لوپرولید

CAMCEVI برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پیشرفته پروستات اندیکاسیون دارد. CAMCEVI یک آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پیشرفته پروستات نشان داده شده است.

برای دستورالعمل های مربوط به تهیه و تجویز امولسیون تزریقی در یک سرنگ از پیش پر شده، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. ( 2 ) دوز توصیه شده: 42 میلی گرم زیر جلدی هر 6 ماه. (2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده CAMCEVI 42 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی هر 6 ماه یک بار تجویز می شود.

2.2 آماده سازی و تجویز CAMCEVI باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. مهم: قبل از استفاده از Camcevi برای اولین بار، دستورالعمل ها را به طور کامل بخوانید. هیچ یک از اجزای کیت را برای تجویز جایگزین نکنید. CAMCEVI در یک تاول در کیت بسته بندی شده است. بررسی کنید تا مطمئن شوید کیت حاوی موارد زیر است: یک سرنگ استریل و تک دوز از پیش پر شده با میله پیستون و پشتی یک سوزن استریل 18 گیج، 5/8 اینچی اطلاعات تجویز دستگاه محافظ سوزن One Point-Lok® دستورالعمل های دقیق را دنبال کنید تا از آماده سازی صحیح CAMCEVI قبل از تجویز اطمینان حاصل کنید: STEP 1 kit را از یخچال CAMCE خارج کنید. محتویات آن را در کارتن اصلی و مهر و موم شده نگهداری کنید و قبل از استفاده به مدت 30 دقیقه در دمای اتاق قرار دهید. در صورت عدم استفاده بعد از 30 دقیقه به یخچال برگردانید. مرحله 2 روی یک سطح تمیز و خشک، کارتن را باز کنید و محتویات آن را بردارید. تمام محتویات بسته را بررسی کنید. در صورت آسیب دیدن هر یک از قطعات از آن استفاده نکنید. تاریخ انقضا روی سرنگ را بررسی کنید. اگر تاریخ انقضا گذشته است از آن استفاده نکنید. استفاده از دستکش در هنگام مونتاژ و مصرف سرنگ توصیه می شود. مرحله 3 سرنگ از پیش پر شده (A) و کارتریج سوزن (B) را از سینی تاول خارج کنید. قبل از مصرف سرنگ را از نظر وجود ذرات معلق بررسی کنید. امولسیون باید سفید مایل به زرد تا زرد کم رنگ، چسبناک و مادی به نظر برسد. در صورت مشاهده ذرات معلق قبل از مصرف، از آن استفاده نکنید. مرحله 4 درپوش خاکستری را از سرنگ (A) بردارید. درپوش شفاف را از پایین کارتریج سوزن (B) بچرخانید. سوزن (B) را به انتهای سرنگ (A) با فشار دادن و چرخاندن سوزن تا زمانی که محکم به سرنگ متصل شود وصل کنید. سوزن را بیش از حد نچرخانید و نخ را بردارید. شکل سرنگ از پیش پر شده مونتاژ شده را در زیر ببینید. مرحله 5 محل تزریق را در ناحیه فوقانی یا میانی شکم با بافت نرم یا شل زیر جلدی که اخیراً استفاده نشده است، انتخاب کنید. محل تزریق را با سواب الکلی تمیز کنید. در نواحی دارای بافت زیر جلدی قوه دار یا فیبری یا محل هایی که قابل مالش یا فشرده شدن هستند (به عنوان مثال با کمربند یا کمربند لباس) تزریق نکنید. علاوه بر این، از اعمال حرارت مستقیم به محل تزریق Camcevi خودداری کنید. مرحله 6 پوشش آبی را از روی سوزن (B) بکشید. از تکنیک های استاندارد ایمنی وسایل تیز برای جلوگیری از سوزن سوزن استفاده کنید. مرحله 7 هنگام انجام تزریق از روش استاندارد آسپتیک استفاده کنید. با یک دست پوست اطراف محل تزریق را بگیرید و دسته کنید. سوزن را با زاویه 90 درجه به سطح پوست وارد کنید و سپس پوست دسته شده را رها کنید. مرحله 8 محتویات کامل سرنگ را با فشار آهسته و پیوسته روی پیستون تزریق کنید و سپس سوزن را با همان زاویه 90 درجه که برای وارد کردن آن استفاده شده است خارج کنید. مرحله 9 سوزن را از سرنگ خارج نکنید. از دستگاه Point-Lok® محصور شده برای جلوگیری از چسبیدن سوزن استفاده کنید. دستگاه محافظ سوزن Point-Lok ® را از کیت Camcevi خارج کنید و آن را روی یک سطح صاف و محکم قرار دهید که بزرگترین پایه سطح آن با سطح تماس داشته باشد، همانطور که در نمودار نشان داده شده است. بلافاصله پس از استفاده از سوزن، سوزن در معرض دید را به آرامی در دهانه دستگاه Point-Lok® در بالای دستگاه Point-Lok وارد کنید. (شکل 1 را ببینید) سوزن را به دهانه بالایی فشار دهید تا کاملاً در دستگاه Point-Lok® وارد شود. این عمل نوک سوزن را می‌بندد و سوزن را محکم در دستگاه Point-Lok ® قفل می‌کند. (شکل 2 را ببینید) مرحله 10 پس از استفاده، تمام اجزاء را به طور ایمن در یک ظرف مناسب مواد تیز دور بیندازید. سرنگ و محصولات آلوده را طبق مقررات/روش های محلی دور بیندازید. camcevi-inj-image-3 camcevi-inj-image-2 camcevi-inj-image-4 camcevi-inj-image-5 camcevi-inj-image-6 camcevi-inj-image-7 camcevi-inj-image-8 camcevi-inj-image-9

امولسیون تزریقی: 42 میلی گرم لوپرولید (معادل تقریباً 48 میلی گرم لوپرولید مزیلات) به عنوان امولسیون استریل، سفید مایل به زرد تا زرد کم رنگ، چسبناک و اوپالسنت در یک سرنگ تک دوز پر شده برای تزریق زیر جلدی. امولسیون تزریقی: 42 میلی گرم (3)

CAMCEVI در بیمارانی که به GnRH، آنالوگ های آگونیست GnRH یا هر یک از مواد کمکی موجود در CAMCEVI حساس هستند منع مصرف دارد. واکنش های آنافیلاکتیک به آنالوگ های آگونیست GnRH در مقالات پزشکی گزارش شده است. حساسیت به GnRH، آنالوگ های آگونیست GnRH یا هر یک از اجزای CAMCEVI. (4)

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: شعله ور شدن تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی و دیابت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] بیماری های قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] طولانی شدن QT/QTc [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی). اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین (≥5%) عوارض جانبی گرگرفتگی، فشار خون بالا، واکنش های محل تزریق، خستگی، قسمت بالایی بود. respiratory tract infections, musculoskeletal pain, pain in extremity, arthralgia, micturition urgency, nocturia, and dizziness. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Accord BioPharma Inc. در 1-866-941-7875 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با میزان کارآزمایی‌های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. FP01C-13-001 ایمنی CAMCEVI در یک کارآزمایی بالینی بین المللی با برچسب باز، تک بازو (FP01C-13-001) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته ارزیابی شد. بیماران CAMCEVI را به صورت زیر جلدی با دوز 42 میلی گرم در روز 0 و روز 168 دریافت کردند. از 137 بیمار ثبت نام شده، 93٪ هر دو دوز CAMCEVI را دریافت کردند. عوارض جانبی جدی در 15٪ از بیمارانی که CAMCEVI دریافت کردند، از جمله 1٪ از بیمارانی که هماتوم ساب دورال را تجربه کردند، رخ داد. عوارض جانبی کشنده در 2 درصد از بیماران رخ داد، از جمله تصادف عروق مغزی (0.7٪) و آمبولی ریه (0.7٪). شایع‌ترین عوارض جانبی (≥10%) که در طول دوره پیگیری متوسط ​​336 روز رخ داد، گرگرفتگی، فشار خون بالا، واکنش‌های محل تزریق، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، درد اسکلتی عضلانی، خستگی و درد در اندام‌ها بود. جدول 1 واکنش های نامطلوب در FP01C-13-001 را خلاصه می کند. جدول 1. عوارض جانبی که در ≥5٪ از CAMCEVI در بیماران پیشرفته سرطان پروستات رخ می دهد - FP01C-13-001 واکنش نامطلوب CAMCEVI N = 137 همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات عروقی گرگرفتگی یک 50 0 0 اختلالات فشار خون در محل تجویز c01 11 0 خستگی d 10 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی e 11 0 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی-عضلانی f 11 0 درد در اندام 10 0 آرترالژی 7 0 اختلالات کلیوی و ادراری فوریت دفع ادرار g 6 0 شب ادراری 6 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه h 5 0.7 a شامل فشار خون بالا و آنفولانزای خون است. افزایش فشار c شامل درد محل تزریق، اریتم محل تزریق، خونریزی محل تزریق، ندول محل تزریق، پارستزی محل تزریق، خارش محل تزریق، و گرمای محل تزریق d شامل خستگی و آستنی است که شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت و نازوفارنژیت می شود. وضعیتی، سرگیجه و سرگیجه موضعی

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید CAMCEVI یا لوپرولاید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در طی نظارت پس از بازاریابی، که شامل سایر اشکال دارویی و سایر جمعیت‌های بیمار می‌شود، واکنش‌های نامطلوب زیر گزارش شد. شرایط آلرژیک: واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، بثورات، کهیر و واکنش های حساسیت به نور سیستم قلبی عروقی: افت فشار خون، انفارکتوس میوکارد، آمبولی ریه سیستم عصبی مرکزی/ محیطی: تشنج، نوروپاتی محیطی، شکستگی/فلج ستون فقرات سیستم غدد درون ریز: آپوپلکسی هیپوفیز، دیابت اختلال کبدی- صفراوی: آسیب کبدی ناشی از دارو خونی: لکوپنی روانپزشکی: نوسانات خلقی، از جمله افسردگی، افکار خودکشی و تلاش برای اختلالات تنفسی، بین قفسه سینه ای: اختلالات بین قفسه سینه و سینه ای. کاهش تراکم استخوان، علائم مشابه تنوسینوویت، فیبرومیالژیا پوست و زیر جلد: سفتی یا تورم محل تزریق، SJS/TEN، DRESS، AGEP، درماتیت لایه بردار، درماتیت بولوز، و اریتم مولتی فرم دستگاه ادراری تناسلی: درد پروستات

زنان و مردان با پتانسیل باروری: CAMCEVI ممکن است باروری را مختل کند. (8.3) ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، CAMCEVI می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثل حیوانات، تجویز یک فرمول ماهیانه لوپرولید در روز 6 بارداری (انتظار می رفت قرار گرفتن در معرض پایدار در طول دوره اندامزایی) باعث سمیت نامطلوب جنینی-جنی در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز انسان بر اساس سطح بدن با استفاده از دوز تخمینی روزانه شد (به داده ها مراجعه کنید). به بیماران باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. داده‌های حیوانی ناهنجاری‌های عمده جنین در مطالعات سم‌شناسی رشد و تولید مثل در خرگوش‌ها پس از تجویز یکبار فرمول ماهیانه لوپرولید که در روز ششم بارداری در دوزهای آزمایشی 0.00024، 0.0024، و 0.024 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس بدن انسان (تقریباً بر اساس دوز 111/50 تا 50 دوز بر کیلوگرم) تجویز شد، مشاهده شد. مساحت سطح با استفاده از دوز تخمینی روزانه در حیوانات و انسان ها). از آنجایی که یک فرمول دپو در این مطالعه استفاده شد، مواجهه پایدار با لوپرولید در طول دوره اندامزایی و تا پایان بارداری انتظار می رفت. مطالعات مشابه روی موش‌ها افزایش ناهنجاری‌های جنینی را نشان ندادند، با این حال، با دو دوز بالاتر از فرمول ماهیانه لوپرولید در خرگوش و با بالاترین دوز در موش‌ها، مرگ و میر جنین افزایش یافت و وزن جنین کاهش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ایمنی و اثربخشی CAMCEVI در زنان ثابت نشده است. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوپرولید در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان بر اساس یافته ها در حیوانات و مکانیسم اثر، CAMCEVI ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CAMCEVI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 137 بیمار دریافت کننده CAMCEVI در مطالعه FP01C-13-001، 74٪ 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 37٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، CAMCEVI می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثل حیوانات، تجویز یک فرمول ماهیانه لوپرولید در روز 6 بارداری (انتظار می رفت قرار گرفتن در معرض پایدار در طول دوره اندامزایی) باعث سمیت نامطلوب جنینی-جنی در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز انسان بر اساس سطح بدن با استفاده از دوز تخمینی روزانه شد (به داده ها مراجعه کنید). به بیماران باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. داده‌های حیوانی ناهنجاری‌های عمده جنین در مطالعات سم‌شناسی رشد و تولید مثل در خرگوش‌ها پس از تجویز یکبار فرمول ماهیانه لوپرولید که در روز ششم بارداری در دوزهای آزمایشی 0.00024، 0.0024، و 0.024 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس بدن انسان (تقریباً بر اساس دوز 111/50 تا 50 دوز بر کیلوگرم) تجویز شد، مشاهده شد. مساحت سطح با استفاده از دوز تخمینی روزانه در حیوانات و انسان ها). از آنجایی که یک فرمول دپو در این مطالعه استفاده شد، مواجهه پایدار با لوپرولید در طول دوره اندامزایی و تا پایان بارداری انتظار می رفت. مطالعات مشابه روی موش‌ها افزایش ناهنجاری‌های جنینی را نشان ندادند، با این حال، با دو دوز بالاتر از فرمول ماهیانه لوپرولید در خرگوش و با بالاترین دوز در موش‌ها، مرگ و میر جنین افزایش یافت و وزن جنین کاهش یافت.

ایمنی و اثربخشی CAMCEVI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 137 بیمار دریافت کننده CAMCEVI در مطالعه FP01C-13-001، 74٪ 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 37٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

CAMCEVI یک فرمول استریل لوپرولید مزیلات برای تزریق زیر جلدی است. CAMCEVI برای تحویل تقریباً 42 میلی گرم لوپرولید در مدت 6 ماه طراحی شده است. Leuprolide mesylate یک آنالوگ غیراپپتیدی مصنوعی از GnRH طبیعی است و یک آگونیست GnRH است. آنالوگ دارای قدرت بیشتری نسبت به هورمون طبیعی است. نام شیمیایی 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamide mesylate (نمک) با فرمول ساختاری زیر است. pH محلول 50 میلی گرم بر میلی لیتر لوپرولید مزیلات در آب تقریباً 7/5 است. CAMCEVI به صورت کیت همراه با سرنگ استریل تک دوز از پیش پر شده برای تزریق زیر جلدی عرضه می شود. هر سرنگ از پیش پر شده 42 میلی گرم لوپرولید (معادل تقریباً 48 میلی گرم لوپرولید مزیلات)، پلی (D, L-lactide) (184 میلی گرم) پلیمر و N-methyl-2-pyrrolidone (136 میلی گرم) تحویل می دهد. camcevi-inj-structure

12.1 Mechanism of Action Leuprolide, a GnRH agonist, acts as an inhibitor of gonadotropin secretion. Animal and human studies indicate that following an initial stimulation of gonadotropins, chronic administration of leuprolide results in suppression of ovarian and testicular steroidogenesis. This effect is reversible upon discontinuation of drug therapy.

12.2 Pharmacodynamics Mean serum testosterone concentrations transiently increased, then fell to below castrate threshold levels (≤ 50 ng/dL) within 3 weeks following administration of the dose of leuprolide, and generally remained below castrate thresholds levels throughout treatment. In humans, subcutaneous administration of single daily doses of leuprolide result in an initial increase in circulating levels of LH and FSH, leading to a transient increase in levels of the gonadal steroids (testosterone and dihydrotestosterone in males). However, continuous daily administration of leuprolide results in decreased levels of LH and FSH. In males, testosterone is reduced to below castration levels. These decreases generally occur within 2 to 4 weeks after initiation of treatment, and castration levels of testosterone in prostatic cancer patients have been demonstrated for periods of up to 5 years.

12.3 Pharmacokinetics Leuprolide concentration is variable, exhibiting an initial rapid increase followed by a rapid decline over the first 3 days before reaching steady concentrations for the duration of the dosing interval. The mean serum leuprolide C max was 94.5 and 99 ng/mL following the first and second doses of CAMCEVI, respectively. The mean serum concentration was maintained at 0.497–2.57 and 0.507–2.39 ng/ml after Day 3 post the first and second doses, respectively. The mean AUC 0-6 mon was 224 and 268 day.ng/mL following the first and second doses of CAMCEVI, respectively. Absorption The median T max of leuprolide was 3.2 and 2.1 hours following the first and second doses of CAMCEVI, respectively Distribution The mean steady-state volume of distribution of leuprolide was 27 L following an intravenous bolus in healthy male volunteers. Protein binding of leuprolide ranged from 43% to 49% in vitro. Elimination The mean systemic clearance was 7.6 L/h and terminal elimination half-life of approximately 3 hours following an intravenous bolus of leuprolide in healthy male volunteers. Metabolism Administration of radiolabeled leuprolide was metabolized to smaller inactive peptides which may then be further catabolized. Excretion Excretion of leuprolide has not been evaluated with CAMCEVI. Specific Populations No clinically significant differences in the systemic exposure of leuprolide were observed based on age (51 to 88 years), race/ethnicity (White, Black, Asian), or body weight (54 to 134 kg). The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of leuprolide has not been evaluated.

Leuprolide, a GnRH agonist, acts as an inhibitor of gonadotropin secretion. Animal and human studies indicate that following an initial stimulation of gonadotropins, chronic administration of leuprolide results in suppression of ovarian and testicular steroidogenesis. This effect is reversible upon discontinuation of drug therapy.

Mean serum testosterone concentrations transiently increased, then fell to below castrate threshold levels (≤ 50 ng/dL) within 3 weeks following administration of the dose of leuprolide, and generally remained below castrate thresholds levels throughout treatment. In humans, subcutaneous administration of single daily doses of leuprolide result in an initial increase in circulating levels of LH and FSH, leading to a transient increase in levels of the gonadal steroids (testosterone and dihydrotestosterone in males). However, continuous daily administration of leuprolide results in decreased levels of LH and FSH. In males, testosterone is reduced to below castration levels. These decreases generally occur within 2 to 4 weeks after initiation of treatment, and castration levels of testosterone in prostatic cancer patients have been demonstrated for periods of up to 5 years.

Leuprolide concentration is variable, exhibiting an initial rapid increase followed by a rapid decline over the first 3 days before reaching steady concentrations for the duration of the dosing interval. The mean serum leuprolide C max was 94.5 and 99 ng/mL following the first and second doses of CAMCEVI, respectively. The mean serum concentration was maintained at 0.497–2.57 and 0.507–2.39 ng/ml after Day 3 post the first and second doses, respectively. The mean AUC 0-6 mon was 224 and 268 day.ng/mL following the first and second doses of CAMCEVI, respectively. Absorption The median T max of leuprolide was 3.2 and 2.1 hours following the first and second doses of CAMCEVI, respectively Distribution The mean steady-state volume of distribution of leuprolide was 27 L following an intravenous bolus in healthy male volunteers. Protein binding of leuprolide ranged from 43% to 49% in vitro. Elimination The mean systemic clearance was 7.6 L/h and terminal elimination half-life of approximately 3 hours following an intravenous bolus of leuprolide in healthy male volunteers. Metabolism Administration of radiolabeled leuprolide was metabolized to smaller inactive peptides which may then be further catabolized. Excretion Excretion of leuprolide has not been evaluated with CAMCEVI. Specific Populations No clinically significant differences in the systemic exposure of leuprolide were observed based on age (51 to 88 years), race/ethnicity (White, Black, Asian), or body weight (54 to 134 kg). The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of leuprolide has not been evaluated.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Two-year carcinogenicity studies were conducted with leuprolide in rats and mice. In rats, a dose-related increase of benign pituitary hyperplasia and benign pituitary adenomas was noted at 24 months when the drug was administered subcutaneously at high daily doses (0.6 to 4 mg/kg). There was a significant but not dose-related increase of pancreatic islet-cell adenomas in females and of testicular interstitial cell adenomas in males (highest incidence in the low dose group). In mice, no pituitary abnormalities were observed at a dose as high as 60 mg/kg for 2 years. Patients have been treated with leuprolide for up to 3 years with doses as high as 10 mg/day and for 2 years with doses as high as 20 mg/day without demonstrable pituitary abnormalities. Mutagenicity studies have been performed with leuprolide using bacterial and mammalian systems. These studies provided no evidence of mutagenic potential. Leuprolide may reduce male and female fertility. Administration of leuprolide to male and female rats at doses of 0.024, 0.24, and 2.4 mg/kg as monthly depot formulation for up to 3 months (approximately as low as 1/30 of the human dose based on body surface area using an estimated daily dose in animals and humans) caused atrophy of the reproductive organs, and suppression of reproductive function. These changes were reversible upon cessation of treatment.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Hypersensitivity Inform patients that if they have experienced hypersensitivity with other GnRH agonist drugs like CAMCEVI, CAMCEVI is contraindicated [see Contraindications ( 4 )]. Tumor Flare Inform patients that CAMCEVI can cause tumor flare during the first weeks of treatment. Inform patients that the increase in testosterone can cause an increase in urinary symptoms or pain. Advise patients to contact their healthcare provider if uretral obstruction, spinal cord compression, paralysis, or new or worsened symptoms occur after beginning CAMCEVI treatment [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hyperglycemia and Diabetes Advise patients that there is an increased risk of hyperglycemia and diabetes with CAMCEVI therapy. Inform patients that periodic monitoring for hyperglycemia and diabetes is required when being treated with CAMCEVI [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Cardiovascular Diseases Inform patients that there is an increased risk of myocardial infarction, sudden cardiac death, and stroke with CAMCEVI treatment. Advise patients to immediately report signs and symptoms associated with these events to their healthcare provider for evaluation [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. QT/QTc Prolongation Inform patients that CAMCEVI can cause QT/QTc prolongation. Advise patients to immediately contact their healthcare provider in the event of syncope, presyncopal symptoms, or cardiac palpitations [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Convulsions Inform patients that there is an increased risk of convulsions with CAMCEVI treatment. Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they experience convulsions [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Severe Cutaneous Adverse Reactions Inform patients that severe cutaneous adverse reactions (SCARs), including Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), and acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), which may be life threatening or fatal, may occur during treatment with CAMCEVI. Advise patients to contact their healthcare provider or seek medical attention right away if they experience signs or symptoms of SCARs, e.g., a prodrome of fever, flu-like symptoms, mucosal lesions, progressive skin rash, or lymphadenopathy [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Injection Site Reactions Inform patients that injection site related adverse reactions may occur such as transient burning/stinging, pain, bruising, and redness. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience rash or severe injection site reactions [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. Urogenital Disorders Advise patients that CAMCEVI may cause impotence. Infertility Inform patients that CAMCEVI may cause infertility [see Use In Specific Populations ( 8.3 )]. Manufactured for: Accord BioPharma Inc. 8041 Arco Corporate Drive, Suite 200 Raleigh, NC 27617, USA By: Fareva Pau Fareva Pau 1, Avenue du Bearn, IDRON, 64320, France