قرص لتروزول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است کاهش تراکم مواد معدنی استخوان رخ دهد. نظارت بر تراکم مواد معدنی استخوان را در نظر بگیرید (5.1) افزایش کلسترول تام ممکن است رخ دهد. نظارت بر کلسترول را در نظر بگیرید. (5.2) ممکن است خستگی، سرگیجه و خواب آلودگی رخ دهد. هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید ( 5.4 ) سمیت جنینی- جنینی: در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. آزمایش بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری انجام شود. توصیه به زنان دارای پتانسیل باروری برای استفاده از پیشگیری موثر از بارداری (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 اثرات استخوانی استفاده از لتروزول ممکن است باعث کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) شود. باید به نظارت بر BMD توجه کرد. نتایج یک مطالعه ایمنی برای ارزیابی ایمنی در محیط کمکی با مقایسه تأثیر تراکم استخوان بر ستون فقرات کمری (L2 تا L4) درمان کمکی با لتروزول در مقایسه با تاموکسیفن نشان داد که در 24 ماهگی کاهش متوسط ​​در BMD ستون فقرات کمری 4.1٪ در بازوی لتروزول در مقایسه با افزایش متوسط ​​در بازو 4/3% (4% tamoxifen = 0. <0.0001) [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. نتایج به‌روزرسانی‌شده از مطالعه فرعی BMD (MA-17B) در محیط کمکی طولانی نشان داد که در 2 سال بیمارانی که لتروزول دریافت می‌کردند، کاهش متوسط ​​​​از ابتدایی 3.8٪ در BMD هیپ در مقایسه با کاهش متوسط ​​​​2.0٪ در گروه دارونما داشتند. تغییرات نسبت به پایه در BMD ستون فقرات کمری در گروه‌های تحت درمان با لتروزول و دارونما تفاوت معنی‌داری نداشت [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید. در کارآزمایی کمکی (BIG 1-98)، بروز شکستگی‌های استخوان در هر زمانی پس از تصادفی‌سازی 14.7 درصد برای لتروزول و 11.4 درصد برای تاموکسیفن در یک پیگیری متوسط ​​96 ماهه بود. بروز پوکی استخوان برای لتروزول 5.1 درصد و برای تاموکسیفن 2.7 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید. در کارآزمایی کمکی گسترده (MA-17)، بروز شکستگی‌های استخوان در هر زمانی پس از تصادفی‌سازی 13.3 درصد برای لتروزول و 7.8 درصد برای دارونما در یک پیگیری متوسط ​​62 ماهه بود. بروز پوکی استخوان جدید برای لتروزول 14.5 درصد و برای دارونما 7.8 درصد بود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.2 کلسترول باید به نظارت بر کلسترول سرم توجه شود. در کارآزمایی کمکی (BIG 1-98)، هیپرکلسترولمی در 52.3 درصد از بیماران لتروزول و 28.6 درصد از بیماران تاموکسیفن گزارش شد. هیپرکلسترولمی درجه 3 تا 4 در 0.4 درصد از بیماران لتروزول و 0.1 درصد از بیماران تاموکسیفن گزارش شد. همچنین در تنظیم کمکی، افزایش بیشتر یا برابر با 1.5 برابر حد بالای نرمال (ULN) در کلسترول تام (عموماً غیر ناشتا) در بیماران تحت درمان تک‌درمانی مشاهده شد که سطح کلسترول تام سرم پایه آنها در محدوده طبیعی (یعنی کمتر از 1.5 x ULN) در 1435/18 بیمار (8/18) مشاهده شد. 1840/71 بیمار (9/3%) از تاموکسیفن داروهای کاهنده لیپید استفاده کردند. برای 29 درصد از بیمارانی که لتروزول و 20 درصد تاموکسیفن مصرف می‌کنند، مورد نیاز است.

5.3 نارسایی کبدی افراد مبتلا به سیروز و نارسایی شدید کبدی که با 2.5 میلی گرم لتروزول دوز شده بودند، تقریباً دو برابر داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد در معرض لتروزول قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین کاهش دوز برای این جمعیت بیمار توصیه می شود. تأثیر نارسایی کبدی بر قرار گرفتن در معرض لتروزول در بیماران سرطانی با سطوح بیلی روبین بالا مشخص نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.4 خستگی و سرگیجه از آنجا که خستگی، سرگیجه و خواب آلودگی با استفاده از لتروزول گزارش شده است، در هنگام رانندگی یا استفاده از ماشین آلات احتیاط می شود تا زمانی که مشخص شود بیمار چگونه به مصرف لتروزول واکنش نشان می دهد.

5.5 ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی هیچ اثر وابسته به دوز لتروزول بر روی پارامترهای هماتولوژیک یا شیمیایی بالینی مشهود نبود. کاهش متوسط ​​در تعداد لنفوسیت ها، با اهمیت بالینی نامشخص، در برخی از بیماران دریافت کننده قرص لتروزول 2.5 میلی گرم مشاهده شد. این افسردگی در حدود نیمی از افراد مبتلا گذرا بود. دو بیمار تحت لتروزول دچار ترومبوسیتوپنی شدند. ارتباط با داروی مورد مطالعه نامشخص بود. ترک بیمار به دلیل ناهنجاری های آزمایشگاهی، خواه مربوط به درمان مطالعه باشد یا نه، نادر بود.

5.6 سمیت جنینی بر اساس گزارش های پس از بازاریابی، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، لتروزول می تواند به جنین آسیب برساند و برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد. در گزارش های پس از بازاریابی، استفاده از لتروزول در دوران بارداری منجر به سقط جنین خود به خود و نقایص مادرزادی مادرزادی شد. لتروزول باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه‌های مادری که کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MHRD) بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با لتروزول و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به عوارض جانبی (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

5.7 بیانیه هشدار این محصول حاوی FD&C Yellow No.5 (tartrazine) است که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی FD&C Yellow No.5 (tartrazine) حساس در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است. اثرات استخوانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] افزایش کلسترول [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] خستگی و سرگیجه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع ترین واکنش های جانبی (بیش از 20٪) گرگرفتگی بود. گرگرفتگی، آستنی، ادم، آرترالژی، سردرد، سرگیجه، کلسترول خون بالا، افزایش تعریق، درد استخوان. و اسکلتی عضلانی (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Avet Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-866-901-DRUG (3784) یا FDA به شماره 1-877-736-5697 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان کمکی سرطان پستان اولیه در مطالعه BIG 1-98، میانگین مدت درمان درمان کمکی 60 ماه و متوسط ​​طول مدت پیگیری برای ایمنی 96 ماه برای بیماران دریافت کننده لتروزول و تاموکسیفن بود. برخی از واکنش‌های نامطلوب به طور آینده نگر برای تجزیه و تحلیل مشخص شدند (جدول 1 را ببینید)، بر اساس خواص دارویی شناخته شده و پروفایل عوارض جانبی دو دارو. واکنش های جانبی صرف نظر از وجود یا عدم وجود یک علامت در ابتدا مورد بررسی قرار گرفت. بیشتر واکنش های نامطلوب گزارش شده (تقریباً 75 درصد از بیمارانی که AEs را گزارش کردند) درجه 1 یا درجه 2 با استفاده از معیارهای سمیت رایج (CTC) نسخه 2.0/ معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 3.0 بودند. جدول 1 واکنش های جانبی (درجه 1 تا 4 و درجه 3 تا 4) را صرف نظر از ارتباط با مطالعه درمان در کارآزمایی کمکی برای تجزیه و تحلیل بازوهای تک درمانی (جمعیت ایمنی) توصیف می کند. جدول 1: بیماران با واکنش های نامطلوب (CTC درجه های 1 تا 4،) در مطالعه کمکی - تجزیه و تحلیل بازوهای تک درمانی (میانگین پیگیری 96 ماه. میانگین درمان 60 ماهه) درجه 1 تا 4 درجه 3 تا 4 لتروزول تاموکسیفن لتروزول تاموکسیفن لتروزول تاموکسیفن واکنش نامطلوب R N = 2,448 N = 2,447 N = 2,448 N = 2,447 N (%) n (%) n (%) واکنش نامطلوب بیمار 2,0% n (94.3) 2212 (90.4) 636 (26.0) 606 (24.8) هایپرکلسترولمی* 1280 (52.3) 700 (28.6) 11 (0.4) 6 (0.2) گرگرفتگی* 819 -29 -3 (33. آرترالژی/آرتریت* 621 (25.4) 504 (20.6) 84 (3.4) 50 (2.0) شکستگی استخوان 1 361 (14.7) 280 (11.4) - - - - تعریق شبانه* 356 (14.5) 426 (17.4) 1 * 7.3 - 7 - 1 (15.4) 27 (1.1) 39 (1.6) تهوع* 284 (11.6) 277 (11.3) 6 (0.2) 9 (0.4) شکستگی های استخوان** 2 249 (10.2) 175 (7.2) - - - - - خستگی (7.2) - - - - 3 (2.6) - خستگی (2.6) - خستگی (2.6) - خستگی (2.3) 250 (10.2) 6 (0.2) 7 (0.3) میالژی* 221 (9.0) 212 (8.7) 18 (0.7) 14 (0.6) خونریزی واژینال* 129 (5.3) 320 (13.1) 1 (< 0.1) 8 (0.3) ادم* 164 (6.7) 160 (6.5) 3 (0.1) 1 (<0.1) کاهش وزن 140 (29.3) (5.7) (0.2) پوکی استخوان** 126 (5.1) 67 (2.7) 10 (0.4) 5 (0.2) کمردرد 125 (5.1) 136 (5.6) 7 (0.3) 11 (0.4) درد استخوان 123 (5.0) 123 (5.0) 109 (5.0) 109 (4.0) 109 (4) 119 (4.9) 114 (4.7) 16 (0.7) 14 (0.6) تحریک واژن* 112 (4.6) 77 (3.1) 2 (< 0.1) 2 (< 0.1) سردرد* 105 (4.3) 94 (3.8) 8 (0.3) 4 (0.2) درد در اندام 103 (4.2) 79 (3.2) 6 (0.2) 4 (0.2) استئوپنی (3.3 * 3.7) 7 (0.1) سرگیجه/سبک سر* 84 (3.4) 80 (3.3) 1 (< 0.1) 6 (0.2) آلوپسی 83 (3.4) 84 (3.4) - - - - استفراغ* 80 (3.3) 80 (3.3) 2*9) 3 (0.0. 54 (2.2) 16 (0.7) 17 (0.7) یبوست* 49 (2.0) 71 (2.9) 3 (0.1) 1 (<0.1) انفارکتوس میوکارد 1 42 (1.7) 28 (1.1) - - - - درد پستان* 37 (1.5) 43 (1.8) 1 (< 0.1) - - بی اشتهایی* 20 (0.8) 20 (0.8) 1 (< 0.1) 1 (0.1) 1 (0.6) اندومتریال (<0.0) 86 (3.5) 0 - 14 (0.6) کیست تخمدان* 11 (0.4) 18 (0.7) 4 (0.2) 4 (0.2) هیپرپلازی آندومتر/سرطان** 1 11 (0.4) 72 (2.9) - - - - هیپرپلازی آندومتر (2.9) - - - - هیپرپلازی آندومتر 57/1,943 (2.9) - - - - سایر اختلالات آندومتر* 2 (< 0.1) 3 (0.1) 0 - 0 - انفارکتوس میوکارد** 2 24 (1.0) 12 (0.5) - - - - ایسکمی میوکارد 6 (0.2) 9 (0.4) - - - - - - تصادف عروق مغزی / TIA 74 - 8 - 3 - 8. تصادف عروق مغزی/TIA** 2 51 (2.1) 47 (1.9) - - - - آنژین نیاز به جراحی** 1 35 (1.4) 33 (1.3) - - - - آنژین نیاز به جراحی** 2 25 (1.0) 25 (1.0) -1 - mboe - - رویداد Thro 79 (3.2) 113 (4.6) - - - - رویداد ترومبوآمبولیک** 2 51 (2.1) 89 (3.6) - - - - نارسایی قلبی 1 39 (1.6) 34 (1.4) - - - - نارسایی قلبی 2 27 (1.1) 16-15 -1 - فشار خون بالا (6.5) 175 (7.2) - - - - فشار خون بالا 2 138 (5.6) 139 (5.7) - - - - سایر بیماری های قلبی عروقی** 1 172 (7.0) 174 (7.1) - - - - سایر بیماری های قلبی عروقی** 2 120 (119 -4.9) اولیه (4.9-) 129 (5.3) 150 (6.1) - - - - بدخیمی اولیه دوم 2 54 (2.2) 79 (3.2) - - - - * رویدادهای هدف از قبل مشخص شده برای تجزیه و تحلیل ** رویدادها از پیش چاپ شده در CRF 1 در میانگین پیگیری 96 ماه (یعنی هر زمان پس از تصادفی سازی) برای لتروزول (محدوده تا 5 ماه تا 14) و تاموکسی 14 143 ماه ) 2 در مدت متوسط درمان 60 ماه (یعنی. در طول درمان + 30 روز پس از قطع درمان) برای لتروزول و تاموکسیفن (محدوده تا 68 ماه) 3 به استثنای زنانی که قبل از ورود به مطالعه هیسترکتومی شده بودند TIA = حمله ایسکمیک گذرا توجه: حوادث قلبی عروقی (شامل عروق مغزی و ترومبوآمبولیک) و حوادث اولیه اسکلتی/پایان اورژانسی جمع آوری شده بودند. -طولانی همه این وقایع از CTC درجه 3 تا 5 در نظر گرفته شدند و به صورت جداگانه درجه بندی نشدند. هنگامی که تمام درجات در طول درمان مطالعه در نظر گرفته شد، بروز حوادث بالاتری برای لتروزول در مورد شکستگی (10.1٪ در مقابل 7.1٪)، انفارکتوس میوکارد (1.0٪ در مقابل 0.5٪) و آرترال (250.2٪) و آرترال (25/20٪) مشاهده شد. در مقابل تاموکسیفن، به ترتیب). بروز بالاتری برای تاموکسیفن در مورد حوادث ترومبوآمبولیک (2.1٪ در مقابل 3.6٪)، هیپرپلازی / سرطان آندومتر (0.3٪ در مقابل 2.9٪)، و اختلالات تکثیر آندومتر (0.3٪ در مقابل 1.8٪) (لتروزول در مقابل تاموکسیفن، به ترتیب) مشاهده شد. در یک پیگیری متوسط ​​96 ماهه، بروز بیشتر حوادث برای لتروزول (14.7٪) نسبت به تاموکسیفن (11.4٪) در مورد شکستگی دیده شد. بروز بیشتر برای تاموکسیفن در مقایسه با لتروزول در مورد حوادث ترومبوآمبولیک (4.6٪ در مقابل 3.2٪)، و هیپرپلازی یا سرطان آندومتر (2.9٪ در مقابل 0.4٪) (تاموکسیفن در مقابل لتروزول، به ترتیب) مشاهده شد. مطالعه استخوان: نتایج یک کارآزمایی ایمنی روی 263 زن یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده‌های مثبت برداشته‌شده در محیط کمکی که با مقایسه اثر بر ستون فقرات کمری (L2 تا L4) BMD درمان کمکی با لتروزول در مقایسه با تاموکسیفن، در 24 ماهگی افزایش متوسطی را در ضایعات تراکم استخوان بازوی کمری در 11 درصد نسبت به 4 نشان داد. 0.3٪ در بازوی تاموکسیفن (تفاوت = 4.4٪ (P <0.0001). هیچ بیمار با BMD نرمال در ابتدا طی 2 سال دچار پوکی استخوان نشد و تنها 1 بیمار مبتلا به استئوپنی در ابتدا (امتیاز T 1.9-) در طول دوره درمان به پوکی استخوان مبتلا شد (ارزیابی توسط مرور مرکزی). نتایج برای کل BMD هیپ مشابه بود، اگرچه تفاوت بین دو درمان کمتر مشخص بود. در طول دوره 2 ساله، شکستگی توسط 4 نفر از 103 بیمار (4٪) در بازوی لتروزول، و 6 نفر از 97 بیمار (6٪) در بازوی تاموکسیفن گزارش شد. مطالعه لیپید: در یک کارآزمایی ایمنی بر روی 263 زن یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده مثبت برداشته شده در 24 ماهگی که اثرات آن بر پروفایل لیپیدی لتروزول کمکی با تاموکسیفن مقایسه شد، 12 درصد از بیمارانی که لتروزول مصرف می‌کردند حداقل یک مقدار کلسترول تام با درجه CTCAE بالاتر از بیماران پایه در مقایسه با تاموکسیفن داشتند. در یک مطالعه تصادفی، چند مرکزی، باز و تصادفی پس از تایید، مطالعه لتروزول در مقابل آناستروزول در درمان کمکی زنان یائسه با گیرنده هورمونی و سرطان پستان گره مثبت (FACE، NCT00248170)، میانگین طول مدت درمان برای هر دو گروه درمان 60 ماه بود. جدول 2 واکنش های جانبی (درجه 1 تا 4 و درجه 3 تا 4) را صرف نظر از ارتباط با درمان مطالعه در مطالعه کمکی (جمعیت ایمنی) توصیف می کند. جدول 2: یک واکنش نامطلوب R (CTC G درجه 1 تا 4)، در حداقل 5٪ از بیماران در هر دو درمان A rm، توسط P ارجاع شده T erm (مجموعه ایمنی) رخ می دهد. درجه 3/4 n (%) همه درجات n (%) بیماران با حداقل یک AR 628 (30.6) 2049 (100.0) 591 (28.7) 2062 (100.0) آرترالژی 80 (3.9) 987 (48.2) 987 (47.9) گرگرفتگی 17 (0.8) 666 (32.5) 9 (0.4) 666 (32.3) خستگی 8 (0.4) 345 (16.8) 10 (0.5) 343 (16.6) پوکی استخوان 1.201 (1.20) 5. (0.5) 225 (10.9) میالژی 16 (0.8) 233 (11.4) 15 (0.7) 212 (10.3) کمردرد 11 (0.5) 212 (10.3) 17 (0.8) 193 (9.4) 193 (9.4) (9.4) (309) استئوپنی (0.0) 173 (8.4) درد در اندام 9 (0.4) 168 (8.2) 3 (0.1) 174 (8.4) لنف ادم 5 (0.2) 159 (7.8) 2 (0.1) 179 (8.7) بی خوابی 7 (0.3) 160 (7.8) 3 (0.1) 149 (7.2) هیپرکلسترولمی 2 (0.1) 155 (7.6) 1 (0.0) 151 (7.3) فشار خون 25 (1.2) (1.2) 156.1 (1.6) 156 (7.2) افسردگی 16 (0.8) 147 (7.2) 13 (0.6) 137 (6.6) درد استخوان 10 (0.5) 138 (6.7) 9 (0.4) 122 (5.9) تهوع 6 (0.3) 135 (2.7) 135 (2.7) او 3 (0.1) 130 (6.3) 5 (0.2) 168 (8.1) آلوپسی 2 (0.1) 127 (6.2) 0 (0.0) 134 (6.5) درد عضلانی اسکلتی 6 (0.3) 123 (6.0) 9 (0.4) 147 (7.1) آسیب پوستی ناشی از تشعشع 11 (0.5) 120 (5.9) 6 (0.3) 88 (4.3) تنگی نفس 16 (0.8) 118 (7.8) C (6) (5.0) 1 (0.0) 106 (5.2) 1 (0.0) 120 (5.8) سفتی اسکلتی عضلانی 2 (0.1) 102 (5.0) 2 (0.1) 84 (4.1) سرگیجه 2 (0.2) 94 (4.3) 7 (0) واکنش های زیر بود (4.3) 7 (0. در کمتر از 5 درصد از 2049 بیمار شناسایی شد با لتروزول درمان شده و در جدول گنجانده نشده است: سقوط، سرگیجه، هیپربیلی روبینمی، یرقان و درد قفسه سینه. درمان کمکی طولانی مدت سرطان پستان اولیه، مدت درمان متوسط ​​24 ماه در مطالعه MA-17، میانگین مدت درمان کمکی طولانی مدت 24 ماه و متوسط ​​طول مدت پیگیری برای ایمنی 28 ماه برای بیماران دریافت کننده لتروزول و دارونما بود. جدول 3 عوارض جانبی را که در فرکانس حداقل 5 درصد در هر گروه درمانی در طول درمان رخ می دهد، توصیف می کند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده بر اساس CTC نسخه 2.0 درجه 1 و درجه 2 بود. در تنظیم کمکی طولانی، عوارض جانبی گزارش شده مرتبط با دارو که تفاوت قابل توجهی با دارونما داشتند عبارت بودند از گرگرفتگی، آرترالژی/آرتریت و میالژی. جدول 3: عوارض جانبی در حداقل 5 درصد از بیماران در هر دو درمان رخ می دهد. 2573 هر گونه واکنش نامطلوب s 2232 (87.1) 2174 (84.5) 419 (16.3) 389 (15.1) اختلالات عروقی 1375 (53.6) 1230 (47.8) 59 (2.3) 74 (2.9) فلاشینگ 1273 (49.7) 1114 (43.3) 3 (0.1) 0 اختلالات عمومی 1154 (45) 1090 (42.4) 30 (1.2) 28 (1.1) استنیا 862 (3) 8621 (3) (0.6) 7 (0.3) ادم NOS 471 (18.4) 416 (16.2) 4 (0.2) 3 (0.1) اختلالات اسکلتی عضلانی 978 (38.2) 836 (32.5) 71 (2.8) 50 (1.9) (1.9) (1.9) 5 Arth 25 (1) 20 (0.8) آرتریت NOS 173 (6.7) 124 (4.8) 10 (0.4) 5 (0.2) میالژی 171 (6.7) 122 (4.7) 8 (0.3) 6 (0.2) کمر درد 129 (5) 112 (4.4) 8 (0.3) 7 (0.3) اختلالات سیستم عصبی 863 (33.7) 819 (31.8) 65 (2.5) 58 (2.06) 58 (2.01) (19.7) 18 (0.7) 17 (0.7) سرگیجه 363 (14.2) 342 (13.3) 9 (0.4) 6 (0.2) اختلالات پوستی 830 (32.4) 787 (30.6) 17 (0.7) (0.7) (0.7) (0.7) 6.6) 577 (22.4) 1 (< 0.1) 0 اختلالات گوارشی 725 (28.3) 731 (28.4) 43 (1.7) 42 (1.6) یبوست 290 (11.3) 304 (11.8) 6 (0.2) 2 (< 0.1) تهوع 221 (8.6) 212 (8.2) 3 (0.1) 10 (0.4) اسهال NOS 128 (2) (5.6) 128 (5.5) (0.3) اختلالات متابولیک 551 (21.5) 537 (20.9) 24 (0.9) 32 (1.2) هیپرکلسترولمی 401 (15.6) 398 (15.5) 2 (< 0.1) 5 (0.2) (0.2) (0.2) (0.2) (0.2) (0.2) 3939 (39) اختلال تولید مثل 9 (0.4) 8 (0.3) خونریزی واژن 123 (4.8) 171 (6.6) 2 (<0.1) 5 (0.2) خشکی ولوواژینال 137 (5.3) 127 (4.9) 0 0 اختلالات روانپزشکی 320 (12.5) 276 (10.7) 21 (0.8) 16 (0.6) بی خوابی 149 (5.8) 120 (2.0) (2.0<) اختلالات تنفسی 279 (10.9) 260 (10.1) 30 (1.2) 28 (1.1) تنگی نفس 140 (5.5) 137 (5.3) 21 (0.8) 18 (0.7) بررسی ها 184 (7.2) (7.5) (7.5) (3.1) 147 عفونت ها و آلودگی ها 166 (6.5) 163 (6.3) 40 (1.6) 33 (1.3) اختلالات کلیوی 130 (5.1) 100 (3.9) 12 (0.5) 6 (0.2) بر اساس میانگین پیگیری بیماران به مدت 28 ماه، بروز شکستگی های بالینی از مطالعه تصادفی اصلی در بیمارانی که لتروزول دریافت کردند 5.9٪ (152) و دارونما (142٪) بود. بروز پوکی استخوان گزارش شده توسط خود در بیمارانی که لتروزول 6.9٪ (176) دریافت کرده بودند بیشتر از بیمارانی بود که 5.5٪ دارونما دریافت کردند (141). به 21.1 درصد از بیمارانی که لتروزول و 18.7 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، بیس فسفونات ها تجویز شد. بروز حوادث ایسکمیک قلبی عروقی از مطالعه تصادفی اصلی بین بیمارانی که لتروزول 6.8٪ (175) و دارونما 6.5٪ (167) دریافت کردند، قابل مقایسه بود. اندازه گیری گزارش شده توسط بیمار که تأثیر درمان را بر علائم مهم مرتبط با کمبود استروژن نشان می دهد، تفاوتی را به نفع دارونما برای حوزه های علائم وازوموتور و جنسی نشان می دهد. مطالعه فرعی استخوان: [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مطالعه فرعی لیپید: در تنظیم کمکی طولانی‌مدت، بر اساس میانگین مدت پیگیری 62 ماهه، هیچ تفاوت معنی‌داری بین لتروزول و دارونما در کلسترول تام یا در هر بخش لیپیدی در هر زمان بیش از 5 سال وجود نداشت. استفاده از داروهای کاهنده چربی یا مدیریت رژیم غذایی لیپیدهای بالا مجاز بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل به روز شده، درمان کمکی طولانی مدت سرطان پستان اولیه، میانه مدت درمان 60 ماه کارآزمایی درمان کمکی طولانی مدت (MA-17) زود کور شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در به روز رسانی (تجزیه و تحلیل نهایی)، به طور کلی عوارض جانبی مشاهده شده با عوارض مشاهده شده در یک دوره درمان متوسط ​​24 ماه سازگار بود. در طول درمان یا در طی 30 روز پس از توقف درمان (مدت زمان متوسط ​​درمان 60 ماه) میزان شکستگی بیشتری برای لتروزول (10.4٪) در مقایسه با دارونما (5.8٪) و همچنین نرخ بالاتر پوکی استخوان (لتروزول 12.2٪ در مقابل دارونما 6.4٪) مشاهده شد. بر اساس 62 ماه متوسط ​​مدت زمان پیگیری در بازوی لتروزول تصادفی شده در جمعیت ایمن، بروز شکستگی های جدید در هر زمان پس از تصادفی سازی 13.3٪ برای لتروزول و 7.8٪ برای دارونما بود. بروز پوکی استخوان جدید برای لتروزول 14.5 درصد و برای دارونما 7.8 درصد بود. در طول درمان یا ظرف 30 روز پس از قطع درمان (مدت زمان متوسط ​​درمان 60 ماه)، بروز حوادث قلبی عروقی برای لتروزول 9.8 درصد و برای دارونما 7.0 درصد بود. بر اساس 62 ماه میانگین مدت پیگیری در بازوی لتروزول تصادفی شده در جمعیت ایمن، بروز بیماری قلبی عروقی در هر زمانی پس از تصادفی سازی 14.4 درصد برای لتروزول و 9.8 درصد برای دارونما بود. مطالعه فرعی لیپید: در تنظیم کمکی طولانی مدت (MA-17)، بر اساس مدت زمان متوسط ​​پیگیری 62 ماهه، هیچ تفاوت معنی داری بین لتروزول و دارونما در کلسترول تام یا در هر بخش لیپیدی بیش از 5 سال وجود نداشت. استفاده از داروهای کاهنده چربی یا مدیریت رژیم غذایی لیپیدهای بالا مجاز بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. درمان خط اول سرطان پستان پیشرفته در مطالعه P025، در مجموع 455 بیمار به مدت متوسط ​​11 ماه در بازوی لتروزول (متوسط ​​6 ماه در بازوی تاموکسیفن) تحت درمان قرار گرفتند. بروز عوارض جانبی برای لتروزول و تاموکسیفن مشابه بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده درد استخوان، گرگرفتگی، کمردرد، تهوع، آرترالژی و تنگی نفس بود. قطع برای عوارض جانبی غیر از پیشرفت تومور در 10/455 (2%) از بیماران تحت درمان با لتروزول و در 15/455 (3%) از بیماران تحت تاموکسیفن رخ داد. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لتروزول 2.5 میلی گرم یا تاموکسیفن 20 میلی گرم در مطالعه خط اول درمان گزارش شده است در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی در حداقل 5 درصد بیماران در هر دو بازوهای درمانی رخ می دهد. کاهش وزن 7 5 اختلالات عروقی گرگرفتگی 19 16 فشار خون بالا 8 4 اختلالات گوارشی تهوع 17 17 یبوست 10 11 اسهال 8 4 استفراغ 7 8 عفونت/آلودگی آنفولانزا 6 4 عفونت مجاری ادراری NOS 6 3 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی لنف ادم پس از ماستکتومی 7 7 اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 21 کمر درد 18 19 آرترالژی 16 15 درد در اندام 10 8 اختلالات سیستم عصبی سردرد NOS 8 7 روانپزشکی اختلالات بی خوابی 7 4 اختلالات سیستم تناسلی و سینه درد سینه 7 7 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس 18 17 سرفه 13 13 درد دیواره قفسه سینه 6 6 سایر واکنش های نامطلوب کمتر (کمتر یا مساوی 2%) که عوارض جانبی برای هر دو گروه درمانی در نظر گرفته می شود. و حوادث عروق مغزی حوادث ترومبوآمبولیک محیطی شامل ترومبوز وریدی، ترومبوفلبیت، ترومبوز ورید پورتال و آمبولی ریوی بود. حوادث قلبی عروقی شامل آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد و بیماری عروق کرونر قلب بود. حوادث عروق مغزی شامل حملات ایسکمیک گذرا، سکته های ترومبوتیک یا هموراژیک و ایجاد همی پارزی بود. خط دوم درمان خط دوم مطالعه پیشرفته سرطان پستان توقف در مطالعه مقایسه استات مژسترول (AR/BC2) برای عوارض جانبی غیر از پیشرفت تومور 5/188 (2.7%) در لتروزول 0.5 میلی‌گرم، در 4/174 (2.3 درصد) در لتروزول 2.5 mg/1، 2.5 میلی‌گرم و 15/0 میلی‌گرم بر لیتر بود. استات حوادث ترومبوآمبولیک کمتری در هر دو دوز لتروزول نسبت به بازوی مژسترول استات وجود داشت (0.6٪ در مقابل 4.7٪). همچنین خونریزی واژینال (0.3% در مقابل 3.2%) در لتروزول نسبت به مژسترول استات کمتر بود. در مطالعه مقایسه آمینوگلوتیتیمید (AR/BC3)، قطع مصرف به دلایلی غیر از پیشرفت در 193/6 (1/3 درصد) در 5/0 میلی گرم لتروزول، 185/7 (8/3 درصد) روی 5/2 میلی گرم لتروزول و 178/7 (9/3 درصد) از بیمارانی که آمینوگلوتیمید دریافت کردند، رخ داد. مقایسه‌های بروز عوارض جانبی تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های لتروزول با دوز بالا و پایین در هر دو مطالعه نشان نداد. بیشتر عوارض جانبی مشاهده شده در همه گروه‌های درمانی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بود و به طور کلی تشخیص عوارض جانبی ناشی از درمان از پیامدهای سرطان سینه متاستاتیک بیمار، اثرات محرومیت از استروژن یا بیماری‌های متقابل ممکن نبود. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لتروزول 0.5 میلی گرم، لتروزول 2.5 میلی گرم، مژسترول استات یا آمینوگلوتیمید در دو کارآزمایی کنترل شده AR/BC2 و AR/BC3 گزارش شده است در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب در فرکانس حداقل 5 درصد از بیماران در هر یک از بازوهای درمانی 1 شامل ادم محیطی، ادم پا، ادم وابسته، ادم 2 شامل درد اسکلتی عضلانی، درد اسکلتی، کمردرد، درد بازو، درد ساق پا، راش‌های راکولار، راش و راش است. راش پسوریازیفرم، راش تاولی. آمینوگلوتیتیمید 2.5 میلی گرم 0.5 میلی گرم 160 میلی گرم 500 میلی گرم (N = 359) (N = 380) (N = 189) (N = 178) % % % % درد بدن به عنوان یک کل قفسه سینه 6 3 7 3 ادم محیطی 1 5 5 8 4 4 3 5 9 3 فشار خون قلبی عروقی 5 7 5 6 سیستم گوارش تهوع 13 15 9 14 استفراغ 7 7 5 9 یبوست 6 7 9 7 اسهال 6 5 3 4 درد شکمی 6 5 9 8 بی اشتهایی 6 5 5 5 عفونت ها/عفونت ها عفونت ویروسی 6 5 6 3 ناهنجاری آزمایشگاهی هیپرکلسترولمی 3 3 0 6 سیستم اسکلتی عضلانی اسکلتی عضلانی 2 21 22 30 14 آرترالژی 8 8 8 3 سیستم عصبی سردرد 9 12 229 3 5 7 3 دستگاه تنفسی تنگی نفس 7 9 16 5 سرفه 6 5 7 5 گرگرفتگی پوست و ضمائم 6 5 4 3 راش 3 5 4 3 12 خارش 1 2 5 3 سایر موارد کمتر (کمتر از 5 درصد) عوارض جانبی در حداقل 3 بیمار تحت درمان با لتروزول پیامدی در نظر گرفته شده و گزارش شده است، شامل هیپرکلسمی، شکستگی، افسردگی، اضطراب، پلورال افیوژن، آلوپسی، افزایش تعریق و سرگیجه. درمان خط اول و دوم سرطان پستان پیشرفته در تجزیه و تحلیل ترکیبی کارآزمایی‌های متاستاتیک خط اول و دوم و تجارب پس از بازاریابی سایر واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده عبارتند از آب مروارید، سوزش چشم، تپش قلب، نارسایی قلبی، تاکی کاردی، دیس‌ستزی (از جمله هیپستزی/تقویت‌آسیب‌خونی)، کم‌آسیب‌خونی/پارستزی عصبی بودن، کهیر، افزایش تکرر ادرار، لکوپنی، درد سرطان استوماتیت، تب، ترشحات واژن، افزایش اشتها، خشکی پوست و مخاط (از جمله خشکی دهان) و اختلال در چشایی و تشنگی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص لتروزول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آنزیم های کبدی، هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک، واکنش های حساسیت مفرط اختلالات سیستم عصبی: سندرم تونل کارپ بارداری: سقط جنین خود به خود، نقایص مادرزادی مادرزادی اختلالات پوستی و زیر جلدی: آنژیوادم، اختلالات اپیدرمی توکسیک بافت همبند عضلانی نکروزال شکل، اختلالات تاندون از جمله پارگی تاندون، تاندونیت، تنوسینوویت و تنوسینوویت تنگی (انگشت ماشه ای)

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس گزارش های پس از بازاریابی، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، لتروزول می تواند به جنین آسیب برساند و برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از لتروزول در دوران بارداری منجر به سقط جنین‌های خود به خود و نقایص مادرزادی مادرزادی شد. با این حال، داده ها برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو کافی نیستند [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، واکنش های جانبی (6.2) و فارماکولوژی بالینی (12.1) را ببینید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز لتروزول به حیوانات باردار در طول اندام زایی منجر به افزایش از دست دادن و تحلیل بارداری پس از لانه گزینی، کاهش جنین زنده و ناهنجاری جنینی که بر سیستم کلیوی و اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای تقریباً 0.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (MRHD) بر اساس mg/md2 تأثیر می‌گذارد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت باروری و رشد اولیه جنینی در موش های ماده، تجویز خوراکی لتروزول از 2 هفته قبل از جفت گیری تا روز ششم بارداری منجر به افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی در دوزهای ≥ 0.003 mg/kg/day (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده در انسان) شد. در یک مطالعه سمیت رشد جنینی در موش‌های صحرایی، تجویز روزانه لتروزول خوراکی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای ≥ 0.003 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2) منجر به کاهش سمیت جنینی- جنینی، کاهش میزان مرگ و میر بعد از برنامه‌ریزی جنینی و افزایش میزان مرگ و میر بعد از رشد جنینی شد. تعداد جنین های زنده و جنین ناهنجاری هایی از جمله فقدان و کوتاه شدن پاپیلای کلیه، گشاد شدن حالب، ادم و استخوان سازی ناقص جمجمه و متاتارس های پیشانی. لتروزول در دوز 0.03 mg/kg (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) تراتوژن بود و باعث سر جنینی و همجوشی مهره‌های گردنی/مرکزی شد. در مطالعه مسمومیت رشد جنینی در خرگوش، تجویز روزانه لتروزول خوراکی در طول دوره اندام زایی در دوزهای ≥ 0.002 mg/kg (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) منجر به افزایش سمیت جنینی- جنینی از جمله افزایش میزان مرگ و میر بعد از برنامه ریزی، افزایش میزان مرگ و میر جنینی، افزایش میزان مرگ و میر بعد از برنامه ریزی و افزایش دفع جنینی شد. تعداد جنین های زنده ناهنجاری های جنینی شامل استخوان سازی ناقص جمجمه، استرنبرا و پاهای جلویی و عقبی بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا لتروزول در شیر انسان وجود دارد یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لتروزول بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض لتروزول موش های شیرده با اختلال در عملکرد تولیدمثلی فرزندان نر همراه بود (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از لتروزول، به زنان شیرده توصیه کنید که در حین مصرف لتروزول و حداقل تا 3 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت رشد پس از تولد در موش های شیرده، لتروزول به صورت خوراکی در دوزهای 1، 0.003، 0.03 یا 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روز 0 تا 20 شیردهی تجویز شد. عملکرد تولیدمثلی فرزندان نر در دوز لتروزول به میزان 0.003 mg/kg/day (تقریباً 0.01 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2)، که با کاهش نسبت جفت‌گیری و بارداری منعکس می‌شود، مختل شد. هیچ تاثیری بر عملکرد تولید مثل فرزندان ماده وجود نداشت.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان بر اساس مطالعات حیوانی، لتروزول می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با لتروزول آزمایش بارداری انجام دهند. زنان باردار ضد بارداری بر اساس مطالعات حیوانی، لتروزول می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با لتروزول و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری ماده ها بر اساس مطالعات انجام شده بر روی حیوانات ماده، لتروزول ممکن است باروری را در زنان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس مطالعات روی حیوانات نر، لتروزول ممکن است باروری را در مردان دارای پتانسیل تولید مثلی مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. تجویز لتروزول به موش‌های جوان (روز 7 پس از تولد) به مدت 12 هفته با دوز 0.003، 0.03، 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با گاواژ خوراکی منجر به اثرات نامطلوب اسکلتی/رشدی (بلوغ استخوان، تراکم استخوان) و اختلالات عصبی غدد درون‌ریز و اختلالات رشدی غدد تناسلی - هیپواکسی هیپوکسی می‌شود. تجویز mg/kg/day 0.3 منجر به مقادیر AUC شد که مشابه AUC در بیماران بزرگسال دریافت کننده دوز توصیه شده mg/day 2.5 بود. کاهش باروری با هیپرتروفی هیپوفیز و تغییرات بیضه همراه بود که شامل دژنراسیون اپیتلیوم لوله‌های اسپرم‌ساز و آتروفی دستگاه تناسلی زن بود. موش‌های جوان در این مطالعه پس از قطع درمان با لتروزول به مدت 42 روز اجازه بهبود یافتند. تغییرات هیستوپاتولوژیک در مواجهه های بالینی مرتبط قابل برگشت نبود.

8.5 Geriatric Use The median age of patients in all studies of first-line and second-line treatment of metastatic breast cancer was 64 to 65 years. About 1/3 of the patients were greater than or equal to 70 years old. In the first-line study, patients greater than or equal to 70 years of age experienced longer time to tumor progression and higher response rates than patients less than 70. For the extended adjuvant setting (MA-17), more than 5,100 postmenopausal women were enrolled in the clinical study. In total, 41% of patients were aged 65 years or older at enrollment, while 12% were 75 or older. In the extended adjuvant setting, no overall differences in safety or efficacy were observed between these older patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. In the adjuvant setting (BIG 1-98), more than 8,000 postmenopausal women were enrolled in the clinical study. In total, 36% of patients were aged 65 years or older at enrollment, while 12% were 75 or older. More adverse reactions were generally reported in elderly patients irrespective of study treatment allocation. However, in comparison to tamoxifen, no overall differences with regards to the safety and efficacy profiles were observed between elderly patients and younger patients.

12.1 Mechanism of Action The growth of some cancers of the breast is stimulated or maintained by estrogens. Treatment of breast cancer thought to be hormonally responsive (i.e., estrogen and/or progesterone receptor positive or receptor unknown) has included a variety of efforts to decrease estrogen levels (ovariectomy, adrenalectomy, hypophysectomy) or inhibit estrogen effects (antiestrogens and progestational agents). These interventions lead to decreased tumor mass or delayed progression of tumor growth in some women. In postmenopausal women, estrogens are mainly derived from the action of the aromatase enzyme, which converts adrenal androgens (primarily androstenedione and testosterone) to estrone and estradiol. The suppression of estrogen biosynthesis in peripheral tissues and in the cancer tissue itself can therefore be achieved by specifically inhibiting the aromatase enzyme. Letrozole is a nonsteroidal competitive inhibitor of the aromatase enzyme system; it inhibits the conversion of androgens to estrogens. In adult nontumor- and tumor-bearing female animals, letrozole is as effective as ovariectomy in reducing uterine weight, elevating serum LH, and causing the regression of estrogen-dependent tumors. In contrast to ovariectomy, treatment with letrozole does not lead to an increase in serum FSH. Letrozole selectively inhibits gonadal steroidogenesis but has no significant effect on adrenal mineralocorticoid or glucocorticoid synthesis. Letrozole inhibits the aromatase enzyme by competitively binding to the heme of the cytochrome P450 subunit of the enzyme, resulting in a reduction of estrogen biosynthesis in all tissues. Treatment of women with letrozole significantly lowers serum estrone, estradiol and estrone sulfate and has not been shown to significantly affect adrenal corticosteroid synthesis, aldosterone synthesis, or synthesis of thyroid hormones.

12.2 Pharmacodynamics In postmenopausal patients with advanced breast cancer, daily doses of 0.1 mg to 5 mg letrozole suppress plasma concentrations of estradiol, estrone, and estrone sulfate by 75% to 95% from baseline with maximal suppression achieved within two to three days. Suppression is dose-related, with doses of 0.5 mg and higher giving many values of estrone and estrone sulfate that were below the limit of detection in the assays. Estrogen suppression was maintained throughout treatment in all patients treated at 0.5 mg or higher. Letrozole is highly specific in inhibiting aromatase activity. There is no impairment of adrenal steroidogenesis. No clinically-relevant changes were found in the plasma concentrations of cortisol, aldosterone, 11-deoxycortisol, 17-hydroxy-progesterone, ACTH or in plasma renin activity among postmenopausal patients treated with a daily dose of letrozole 0.1 mg to 5 mg. The ACTH stimulation test performed after 6 and 12 weeks of treatment with daily doses of 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, and 5 mg did not indicate any attenuation of aldosterone or cortisol production. Glucocorticoid or mineralocorticoid supplementation is, therefore, not necessary. No changes were noted in plasma concentrations of androgens (androstenedione and testosterone) among healthy postmenopausal women after 0.1, 0.5, and 2.5 mg single doses of letrozole or in plasma concentrations of androstenedione among postmenopausal patients treated with daily doses of 0.1 mg to 5 mg. This indicates that the blockade of estrogen biosynthesis does not lead to accumulation of androgenic precursors. Plasma levels of LH and FSH were not affected by letrozole in patients, nor was thyroid function as evaluated by TSH levels, T3 uptake, and T4 levels.

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Distribution: Letrozole is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract and absorption is not affected by food. It is metabolized slowly to an inactive metabolite whose glucuronide conjugate is excreted renally, representing the major clearance pathway. About 90% of radiolabeled letrozole is recovered in urine. Letrozole’s terminal elimination half-life is about 2 days and steady-state plasma concentration after daily 2.5 mg dosing is reached in 2 to 6 weeks. Plasma concentrations at steady state are 1.5 to 2 times higher than predicted from the concentrations measured after a single dose, indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of letrozole upon daily administration of 2.5 mg. These steady-state levels are maintained over extended periods, however, and continuous accumulation of letrozole does not occur. Letrozole is weakly protein bound and has a large volume of distribution (approximately 1.9 L/kg). Elimination Metabolism and Excretion: Metabolism to a pharmacologically-inactive carbinol metabolite (4,4'-methanol-bisbenzonitrile) and renal excretion of the glucuronide conjugate of this metabolite is the major pathway of letrozole clearance. Of the radiolabel recovered in urine, at least 75% was the glucuronide of the carbinol metabolite, about 9% was two unidentified metabolites, and 6% was unchanged letrozole. In human microsomes with specific CYP isozyme activity, CYP3A4 metabolized letrozole to the carbinol metabolite while CYP2A6 formed both this metabolite and its ketone analog. In human liver microsomes, letrozole inhibited CYP2A6 and CYP2C19, however, the clinical significance of these findings is unknown. Specific Populations Pediatric, Geriatric and Race: In the study populations (adults ranging in age from 35 to greater than 80 years), no change in pharmacokinetic parameters was observed with increasing age. Differences in letrozole pharmacokinetics between adult and pediatric populations have not been studied. Differences in letrozole pharmacokinetics due to race have not been studied. Renal Impairment: In a study of volunteers with varying renal function (24-hour creatinine clearance: 9 to 116 mL/min), no effect of renal function on the pharmacokinetics of single doses of 2.5 mg of letrozole was found. In addition, in a study (AR/BC2) of 347 patients with advanced breast cancer, about half of whom received 2.5 mg letrozole and half 0.5 mg letrozole, renal impairment (calculated creatinine clearance: 20 to 50 mL/min) did not affect steady-state plasma letrozole concentrations. Hepatic Impairment: In a study of subjects with mild to moderate non-metastatic hepatic dysfunction (e.g., cirrhosis, Child-Pugh classification A and B), the mean area under curve (AUC) values of the volunteers with moderate hepatic impairment were 37% higher than in normal subjects, but still within the range seen in subjects without impaired function. In a pharmacokinetic study, subjects with liver cirrhosis and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification C, which included bilirubins about 2 to 11 times ULN with minimal to severe ascites) had two-fold increase in exposure (AUC) and 47% reduction in systemic clearance. Breast cancer patients with severe hepatic impairment are thus expected to be exposed to higher levels of letrozole than patients with normal liver function receiving similar doses of this drug [ see Dosage and Administration (2.5) ].