لتروزول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است کاهش تراکم مواد معدنی استخوان رخ دهد. نظارت بر تراکم مواد معدنی استخوان را در نظر بگیرید (5.1) افزایش کلسترول تام ممکن است رخ دهد. نظارت بر کلسترول را در نظر بگیرید. (5.2) ممکن است خستگی، سرگیجه و خواب آلودگی رخ دهد. هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید (5.4) سمیت جنینی- جنینی: در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. آزمایش بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری انجام شود. توصیه به زنان بالقوه باروری برای استفاده از پیشگیری موثر از بارداری (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 اثرات استخوانی استفاده از قرص لتروزول ممکن است باعث کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) شود. باید به نظارت بر BMD توجه کرد. نتایج یک مطالعه ایمنی برای ارزیابی ایمنی در محیط کمکی با مقایسه اثر بر تراکم استخوانی ستون فقرات کمری (L2-L4) (BMD) درمان کمکی با لتروزول در مقایسه با تاموکسیفن نشان داد که در 24 ماهگی کاهش متوسط ​​در BMD ستون فقرات کمری 4.1٪ در بازو لتروزول در بازو لتروزول در مقایسه با a. = 4.4٪ (P <0.0001) [مضرات را ببینید واکنش ها (6) ]. نتایج به‌روزرسانی‌شده از مطالعه فرعی BMD (MA-17B) در محیط کمکی طولانی نشان داد که در 2 سال بیمارانی که لتروزول دریافت می‌کردند، کاهش متوسط ​​​​از ابتدایی 3.8٪ در BMD هیپ در مقایسه با کاهش متوسط ​​​​2.0٪ در گروه دارونما داشتند. تغییرات نسبت به پایه در BMD ستون فقرات کمری در گروه‌های تحت درمان با لتروزول و دارونما تفاوت معنی‌داری نداشت [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید. در کارآزمایی کمکی (BIG 1-98)، بروز شکستگی‌های استخوان در هر زمانی پس از تصادفی‌سازی 14.7 درصد برای لتروزول و 11.4 درصد برای تاموکسیفن در یک پیگیری متوسط ​​96 ماهه بود. بروز پوکی استخوان برای لتروزول 1/5 درصد و برای تاموکسیفن 7/2 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در کارآزمایی کمکی گسترده (MA-17)، بروز شکستگی‌های استخوان در هر زمانی پس از تصادفی‌سازی 13.3 درصد برای لتروزول و 7.8 درصد برای دارونما در یک پیگیری متوسط ​​62 ماهه بود. بروز پوکی استخوان جدید برای لتروزول 14.5 درصد و برای دارونما 7.8 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.2 کلسترول باید به نظارت بر کلسترول سرم توجه شود. در کارآزمایی کمکی (BIG 1-98)، هیپرکلسترولمی در 52.3 درصد از بیماران لتروزول و 28.6 درصد از بیماران تاموکسیفن گزارش شد. هیپرکلسترولمی درجه 3-4 در 0.4 درصد از بیماران لتروزول و 0.1 درصد از بیماران تاموکسیفن گزارش شد. همچنین در تنظیم کمکی، افزایش بیشتر یا برابر با 1.5 برابر حد بالای نرمال (ULN) در کلسترول تام (عموماً غیر ناشتا) در بیماران تحت درمان تک‌درمانی مشاهده شد که سطح کلسترول تام سرم پایه آنها در محدوده طبیعی (یعنی کمتر از 1.5 x ULN) در 1435/18 بیمار (8/18) مشاهده شد. 1840/71 نفر (9/3%) از بیماران تحت درمان با داروهای کاهنده لیپید تاموکسیفن بودند. برای 29٪ از بیماران تحت لتروزول و 20٪ از تاموکسیفن مورد نیاز است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.3 نارسایی کبدی افراد مبتلا به سیروز و نارسایی شدید کبدی که با 2.5 میلی گرم قرص لتروزول دوز شده بودند، تقریباً دو برابر به عنوان داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد، در معرض قرص های لتروزول قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، کاهش دوز برای این جمعیت بیمار توصیه می شود. تأثیر نارسایی کبدی بر قرار گرفتن در معرض قرص لتروزول در بیماران سرطانی با سطح بیلی روبین بالا مشخص نشده است. [نگاه کنید به مقدار مصرف و نحوه مصرف (2.5) ] 5.4 خستگی و سرگیجه از آنجا که خستگی، سرگیجه و خواب آلودگی با استفاده از قرص لتروزول گزارش شده است، در هنگام رانندگی یا استفاده از ماشین آلات احتیاط می شود تا زمانی که مشخص شود بیمار چگونه به مصرف قرص لتروزول واکنش نشان می دهد.

5.5 ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی هیچ اثر وابسته به دوز قرص لتروزول بر روی پارامترهای هماتولوژیک یا شیمیایی بالینی مشهود نبود. کاهش متوسط ​​در تعداد لنفوسیت ها، با اهمیت بالینی نامشخص، در برخی از بیماران دریافت کننده قرص لتروزول 2.5 میلی گرم مشاهده شد. این افسردگی در حدود نیمی از افراد مبتلا گذرا بود. دو بیمار مصرف کننده قرص لتروزول دچار ترومبوسیتوپنی شدند. ارتباط با داروی مورد مطالعه نامشخص بود. ترک بیمار به دلیل ناهنجاری های آزمایشگاهی، چه مربوط به درمان مطالعه باشد و چه نباشد، نادر بود.

5.6 مسمومیت جنینی بر اساس گزارش های پس از بازاریابی، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، قرص لتروزول می تواند به جنین آسیب برساند و برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد. در گزارش های پس از بازاریابی، استفاده از لتروزول در دوران بارداری منجر به سقط جنین خود به خود و نقایص مادرزادی مادرزادی شد. لتروزول باعث ایجاد سمیت جنینی- جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه‌های مادری شد که کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MHRD) بر اساس mg/m2 بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص لتروزول و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به تجربه پس از بازاریابی (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

• اثرات استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افزایش کلسترول [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خستگی و سرگیجه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 20٪) عبارت بودند از گرگرفتگی، آرترالژی، گرگرفتگی، آستنی، ادم، آرترالژی، سردرد، سرگیجه، کلسترول خون بالا، افزایش تعریق، درد استخوان. و اسکلتی عضلانی (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Natco Pharma Limited با شماره 23547532-40-91+ تماس بگیرید یا به www.natcopharma.co.in یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch مراجعه کنید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان کمکی سرطان پستان اولیه در مطالعه BIG 1-98، میانگین مدت درمان درمان کمکی 60 ماه و متوسط ​​مدت زمان پیگیری برای ایمنی 96 ماه برای بیمارانی که قرص لتروزول و تاموکسیفن دریافت می کردند، بود. برخی از واکنش‌های نامطلوب به صورت آینده نگر برای تجزیه و تحلیل مشخص شدند (جدول 1 را ببینید)، بر اساس خواص دارویی شناخته شده و پروفایل عوارض جانبی دو دارو. واکنش های جانبی صرف نظر از وجود یا عدم وجود یک علامت در ابتدا مورد بررسی قرار گرفت. بیشتر واکنش های نامطلوب گزارش شده (تقریباً 75٪ از بیمارانی که AEs را گزارش کردند) درجه 1 یا درجه 2 با استفاده از معیارهای سمیت رایج (CTC) نسخه 2.0/ معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 3.0 بودند. جدول 1 واکنش های جانبی (درجه 1-4 و درجه 3-4) را صرف نظر از ارتباط با مطالعه درمان در کارآزمایی کمکی برای تجزیه و تحلیل بازوهای تک درمانی (جمعیت ایمنی) توصیف می کند. جدول 1: بیماران با واکنش های نامطلوب (CTC درجات 1-4،) در مطالعه کمکی - تجزیه و تحلیل بازوهای تک درمانی (میانگین پیگیری 96 ماه; میانگین درمان 60 ماهه) درجه 1-4 درجه 3-4 عوارض جانبی قرص لتروزول N=2448 n (%) تاموکسیفن N=2447 n (%) قرص لتروزول N=2448 n (%) تاموکسیفن N=2447 n.239 (%) بیماران با هر گونه واکنش منفی (90.4) 636 (26.0) 606 (24.8) هیپرکلسترولمی* 1280 (52.3) 700 (28.6) 11 (0.4) 6 (0.2) گرگرفتگی* 819 (33.5) 929 (38.0 -2 -Artharth -1-arth) (25.4) 504 (20.6) 84 (3.4) 50 (2.0) شکستگی استخوان 1 361 (14.7) 280 (11.4) - - - - تعریق شبانه* 356 (14.5) 426 (17.4) - - - - افزایش وزن* 317.2 (2) 317 (2) (1.1) 39 (1.6) حالت تهوع* 284 (11.6) 277 (11.3) 6 (0.2) 9 (0.4) شکستگی استخوان** 2 249 (10.2) 175 (7.2) - - - - خستگی (بی حالی، بی حالی، 2.6) 5.6) 3) (10.2) 6 (0.2) 7 (0.3) میالژی* 221 (9.0) 212 (8.7) 18 (0.7) 14 (0.6) واژن خونریزی* 129 (5.3) 320 (13.1) 1 (<0.1) 8 (0.3) ادم* 164 (6.7) 160 (6.5) 3 (0.1) 1 (<0.1) کاهش وزن 140 (5.7) 129 (0.3*) Osteosis (0.3*) 8 126 (5.1) 67 (2.7) 10 (0.4) 5 (0.2) کمردرد 125 (5.1) 136 (5.6) 7 (0.3) 11 (0.4) درد استخوان 123 (5.0) 109 (4.5) 6 (0.1) (0.2) 4 (0.2) 4 فشار 4 (4.7) 16 (0.7) 14 (0.6) تحریک واژن* 112 (4.6) 77 (3.1) 2 (<0.1) 2 (<0.1) سردرد* 105 (4.3) 94 (3.8) 8 (0.3) 4 (0.2) درد در اندام 103 (4.2) 79 (3.2) 6 (0.2) 4 (0.2) استئوپنی* 87 (3.6) 76 (3.1-3.1) سر (3.1) 84 (3.4) 80 (3.3) 1 (<0.1) 6 (0.2) آلوپسی 83 (3.4) 84 (3.4) - - - - استفراغ * 80 (3.3) 80 (3.3) 3 (0.1) 5 (0.2) 5 (0.2) (2.2) (2.0) (2.0) (2.0) (49) 17 (0.7) یبوست* 49 (2.0) 71 (2.9) 3 (0.1) 1 (<0.1) انفارکتوس میوکارد 1 42 (1.7) 28 (1.1) - - - - درد پستان* 37 (1.5) 43 (1.8) 1 (<0.1) - - بی اشتهایی* 20 (0.8) 20 (0.8) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 1 (<0.1) 6.8) تکثیر آندومتر (6*) 14 - 14 (0.6) کیست تخمدان* 11 (0.4) 18 (0.7) 4 (0.2) 4 (0.2) هیپرپلازی آندومتر/سرطان** 1 11 (0.4) 72 (2.9) - - - - هیپرپلازی آندومتر/سرطان** 396/496 (296/3) - - - - سایر اختلالات آندومتر* 2 (<0.1) 3 (0.1) 0 - 0 - انفارکتوس میوکارد** 2 24 (1.0) 12 (0.5) - - - - ایسکمی میوکارد 6 (0.2) 9 (0.4) - - - - تصادف عروق مغزی/TIA** 1 74 (8 -2 -8) تصادف/TIA** 2 51 (2.1) 47 (1.9) - - - - آنژین نیاز به جراحی** 1 35 (1.4) 33 (1.3) - - - - آنژین نیاز به جراحی** 2 25 (1.0) 25 (1.0) - - - - - 3*1.7 (3*1.7) رویداد ترومبوآمبولیک ----- رویداد ترومبوآمبولی** 2 51 (2.1) 89 (3.6) - - - - نارسایی قلبی 1 39 (1.6) 34 (1.4) - - - - نارسایی قلبی 2 27 (1.1) 15 (0.6) - - - - فشار خون بالا 1 160 -2 -2 -7 -5 (6. 138 (5.6) 139 (5.7) - - - - سایر بیماریهای قلبی عروقی** 1 172 (7.0) 174 (7.1) - - - - سایر بیماریهای قلبی عروقی** 2 120 (4.9) 119 (4.9) - - - - (ثانویه بدخیمی اولیه 5.0 -1 1 -1) بدخیمی اولیه 2 54 (2.2) 79 (3.2) - - - - * رویدادهای هدف از قبل مشخص شده برای تجزیه و تحلیل ** رویدادها از پیش چاپ شده بر روی CRF 1 در میانگین پیگیری 96 ماهه (یعنی هر زمان پس از تصادفی سازی) برای قرص های لتروزول (محدوده حداکثر 144 ماه) و تاموکسی فن (24 ماه) تا 95 ماه میانگین مدت درمان 60 ماه (به عنوان مثال در طول درمان + 30 روز پس از قطع درمان) برای قرص لتروزول و تاموکسیفن (محدوده تا 68 ماه) 3 به استثنای زنانی که قبل از ورود به مطالعه هیسترکتومی شده بودند TIA = حمله ایسکمیک گذرا توجه: حوادث قلبی عروقی (از جمله حوادث عروقی مغزی و ترومبوآمبولی)، حوادث اسکلتی و ادراری تناسلی / اندومتر و بدخیمی های اولیه دوم مادام العمر جمع آوری شد. همه این وقایع از CTC درجه 3 تا 5 در نظر گرفته شد و به صورت جداگانه درجه بندی نشدند. هنگامی که تمام درجات در طول درمان مطالعه در نظر گرفته شد، بروز بیشتر حوادث برای قرص لتروزول در مورد شکستگی (10.1٪ در مقابل 7.1٪)، انفارکتوس میوکارد (1.0٪ در مقابل 0.5٪ در مقابل 0.2٪) و art20.5٪ مشاهده شد. (قرص لتروزول در مقابل تاموکسیفن). بروز بالاتری برای تاموکسیفن در مورد حوادث ترومبوآمبولیک (2.1٪ در مقابل 3.6٪)، هیپرپلازی/سرطان اندومتر (0.3٪ در مقابل 2.9٪)، و اختلالات تکثیر آندومتر (0.3٪ در مقابل 1.8٪) (به ترتیب قرص لتروزول در مقابل تاموکسیفن) مشاهده شد. در یک پیگیری متوسط ​​96 ماهه، بروز حوادث برای قرص لتروزول (14.7٪) نسبت به تاموکسیفن (11.4٪) در مورد شکستگی مشاهده شد. شیوع تاموکسیفن در مقایسه با قرص لتروزول در مورد حوادث ترومبوآمبولیک (4.6٪ در مقابل 3.2٪)، و هیپرپلازی یا سرطان آندومتر (2.9٪ در مقابل 0.4٪) (به ترتیب تاموکسیفن در مقابل لتروزول) مشاهده شد. مطالعه استخوان: نتایج یک کارآزمایی ایمنی روی 263 زن یائسه با سرطان پستان اولیه با گیرنده‌های مثبت برداشته‌شده در محیط کمکی که تأثیر BMD بر ستون فقرات کمری (L2-L4) درمان کمکی با لتروزول را با تاموکسیفن مقایسه می‌کند، نشان داد که در 24 ماهگی یک افزایش متوسط در ضایعات تراکم استخوانی ستون فقرات کمری در مقایسه با 4 درصد افزایش یافته است. 0.3٪ در بازوی تاموکسیفن (تفاوت = 4.4٪ (P <0.0001). هیچ بیمار با BMD نرمال در ابتدا طی 2 سال دچار پوکی استخوان نشد و تنها 1 بیمار مبتلا به استئوپنی در ابتدا (امتیاز T 1.9-) در طول دوره درمان به پوکی استخوان مبتلا شد (ارزیابی توسط مرور مرکزی). نتایج برای کل BMD هیپ مشابه بود، اگرچه تفاوت بین دو درمان کمتر مشخص بود. در طول دوره 2 ساله، شکستگی توسط 4 نفر از 103 بیمار (4٪) در بازوی لتروزول، و 6 نفر از 97 بیمار (6٪) در بازوی تاموکسیفن گزارش شد. مطالعه لیپید: در یک کارآزمایی ایمنی بر روی 263 زن یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده مثبت برداشته شده در 24 ماهگی که اثرات آن بر پروفایل لیپیدی لتروزول کمکی با تاموکسیفن مقایسه شد، 12 درصد از بیمارانی که لتروزول مصرف می‌کردند حداقل یک مقدار کلسترول تام با درجه CTCAE بالاتر از بیماران پایه در مقایسه با تاموکسیفن داشتند. در یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی، باز و تصادفی پس از تایید، مطالعه لتروزول در مقابل آناستروزول در درمان کمکی زنان یائسه با گیرنده هورمونی و سرطان پستان گره مثبت (FACE، NCT00248170)، میانگین طول مدت درمان برای هر دو گروه درمان 60 ماه بود. جدول 2 واکنش های جانبی (درجه 1-4 و درجه 3-4) را صرف نظر از ارتباط با درمان مطالعه در مطالعه کمکی (جمعیت ایمنی) توصیف می کند. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب (درجه‌های CTC 1-4)، که در حداقل 5 درصد از بیماران در هر یک از بازوهای درمانی رخ می‌دهد، بر اساس اصطلاح ترجیحی (مجموعه ایمنی) واکنش‌های نامطلوب لتروزول N=2049 n (%) آناستروزول N=2062 n (%) درجه 3/4 n% (٪) (%) بیماران با حداقل یک AR 628 (30.6) 2049 (100.0) 591 (28.7) 2062 (100.0) آرترالژی 80 (3.9) 987 (48.2) 69 (3.3) 987 (47.9) Hot 17 (0.8) 666 (32.5) 9 (0.4) 666 (32.3) خستگی 8 (0.4) 345 (16.8) 10 (0.5) 343 (16.6) پوکی استخوان 5 (0.2) 223 (25.9) (10.9) 10.10 16 (0.8) 223 (11.4) 15 (0.7) 212 (10.3) کمردرد 11 (0.5) 212 (10.3) 17 (0.8) 193 (9.4) استئوپنی 4 (0.2) 203 (9.8 اینچ) 4 (9.9) 1 بعدی 9 (0.4) 168 (8.2) 3 (0.1) 174 (8.4) لنف ادم 5 (0.2) 159 (7.8) 2 (0.1) 179 (8.7) بی خوابی 7 (0.3) 160 (7.8) 3 (0.1) 149 (7.2) هیپرکلسترولمی 2 (0.1) 155 (7.6) 1 (0.0) 151 (7.3) فشار خون بالا 25 (1.2) 156 (7.6) 20 (1.0) (1.7) 149 (8.7) 149 (7.2) 13 (0.6) 137 (6.6) درد استخوان 10 (0.5) 138 (6.7) 9 (0.4) 122 (5.9) تهوع 6 (0.3) 137 (6.7) 5 (0.2) 152 (7.4) (7.3) (30.1) سردرد (0.2) 168 (8.1) آلوپسی 2 (0.1) 127 (6.2) 0 (0.0) 134 (6.5) درد عضلانی اسکلتی 6 (0.3) 123 (6.0) 9 (0.4) 147 (7.1) آسیب پوستی ناشی از تشعشع 11 (0.5) 120 (5.9) 6 (0.3) 88 (4.3) تنگی نفس 16 (0.8) 118 (5.8) 10 (0.5) 96 (4.7) (1.0) C (0.0) 120 (5.8) سفتی اسکلتی عضلانی 2 (0.1) 102 (5.0) 2 (0.1) 84 (4.1) سرگیجه 2 (0.2) 94 (4.6) 7 (0.3) 109 (5.3) همچنین 5 درصد از بیماران تحت درمان با عوارض جانبی کمتر از 2 نفر بودند (5.3) لتروزول و نه در جدول گنجانده شده است: سقوط، سرگیجه، هیپربیلی روبینمی، یرقان و درد قفسه سینه. درمان کمکی طولانی مدت سرطان پستان اولیه، مدت درمان متوسط ​​24 ماه در مطالعه MA-17، میانگین مدت درمان کمکی طولانی مدت 24 ماه و متوسط ​​مدت زمان پیگیری برای ایمنی 28 ماه برای بیماران دریافت کننده قرص لتروزول و دارونما بود. جدول 3 عوارض جانبی را که در فرکانس حداقل 5 درصد در هر گروه درمانی در طول درمان رخ می دهد، تشریح می کند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده بر اساس معیارهای سمیت رایج نسخه 2.0 درجه 1 و درجه 2 بود. در تنظیم کمکی طولانی، عوارض جانبی گزارش شده مرتبط با دارو که تفاوت قابل توجهی با دارونما داشتند عبارت بودند از گرگرفتگی، آرترالژی/آرتریت و میالژی. جدول 3: عوارض جانبی در حداقل 5 درصد بیماران در هر دو درمان رخ می دهد. 2232 (87.1) 2174 (84.5) 419 (16.3) 389 (15.1) اختلالات عروقی 1375 (53.6) 1230 (47.8) 59 (2.3) 74 (2.9) فلاشینگ 1273 (49.7) 1114 (43.3) 3 (0.1) 0 اختلالات عمومی 1154 (45) 1090 (42.4) 30 (1.2) 28 (1.1) استنیا 862 (33.6) 826 (33.6) 826 (32.0.3) (32.0) 471 (18.4) 416 (16.2) 4 (0.2) 3 (0.1) اختلالات اسکلتی عضلانی 978 (38.2) 836 (32.5) 71 (2.8) 50 (1.9) آرترالژی 565 (22) (21) (21.2) (4165) آرتریت NOS 173 (6.7) 124 (4.8) 10 (0.4) 5 (0.2) میالژی 171 (6.7) 122 (4.7) 8 (0.3) 6 (0.2) کمردرد 129 (5) 112 (4.4) 8 (0.3) 7 (0.3) اختلالات سیستم عصبی 863 (33.7) 819 (31.8) 65 (2.5) 58 (2.3) سردرد 516 (20.7) (20.1) (20.1) (0.7) سرگیجه 363 (14.2) 342 (13.3) 9 (0.4) 6 (0.2) اختلالات پوستی 830 (32.4) 787 (30.6) 17 (0.7) 16 (0.6) تعریق افزایش 7.4 (22.7) (22.7) (<0.1) 0 - اختلالات گوارشی 725 (28.3) 731 (28.4) 43 (1.7) 42 (1.6) یبوست 290 (11.3) 304 (11.8) 6 (0.2) 2 (<0.1) تهوع 221 (8.6) 212 (8.2) 3 (0.1) 10 (0.4) اسهال NOS 128 (5) 1413) (5.6) Melic. اختلالات 551 (21.5) 537 (20.9) 24 (0.9) 32 (1.2) هیپرکلسترولمی 401 (15.6) 398 (15.5) 2 (<0.1) 5 (0.2) اختلالات تولید مثل 303 (35.8) (35.81) 303 (11.8) (0.3) خونریزی واژینال 123 (4.8) 171 (6.6) 2 (<0.1) 5 (0.2) ولوواژینال خشکی 137 (5.3) 127 (4.9) 0 - 0 - اختلالات روانپزشکی 320 (12.5) 276 (10.7) 21 (0.8) 16 (0.6) بی خوابی 149 (5.8) 120 (4.0.1) 2 (2.0.1< repiratory) 2 279 (10.9) 260 (10.1) 30 (1.2) 28 (1.1) تنگی نفس 140 (5.5) 137 (5.3) 21 (0.8) 18 (0.7) بررسی ها 184 (7.2) 147 (3.7) در 3.7 (3.7) 5 عفونت 166 (6.5) 163 (6.3) 40 (1.6) 33 (1.3) اختلالات کلیوی 130 (5.1) 100 (3.9) 12 (0.5) 6 (0.2) بر اساس میانگین پیگیری بیماران به مدت 28 ماه، بروز شکستگی های بالینی از مطالعه تصادفی اصلی در بیمارانی که قرص لتروزول دریافت کردند 5.9٪ (152) و دارونما 5.5٪ (142) بود. بروز استئوپروز خود گزارش شده در بیمارانی که قرص لتروزول دریافت کرده بودند 6.9% (176) بیشتر از بیمارانی بود که 5.5% دارونما دریافت کردند (141). به 21.1 درصد از بیمارانی که قرص لتروزول و 18.7 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، بیس فسفونات ها تجویز شد. بروز حوادث ایسکمیک قلبی عروقی از مطالعه تصادفی اصلی بین بیمارانی که قرص لتروزول 6.8٪ (175) و دارونما 6.5٪ (167) دریافت کرده بودند، قابل مقایسه بود. اندازه گیری گزارش شده توسط بیمار که تأثیر درمان را بر علائم مهم مرتبط با کمبود استروژن نشان می دهد، تفاوتی را به نفع دارونما برای حوزه های علائم وازوموتور و جنسی نشان می دهد. مطالعه فرعی استخوان: [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مطالعه فرعی لیپید: در تنظیم کمکی طولانی‌مدت، بر اساس میانگین مدت پیگیری 62 ماهه، هیچ تفاوت معنی‌داری بین قرص‌های لتروزول و دارونما در کلسترول تام یا هر کسر لیپیدی در هر زمان بیش از 5 سال وجود نداشت. استفاده از داروهای کاهنده چربی یا مدیریت رژیم غذایی برای افزایش چربی مجاز بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل به روز شده، درمان کمکی طولانی مدت سرطان پستان اولیه، میانه مدت درمان 60 ماه کارآزمایی درمان کمکی طولانی مدت (MA-17) زود کور شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در به روز رسانی (تجزیه و تحلیل نهایی)، به طور کلی عوارض جانبی مشاهده شده با عوارض مشاهده شده در یک دوره درمان متوسط ​​24 ماه سازگار بود. در طول درمان یا طی 30 روز پس از قطع درمان (مدت زمان متوسط ​​درمان 60 ماه) میزان شکستگی بیشتری برای قرص لتروزول (10.4٪) در مقایسه با دارونما (5.8٪) و همچنین نرخ بالاتر پوکی استخوان (قرص لتروزول 12.2٪ در مقابل دارونما 6.4٪) مشاهده شد. بر اساس 62 ماه متوسط ​​مدت زمان پیگیری در بازوی تصادفی لتروزول در جمعیت ایمنی، بروز شکستگی های جدید در هر زمان پس از تصادفی سازی 13.3٪ برای لتروزول و 7.8٪ برای دارونما بود. بروز پوکی استخوان جدید برای لتروزول 14.5 درصد و برای دارونما 7.8 درصد بود. در طول درمان یا ظرف 30 روز پس از قطع درمان (متوسط ​​مدت درمان 60 ماه)، بروز حوادث قلبی عروقی برای قرص لتروزول 9.8 درصد و برای دارونما 7.0 درصد بود. بر اساس 62 ماه متوسط ​​مدت پیگیری در بازوی لتروزول تصادفی شده در جمعیت ایمنی، بروز بیماری قلبی عروقی در هر زمان پس از تصادفی سازی 14.4٪ برای لتروزول و 9.8٪ برای دارونما بود. مطالعه فرعی لیپید: در تنظیم کمکی طولانی مدت (MA-17)، بر اساس مدت زمان متوسط ​​پیگیری 62 ماهه، هیچ تفاوت معنی داری بین قرص لتروزول و دارونما در کلسترول تام یا در هر بخش لیپیدی بیش از 5 سال وجود نداشت. استفاده از داروهای کاهنده چربی یا مدیریت رژیم غذایی برای افزایش چربی مجاز بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خط اول درمان سرطان پیشرفته پستان در مطالعه P025 در مجموع 455 بیمار برای مدت زمان متوسط ​​11 ماه تحت درمان قرار گرفتند. بروز عوارض جانبی برای قرص های لتروزول و تاموکسیفن مشابه بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده درد استخوان، گرگرفتگی، کمردرد، تهوع، آرترالژی و تنگی نفس بود. قطع برای عوارض جانبی غیر از پیشرفت تومور در 10/455 (2%) از بیماران تحت قرص لتروزول و در 15/455 (3%) از بیماران تحت تاموکسیفن رخ داده است. عوارض جانبی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لتروزول 2.5 میلی گرم یا تاموکسیفن 20 میلی گرم در مطالعه خط اول درمان گزارش شده است، در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: درصد (%) بیماران با عوارض جانبی واکنش نامطلوب قرص لتروزول 2.5 میلی گرم (N=455) ٪ تاموکسیفن 20 میلی گرم (N=455) ٪ اختلالات عمومی خستگی 13 13 درد قفسه سینه 8 9 ادم محیطی 5 6 درد NOS 5 74 کاهش سرمایه گذاری اختلالات عروقی گرگرفتگی 19 16 فشار خون 8 4 اختلالات گوارشی تهوع 17 17 یبوست 10 11 اسهال 8 4 استفراغ 7 8 عفونت ها/آلودگی ها آنفولانزا 6 4 عفونت دستگاه ادراری NOS 6 3 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی لنف ادم پس از ماستکتومی 7 7 اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 4 6 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 16 15 درد در اندام 10 8 اختلالات سیستم عصبی سردرد NOS 8 7 اختلالات روانی بی خوابی 7 4 سیستم تناسلی و اختلالات سینه درد سینه 7 7 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 18 17 سرفه 13 13 درد دیواره قفسه سینه 6 6 سایر واکنش های جانبی کمتر (کمتر یا مساوی 2%) که پیامد آن برای هر دو گروه درمانی در نظر گرفته می شود، شامل حوادث محیطی، حوادث قلبی عروقی و رخدادهای قلبی عروقی. حوادث ترومبوآمبولیک محیطی شامل ترومبوز وریدی، ترومبوفلبیت، ترومبوز ورید پورتال و آمبولی ریوی بود. حوادث قلبی عروقی شامل آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد و بیماری عروق کرونر قلب بود. حوادث عروق مغزی شامل حملات ایسکمیک گذرا، سکته های ترومبوتیک یا هموراژیک و ایجاد همی پارزی بود. خط دوم درمان خط دوم مطالعه سرطان پستان پیشرفته، توقف در مطالعه مقایسه استات مژسترول (AR/BC2) برای عوارض جانبی غیر از پیشرفت تومور، 188/5 (2.7%) در قرص لتروزول 0.5 میلی‌گرم، در 4/174 (2.3 درصد (2.3 درصد) در لتروزول 5/19 درصد، 19/5 درصد در قرص لتروزول 19/5 بود. مژسترول استات حوادث ترومبوآمبولی کمتری در هر دو دوز قرص لتروزول نسبت به بازوی مژسترول استات وجود داشت (0.6٪ در مقابل 4.7٪). همچنین خونریزی واژینال (0.3% در مقابل 3.2%) در قرص لتروزول نسبت به مژسترول استات کمتر بود. در مطالعه مقایسه آمینوگلوتیتیمید، قطع مصرف به دلایلی غیر از پیشرفت در 6/193 (3.1٪) در قرص 0.5 میلی گرم لتروزول، 7/185 (3.8٪) در قرص 2.5 میلی گرم لتروزول، و 7/178 (3.9٪) از بیمارانی که آمینوگلوتیمید مصرف می کردند رخ داد. مقایسه‌های بروز عوارض جانبی تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های قرص لتروزول با دوز بالا و پایین در هر دو مطالعه نشان نداد. بیشتر عوارض جانبی مشاهده شده در همه گروه‌های درمانی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بود و به طور کلی تشخیص عوارض جانبی ناشی از درمان از پیامدهای سرطان سینه متاستاتیک بیمار، اثرات محرومیت از استروژن یا بیماری‌های متقابل ممکن نبود. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لتروزول 0.5 میلی گرم، قرص لتروزول 2.5 میلی گرم، مژسترول استات یا آمینوگلوتیتیمید در دو کارآزمایی کنترل شده AR/BC2 و AR/BC3 گزارش شده است در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب با فرکانس حداقل 5 درصد از بیماران در هر یک از بازوهای درمانی 2 شامل درد اسکلتی عضلانی، درد اسکلتی، کمر درد، درد بازو، درد پا 3 شامل بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات پسوریازیفرم، راش‌های پسوریازیفرم، راش‌های جانبی وزیکولارهای برگشتی. میلی گرم (N=359) % قرص لتروزول ترکیبی 0.5 میلی گرم (N=380) % مژسترول استات 160 میلی گرم (N=189) % آمینوگلوتیتیمید 500 میلی گرم (178=N) % بدن به طور کامل درد قفسه سینه 6 3 7 3 ادم محیطی 1 5 5 8 3 آستنی 4 5 4 5 افزایش وزن 2 2 9 3 فشار خون قلبی عروقی 5 7 5 6 هضم کننده 5 7 5 6 دستگاه گوارشی 7 5 9 یبوست 6 7 9 7 اسهال 6 5 3 4 درد شکمی 6 5 9 8 بی اشتهایی 5 3 5 5 سوء هاضمه 3 4 6 5 عفونت ها / عفونت ها عفونت ویروسی 6 5 6 3 ناهنجاری آزمایشگاهی هیپرکلسترولمی 3 3 0 6 سیستم اسکلتی عضلانی اسکلتی عضلانی 2 21 22 30 14 آرترالژی 8 8 8 3 سردرد سیستم عصبی 9 12 9 7 خواب آلودگی 3 2 2 9 سرگیجه 3 5 سیستم تنفسی 7 7 7 سرفه 6 5 7 5 گرگرفتگی پوست و زائده 6 5 4 3 راش 3 5 4 3 12 خارش 1 2 5 3 1 شامل ادم محیطی، ادم پا، ادم وابسته، ادم سایر موارد کمتر (کمتر از 5%) عوارض جانبی در حداقل 3 بیمار تحت درمان با قرص لتروزول پیامدی در نظر گرفته شده و گزارش شده است، شامل هیپرکلسمی، شکستگی، افسردگی، اضطراب، پلورال افیوژن، آلوپسی، افزایش تعریق و سرگیجه. درمان خط اول و دوم سرطان پستان پیشرفته در تجزیه و تحلیل ترکیبی کارآزمایی‌های متاستاتیک خط اول و دوم و تجارب پس از بازاریابی سایر واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده عبارتند از آب مروارید، سوزش چشم، تپش قلب، نارسایی قلبی، تاکی کاردی، دیس‌ستزی (از جمله هیپستزی/تقویت‌آسیب‌خونی)، کم‌آسیب‌خونی/پارستزی عصبی بودن، کهیر، افزایش تکرر ادرار، لکوپنی، درد سرطان استوماتیت، تب، ترشحات واژن، افزایش اشتها، خشکی پوست و مخاط (از جمله خشکی دهان) و اختلال در چشایی و تشنگی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص لتروزول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آنزیم های کبدی، هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک، واکنش های حساسیت مفرط اختلالات سیستم عصبی: سندرم تونل کارپ، انگشت ماشه ای بارداری: سقط های خود به خودی، نقایص مادرزادی پوست و زیر جلدی: آنژیوادم مولتی، اپیدرمای توکسیک

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس گزارش های پس از بازاریابی، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، قرص لتروزول می تواند باعث آسیب جنین شود و برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از لتروزول در دوران بارداری منجر به سقط جنین‌های خود به خود و نقایص مادرزادی مادرزادی شد. با این حال، داده ها برای اطلاع از یک خطر مرتبط با مواد مخدر کافی نیست. [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تجربه پس از بازاریابی (6.2) و فارماکولوژی بالینی (12.1) را ببینید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز لتروزول به حیوانات باردار در طول اندام زایی منجر به افزایش از دست دادن و تحلیل بارداری پس از لانه گزینی، کاهش جنین زنده و ناهنجاری جنینی که بر سیستم کلیوی و اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای تقریباً 0.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (MRHD) بر اساس mg/md2 تأثیر می‌گذارد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2٪ - 4٪ و سقط جنین 15٪ - 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت باروری و رشد اولیه جنینی در موش های ماده، تجویز خوراکی لتروزول از 2 هفته قبل از جفت گیری تا روز ششم بارداری منجر به افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی در دوزهای ≥ 0.003 mg/kg/day (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده در انسان) شد. در یک مطالعه سمیت رشد جنینی در موش‌های صحرایی، تجویز روزانه لتروزول خوراکی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای ≥ 0.003 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2) منجر به کاهش سمیت جنینی- جنینی، کاهش میزان مرگ و میر بعد از برنامه‌ریزی جنینی و افزایش میزان مرگ و میر بعد از رشد جنینی شد. تعداد جنین های زنده و جنین ناهنجاری هایی از جمله فقدان و کوتاه شدن پاپیلای کلیه، گشاد شدن حالب، ادم و استخوان سازی ناقص جمجمه و متاتارس های پیشانی. لتروزول در دوز 0.03 mg/kg (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) تراتوژن بود و باعث سر جنینی و همجوشی مهره‌های گردنی/مرکزی شد. در مطالعه مسمومیت رشد جنینی در خرگوش، تجویز روزانه لتروزول خوراکی در طول دوره اندام زایی در دوزهای ≥ 0.002 mg/kg (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) منجر به افزایش سمیت جنینی- جنینی از جمله افزایش میزان مرگ و میر بعد از برنامه ریزی، افزایش میزان مرگ و میر جنینی، افزایش میزان مرگ و میر بعد از برنامه ریزی و افزایش دفع جنینی شد. تعداد جنین های زنده ناهنجاری های جنینی شامل استخوان سازی ناقص جمجمه، استرنبرا و پاهای جلویی و عقبی بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا لتروزول در شیر انسان وجود دارد یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لتروزول بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض لتروزول موش های شیرده با اختلال در عملکرد تولیدمثلی فرزندان نر همراه بود (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از قرص لتروزول، به زنان شیرده توصیه کنید که در حین مصرف قرص لتروزول و حداقل تا 3 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت رشد پس از تولد در موش های شیرده، لتروزول به صورت خوراکی در دوزهای 1، 0.003، 0.03 یا 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روز 0 تا 20 شیردهی تجویز شد. عملکرد تولیدمثلی فرزندان نر در دوز لتروزول به میزان 0.003 mg/kg/day (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2)، که با کاهش نسبت جفت‌گیری و بارداری منعکس می‌شود، مختل شد. هیچ تاثیری بر عملکرد تولید مثل فرزندان ماده وجود نداشت.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان بر اساس مطالعات حیوانی، قرص لتروزول می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با قرص لتروزول آزمایش بارداری انجام دهند. زنان باردار بر اساس مطالعات حیوانی، قرص های لتروزول می توانند به جنین آسیب وارد کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص لتروزول و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس مطالعات انجام شده بر روی حیوانات ماده، قرص لتروزول ممکن است باروری را در زنان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس مطالعات روی حیوانات نر، قرص های لتروزول ممکن است باروری را در نرهای بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. تجویز لتروزول به موش‌های جوان (روز 7 پس از تولد) به مدت 12 هفته با دوز 0.003، 0.03، 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با گاواژ خوراکی منجر به اثرات نامطلوب اسکلتی/رشدی (بلوغ استخوان، تراکم استخوان) و اختلالات عصبی غدد درون‌ریز و اختلالات رشدی غدد تناسلی - هیپواکسی هیپوکسی می‌شود. تجویز mg/kg/day 0.3 منجر به مقادیر AUC شد که مشابه AUC در بیماران بزرگسال دریافت کننده دوز توصیه شده mg/day 2.5 بود. کاهش باروری با هیپرتروفی هیپوفیز و تغییرات بیضه همراه بود که شامل دژنراسیون اپیتلیوم لوله‌های اسپرم‌ساز و آتروفی دستگاه تناسلی زن بود. موش های جوان در این مطالعه پس از قطع درمان با لتروزول به مدت 42 روز اجازه بهبود یافتند. تغییرات هیستوپاتولوژیک در مواجهه های بالینی مرتبط برگشت پذیر نبود.

8.5 استفاده در سالمندان میانگین سنی بیماران در تمام مطالعات درمان خط اول و خط دوم سرطان متاستاتیک پستان 64-65 سال بود. حدود 1/3 از بیماران بزرگتر یا مساوی 70 سال سن داشتند. در مطالعه خط اول، بیماران بزرگتر یا مساوی 70 سال زمان بیشتری برای پیشرفت تومور و نرخ پاسخ بالاتر نسبت به بیماران کمتر از 70 سال تجربه کردند. برای تنظیم کمکی گسترده (MA-17)، بیش از 5100 زن یائسه در مطالعه بالینی ثبت نام کردند. در مجموع، 41٪ از بیماران در سن 65 سال یا بالاتر در هنگام ثبت نام بودند، در حالی که 12٪ 75 سال یا بیشتر بودند. در محیط کمکی طولانی‌تر، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران مسن‌تر و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. در محیط کمکی (BIG 1-98)، بیش از 8000 زن یائسه در مطالعه بالینی ثبت نام کردند. در مجموع، 36 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر در هنگام ثبت نام سن داشتند، در حالی که 12 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. عوارض جانبی بیشتری به طور کلی در بیماران مسن بدون توجه به تخصیص درمان مورد مطالعه گزارش شده است. با این حال، در مقایسه با تاموکسیفن، هیچ تفاوت کلی با توجه به مشخصات ایمنی و اثربخشی بین بیماران مسن و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل رشد برخی از سرطان های پستان توسط استروژن ها تحریک یا حفظ می شود. درمان سرطان سینه که تصور می‌شود به هورمون پاسخ می‌دهد (یعنی گیرنده استروژن و/یا پروژسترون مثبت یا گیرنده ناشناخته) شامل تلاش‌های مختلفی برای کاهش سطح استروژن (اواریکتومی، آدرنالکتومی، هیپوفیزکتومی) یا مهار اثرات استروژن (آنتی استروژن‌ها و عوامل پروژستاتیک) است. این مداخلات منجر به کاهش توده تومور یا تاخیر در پیشرفت رشد تومور در برخی از زنان می شود. در زنان یائسه، استروژن‌ها عمدتاً از عملکرد آنزیم آروماتاز ​​به دست می‌آیند که آندروژن‌های آدرنال (عمدتا آندروستندیون و تستوسترون) را به استرون و استرادیول تبدیل می‌کند. بنابراین، سرکوب بیوسنتز استروژن در بافت‌های محیطی و در خود بافت سرطانی می‌تواند با مهار آنزیم آروماتاز ​​انجام شود. لتروزول یک مهارکننده رقابتی غیر استروئیدی سیستم آنزیم آروماتاز ​​است. از تبدیل آندروژن به استروژن جلوگیری می کند. در حیوانات ماده بالغ غیر توموردار و حامل تومور، لتروزول به اندازه تخمدان در کاهش وزن رحم، افزایش LH سرم و ایجاد پسرفت تومورهای وابسته به استروژن موثر است. بر خلاف تخمدان، درمان با لتروزول منجر به افزایش FSH سرم نمی شود. لتروزول به طور انتخابی استروئیدوژنز غدد جنسی را مهار می کند اما تأثیر قابل توجهی بر سنتز مینرالوکورتیکوئید یا گلوکوکورتیکوئید آدرنال ندارد. لتروزول با اتصال رقابتی به هِم زیرواحد سیتوکروم P450 آنزیم، آنزیم آروماتاز ​​را مهار می کند و در نتیجه باعث کاهش بیوسنتز استروژن در تمام بافت ها می شود. درمان زنان با لتروزول به طور قابل توجهی استرون، استرادیول و سولفات استرون سرم را کاهش می دهد و نشان داده نشده است که به طور قابل توجهی بر سنتز کورتیکواستروئید آدرنال، سنتز آلدوسترون یا سنتز هورمون های تیروئید تأثیر نمی گذارد.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران یائسه مبتلا به سرطان پیشرفته پستان، دوزهای روزانه 0.1 تا 5 میلی گرم قرص لتروزول (لتروزول) غلظت پلاسمایی استرادیول، استرون و سولفات استرون را از ابتدا به میزان 75% تا 95% با حداکثر سرکوب ظرف دو روز سرکوب می کند. سرکوب وابسته به دوز است، با دوزهای 0.5 میلی گرم و بالاتر مقادیر زیادی از استرون و سولفات استرون را ارائه می دهد که زیر حد تشخیص در سنجش بود. سرکوب استروژن در طول درمان در تمام بیماران تحت درمان با 0.5 میلی گرم یا بالاتر حفظ شد. لتروزول در مهار فعالیت آروماتاز ​​بسیار اختصاصی است. هیچ اختلالی در استروئیدوژنز آدرنال وجود ندارد. هیچ تغییر بالینی مرتبطی در غلظت پلاسمایی کورتیزول، آلدوسترون، 11-دئوکسی کورتیزول، 17-هیدروکسی-پروژسترون، ACTH یا فعالیت رنین پلاسما در بیماران یائسه تحت درمان با دوز روزانه قرص لتروزول 0.1 میلی گرم تا 5 میلی گرم مشاهده نشد. آزمایش تحریک ACTH که پس از 6 و 12 هفته درمان با دوزهای روزانه 0.1، 0.25، 0.5، 1، 2.5 و 5 میلی گرم انجام شد، هیچ کاهشی در تولید آلدوسترون یا کورتیزول را نشان نداد. بنابراین، مکمل گلوکوکورتیکوئید یا مینرالوکورتیکوئید ضروری نیست. هیچ تغییری در غلظت پلاسمایی آندروژن ها (آندروستندیون و تستوسترون) در زنان یائسه سالم پس از 0.1، 0.5 و 2.5 میلی گرم قرص لتروزول یا غلظت پلاسمایی آندروستندیون در بیماران یائسه با دوزهای روزانه 0.1 میلی گرم مشاهده نشد. این نشان می دهد که محاصره بیوسنتز استروژن منجر به تجمع پیش سازهای آندروژنی نمی شود. سطوح پلاسمایی LH و FSH تحت تأثیر لتروزول در بیماران قرار نگرفت، همچنین عملکرد تیروئید بر اساس سطوح TSH، جذب T3 و سطوح T4 ارزیابی نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و توزیع: لتروزول به سرعت و به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود و جذب غذا تحت تأثیر قرار نمی گیرد. این به آرامی به یک متابولیت غیرفعال متابولیزه می شود که کونژوگه گلوکورونید آن از طریق کلیه دفع می شود که نشان دهنده مسیر اصلی پاکسازی است. حدود 90 درصد لتروزول نشاندار شده رادیویی در ادرار بازیابی می شود. نیمه عمر حذف نهایی لتروزول حدود 2 روز است و غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از دوز روزانه 2.5 میلی گرم در 2 تا 6 هفته حاصل می شود. غلظت پلاسمایی در حالت پایدار 1.5 تا 2 برابر بیشتر از غلظت های پیش بینی شده پس از یک دوز واحد است، که نشان دهنده یک غیر خطی جزئی در فارماکوکینتیک لتروزول پس از تجویز روزانه 2.5 میلی گرم است. با این حال، این سطوح حالت پایدار در طول دوره های طولانی حفظ می شوند، اما تجمع مداوم لتروزول رخ نمی دهد. لتروزول پیوند ضعیفی به پروتئین دارد و حجم توزیع زیادی دارد (تقریباً 1.9 لیتر بر کیلوگرم). دفع متابولیسم و ​​دفع: متابولیسم به یک متابولیت کربینول غیرفعال دارویی (4،4' متانول-بیسبنزونیتریل) و دفع کلیوی مزدوج گلوکورونید این متابولیت مسیر اصلی پاکسازی لتروزول است. از برچسب رادیویی بدست آمده در ادرار، حداقل 75٪ گلوکورونید متابولیت کربینول، حدود 9٪ دو متابولیت ناشناس و 6٪ لتروزول بدون تغییر بود. در میکروزوم های انسانی با فعالیت ایزوآنزیم CYP خاص، CYP3A4 لتروزول را به متابولیت کربینول متابولیزه می کند در حالی که CYP2A6 هم این متابولیت و هم آنالوگ کتون آن را تشکیل می دهد. در میکروزوم های کبد انسان، لتروزول CYP2A6 و CYP2C19 را مهار می کند، اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. جمعیت های خاص اطفال، سالمندان و نژاد: در جمعیت مورد مطالعه (بزرگسالان در محدوده سنی 35 تا بیش از 80 سال)، هیچ تغییری در پارامترهای فارماکوکینتیک با افزایش سن مشاهده نشد. تفاوت در فارماکوکینتیک لتروزول بین جمعیت بزرگسال و کودکان مطالعه نشده است. تفاوت در فارماکوکینتیک لتروزول به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیه: در مطالعه ای بر روی داوطلبان با عملکرد کلیوی متفاوت (کلیرانس کراتینین 24 ساعته: 9 تا 116 میلی لیتر در دقیقه)، هیچ اثری از عملکرد کلیه بر روی فارماکوکینتیک دوزهای منفرد 2.5 میلی گرم قرص لتروزول مشاهده نشد. علاوه بر این، در یک مطالعه (AR/BC2) روی 347 بیمار مبتلا به سرطان پستان پیشرفته، که حدود نیمی از آنها قرص لتروزول 2.5 میلی گرم و نیمی از قرص لتروزول 0.5 میلی گرم دریافت کردند، نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین محاسبه شده: 20 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) بر غلظت لتروزول در حالت پایدار تأثیری نداشت. نارسایی کبدی: در مطالعه ای بر روی افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی غیر متاستاتیک خفیف تا متوسط ​​(مانند سیروز، طبقه بندی Child-Pugh A و B)، مقادیر میانگین ناحیه زیر منحنی (AUC) داوطلبان با نارسایی کبدی متوسط ​​37٪ بیشتر از افراد عادی بود، اما همچنان در افراد بدون اختلال در محدوده عملکرد دیده می شد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک، افراد مبتلا به سیروز کبدی و نارسایی شدید کبدی (طبقه بندی C Child-Pugh، که شامل بیلی روبین حدود 2-11 برابر ULN با حداقل تا شدید آسیت بود) افزایش دو برابری در مواجهه (AUC) و کاهش 47 درصدی در کلیرانس سیستمیک داشتند. بنابراین انتظار می رود بیماران مبتلا به سرطان سینه با نارسایی شدید کبدی نسبت به بیمارانی که عملکرد کبدی نرمال دارند دوزهای مشابهی از این دارو دریافت می کنند، در معرض سطوح بالاتر لتروزول قرار گیرند. [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]