرم 40 mg 2.6 تنظیم دوز در صورت تجویز همزمان با سیکلوسپورین برای بیماران اطفال 6 ماهه تا کمتر از 12 سال یا 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم چه کسانی دریافت کننده HSCT هستند اگر PREVYMINISTER به صورت خوراکی یا داخل وریدی با PREVYMINISTER همراه باشد. دریافت کنندگان 6 ماهه تا کمتر از 12 سال، دوز PREVYMIS ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد. در جدول 3 [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2، 7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر سیکلوسپورین پس از شروع PREVYMIS شروع شود، دوز بعدی PREVYMIS باید دوز روزانه خوراکی یا داخل وریدی باشد که همزمان با سیکلوسپورین تجویز می شود (جدول 3). اگر سیکلوسپورین پس از شروع PREVYMIS قطع شود، دوز بعدی PREVYMIS باید روزانه یا بدون دوز مصرفی یا حداقل مصرف شود. سیکلوسپورین (جدول 1 یا جدول 2) اگر دوز سیکلوسپورین به دلیل قطع شود سطوح بالای سیکلوسپورین، نیازی به تنظیم دوز PREVYMIS نیست. جدول 3: دوز توصیه شده PREVYMIS هنگام مصرف همزمان با سیکلوسپورین در دریافت کنندگان HSCT اطفال 6 ماه تا کمتر از 12 سال یا 12 سال و بالاتر و وزن کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن روزانه دوز خوراکی قرص IV قرص خوراکی زیر 10 دستورالعمل دوز مصرف دوز 30 کیلوگرم و بالاتر از 240 میلی گرم یک قرص 240 میلی گرمی دو عدد 120 بسته های میلی گرمی قرص های خوراکی 240 میلی گرم 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 120 میلی گرم توصیه نمی شود یک بسته 120 میلی گرمی قرص های خوراکی 120 میلی گرم 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم 60 میلی گرم توصیه نمی شود سه بسته 20 میلی گرمی قرص های خوراکی 60 میلی گرم بسته های 60 میلی گرمی 65 میلی گرم تا کمتر از 4 کیلوگرم توصیه نمی شود. گلوله 40 میلی گرم 2.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برای بیماران بزرگسال با کلیرانس کراتینین (CLcr) بیش از 10 میلی لیتر در دقیقه و بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی (براساس ارزیابی عملکرد کلیوی متناسب با سن)، هیچ تنظیم دوز PREVYMIS بر اساس نارسایی کلیوی مورد نیاز نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.3). داده‌های کافی در بیماران بالغ با CLcr 10 میلی‌لیتر در دقیقه یا کمتر یا در بیماران دیالیزی یا در بیماران کودکان با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی (بر اساس ارزیابی عملکرد کلیوی متناسب با سن) برای ارائه توصیه‌های دوز PREVYMIS وجود ندارد. در بیماران بالغ با CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه و در بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی (بر اساس ارزیابی مناسب سن عملکرد کلیه) که تزریق PREVYMIS دریافت می کنند، تجمع وسیله نقلیه داخل وریدی، هیدروکسی پروپیل بتادکس، ممکن است رخ دهد. سطح کراتینین سرم را در این بیماران به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.8 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز PREVYMIS برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) مورد نیاز نیست. PREVYMIS برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.9 تهیه و تجویز گلوله های خوراکی قرص های خوراکی PREVYMIS را می توان به صورت خوراکی پس از مخلوط کردن با غذای نرم یا از طریق لوله NG یا لوله G تجویز کرد. آماده سازی و تجویز مخلوط با غذای نرم برای جزئیات بیشتر در مورد تهیه و تجویز قرص های خوراکی PREVYMIS مخلوط با غذای نرم، دستورالعمل استفاده را ببینید. گلوله های خوراکی PREVYMIS را له نکنید یا نجوید. گلوله های خوراکی PREVYMIS را با 1 تا 3 قاشق چایخوری غذای نرم (مانند سس سیب، ماست یا پودینگ) که در دمای اتاق یا کمتر از آن است، مخلوط کنید. از غذای گرم استفاده نکنید. کل مخلوط را ظرف 10 دقیقه پس از مخلوط کردن قرص های خوراکی PREVYMIS با غذای نرم مصرف کنید. تهیه و تجویز از طریق NG Tube یا G Tube برای جزئیات بیشتر در مورد تهیه و تجویز قرص های خوراکی PREVYMIS از طریق لوله NG یا لوله G به دستورالعمل های استفاده، جدول 4 (لوله NG) و جدول 5 (لوله G) مراجعه کنید. قرص های خوراکی PREVYMIS را در یک فنجان دارویی حاوی آب با دمای اتاق بریزید (به حجم اولیه در جدول 4 و جدول 5 مراجعه کنید). گلوله های خوراکی PREVYMIS را با آب گرم یا سرد (یخچال) مخلوط نکنید. 10 دقیقه صبر کنید. فنجان دارو را تکان ندهید و نچرخانید. گلوله های خوراکی PREVYMIS حل نمی شوند، اما شل یا شکسته می شوند. کل مخلوط باید ظرف 2 ساعت تزریق شود (به مراحل 3 و 4 مراجعه کنید). مخلوط را با سرنگ هم بزنید و بلافاصله کل مخلوط را با استفاده از سرنگ و لوله NG یا لوله G وارد کنید. آب با دمای اتاق (به حجم شستشو در جدول 4 و جدول 5 مراجعه کنید) برای شستشو به فنجان دارو اضافه کنید، با یک سرنگ هم بزنید و کل مخلوط شستشو را با استفاده از سرنگ و لوله NG یا لوله G اعمال کنید. لوله NG یا لوله G را با حجم آب توصیه شده توسط سازنده لوله NG یا G شستشو دهید. جدول 4: توصیه هایی برای تجویز گلوله های خوراکی PREVYMIS از طریق NG Tube Dosage NG Tube Fr = French; PUR = نوع سرنگ پلی یورتان با سرنگ ENFit، یک نی دارو (حفره بزرگ) برای کمک به خروج مخلوط از فنجان دارو مورد نیاز است. حجم اولیه ظرف مخلوط (میلی لیتر) حجم شستشو (میلی لیتر) 120 میلی گرم تا 480 میلی گرم هر ≥ لوله NG 8 Fr با اندازه مناسب ENFit یا سرنگ با نوک کاتتر Medicine Cup 15 15 40 mg تا 80 mg ≥ Fr NG لوله یا PURy 3 2 جدول 5: توصیه هایی برای تجویز قرص های خوراکی PREVYMIS از طریق G Tube Dosage G Tube Fr = French; PUR = نوع سرنگ پلی یورتان با سرنگ ENFit، یک نی دارو (حفره بزرگ) برای کمک به خروج مخلوط از فنجان دارو مورد نیاز است. حجم اولیه ظرف مخلوط (mL) حجم شستشو (mL) 120 میلی گرم تا 480 میلی گرم هر لوله G با اندازه مناسب ENFit یا سرنگ با نوک کاتتر Medicine Cup 15 15 40 mg تا 80 mg هر 12 Fr G tube تجویز 3 102. تزریق PREVYMIS در ویال های 30 میلی لیتری تک دوز حاوی 240 میلی گرم در 12 میلی لیتر در هر ویال (20 میلی گرم در میلی لیتر) یا 480 میلی گرم در 24 میلی لیتر در هر ویال (20 میلی گرم در میلی لیتر) عرضه می شود. ویال های PREVYMIS فقط برای یک بار مصرف هستند. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. دستورالعمل های آماده سازی PREVYMIS باید قبل از استفاده داخل وریدی (IV) رقیق شود. تنها 0.9٪ کلرید سدیم و 5٪ دکستروز از نظر شیمیایی و فیزیکی با تزریق PREVYMIS سازگار هستند. ویال PREVYMIS را تکان ندهید. محتویات ویال را از نظر تغییر رنگ و ذرات قبل از رقیق شدن بررسی کنید. تزریق PREVYMIS یک محلول شفاف بی رنگ است و ممکن است حاوی چند ذرات کوچک شفاف یا سفید مربوط به محصول باشد. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی موادی غیر از چند ذره کوچک شفاف یا سفید است، از ویال استفاده نکنید. پس از رقیق شدن، محلول PREVYMIS شفاف است و از بی رنگ تا زرد متغیر است. تنوع رنگ در این محدوده تاثیری بر کیفیت محصول ندارد. از تزریق PREVYMIS با کیسه های IV و مواد انفوزیون حاوی نرم کننده دی اتیل هگزیل فتالات (DEHP) استفاده نکنید. فقط با کیسه های IV و مواد انفوزیون که فاقد DEHP هستند استفاده کنید. موادی که فاقد فتالات هستند نیز فاقد DEHP هستند. از کیسه های IV و مواد ست انفوزیون سازگار استفاده کنید. تزریق PREVYMIS با کیسه های IV و مواد ست انفوزیون زیر سازگار است. تزریق PREVYMIS با کیسه های IV یا مواد انفوزیون که در زیر ذکر نشده اند توصیه نمی شود (توجه داشته باشید که تزریق PREVYMIS برای استفاده با لوله های ست تزریق IV حاوی پلی اورتان توصیه نمی شود). مواد کیسه های IV: پلی وینیل کلراید (PVC)، اتیلن وینیل استات (EVA) و پلی اولفین (پلی پروپیلن و پلی اتیلن) مجموعه تزریق مواد: PVC، پلی اتیلن (PE)، پلی بوتادین (PBD)، لاستیک سیلیکون (SR)، کوپلیمر استایرن-بوتادین (SBC)، کوپلیمر استایرن-بوتادین (SBC) پلی استایرن (PS) روان کننده: کاتترهای تریس (2-اتیل هگزیل) تریملیتات (TOTM)، بنزیل بوتیل فتالات (BBP): پلی یورتان پرتوپاک برای دوز 480 میلی گرم یا 240 میلی گرم، تزریق PREVYMIS (به جدول 6 مراجعه کنید) را به یک کیسه IV از قبل پر شده 250 میلی لیتری حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP اضافه کنید و کیسه را به آرامی مخلوط کنید. تکان نخورید. برای دوز 120 میلی گرم یا 60 میلی گرم، تزریق PREVYMIS را به یک کیسه IV از قبل پر شده حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP (جدول 6 را ببینید) اضافه کنید و کیسه را به آرامی مخلوط کنید. تکان نخورید. جدول 6: تهیه محلول PREVYMIS داخل وریدی برای دوزهای 60 میلی گرم یا بیشتر PREVYMIS دوز حجم PREVYMIS 20 میلی گرم در میلی لیتر از ویال حجم رقیق کننده 480 میلی گرم 24 میلی لیتر 250 میلی لیتر 240 میلی گرم 12 میلی لیتر میلی لیتر 120 میلی لیتر 250 میلی گرم میلی گرم 3 میلی لیتر 50 میلی لیتر برای دوز 40 میلی گرم، رقت تزریق PREVYMIS را مطابق جدول 7 در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP و کیسه را به آرامی مخلوط کنید 20 میلی لیتر از رقت آماده شده را به یک کیسه IV یا سرنگ با اندازه مناسب انتقال دهید. تکان نخورید. جدول 7: تهیه محلول داخل وریدی PREVYMIS برای دوزهای 40 میلی گرم PREVYMIS دوز آماده سازی 2 mg/ml PREVYMIS Dilution انفوزیون نهایی حجم انفوزیون 2 میلی گرم در میلی لیتر PREVYMIS رقت 40 میلی گرم 5 میلی لیتر رقت 20 میلی گرم در میلی لیتر PREVYMIS رقت 40 میلی گرم اضافه کنید. تزریق کلرید یا تزریق دکستروز 5 درصد) و به آرامی مخلوط کنید 20 میلی لیتر دستورالعمل های تجویز کل محتویات کیسه وریدی را وارد کنید یا سرنگ با انفوزیون داخل وریدی از طریق یک کاتتر محیطی یا خط ورید مرکزی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. محلول رقیق شده باید از طریق یک فیلتر استریل 0.2 میکرون یا 0.22 میکرون پلی اتر سولفون (PES) درون خطی تجویز شود. از طریق فیلتری غیر از فیلتر استریل 0.2 میکرون یا 0.22 میکرون PES درون خطی استفاده نکنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. اگر محلول رقیق شده کدر، تغییر رنگ یا حاوی موادی غیر از چند ذره کوچک شفاف یا سفید است، دور بریزید.

2.11 نگهداری محلول رقیق شده محلول های رقیق شده (همانطور که در جدول 6 یا جدول 7 تهیه شده است) تا 24 ساعت در دمای اتاق یا تا 48 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) پایدار هستند (این زمان شامل نگهداری محلول رقیق شده در کیسه در داخل کیسه می شود).

2.12 محصولات دارویی سازگار مورد استفاده برای تجویز داخل وریدی محصولات دارویی سازگار سازگاری فیزیکی تزریق PREVYMIS با محصولات دارویی قابل تزریق انتخابی در دو رقیق کننده معمول در دسترس ارزیابی شد. PREVYMIS نباید از طریق همان خط داخل وریدی (یا کانولا) با سایر محصولات دارویی و ترکیبات رقیق کننده به جز موارد ذکر شده در زیر تجویز شود. برای تایید سازگاری مصرف همزمان، به اطلاعات مربوط به تجویز دارو(های) تجویز شده مراجعه کنید. فهرست محصولات دارویی سازگار زمانی که PREVYMIS و محصولات دارویی در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP تهیه می شوند: آمپی سیلین سدیم، آمپی سیلین سدیم/سولباکتام سدیم، گلوبولین ضد تیموسیت، کاسپوفانگین، داپتومایسین، فنتانیل سیترات، فلوکونازول، فوروزماید، انسولین انسانی، سولفات منیزیم، متوترکسات، میکافونژین. فهرست محصولات دارویی سازگار زمانی که PREVYMIS و محصولات دارویی در تزریق دکستروز 5٪، USP تهیه می شوند: آمفوتریسین B (کمپلکس لیپیدی) آمفوتریسین B (کمپلکس لیپیدی) با PREVYMIS سازگار است. با این حال، آمفوتریسین B (لیپوزومال) ناسازگار است [دوز و نحوه تجویز (2.13) را ببینید]. آنیدولافونگین، سفازولین سدیم، سفتارولین، سفتریاکسون سدیم، دوریپنم، فاموتیدین، اسید فولیک، گانسیکلوویر سدیم، هیدروکورتیزون سدیم سوکسینات، مورفین سولفات، نوراپی نفرین بی تارتارات، پانتوپرازول سدیم، پتاسیم تاکروفولرید، تاکروفولرید تلاوانسین، تیژسیکلین.

2.13 فرآورده های دارویی ناسازگار و سایر مواد مورد استفاده برای تجویز داخل وریدی محصولات دارویی ناسازگار تزریق PREVYMIS از نظر فیزیکی با آمیودارون هیدروکلراید، آمفوتریسین B (لیپوزومال)، آزترئونام، سفپیم هیدروکلراید، سیپروفلوکساسین، دیلورازمراستیم، سیکلوسپوراکین، هیدروکلراژانت فیلوراسینیم ناسازگار است. سولفات، لووفلوکساسین، لینزولید، لورازپام، میدازولام HCl، مایکوفنولات موفتیل هیدروکلراید، اندانسترون، پالونوسترون. کیسه های IV ناسازگار و مواد مجموعه انفوزیون تزریق PREVYMIS با نرم کننده های دی اتیل هگزیل فتالات (DEHP) و لوله های ست تزریق IV حاوی پلی اورتان ناسازگار است.

تنظیم دوز: اگر PREVYMIS همزمان با سیکلوسپورین تجویز شود، دوز PREVYMIS باید به 240 میلی گرم یک بار در روز در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر کاهش یابد. (2.4) اگر PREVYMIS به همراه سیکلوسپورین در بیماران کودکان زیر 12 سال تجویز شود، ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. (2.6) تجویز همزمان PREVYMIS ممکن است غلظت پلاسمایی سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت پلاسمایی PREVYMIS را تغییر دهند. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (2.4، 2.6، 4، 5.1، 7.1، 7.2، 7.3، 7.4، 12.3)

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر PREVYMIS لترموویر بستری از پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی 1B1/3 (OATP1B1/3) و ناقلین P-گلیکوپروتئین (P-gp) و UDP-glucuronosyltransferase 1A1/3. تجویز همزمان PREVYMIS با داروهایی که مهارکننده های ناقل OATP1B1/3 هستند ممکن است منجر به افزایش غلظت لترموویر پلاسما شود (جدول 11). تجویز همزمان PREVYMIS با القا کننده‌های ناقل‌ها (مانند P-gp) و/یا آنزیم‌ها (مانند UGTs) به دلیل پتانسیل کاهش غلظت لترموویر در پلاسما توصیه نمی‌شود (جدول 11 را ببینید).

7.2 احتمال تأثیر PREVYMIS بر سایر داروها تجویز همزمان PREVYMIS با میدازولام منجر به افزایش غلظت پلاسمایی میدازولام می شود که نشان می دهد لترموویر یک مهار کننده متوسط ​​​​CYP3A است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تجویز همزمان PREVYMIS با داروهایی که سوبستراهای CYP3A هستند ممکن است منجر به افزایش بالینی مرتبط در غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A تجویز شده همزمان شود (جدول 11) [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. لترموویر یک مهارکننده ناقل OATP1B1/3 است. تجویز همزمان PREVYMIS با داروهایی که سوبستراهای ناقل OATP1B1/3 هستند ممکن است منجر به افزایش مرتبط بالینی در غلظت پلاسمایی سوبستراهای OATP1B1/3 شود (جدول 11). میزان تداخلات دارویی CYP3A- و OATP1B1/3 در داروهای تجویز شده همزمان ممکن است متفاوت باشد زمانی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود. برای اطلاعات مربوط به تداخلات دارویی با سیکلوسپورین به اطلاعات مربوط به تجویز سیکلوسپورین مراجعه کنید.

7.3 تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر اگر به دلیل درمان با PREVYMIS تنظیم دوز داروهای همزمان انجام شود، پس از تکمیل درمان با PREVYMIS باید دوزها مجدداً تنظیم شوند. جدول 11 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تداخلات دارویی شرح داده شده بر اساس مطالعات بزرگسالان انجام شده با PREVYMIS یا تداخلات دارویی پیش بینی شده است که ممکن است با PREVYMIS رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 11: تداخلات دارویی بالقوه مهم: تغییر در دوز ممکن است بر اساس نتایج مطالعات تداخل دارویی بزرگسالان یا تداخلات پیش‌بینی‌شده توصیه شود. این جدول شامل همه موارد نیست. (اطلاعات جدول در مورد مصرف همزمان PREVYMIS و داروی همزمان بدون سیکلوسپورین اعمال می شود، مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شده باشد) کلاس دارویی و/یا مسیر پاکسازی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ↓ =کاهش، ↑ =افزایش نظرات بالینی عوامل ضد آریتمی آمیودارون ↑ آمیودارون نظارت بالینی دقیق برای عوارض جانبی مرتبط با آمیودارون در طول مصرف همزمان توصیه می شود. هنگامی که آمیودارون با PREVYMIS تجویز می شود، اغلب غلظت آمیودارون را کنترل کنید. آنتی بیوتیک‌ها نافسیلین ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و nafcillin به دلیل احتمال از دست دادن کارایی PREVYMIS توصیه نمی‌شود. داروهای ضد انعقاد وارفارین ↓ وارفارین هنگامی که PREVYMIS همزمان با وارفارین تجویز می شود، به طور مکرر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را کنترل کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. . داروهای ضد تشنج کاربامازپین ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و کاربامازپین به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. فنوباربیتال ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و فنوباربیتال به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. فنی توئین ↓ لترموویر ↓ فنی توئین تجویز همزمان PREVYMIS و فنی توئین به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. داروهای ضد دیابت مثال: گلیبورید، رپاگلینید، روزیگلیتازون ↑ گلیبورید ↑ رپاگلینید ↑ روزیگلیتازون هنگامی که PREVYMIS با گلیبورید، رپاگلینید یا روزیگلیتازون تجویز می شود، اغلب غلظت گلوکز را کنترل کنید. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود، استفاده از رپاگلینید توصیه نمی شود. داروهای ضد قارچ voriconazole این تداخلات مورد مطالعه قرار گرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ↓ وریکونازول اگر تجویز همزمان وریکونازول ضروری است، از نظر کاهش اثربخشی وریکونازول به دقت نظارت کنید. ریفابوتین ضد مایکوباکتری ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و ریفابوتین به دلیل احتمال از دست دادن کارایی PREVYMIS توصیه نمی شود. ریفامپین ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و ریفامپین به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. داروهای آنتی سایکوتیک پیموزاید ↑ پیموزاید تجویز همزمان به دلیل خطر طولانی شدن QT و تورساد د پوینتس منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. thioridazine ↓ letermovir مصرف همزمان PREVYMIS و thioridazine به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. آنتاگونیست های اندوتلین بوسنتان ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و bosentan به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. ارگوت آلکالوئیدهای ارگوتامین، دی هیدروارگوتامین ↑ ارگوتامین، دی هیدروارگوتامین مصرف همزمان به دلیل خطر ارگوتیسم منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محصولات گیاهی خیابان مخمر جان ( Hypericum perforatum ) ↓ letermovir مصرف همزمان PREVYMIS و مخمر سنت جان به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. داروهای HIV efavirenz ↓ letermovir تجویز همزمان PREVYMIS و efavirenz به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. etravirine ↓ letermovir مصرف همزمان PREVYMIS و etravirine به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. nevirapine ↓ letermovir مصرف همزمان PREVYMIS و nevirapine به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز آتورواستاتین ↑ آتورواستاتین هنگامی که PREVYMIS همزمان با آتورواستاتین تجویز می شود، از دوز 20 میلی گرم آتورواستاتین در روز تجاوز نکنید. بیماران را از نظر میوپاتی و رابدومیولیز از نزدیک تحت نظر بگیرید. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود، استفاده از آتورواستاتین توصیه نمی شود. پیتاواستاتین، سیمواستاتین ↑ مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز تجویز همزمان PREVYMIS و پیتاواستاتین یا سیمواستاتین توصیه نمی شود. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود، استفاده از پیتاواستاتین یا سیمواستاتین به دلیل افزایش قابل توجه غلظت پیتاواستاتین یا سیمواستاتین و خطر میوپاتی یا رابدومیولیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. فلوواستاتین، لوواستاتین، پراواستاتین، روزوواستاتین ↑ مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز هنگامی که PREVYMIS با این استاتین ها تجویز می شود، ممکن است کاهش دوز استاتین ضروری باشد. بیماران را از نظر میوپاتی و رابدومیولیز از نزدیک تحت نظر بگیرید. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود، استفاده از لواستاتین توصیه نمی شود. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود، برای توصیه های دوز خاص استاتین به اطلاعات تجویز استاتین مراجعه کنید. داروهای سرکوب کننده ایمنی سیکلوسپورین ↑ سیکلوسپورین ↑ لترموویر دوز PREVYMIS را به 240 میلی گرم یک بار در روز در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر کاهش می دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنظیم دوز ممکن است در بیماران اطفال کمتر از 12 سال مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. غلظت سیکلوسپورین در خون کامل را در طول درمان و پس از قطع PREVYMIS به طور مکرر کنترل کنید و دوز سیکلوسپورین را متناسب با آن تنظیم کنید. سیرولیموس ↑ سیرولیموس هنگامی که PREVYMIS با سیرولیموس تجویز می شود، غلظت سیرولیموس در خون کامل را در طول درمان و پس از قطع PREVYMIS به طور مکرر کنترل کنید و دوز سیرولیموس را بر این اساس تنظیم کنید. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین و سیرولیموس تجویز می شود، برای توصیه های دوز خاص سیرولیموس به اطلاعات تجویز سیرولیموس مراجعه کنید. تاکرولیموس ↑ تاکرولیموس غلظت تاکرولیموس در خون کامل را در طول درمان و پس از قطع PREVYMIS به طور مکرر کنترل کنید و دوز تاکرولیموس را متناسب با آن تنظیم کنید. مهارکننده های پمپ پروتون امپرازول ↓ امپرازول نظارت بالینی و تنظیم دوز ممکن است مورد نیاز باشد. پانتوپرازول ↓ پانتوپرازول نظارت بالینی و تنظیم دوز ممکن است مورد نیاز باشد. عوامل تقویت کننده بیداری مودافینیل ↓ لترموویر تجویز همزمان PREVYMIS و مودافینیل به دلیل احتمال از دست دادن اثربخشی PREVYMIS توصیه نمی شود. نمونه های زیرلایه های CYP3A: آلفنتانیل، فنتانیل، میدازولام و کینیدین ↑ سوبسترای CYP3A هنگامی که PREVYMIS با یک سوبسترای CYP3A تجویز می شود، برای دوز کردن سوبسترای CYP3A با یک مهار کننده متوسط ​​CYP3A به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. هنگامی که PREVYMIS با سیکلوسپورین تجویز می شود، اثر ترکیبی روی سوبستراهای CYP3A ممکن است مشابه یک مهار کننده قوی CYP3A باشد. برای دوز کردن سوبسترای CYP3A با یک مهارکننده قوی CYP3A به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. سوبستراهای CYP3A پیموزید و آلکالوئیدهای ارگوت منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با PREVYMIS هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در مطالعات تداخل دارویی-دارویی بزرگسالان از لترموویر و آسیکلوویر، دیگوکسین، مایکوفنولات موفتیل، فلوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول، اتینرل لسترولووویر مشاهده نشد.

بیماران HSCT بزرگسالان: شایع ترین عوارض جانبی (حداقل در 10٪ از افراد در گروه PREVYMIS و با فراوانی حداقل 2٪ بیشتر از دارونما) عبارتند از تهوع، اسهال، استفراغ، ادم محیطی، سرفه، سردرد، خستگی و درد شکمی. ( 6.1 ) بیماران پیوند کلیه بزرگسالان: شایع ترین عارضه جانبی (که در حداقل 10 درصد از افراد در گروه PREVYMIS و با فراوانی بیشتر از والگانسیکلوویر رخ می دهد) اسهال است. (6.1) بیماران اطفال: عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. دریافت کنندگان CMV-مثبت بزرگسالان [R+] از یک پروفیلاکسی HSCT آلوژنیک در هفته 14 (تقریبا 100 روز) پس از HSCT ایمنی PREVYMIS در یک کارآزمایی فاز 3 تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت (P001 PREVYMIS) و با MIS تحت درمان قرار گرفتند. (N=373) یا دارونما (N=192) تا هفته 14 پس از HSCT. عوارض جانبی آنهایی بودند که در زمانی که افراد تحت مطالعه داروی مورد مطالعه یا طی دو هفته پس از اتمام/قطع داروی مطالعه بودند، گزارش شد. میانگین زمان گزارش عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در گروه PREVYMIS در مقایسه با گروه دارونما تقریباً 22 درصد بیشتر بود. عوارض جانبی قلبی میزان عوارض جانبی قلبی در افراد دریافت کننده PREVYMIS (13%) در مقایسه با افراد دریافت کننده دارونما (6%) بیشتر بود. شایع ترین عوارض جانبی قلبی عبارت بودند از تاکی کاردی (در 4٪ از افراد PREVYMIS و در 2٪ از افراد دارونما) و فیبریلاسیون دهلیزی (گزارش شده در 3٪ از افراد PREVYMIS و در 1٪ از افراد دارونما). در میان آن دسته از افراد که یک یا چند عارضه جانبی قلبی را تجربه کردند، 85 درصد از PREVYMIS و 92 درصد از افراد دارونما، حوادثی را با شدت خفیف یا متوسط ​​گزارش کردند. عوارض جانبی متداول میزان عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد از افراد در گروه PREVYMIS و با فراوانی حداقل 2 درصد بیشتر از دارونما رخ می دهد در جدول 8 آمده است. جدول 8: کارآزمایی P001 همه عوارض جانبی درجه گزارش شده در ≥ 10% از گیرندگان HSCT تحت درمان با PREVYMIS با فرکانس حداقل 2% بیشتر از عوارض جانبی دارونما PREVYMIS (N=373) دارونما (N=192) تهوع 27%rhea23% voing 27%rhea23% 14% ادم محیطی 14% 9% سرفه 14% 10% سردرد 14% 9% خستگی 13% 11% درد شکم 12% 9% به طور کلی، نسبت مشابهی از افراد در هر گروه قطع شد. مطالعه دارو به دلیل یک عارضه جانبی (13٪ از افراد PREVYMIS در مقابل 12٪ از افراد دارونما). شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده که منجر به قطع داروی مطالعه شد حالت تهوع بود که در 2% از افراد مبتلا به PREVYMIS و 1% از افراد دارونما رخ داد. واکنش حساسیت مفرط، همراه با تنگی نفس متوسط، در یک فرد به دنبال اولین انفوزیون IV PREVYMIS پس از تعویض از PREVYMIS خوراکی رخ داد که منجر به قطع درمان شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده گزارش شده در طول درمان یا طی 2 هفته پس از توقف درمان در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: کارآزمایی P001 ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب PREVYMIS N=373 دارونما N=192 تعداد مطلق نوتروفیل (سلول ها/μL) < 500 19% 19% 500 - < 750 4% 7% 750 - < 1000 8% گلوبین <1% 9/9% 6.5 - < 8.0 14% 15% 8.0 - < 9.5 41% 43% پلاکت ها (سلول ها/μL) < 25000 27% 21% 25000 - < 50000 17% 18% 50000 - 0% 0% سرم 0% (mg/dL) > 2.5 2% 3% > 1.5 – 2.5 17% 20% زمان متوسط تا پیوند (تعریف شده به عنوان تعداد مطلق نوتروفیل ≥ 500/mm 3 در 3 روز متوالی پس از پیوند) در گروه PREVYMIS 19 روز و در گروه دارونما 18 روز بود. پیشگیری از هفته 14 (~ 100 روز) تا هفته 28 (~ 200 روز) پس از HSCT ایمنی PREVYMIS در مرحله 3 کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (P040) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 218 نفر که PREVYMIS 10 روز پس از HSCT را تکمیل کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. به طور تصادفی به درمان با PREVYMIS (N = 144) یا دارونما (N = 74) تا هفته 28 (~ 200 روز) پس از HSCT. عوارض جانبی آنهایی بودند که در زمانی که افراد در حال مصرف داروی مورد مطالعه یا در عرض دو هفته پس از اتمام/قطع داروی مورد مطالعه بودند، گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در P040 مشابه موارد گزارش شده در P001 بود. داروی مورد مطالعه به دلیل یک عارضه جانبی در 5% از افراد PREVYMIS و 1% از افراد دارونما متوقف شد. میزان عوارض جانبی قلبی در گروه PREVYMIS و دارونما 4 درصد بود. میزان ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک در گروه PREVYMIS و دارونما قابل مقایسه بود. ناهنجاری های کراتینین سرم > 1.5 میلی گرم در دسی لیتر در 15٪ از PREVYMIS و 8٪ از افراد دارونما رخ داد. دریافت کنندگان پیوند کلیه بزرگسالان [D+/R-] ایمنی PREVYMIS در فاز 3 کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با مقایسه فعال (P002) مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 589 نفر با PREVYMIS (N=292) یا valganciclovir بعد از N=229. عوارض جانبی آنهایی بودند که در زمانی که افراد تحت مطالعه داروی مورد مطالعه یا طی دو هفته پس از اتمام/قطع داروی مطالعه بودند، گزارش شد. در این افراد، اسهال در حداقل 10٪ از افراد در گروه PREVYMIS و با فراوانی بیشتر از والگانسیکلوویر گزارش شد (PREVYMIS، 32٪، valganciclovir، 29٪). داروی مورد مطالعه به دلیل یک عارضه جانبی در 4% از افراد PREVYMIS و 14% از افراد والگانسیکلوویر متوقف شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده که منجر به قطع دارو شد، نوتروپنی (PREVYMIS، 1٪؛ والگانسیکلوویر، 2٪) و لکوپنی (PREVYMIS، 1٪؛ والگانسیکلوویر، 5٪) بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده گزارش شده در هفته 28 پس از پیوند در جدول 10 ارائه شده است. جدول 10: کارآزمایی P002 ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب PREVYMIS N=292 Valganciclovir N=297 تعداد مطلق نوتروفیل (سلول ها/μL) < 500 2% 7% 500 - < 750 1% 4% 750 - < 1000 1% globin 80% کل (گرم در دسی لیتر) < 6.5 2% 0% 6.5 - < 8.0 4% 5% 8.0 - < 9.5 29% 32% مجموع < 9.5 34% 37% پلاکت ها (سلول ها/μL) < 50000 0% 0% 0% 50000 - 0 <0% 1% 3% لکوسیت (سلول/μL) < 1000 1% 2% 1000 - < 2000 5% 19% 2000 - < 2500 4% 14% مجموع < 2500 10% 35% کراتینین سرم (mg/dL) > 2.5 24% 22% > 1.5 - 2.5 49% 52% کل دیا 33 an% 1. HSCT آلوژنیک ایمنی PREVYMIS در 63 کودک 2 ماهه تا کمتر از 18 سال که HSCT آلوژنیک (P030) دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. PREVYMIS به صورت خوراکی (قرص یا پلت) یا داخل وریدی تجویز شد. طول مدت قرار گرفتن در معرض PREVYMIS از 3 روز تا 102 روز (مدت زمان متوسط ​​84 روز) متغیر بود. مشخصات ایمنی با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی PREVYMIS در بزرگسالان مطابقت داشت [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

نارسایی کلیوی: سطح کراتینین سرم در بیماران مبتلا به CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه را با استفاده از تزریق PREVYMIS به دقت کنترل کنید. (8.6) نارسایی کبدی: PREVYMIS برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) توصیه نمی شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا PREVYMIS خطری برای پیامدهای بارداری دارد یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، سمیت رشد جنینی-جنی (از جمله ناهنجاری‌های جنینی) در موش‌ها در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه با لترموویر (AUC) 11 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده شد. در خرگوش‌ها، هیچ گونه سمیت رشد جنینی در مواجهه‌هایی که برای مادر سمی نبودند (تا مواجهه با لترموویر 2 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از زایمان، از دست دادن کل بستر در مواجهه با لترموویر مادر تقریباً 2 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی لترموویر به صورت خوراکی به موش های باردار با دوزهای 0، 10، 50 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 17 حاملگی تجویز شد. مسمومیت های رشدی، از جمله ناهنجاری های اسکلتی و کوتاه شدن بند ناف، در 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 11 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده شد. علاوه بر این، کاهش وزن بدن جنین و تغییرات اسکلتی (به دلیل سمیت مادر) در این دوز مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده نشد. لترموویر به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار با دوزهای 0، 25، 75 یا 225 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 20 حاملگی تجویز شد. سمیت های رشدی، از جمله سقط خود به خود، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، و تغییرات اسکلتی، در دوز سمی مادر (225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ تقریبا 2 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی در 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده نشد. در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، لترموویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوز 0، 10، 45 یا 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم از روز ششم بارداری تا روز 22 شیردهی تجویز شد. در 5 زن از 23 زن باردار در روز 4 پس از زایمان/شیردهی. در فرزندان زنده مانده، تأخیر رشد جزئی در باز شدن واژن و باز شدن پینا با کاهش افزایش وزن بدن در این دوز همراه بود. هیچ سمیتی در mg/kg/day 45 مشاهده نشد (مشابه با قرار گرفتن در معرض انسان در RHD).

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا لترموویر در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. هنگامی که لترموویر در موش‌های شیرده تجویز شد، در شیر موش‌های شیرده و همچنین خون نوزادان شیرده وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PREVYMIS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از PREVYMIS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه شیردهی، لترموویر هنگامی که به صورت داخل وریدی (با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 10 پس از زایمان/شیردهی در موش‌های شیرده تجویز شد، در شیر دفع شد. لترموویر همچنین در خون نوزادان شیرده در روز 21 پس از زایمان/شیردهی در مطالعه رشدی قبل و بعد از زایمان شناسایی شد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری هیچ اطلاعاتی در مورد اثر لترموویر بر باروری انسان وجود ندارد. کاهش باروری به دلیل سمیت بیضه در موش های صحرایی نر مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1، 13.2) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PREVYMIS برای موارد زیر ثابت شده است: پیشگیری از عفونت و بیماری CMV در دریافت‌کنندگان CMV-سرومثبت اطفال HSCT آلوژنیک 6 ماهه به بالا و وزن حداقل 6 کیلوگرم، و پیشگیری از بیماری CMV در بیماران مبتلا به پیوند کلیه اطفال با وزن حداقل 1 سال و پیوند کلیه با وزن 1 سال. 40 کیلوگرم که در معرض خطر بالا هستند [D+/R-]. دریافت کنندگان HSCT: استفاده از PREVYMIS برای پیشگیری از عفونت و بیماری CMV در دریافت کنندگان اطفال HSCT آلوژنیک توسط شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی از بیماران اطفال در کارآزمایی P030 پشتیبانی می شود. نتایج ایمنی و فارماکوکینتیک مشابه نتایج در بزرگسالان بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2، 14.4) مراجعه کنید. گیرندگان پیوند کلیه: استفاده از PREVYMIS برای پیشگیری از بیماری CMV در گیرندگان پیوند کلیه در معرض خطر [D+/R-] 12 ساله و بالاتر و وزن حداقل 40 کیلوگرم، با شواهدی از یک مطالعه کافی و کنترل‌شده در بزرگسالان و داده‌های ایمنی از دریافت‌کنندگان HSCT کودکان (Trial P30) پشتیبانی می‌شود. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض لترموویر بین بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر و وزن حداقل 40 کیلوگرم مشابه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.3)، مراجعه کنید.]1. ایمنی و اثربخشی PREVYMIS برای موارد زیر ثابت نشده است: دریافت کنندگان HSCT کمتر از 6 ماه یا با وزن کمتر از 6 کیلوگرم، یا گیرندگان پیوند کلیه کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 40 کیلوگرم.

8.5 استفاده در سالمندان از 373 فرد تحت درمان با PREVYMIS در کارآزمایی P001، 56 نفر (15%) از افراد 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 144 فرد تحت درمان با PREVYMIS در کارآزمایی P040، 32 نفر (22%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 292 فرد تحت درمان با PREVYMIS در کارآزمایی P002، 48 نفر (16%) از افراد 65 سال یا بیشتر سن داشتند. ایمنی و اثربخشی در بین افراد مسن‌تر و جوان‌تر در هر کارآزمایی مشابه بود. هیچ تنظیم دوز PREVYMIS بر اساس سن مورد نیاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی برای بیماران بزرگسال با CLcr بیشتر از 10 میلی لیتر در دقیقه (طبق معادله Cockcroft-Gault)، و بیماران کودکان با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی (بر اساس ارزیابی مناسب سن عملکرد کلیه)، هیچ تنظیم دوز PREVYMIS بر اساس اختلالات کلیوی (3.2.2) نیاز نیست. ایمنی PREVYMIS در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (CLcr کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی (بر اساس ارزیابی مناسب سن عملکرد کلیه)، از جمله بیماران تحت دیالیز، ناشناخته است. در بیماران بالغ با CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه و در بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی (بر اساس ارزیابی مناسب سن عملکرد کلیه) که تزریق PREVYMIS دریافت می کنند، تجمع وسیله نقلیه داخل وریدی، هیدروکسی پروپیل بتادکس، ممکن است رخ دهد. سطح کراتینین سرم را در این بیماران به دقت کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز PREVYMIS نیست. PREVYMIS برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل PREVYMIS یک داروی ضد ویروسی در برابر CMV است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی QT کامل در افراد بالغ سالم، لترموویر در دوز IV درمانی یا دو برابر دوز IV تایید شده، QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک لترموویر در جدول 12 نشان داده شده است. جدول 12: جذب، توزیع، متابولیسم، حذف (ADME) و خواص فارماکوکینتیکی مقادیر PREVYMIS در مطالعات افراد بالغ سالم به دست آمد، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. فارماکوکینتیک در رژیم درمان گیرندگان HSCT بزرگسالان متوسط حالت پایدار (فاصله پیش‌بینی 90%) AUC (ng∙hr/mL) PREVYMIS 480 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، بدون سیکلوسپورین 34400 (16900، IV، 73،00 میلی‌گرم در روز، 73،00 میلی‌گرم) 100000 (65300، 148000) 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با سیکلوسپورین 60،800 (28،700، 122،000) 240 میلی گرم IV یک بار در روز، با سیکلوسپورین 70،300 (41،200، 46،200) Pharmacokinetics in Adult Kidney Transplant Recipients Treatment Regimen Steady-state median (90% prediction interval) AUC (ng∙hr/mL) of PREVYMIS 480 mg oral once daily, no cyclosporine 62,700 (17,500, 139,000) 240 mg oral once daily, with سیکلوسپورین 71,900 (42,400, 125,000) فارماکوکینتیک در رژیم درمانی بزرگسالان سالم خوراکی یک بار در روز Cmax: 13000 نانوگرم در میلی لیتر AUC: 71500 نانوگرم

• تناسب دوز ساعت در میلی لیتر بیشتر از تناسب پس از دوزهای خوراکی یا IV تک و چندگانه PREVYMIS 240 میلی گرم و 480 میلی گرم نسبت تجمع بر اساس داده های میانگین هندسی. Cmax:

1.03 AUC:

1.22 زمان تا حالت ثابت 9-10 روز جذب فراهمی زیستی افراد بالغ سالمی که PREVYMIS بدون سیکلوسپورین تجویز می‌شوند: 94% در محدوده دوز خوراکی 240 میلی‌گرم تا 480 میلی‌گرم دریافت‌کنندگان HSCT بزرگسالان یک‌بار PREVYMIS بدون سیکلوسپورین 430% در روز تجویز می‌شوند. گیرندگان HSCT PREVYMIS را با سیکلوسپورین تجویز کردند: 85٪ با 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کنندگان پیوند کلیه بزرگسالان PREVYMIS بدون سیکلوسپورین تجویز کردند: 56٪ 95٪ CI (46٪، 65٪) با 480 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. Tmax میانه (ساعت) 1.5 تا 3.0 ساعت اثر غذا (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [تغذیه/ ناشتا] درصد و 90 درصد فاصله اطمینان تغییر یافته بر اساس الگوی تغییر شکل طبیعی بر روی مدل های تغییر شکل طبیعی اشاره دارد. وعده غذایی تجویز شده یک وعده غذایی استاندارد پرچرب و پر کالری بود (33 گرم پروتئین، 65 گرم کربوهیدرات، 58 گرم چربی، 920 کالری کل). AUC: 99.63٪ [84.27٪ - 117.80٪] Cmax: 129.82٪ [104.35٪ - 161.50٪] قرص خوراکی در مقابل قرص (ناشتا) مقادیر AUC و Cmax هنگام مقایسه قرص PREVYMIS (240 میلی گرم) و PREVYMIS قرص خوراکی (2 × 120 میلی گرم) مقایسه شد. گیرندگان HSCT % در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی 99 درصد در محدوده غلظت 0.2 تا 50 میلی گرم در لیتر در شرایط آزمایشگاهی متصل می شوند. نسبت خون به پلاسما 0.56 در محدوده غلظت 0.1 تا 10 mg/L متابولیسم متابولیسم In vitro UGT1A1/1A3 (جزئی) جزء وابسته به دارو در پلاسما 97% بدون تغییر والدین هیچ متابولیت اصلی در پلاسما شناسایی نشد. (ساعت) 12 ساعت پس از دوز PREVYMIS 480 میلی گرم IV یک بار در روز درصد دوز دفع شده در مدفوع به صورت خوراکی تجویز لترموویر نشاندار رادیویی در مطالعه تعادل جرمی 93 درصد از دوز دفع شده در ادرار <2 درصد از داروی بدون تغییر دفع شده در مدفوع 70 درصد جمعیت های خاص بیماران اطفال AUC لترموویر در دریافت کنندگان HSCT کودکان با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های کارآزمایی P030 برآورد شد (جدول 13 و جدول 14 را ببینید). مواجهه برای دریافت کنندگان HSCT اطفال برای نوارهای وزن بدن 6 کیلوگرم و بالاتر در محدوده مواجهه مشاهده شده در دوزهای توصیه شده PREVYMIS در بزرگسالان است (جدول 12 را ببینید). جدول 13: PREVYMIS AUC (ng

• hr/mL) مقادیر به دنبال تجویز خوراکی روزانه در گیرندگان HSCT اطفال، وزن بدن دوز خوراکی، بدون سیکلوسپورین میانه حالت پایدار (90% فاصله پیش‌بینی) میانه‌ها و 90% فواصل پیش‌بینی براساس شبیه‌سازی‌هایی با استفاده از مدل PK جمعیت HSCT کودکان با تنوع بین فردی است. دوز خوراکی، با میانه حالت پایدار سیکلوسپورین (فاصله پیش‌بینی 90 درصد) 30 کیلوگرم و بالاتر، شامل بیماران کودکان 12 سال و بالاتر یا با وزن 30 کیلوگرم می‌شود. 480 میلی گرم 38,500 (18,100, 78,100) 240 میلی گرم 50,200 (24,100, 102,000) 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 240 میلی گرم 39,600 (21,300, 71,800, 71,280) 102000) 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، 120 میلی گرم، 32900 (16800، 61200) 60 میلی گرم 42300 (22300، 81500) 6 کیلوگرم تا کمتر از 7.5 کیلوگرم شامل وزن کودکان 7 ماهه تا 6 کیلوگرم و کودکان 5 کیلوگرم کمتر از 6 ماه و 6 کیلوگرم است. 80 میلی گرم 29,400 (16,600, 54,100) 40 میلی گرم 39,200 (20,900, 71,800) جدول 14: PREVYMIS AUC (ng)
• hr/mL) مقادیر به دنبال تجویز روزانه IV در دریافت کنندگان HSCT اطفال، وزن بدن IV دوز، بدون سیکلوسپورین حالت پایدار میانه (90٪ فاصله پیش بینی) میانه ها و 90٪ فواصل پیش بینی بر اساس شبیه سازی با استفاده از مدل PK جمعیت HSCT کودکان با تنوع بین فردی است. دوز IV، با میانه حالت پایدار سیکلوسپورین (فاصله پیش‌بینی 90 درصد) 30 کیلوگرم و بالاتر شامل بیماران اطفال 12 سال و بالاتر یا با وزن 30 کیلوگرم. 480 میلی گرم 114,000 (53,900, 230,000) 240 میلی گرم 61,400 (29,300, 128,000) 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 120 میلی گرم 56,400 (29,100, 110,120 میلی گرم) (32,100, 114,000) 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم 60 میلی گرم 45900 (24,500, 86,400) 60 میلی گرم 49,900 (26,300, 96,300) 6 کیلوگرم تا سن کمتر از 7.5 کیلوگرم و سن کمتر از 7.5 کیلوگرم شامل بیماران سن کمتر از 6 کیلوگرم 7.5 کیلوگرم 40 میلی گرم 42800 (23800، 79200) 40 میلی گرم 46400 (26300، 86500) سن، جنسیت، نژاد و وزن سن (18 تا 82 سال)، جنسیت، نژاد و وزن بدن (تا 100 کیلوگرم از نظر فارماکوکین اثر بالینی معنی داری نداشتند) سوژه های بزرگسال مطالعه بالینی نارسایی کلیوی در یک جمعیت نارسایی کلیوی Letermovir AUC تقریباً 1.9- و 1.4 برابر بیشتر در افراد بالغ با متوسط (eGFR بیشتر یا مساوی 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه/1.73m2) و شدید (eGFR 3/min کمتر از 30) بود. اختلال، به ترتیب، در مقایسه با افراد بالغ سالم. پس از پیوند کلیه بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، AUC لترموویر در افراد بالغ با خفیف (CLcr بیشتر یا مساوی 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CLcr بزرگتر یا مساوی 30 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً 1.1-، 1.3- و 1.4 برابر بیشتر بود. به ترتیب به 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد بالغ با CLcr بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه. فرمولاسیون داخل وریدی هیدروکسی پروپیل بتادکس موجود در فرمول لترموویر داخل وریدی عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی حذف می شود. کاهش حذف هیدروکسی پروپیل بتادکس در مقالات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی گزارش شده است. نارسایی کبدی Letermovir AUC تقریباً 1.6 و 3.8 برابر در افراد بالغ با اختلال کبدی متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B [CP-B]، نمره 7-9) و شدید (Child-Pugh کلاس C [CP-C]، امتیاز 10-15) نسبت به افراد بالغ سالم بیشتر بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی در افراد بالغ سالم مبتلا به PREVYMIS و داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند انجام شد (جدول 15 و جدول 16 را ببینید). نتایج آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لترموویر سوبسترای آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو CYP3A، CYP2D6، UGT1A1، و UGT1A3 و ناقل‌کننده‌های OATP1B1/3 و P-gp است. متابولیسم اکسیداتیو به عنوان یک مسیر حذف جزئی بر اساس داده های درون بدن انسان در نظر گرفته می شود. مهارکننده های OATP1B1/3 ممکن است منجر به افزایش غلظت لترموویر پلاسما شوند. تغییرات در غلظت پلاسمایی لترموویر به دلیل مهار P-gp/BCRP توسط ایتراکونازول از نظر بالینی مرتبط نبود. پیش‌بینی می‌شود که تغییرات در غلظت پلاسمایی لترموویر به دلیل مهار UGTs از نظر بالینی مرتبط نباشد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، متابولیسم لترموویر توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C18، CYP2C19، CYP2E1، CYP4A11، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A7T. UGT1A9، UGT1A10، UGT2B4، UGT2B7، UGT2B15، یا UGT2B17. انتقال لترموویر توسط OATP2B1، OCT1، OAT1، BCRP، یا MRP2 در شرایط آزمایشگاهی انجام نمی شود. Letermovir یک مهارکننده وابسته به زمان و القاکننده CYP3A در شرایط آزمایشگاهی است. مصرف همزمان PREVYMIS با میدازولام منجر به افزایش مواجهه با میدازولام شد که نشان می‌دهد اثر خالص لترموویر بر CYP3A مهار متوسطی است (جدول 16 را ببینید). بر اساس این نتایج، تجویز همزمان PREVYMIS با سوبستراهای CYP3A ممکن است غلظت پلاسمایی بسترهای CYP3A را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.2، 7.3) و جدول 1 مراجعه کنید.] Letermovir یک مهار کننده برگشت پذیر CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی است. در صورت تجویز همزمان با PREVYMIS، غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C8 پیش بینی می شود که افزایش یابد [جدول 11 را در تداخلات دارویی (7.3) ببینید. تجویز همزمان PREVYMIS باعث کاهش قرار گرفتن در معرض وریکونازول شد، به احتمال زیاد به دلیل القای مسیرهای حذف وریکونازول، CYP2C9 و CYP2C19. تجویز همزمان PREVYMIS با سوبستراهای CYP2C9 و CYP2C19 ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C9 و CYP2C19 را کاهش دهد [جدول 11 را در تداخلات دارویی (7.3) ببینید]. Letermovir یک القاء کننده CYP2B6 در شرایط آزمایشگاهی است. ارتباط بالینی ناشناخته است. لترموویر در شرایط آزمایشگاهی ناقلین P-gp، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2)، OAT3 و ناقل جذب کبدی OATP1B1/3 را مهار کرد. تجویز همزمان PREVYMIS با سوبستراهای ناقل OATP1B1/3 (به عنوان مثال، آتورواستاتین، سوبسترای شناخته شده CYP3A، OATP1B1/3، و بالقوه BCRP) ممکن است منجر به افزایش بالینی مرتبط در غلظت پلاسمایی OATP1B1/3 شود. پس از تجویز همزمان با PREVYMIS در مطالعات بالینی، هیچ تغییری در غلظت پلاسمایی دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp، یا آسیکلوویر، یک سوبسترای OAT3 از نظر بالینی وجود نداشت (جدول 16 را ببینید). اثر لترموویر بر بسترهای BCRP، BSEP و MRP2 در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفت. ارتباط بالینی ناشناخته است. بر اساس نتایج آزمایشگاهی، لترموویر یک مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، یا UGT2B7 نیست و عامل ایجاد کننده CYP1A2 نیست. لترموویر مهارکننده OATP2B1، OCT1، OCT2 یا OAT1 در شرایط آزمایشگاهی نیست. جدول 15: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک لترموویر در حضور داروی همزمان رژیم دارویی تجویز همزمان رژیم داروی تجویز همزمان لترموویر نسبت هندسی میانگین [90% CI] لترموویر PK با/بدون داروی همزمان تجویز شده (C201xhr) C201xhr=C تاکرولیموس اختصارات: PO= ضد قارچ خوراکی فلوکونازول 400 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم تک دوز PO 1.11 (1.01، 1.23) 1.06 (0.93، 1.21) 1.28 (1.15، 1.43) ایتراکونازول 200 میلی گرم PO4 PO4 1 بار در روز . (1.17، 1.51) 1.21 (1.05، 1.39) 1.90 (1.58، 2.28) آنتی میکوباکتریال ریفامپین 600 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم تک دوز PO 2.03 (1.84، 2.26، 2.21، 2.45) 1.45. (1.59، 2.54) 600 میلی گرم تک دوز IV 480 میلی گرم تک دوز PO 1.58 (1.38، 1.81) 1.37 (1.16، 1.61) 0.78 (0.65، 0.93) 600 میلی گرم یک بار در روز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 0.81 (0.67، 0.98، 0.98) 1.01، 0.89، 1.01 (0.11، 0.19) 600 میلی گرم یک بار در روز PO (24 ساعت پس از ریفامپین) این داده ها تأثیر ریفامپین بر لترموویر 24 ساعت پس از دوز نهایی ریفامپین است. 480 میلی گرم یک بار در روز PO 0.15 (0.13، 0.17) 0.27 (0.22، 0.31) 0.09 (0.06، 0.12) سرکوب کننده های ایمنی سیکلوسپورین 200 میلی گرم تک دوز PO 240 میلی گرم یک بار در روز PO 2.2.6، 11.2 (1.33، 1.65) 2.06 (1.81، 2.35) مایکوفنولات موفتیل 1 گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.18 (1.04، 1.32) 1.11 (0.92، 1.34) 1.25 mg، 1.39 تک دوز PO 1.18 80 میلی گرم دو بار در روز PO 1.02 (0.97، 1.07) 0.92 (0.84، 1.00) 1.02 (0.93، 1.12) جدول 16: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک داروی همزمان در حضور لترموویر رژیم دارویی همزمان تجویز شده Letermovirgian [9%] داروی PK همزمان با/بدون لترموویر (بدون اثر=1.00) AUC Cmax C24hr C12hr برای وریکونازول گزارش شد. اختصارات: PO= خوراکی بسترهای CYP3A میدازولام 1 میلی گرم تک دوز IV 240 میلی گرم یک بار در روز PO 1.47 (1.37، 1.58) 1.05 (0.94، 1.17) 2.74 (2.16، 3.49) 2 میلی گرم تک دوز یک بار در روز PO 24. 2.48) 1.72 (1.55، 1.92) سوبستراهای P-gp موجود نیست دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز PO 240 میلی گرم دو بار در روز PO 0.88 (0.80، 0.96) 0.75 (0.63، 0.89) 0.90 Immunouppressants، 0.90 Immunosupine (0.8 0.9) 50 میلی گرم تک دوز PO 240 میلی گرم یک بار در روز PO 1.66 (1.51، 1.82) 1.08 (0.97، 1.19) 2.19 (1.80، 2.66) مایکوفنولات موفتیل 1 گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.08 (0.97، 1.2) (0.97، 1.2) 1.04 (0.86، 1.27) تاکرولیموس 5 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 2.42 (2.04، 2.88) 1.57 (1.32، 1.86) 2.53 (2.12، 3.03) سیرولیموس 3.04 mg PO4 یک بار در روز 2. (3.01، 3.85) 2.76 (2.48، 3.06) 3.15 (2.80، 3.55) ضد قارچ ها و ضد ویروس ها آسیکلوویر 400 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.02 (0.87، 1.2) 0.82 (0.71، 0.93) 1.13 (0.94، 1.36) فلوکونازول 400 mg 400 mg تک دوز PO 09. 1.08) 0.95 (0.92، 0.99) 1.04 (1.00، 1.08) ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 0.76 (0.71، 0.81) 0.84 (0.76، 0.76، 0.90) (0.76، 0.90) posaconazole 300 mg تک دوز PO 480 mg یک بار روزانه PO 0.98 (0.82، 1.17) 1.11 (0.95، 1.29) 1.10 (0.94، 1.30) voriconazole 200 میلی گرم دو بار در روز PO 480 mg یک بار در روز PO 0.56 (0.51، 0.612، 0.7 (0.5) 0.51، 0.612 (0.5) (0.42، 0.57) مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز آتورواستاتین 20 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 3.29 (2.84، 3.82) 2.17 (1.76، 2.67) 3.62 (2.85) (2.85) eestraylsstrayl, 2.85 eintrayl4. / لوونورژسترل (LNG) 0.03 میلی گرم EE تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.42 (1.32، 1.52) 0.89 (0.83، 0.96) 1.57 (1.45، 1.70) 0.15 میلی گرم LNG تک دوز PO 1.36 (1.30، 1.43، 1.41) 0.41 (0.8, 0.9) (1.32، 1.46)

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی لترموویر کمپلکس ترمیناز DNA CMV (pUL51، pUL56 و pUL89) را که برای پردازش و بسته بندی DNA ویروسی مورد نیاز است، مهار می کند. خصوصیات بیوشیمیایی و میکروسکوپ الکترونی نشان داد که لترموویر بر تولید ژنوم‌های طول واحد مناسب تأثیر می‌گذارد و با بلوغ ویریون تداخل می‌کند. خصوصیات ژنوتیپی ویروس مقاوم به لترموویر تایید کرد که لترموویر کمپلکس ترمیناز را هدف قرار می دهد. فعالیت ضد ویروسی میانگین ارزش EC 50 لترموویر در برابر مجموعه ای از ایزوله های CMV بالینی در یک مدل کشت سلولی عفونت 2.1 نانومولار بود (محدوده = 0.7 nM تا 6.1 نانومولار، n = 74). تفاوت معنی داری در مقدار EC 50 توسط ژنوتیپ CMV gB وجود نداشت (gB1=29؛ gB2=27؛ gB3=11. و gB4=3). فعالیت ضد ویروسی ترکیبی هنگامی که لترموویر با مهارکننده‌های DNA پلیمراز CMV (سیدوفوویر، فوسکارنت یا گانسیکلوویر) ترکیب شد، هیچ تضادی با فعالیت ضد ویروسی مشاهده نشد. مقاومت ویروسی در کشت سلولی جهش‌های CMV با حساسیت کمتر به لترموویر در کشت سلولی انتخاب شده‌اند و جهش‌های مقاومت به UL51، UL56 و UL89 نشان داده شده‌اند. جایگزین‌های مرتبط با مقاومت در pUL51 (P91S، A95V)، pUL56 (C25F، S229F، V231A/L، N232Y، V236A/L/M، E237D، L241P، T244K/R، L254F/L، L25، T244K/R، L254F/R، L25) F261C/L/S، Y321C، C325F/R/W/Y، L328V، M329T، A365S، N368D، R369G/M/S، و pUL89 (N320H، D344E). مقادیر EC50 برای جهش‌های نوترکیب CMV که این جایگزین‌ها را بیان می‌کنند، 1.6 تا 9300 برابر بیشتر از مقادیر ویروس مرجع نوع وحشی است. در مطالعات بالینی، در یک کارآزمایی فاز 2b که لترموویر یا دارونما را در 131 گیرنده HSCT بزرگسال ارزیابی کرد، تجزیه و تحلیل توالی DNA ناحیه انتخابی UL56 (اسیدهای آمینه 231 تا 369) بر روی نمونه‌های به‌دست‌آمده از 12 فرد تحت درمان با لترموویر انجام شد که نمونه‌هایی برای آنالیز برای پیشگیری در دسترس بودند و نمونه‌هایی را برای درمان پیشگیرانه تجربه کردند. یک نفر جایگزین مقاومت به لترموویر، pUL56 V236M (کاهش 19 تا 50 برابری در حساسیت) داشت. در یک کارآزمایی فاز 3 (P001)، آنالیز توالی DNA کل مناطق کدکننده UL56 و UL89 بر روی نمونه‌های به‌دست‌آمده از 50 فرد بزرگسال تحت درمان با لترموویر که حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه دریافت کرده بودند و شکست پروفیلاکسی را تجربه کرده بودند و نمونه‌هایی برای آنالیز در دسترس بود، انجام شد. جایگزینی pUL56 V236M (کاهش 19-50 برابر)، E237G (کاهش 13 برابر)، C325W (کاهش 9300 برابر)، و R369T (کاهش 52 برابر) در 3 نفر تشخیص داده شد. با این حال، هیچ 2 نفر تعویض در موقعیت های مشابه نداشتند. در یک کارآزمایی فاز 3 (P040)، آنالیز توالی DNA کل مناطق کدکننده UL51، UL56 و UL89 بر روی نمونه‌های به‌دست‌آمده از 32 فرد بزرگسال (بدون توجه به گروه درمانی) که شکست پروفیلاکسی را تجربه کردند یا با ویرمی CMV زودتر از موعد قطع شده بودند، انجام شد. هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت لترموویر بالاتر از حد سنجش تایید شده شناسایی نشد. در یک کارآزمایی فاز 3 (P002)، آنالیز توالی DNA کل مناطق کدکننده UL51، UL56 و UL89 بر روی نمونه‌های به‌دست‌آمده از 52 فرد بزرگسال تحت درمان با لترموویر که بیماری CMV را تجربه کرده‌اند یا زودهنگام با ویرمی CMV قطع شده‌اند، انجام شد. هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت مشخص شده قبلی شناسایی نشد. جایگزین‌های جدید در افراد تحت درمان با لترموویر در موقعیت‌های مرتبط با مقاومت (pUL56 S229Y [کاهش 2 برابری؛ n=1] و pUL56 M329I [کاهش 0.77 برابر؛ n=9]) در فرکانس‌های پایین، در محدوده بین 0.05 تا 0.07 شناسایی شد. در یک کارآزمایی فاز 2b (P030)، آنالیز توالی DNA کل مناطق کدکننده UL51، UL56 و UL89 بر روی نمونه‌های به‌دست‌آمده از 10 کودک تحت درمان با لترموویر در یک بازدید برای ارزیابی عفونت CMV انجام شد. در مجموع 2 جایگزینی مرتبط با مقاومت لترموویر هر دو نقشه برداری به pUL56 در 2 نفر شناسایی شد. یکی از افراد دارای جایگزینی C325W (کاهش 9300 برابری) و دیگری دارای R369S (کاهش 38 برابری) بود. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع با داروهای خارج از این کلاس محتمل نیست. لترموویر به طور کامل در برابر جمعیت های ویروسی با جایگزین هایی که مقاومت به مهارکننده های DNA پلیمراز CMV (سیدوفوویر، فوسکارنت و گانسیکلوویر) ایجاد می کند، فعال است. انتظار می رود این مهارکننده های DNA پلیمراز در برابر جمعیت های ویروسی با جایگزین هایی که مقاومت به لترموویر ایجاد می کند، کاملاً فعال باشند.

خواص فارماکوکینتیکی لترموویر در جدول 12 نشان داده شده است. جدول 12: جذب، توزیع، متابولیسم، حذف (ADME) و خواص فارماکوکینتیکی مقادیر PREVYMIS در مطالعات افراد بالغ سالم به دست آمد، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. فارماکوکینتیک در رژیم درمان گیرندگان HSCT بزرگسالان متوسط حالت پایدار (فاصله پیش‌بینی 90%) AUC (ng∙hr/mL) PREVYMIS 480 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، بدون سیکلوسپورین 34400 (16900، IV، 73،00 میلی‌گرم در روز، 73،00 میلی‌گرم) 100000 (65300، 148000) 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با سیکلوسپورین 60،800 (28،700، 122،000) 240 میلی گرم IV یک بار در روز، با سیکلوسپورین 70،300 (41،200، 46،200) Pharmacokinetics in Adult Kidney Transplant Recipients Treatment Regimen Steady-state median (90% prediction interval) AUC (ng∙hr/mL) of PREVYMIS 480 mg oral once daily, no cyclosporine 62,700 (17,500, 139,000) 240 mg oral once daily, with سیکلوسپورین 71,900 (42,400, 125,000) فارماکوکینتیک در رژیم درمانی بزرگسالان سالم خوراکی یک بار در روز Cmax: 13000 نانوگرم در میلی لیتر AUC: 71500 نانوگرم

• تناسب دوز ساعت در میلی لیتر بیشتر از تناسب پس از دوزهای خوراکی یا IV تک و چندگانه PREVYMIS 240 میلی گرم و 480 میلی گرم نسبت تجمع بر اساس داده های میانگین هندسی. Cmax:

1.03 AUC:

1.22 زمان تا حالت ثابت 9-10 روز جذب فراهمی زیستی افراد بالغ سالمی که PREVYMIS بدون سیکلوسپورین تجویز می‌شوند: 94% در محدوده دوز خوراکی 240 میلی‌گرم تا 480 میلی‌گرم دریافت‌کنندگان HSCT بزرگسالان یک‌بار PREVYMIS بدون سیکلوسپورین 430% در روز تجویز می‌شوند. گیرندگان HSCT PREVYMIS را با سیکلوسپورین تجویز کردند: 85٪ با 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کنندگان پیوند کلیه بزرگسالان PREVYMIS بدون سیکلوسپورین تجویز کردند: 56٪ 95٪ CI (46٪، 65٪) با 480 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. Tmax میانه (ساعت) 1.5 تا 3.0 ساعت اثر غذا (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی نسبت [تغذیه/ ناشتا] درصد و 90 درصد فاصله اطمینان تغییر یافته بر اساس الگوی تغییر شکل طبیعی بر روی مدل های تغییر شکل طبیعی اشاره دارد. وعده غذایی تجویز شده یک وعده غذایی استاندارد پرچرب و پر کالری بود (33 گرم پروتئین، 65 گرم کربوهیدرات، 58 گرم چربی، 920 کالری کل). AUC: 99.63٪ [84.27٪ - 117.80٪] Cmax: 129.82٪ [104.35٪ - 161.50٪] قرص خوراکی در مقابل قرص (ناشتا) مقادیر AUC و Cmax هنگام مقایسه قرص PREVYMIS (240 میلی گرم) و PREVYMIS قرص خوراکی (2 × 120 میلی گرم) مقایسه شد. گیرندگان HSCT % در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی 99 درصد در محدوده غلظت 0.2 تا 50 میلی گرم در لیتر در شرایط آزمایشگاهی متصل می شوند. نسبت خون به پلاسما 0.56 در محدوده غلظت 0.1 تا 10 mg/L متابولیسم متابولیسم In vitro UGT1A1/1A3 (جزئی) جزء وابسته به دارو در پلاسما 97% بدون تغییر والدین هیچ متابولیت اصلی در پلاسما شناسایی نشد. (ساعت) 12 ساعت پس از دوز PREVYMIS 480 میلی گرم IV یک بار در روز درصد دوز دفع شده در مدفوع به صورت خوراکی تجویز لترموویر نشاندار رادیویی در مطالعه تعادل جرمی 93 درصد از دوز دفع شده در ادرار <2 درصد از داروی بدون تغییر دفع شده در مدفوع 70 درصد جمعیت های خاص بیماران اطفال AUC لترموویر در دریافت کنندگان HSCT کودکان با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از داده های کارآزمایی P030 برآورد شد (جدول 13 و جدول 14 را ببینید). مواجهه برای دریافت کنندگان HSCT اطفال برای نوارهای وزن بدن 6 کیلوگرم و بالاتر در محدوده مواجهه مشاهده شده در دوزهای توصیه شده PREVYMIS در بزرگسالان است (جدول 12 را ببینید). جدول 13: PREVYMIS AUC (ng

• hr/mL) مقادیر به دنبال تجویز خوراکی روزانه در گیرندگان HSCT اطفال، وزن بدن دوز خوراکی، بدون سیکلوسپورین میانه حالت پایدار (90% فاصله پیش‌بینی) میانه‌ها و 90% فواصل پیش‌بینی براساس شبیه‌سازی‌هایی با استفاده از مدل PK جمعیت HSCT کودکان با تنوع بین فردی است. دوز خوراکی، با میانه حالت پایدار سیکلوسپورین (فاصله پیش‌بینی 90 درصد) 30 کیلوگرم و بالاتر، شامل بیماران کودکان 12 سال و بالاتر یا با وزن 30 کیلوگرم می‌شود. 480 میلی گرم 38,500 (18,100, 78,100) 240 میلی گرم 50,200 (24,100, 102,000) 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 240 میلی گرم 39,600 (21,300, 71,800, 71,280) 102000) 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، 120 میلی گرم، 32900 (16800، 61200) 60 میلی گرم 42300 (22300، 81500) 6 کیلوگرم تا کمتر از 7.5 کیلوگرم شامل وزن کودکان 7 ماهه تا 6 کیلوگرم و کودکان 5 کیلوگرم کمتر از 6 ماه و 6 کیلوگرم است. 80 میلی گرم 29,400 (16,600, 54,100) 40 میلی گرم 39,200 (20,900, 71,800) جدول 14: PREVYMIS AUC (ng)
• hr/mL) مقادیر به دنبال تجویز روزانه IV در دریافت کنندگان HSCT اطفال، وزن بدن IV دوز، بدون سیکلوسپورین حالت پایدار میانه (90٪ فاصله پیش بینی) میانه ها و 90٪ فواصل پیش بینی بر اساس شبیه سازی با استفاده از مدل PK جمعیت HSCT کودکان با تنوع بین فردی است. دوز IV، با میانه حالت پایدار سیکلوسپورین (فاصله پیش‌بینی 90 درصد) 30 کیلوگرم و بالاتر شامل بیماران اطفال 12 سال و بالاتر یا با وزن 30 کیلوگرم. 480 میلی گرم 114,000 (53,900, 230,000) 240 میلی گرم 61,400 (29,300, 128,000) 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 120 میلی گرم 56,400 (29,100, 110,120 میلی گرم) (32,100, 114,000) 7.5 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم 60 میلی گرم 45900 (24,500, 86,400) 60 میلی گرم 49,900 (26,300, 96,300) 6 کیلوگرم تا سن کمتر از 7.5 کیلوگرم و سن کمتر از 7.5 کیلوگرم شامل بیماران سن کمتر از 6 کیلوگرم 7.5 کیلوگرم 40 میلی گرم 42800 (23800، 79200) 40 میلی گرم 46400 (26300، 86500) سن، جنسیت، نژاد و وزن سن (18 تا 82 سال)، جنسیت، نژاد و وزن بدن (تا 100 کیلوگرم از نظر فارماکوکین اثر بالینی معنی داری نداشتند) سوژه های بزرگسال مطالعه بالینی نارسایی کلیوی در یک جمعیت نارسایی کلیوی Letermovir AUC تقریباً 1.9- و 1.4 برابر بیشتر در افراد بالغ با متوسط (eGFR بیشتر یا مساوی 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه/1.73m2) و شدید (eGFR 3/min کمتر از 30) بود. اختلال، به ترتیب، در مقایسه با افراد بالغ سالم. پس از پیوند کلیه بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، AUC لترموویر در افراد بالغ با خفیف (CLcr بیشتر یا مساوی 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CLcr بزرگتر یا مساوی 30 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً 1.1-، 1.3- و 1.4 برابر بیشتر بود. به ترتیب به 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد بالغ با CLcr بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه. فرمولاسیون داخل وریدی هیدروکسی پروپیل بتادکس موجود در فرمول لترموویر داخل وریدی عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی حذف می شود. کاهش حذف هیدروکسی پروپیل بتادکس در مقالات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی گزارش شده است. نارسایی کبدی Letermovir AUC تقریباً 1.6 و 3.8 برابر در افراد بالغ با اختلال کبدی متوسط ​​(Child-Pugh کلاس B [CP-B]، نمره 7-9) و شدید (Child-Pugh کلاس C [CP-C]، امتیاز 10-15) نسبت به افراد بالغ سالم بیشتر بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی در افراد بالغ سالم مبتلا به PREVYMIS و داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند انجام شد (جدول 15 و جدول 16 را ببینید). نتایج آزمایشگاهی نشان می‌دهد که لترموویر سوبسترای آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو CYP3A، CYP2D6، UGT1A1، و UGT1A3 و ناقل‌کننده‌های OATP1B1/3 و P-gp است. متابولیسم اکسیداتیو به عنوان یک مسیر حذف جزئی بر اساس داده های درون بدن انسان در نظر گرفته می شود. مهارکننده های OATP1B1/3 ممکن است منجر به افزایش غلظت لترموویر پلاسما شوند. تغییرات در غلظت پلاسمایی لترموویر به دلیل مهار P-gp/BCRP توسط ایتراکونازول از نظر بالینی مرتبط نبود. پیش‌بینی می‌شود که تغییرات در غلظت پلاسمایی لترموویر به دلیل مهار UGTs از نظر بالینی مرتبط نباشد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، متابولیسم لترموویر توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C18، CYP2C19، CYP2E1، CYP4A11، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A4، UGT1A7T. UGT1A9، UGT1A10، UGT2B4، UGT2B7، UGT2B15، یا UGT2B17. انتقال لترموویر توسط OATP2B1، OCT1، OAT1، BCRP، یا MRP2 در شرایط آزمایشگاهی انجام نمی شود. Letermovir یک مهارکننده وابسته به زمان و القاکننده CYP3A در شرایط آزمایشگاهی است. مصرف همزمان PREVYMIS با میدازولام منجر به افزایش مواجهه با میدازولام شد که نشان می‌دهد اثر خالص لترموویر بر CYP3A مهار متوسطی است (جدول 16 را ببینید). بر اساس این نتایج، تجویز همزمان PREVYMIS با سوبستراهای CYP3A ممکن است غلظت پلاسمایی بسترهای CYP3A را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.2، 7.3) و جدول 1 مراجعه کنید.] Letermovir یک مهار کننده برگشت پذیر CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی است. در صورت تجویز همزمان با PREVYMIS، غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C8 پیش بینی می شود که افزایش یابد [جدول 11 را در تداخلات دارویی (7.3) ببینید. تجویز همزمان PREVYMIS باعث کاهش قرار گرفتن در معرض وریکونازول شد، به احتمال زیاد به دلیل القای مسیرهای حذف وریکونازول، CYP2C9 و CYP2C19. تجویز همزمان PREVYMIS با سوبستراهای CYP2C9 و CYP2C19 ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C9 و CYP2C19 را کاهش دهد [جدول 11 را در تداخلات دارویی (7.3) ببینید]. Letermovir یک القاء کننده CYP2B6 در شرایط آزمایشگاهی است. ارتباط بالینی ناشناخته است. لترموویر در شرایط آزمایشگاهی ناقلین P-gp، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پروتئین 2 مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP2)، OAT3 و ناقل جذب کبدی OATP1B1/3 را مهار کرد. تجویز همزمان PREVYMIS با سوبستراهای ناقل OATP1B1/3 (به عنوان مثال، آتورواستاتین، سوبسترای شناخته شده CYP3A، OATP1B1/3، و بالقوه BCRP) ممکن است منجر به افزایش بالینی مرتبط در غلظت پلاسمایی OATP1B1/3 شود. پس از تجویز همزمان با PREVYMIS در مطالعات بالینی، هیچ تغییری در غلظت پلاسمایی دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp، یا آسیکلوویر، یک سوبسترای OAT3 از نظر بالینی وجود نداشت (جدول 16 را ببینید). اثر لترموویر بر بسترهای BCRP، BSEP و MRP2 در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفت. ارتباط بالینی ناشناخته است. بر اساس نتایج آزمایشگاهی، لترموویر یک مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، یا UGT2B7 نیست و عامل ایجاد کننده CYP1A2 نیست. لترموویر مهارکننده OATP2B1، OCT1، OCT2 یا OAT1 در شرایط آزمایشگاهی نیست. جدول 15: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک لترموویر در حضور داروی همزمان رژیم دارویی تجویز همزمان رژیم داروی تجویز همزمان لترموویر نسبت هندسی میانگین [90% CI] لترموویر PK با/بدون داروی همزمان تجویز شده (C201xhr) C201xhr=C تاکرولیموس اختصارات: PO= ضد قارچ خوراکی فلوکونازول 400 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم تک دوز PO 1.11 (1.01، 1.23) 1.06 (0.93، 1.21) 1.28 (1.15، 1.43) ایتراکونازول 200 میلی گرم PO4 PO4 1 بار در روز . (1.17، 1.51) 1.21 (1.05، 1.39) 1.90 (1.58، 2.28) آنتی میکوباکتریال ریفامپین 600 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم تک دوز PO 2.03 (1.84، 2.26، 2.21، 2.45) 1.45. (1.59، 2.54) 600 میلی گرم تک دوز IV 480 میلی گرم تک دوز PO 1.58 (1.38، 1.81) 1.37 (1.16، 1.61) 0.78 (0.65، 0.93) 600 میلی گرم یک بار در روز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 0.81 (0.67، 0.98، 0.98) 1.01، 0.89، 1.01 (0.11، 0.19) 600 میلی گرم یک بار در روز PO (24 ساعت پس از ریفامپین) این داده ها تأثیر ریفامپین بر لترموویر 24 ساعت پس از دوز نهایی ریفامپین است. 480 میلی گرم یک بار در روز PO 0.15 (0.13، 0.17) 0.27 (0.22، 0.31) 0.09 (0.06، 0.12) سرکوب کننده های ایمنی سیکلوسپورین 200 میلی گرم تک دوز PO 240 میلی گرم یک بار در روز PO 2.2.6، 11.2 (1.33، 1.65) 2.06 (1.81، 2.35) مایکوفنولات موفتیل 1 گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.18 (1.04، 1.32) 1.11 (0.92، 1.34) 1.25 mg، 1.39 تک دوز PO 1.18 80 میلی گرم دو بار در روز PO 1.02 (0.97، 1.07) 0.92 (0.84، 1.00) 1.02 (0.93، 1.12) جدول 16: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک داروی همزمان در حضور لترموویر رژیم دارویی همزمان تجویز شده Letermovirgian [9%] داروی PK همزمان با/بدون لترموویر (بدون اثر=1.00) AUC Cmax C24hr C12hr برای وریکونازول گزارش شد. اختصارات: PO= خوراکی بسترهای CYP3A میدازولام 1 میلی گرم تک دوز IV 240 میلی گرم یک بار در روز PO 1.47 (1.37، 1.58) 1.05 (0.94، 1.17) 2.74 (2.16، 3.49) 2 میلی گرم تک دوز یک بار در روز PO 24. 2.48) 1.72 (1.55، 1.92) سوبستراهای P-gp موجود نیست دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز PO 240 میلی گرم دو بار در روز PO 0.88 (0.80، 0.96) 0.75 (0.63، 0.89) 0.90 Immunouppressants، 0.90 Immunosupine (0.8 0.9) 50 میلی گرم تک دوز PO 240 میلی گرم یک بار در روز PO 1.66 (1.51، 1.82) 1.08 (0.97، 1.19) 2.19 (1.80، 2.66) مایکوفنولات موفتیل 1 گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.08 (0.97، 1.2) (0.97، 1.2) 1.04 (0.86، 1.27) تاکرولیموس 5 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 2.42 (2.04، 2.88) 1.57 (1.32، 1.86) 2.53 (2.12، 3.03) سیرولیموس 3.04 mg PO4 یک بار در روز 2. (3.01، 3.85) 2.76 (2.48، 3.06) 3.15 (2.80، 3.55) ضد قارچ ها و ضد ویروس ها آسیکلوویر 400 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.02 (0.87، 1.2) 0.82 (0.71، 0.93) 1.13 (0.94، 1.36) فلوکونازول 400 mg 400 mg تک دوز PO 09. 1.08) 0.95 (0.92، 0.99) 1.04 (1.00، 1.08) ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 0.76 (0.71، 0.81) 0.84 (0.76، 0.76، 0.90) (0.76، 0.90) posaconazole 300 mg تک دوز PO 480 mg یک بار روزانه PO 0.98 (0.82، 1.17) 1.11 (0.95، 1.29) 1.10 (0.94، 1.30) voriconazole 200 میلی گرم دو بار در روز PO 480 mg یک بار در روز PO 0.56 (0.51، 0.612، 0.7 (0.5) 0.51، 0.612 (0.5) (0.42، 0.57) مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز آتورواستاتین 20 میلی گرم تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 3.29 (2.84، 3.82) 2.17 (1.76، 2.67) 3.62 (2.85) (2.85) eestraylsstrayl, 2.85 eintrayl4. / لوونورژسترل (LNG) 0.03 میلی گرم EE تک دوز PO 480 میلی گرم یک بار در روز PO 1.42 (1.32، 1.52) 0.89 (0.83، 0.96) 1.57 (1.45، 1.70) 0.15 میلی گرم LNG تک دوز PO 1.36 (1.30، 1.43، 1.41) 0.41 (0.8, 0.9) (1.32، 1.46)