لوالبوترول

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] اثرات قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش‌های حساسیت فوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5. هشدارها و اقدامات احتیاطی) (5.8) ] شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: تپش قلب، درد قفسه سینه، تاکی کاردی، سردرد، سرگیجه، لرزش و عصبی بودن. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول در بزرگسالان و نوجوانان از یک کارآزمایی 4 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما بر روی 362 بیمار مبتلا به آسم در سنین 12 سال به دست آمده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بیمارانی که محلول استنشاقی لوالبوترول یا آلبوترول راسمیک دریافت می‌کنند و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند، در جدول 1 فهرست شده است. با 68 موضوع حذف شده است. درصد بیماران یک سیستم بدن ترم ترجیحی دارونما (n=75) محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم (73=n) محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم (72=n) آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم (n=74) بدن به عنوان یک واکنش آلرژیک کامل.23001. 1.4 4.2 2.7 آسیب تصادفی 0 2.7 0 0 درد 1.3 1.4 2.8 2.7 کمردرد 0 0 0 2.7 تاکی کاردی سیستم قلبی عروقی 0 2.7 2.8 2.7 میگرن 0 2.7 0 0 سوء هاضمه دستگاه گوارش 1.3 2.7 1.4 1.4 گرفتگی پا در سیستم عضلانی اسکلتی 1.3 2.7 0 1.4 سرگیجه سیستم عصبی مرکزی 1.3 2.7 1.4 0 هیپرتونی 0 0 0 2.7 لرزش .8901 6.8 0 2.7 اضطراب 0 2.7 0 0 سیستم تنفسی سرفه افزایش یافت 2.7 4.1 1.4 2.7 عفونت ویروسی 9.3 12.3 6.9 12.2 رینیت 2.7 2.7 11.1 6.8 سینوزیت 21.42. 1.4 2.8 0 The بروز برخی از عوارض جانبی سیستمیک بتا آدرنرژیک (به عنوان مثال، لرزش، عصبی بودن) در گروه محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم در مقایسه با سایر گروه های درمانی فعال کمی کمتر بود. اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. تغییرات در ضربان قلب 15 دقیقه پس از تجویز دارو و در گلوکز و پتاسیم پلاسما 1 ساعت پس از تجویز دارو در روز 1 و روز 29 از نظر بالینی در محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم و آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم قابل مقایسه بود (جدول 2 را ببینید). تغییرات در ضربان قلب و گلوکز پلاسما در گروه محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم در مقایسه با سایر گروه های درمانی فعال کمی کمتر بود (جدول 2 را ببینید). اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. پس از 4 هفته، اثرات روی ضربان قلب، گلوکز پلاسما و پتاسیم پلاسما به طور کلی در مقایسه با روز 1 در تمام گروه های درمانی فعال کاهش یافت. جدول 2: میانگین تغییرات از ضربان قلب اولیه در 15 دقیقه و گلوکز و پتاسیم در 1 ساعت پس از اولین دوز (روز 1) در بزرگسالان و نوجوانان ≥ 12 سال میانگین تغییرات (روز 1) درمان ضربان قلب (bpm) گلوکز (mg/dmL) محلول 0.63 میلی گرم، n=72 2.4 4.6 -0.2 محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم، n=73 6.9 10.3 -0.3 راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم، n=74 5.7 8.2 -0.3 دارونما، n=75 -2.8 -0.2 -0.2 هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی مرتبط بالینی مرتبط با تجویز محلول استنشاقی لوالبوترول در این مطالعه مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد کمی بیشتر از عوارض جانبی جدی، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی و تغییرات بالینی قابل توجه ECG در بیمارانی که محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی‌گرمی دریافت کرده بودند در مقایسه با سایر گروه‌های درمانی فعال گزارش شد. عوارض جانبی زیر که به طور بالقوه مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول در نظر گرفته می شود، در کمتر از 2 درصد از 292 نفری که محلول استنشاقی لوالبوترول دریافت کردند و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند در هر کارآزمایی بالینی رخ داد: بدن به طور کلی: لرز، درد، درد قفسه سینه سیستم قلبی عروقی: ECG غیر طبیعی، تغییر ECG، فشار خون بالا، افت فشار خون، سنکوپ دستگاه گوارش: اسهال، خشکی دهان، خشکی گلو، سوء هاضمه، گاستروانتریت، حالت تهوع سیستم همیک و لنفاوی: لنفادنوپاتی سیستم اسکلتی عضلانی: گرفتگی عضلات پا، ناراحتی های عضلانی، ناراحتی های عضلانی دست: بی خوابی، پارستزی، لرزش حواس خاص: خارش چشم واکنش های زیر که به طور بالقوه مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول در نظر گرفته می شود، در کمتر از 2 درصد از افراد تحت درمان اما با فرکانس کمتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد: تشدید آسم، افزایش سرفه، خس خس سینه، تعریق و استفراغ. بیماران کودکان 6 تا 11 سال اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول در بیماران اطفال از یک کارآزمایی 3 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما در 316 بیمار کودک 6 تا 11 ساله به دست آمده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران در هر گروه درمانی و بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما در جدول 3 فهرست شده است. جدول 3: بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (≥2% در هر گروه درمانی) و مواردی که بیشتر از دارونما در طول دوره دوسوکور گزارش شده است (جمعیت ITT، 6 تا 11 سال) درصد بیماران سیستم بدنی ترم ترجیحی دارونما (n=59) محلول لوالبوترول 0.66 = استنشاق محلول استنشاقی 0.63 میلی گرم (n=67) راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم (n=64) راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم (60=n) بدن به طور کامل درد شکم 3.4 0 1.5 3.1 6.7 آسیب تصادفی 3.4 6.1 4.5 3.1 5.0 آستنیا 0 3.0 3.0 1.6 1.7 تب 5.1 0.6 9.1 . 7.6 11.9 9.4 3.3 درد 3.4 3.0 1.5 4.7 6.7 عفونت ویروسی 5.1 7.6 9.0 4.7 8.3 اسهال دستگاه گوارش 0 1.5 6.0 1.6 0 لنفاوی همیک و لنفاوی 300. سیستم عضلانی اسکلتی میالژی 0 0 1.5 1.6 3.3 تنفسی سیستم آسم 5.1 9.1 9.0 6.3 10.0 فارنژیت 6.8 3.0 10.4 0 6.7 رینیت 1.7 6.1 10.4 3.1 5.0 پوست و زائده اگزما 0 0 0 0 0 3.306 راش 0 3.0 0 0 حواس خاص اوتیت مدیا 1.7 0 0 0 3.3 توجه: افراد ممکن است بیش از یک عارضه جانبی در هر سیستم بدن و ترم ترجیحی داشته باشند. تغییرات در ضربان قلب، گلوکز پلاسما و پتاسیم سرم در جدول 4 نشان داده شده است. اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. جدول 4: میانگین تغییرات از ضربان قلب اولیه در 30 دقیقه و گلوکز و پتاسیم در 1 ساعت پس از اولین دوز (روز 1) و آخرین دوز (روز 21) در کودکان 6 تا 11 سال میانگین تغییرات (روز 1) ضربان قلب درمان (bpm) Glucose/mLsm محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=66 0.8 4.9 -0.31 محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم، n=67 6.7 5.2 -0.36 راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم، n=64 6.4 8.0 -0.27 راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم، n=60 10.9 10.8 -0.56 دارونما، n=59 -1.8 0.6 - 0.05 میانگین تغییرات (روز 21) درمان ضربان قلب (bpm) گرم در دقیقه (mEq/L) محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=60 0 2.6 -0.32 محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم، n=66 3.8 5.8 -0.34 راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم، n=612 آلبوترول 0.8 -5. n=54 5.7 11.8 -0.26 دارونما، n=55 -1.7 1.1 -0.04 6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در استفاده پس از تایید محلول استنشاقی لوالبوترول مشاهده شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا مکانیسم احتمالی با واسطه بتا برای درج انتخاب شده‌اند: آنژیوادم، آنافیلاکسی، آریتمی (شامل فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول)، آسم، درد قفسه سینه، سرفه افزایش یافته، دیسفونی، تنگی نفس، بیماری ریفلاکس معده (GERD)، اسیدوز متابولیک، حالت تهوع، لرزش قلب، راش. علاوه بر این، محلول استنشاقی لوالبوترول، مانند سایر عوامل سمپاتومیمتیک، می تواند باعث واکنش های نامطلوب مانند فشار خون بالا، آنژین صدری، سرگیجه، تحریک سیستم عصبی مرکزی، بی خوابی، سردرد و خشکی یا تحریک اوروفارنکس شود.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در معرض داروهای آسم، از جمله محلول استنشاقی لوالبوترول در دوران بارداری قرار دارند، بررسی می کند. برای ثبت نام در مطالعه آسم و بارداری MotherToBaby Pregnancy Studies یا برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد رجیستری، با شماره 1-877-311-8972 تماس بگیرید یا به www.mothertobaby.org/ongoing-study/astma مراجعه کنید. خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد محلول (کنسانتره) استنشاقی لوالبوترول در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از محلول استنشاقی لوالبوترول (کنسانتره) در زنان باردار وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. پس از تجویز خوراکی لوالبوترول هیدروکلراید به خرگوش‌های باردار، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای تا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز [تقریباً 108 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) لوالبوترول هیدروکلراید برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 وجود نداشت. با این حال، آلبوترول سولفات راسمیک در موش‌ها (شکاف کام) و خرگوش‌ها (کرانیوشیزیس) در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان تراتوژن بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر پره اکلامپسی در مادر و نوزاد نارس، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن سن حاملگی در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم، دارو را تنظیم کنند تا کنترل بهینه حفظ شود. زایمان یا زایمان به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا آدرنرژیک در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی لوالبوترول برای درمان برونکواسپاسم در حین زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. محلول استنشاقی لوالبوترول برای مدیریت زایمان زودرس تایید نشده است. نسبت فایده به خطر زمانی که لوالبوترول هیدروکلراید برای توکولیز تجویز می شود ثابت نشده است. عوارض جانبی جدی، از جمله ادم ریوی مادر، در طول یا پس از درمان زایمان زودرس با آگونیست های بتا 2، از جمله آلبوترول راسمیک، گزارش شده است. داده های حیوانی تجویز خوراکی لوالبوترول هیدروکلراید به خرگوش های سفید باردار نیوزیلندی در طول دوره اندامزایی، هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 108 برابر MRHDID لوالبوترول هیدروکلراید برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) یافت نشد. در یک مطالعه رشد موش، آلبوترول سولفات راسمیک که از طریق استنشاق تجویز می‌شود، در مواجهه تقریباً 63 برابر MRHDID (بر اساس mg/m2 در دوز مادری 10.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هیچ اثر تراتوژنی ایجاد نکرد. با این حال، سایر مطالعات رشدی با راسمیک آلبوترول سولفات، منجر به اثرات تراتوژنیک در موش ها و خرگوش ها در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان شد. در یک مطالعه رشدی خرگوش، مصرف خوراکی آلبوترول سولفات در 7 جنین از 19 جنین (37٪) تقریباً 215 برابر MRHDID برای بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم مادر) باعث ایجاد کرانیوسکیزیس شد. در یک مطالعه رشد موش، سولفات آلبوترول به صورت زیر جلدی باعث ایجاد شکاف کام در 5 جنین از 111 جنین (4.5%) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر MRHDID برای بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز مادری 0.25 میلی گرم بر کیلوگرم در 8 درصد جنین (9 درصد در هر 10 درصد جنین) شد. 3 برابر MRHDID (بر اساس mg/m 2 در دوز مادر 2.5 mg/kg/day). اثرات مشابهی در حدود 0.03 برابر MRHDID برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 در دوز 0.025 mg/kg/day مادر (یعنی کمتر از دوز درمانی) مشاهده نشد. شکاف کام همچنین در 22 مورد از 72 جنین (30.5%) از زنان تحت درمان زیر جلدی ایزوپروترنول (کنترل مثبت) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوالبوترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. رشد و فواید سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول استنشاقی لوالبوترول و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از محلول استنشاقی لوالبوترول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان در کودکان 6 سال و بالاتر ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی لوالبوترول در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر در یک کارآزمایی بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت شده است [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران اطفال کمتر از 6 سال محلول استنشاقی لوالبوترول برای کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود. کارآزمایی‌های بالینی با محلول استنشاقی لوالبوترول در این گروه سنی نتوانستند نقطه پایانی اثربخشی اولیه را برآورده کنند و افزایش تعداد عوارض جانبی مرتبط با آسم را به دنبال درمان مزمن محلول استنشاقی لوالبوترول نشان دادند. محلول استنشاقی لوالبوترول در 379 بیمار کودک زیر 6 سال مبتلا به آسم یا بیماری واکنشی راه هوایی - (291 بیمار 2 تا 5 ساله و 88 بیمار از بدو تولد تا کمتر از 2 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. داده‌های اثربخشی و ایمنی محلول استنشاقی لوالبوترول در این گروه سنی عمدتاً از یک مطالعه 3 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 1) در 211 بیمار کودک بین 2 تا 5 سال، که 119 نفر از آنها محلول لوال‌باتر دریافت کردند، در دسترس است. در طول دوره درمان 3 هفته ای، تفاوت درمانی قابل توجهی در نمره کل پرسشنامه آسم کودکان (PAQ) بین گروه های دریافت کننده محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم، آلبوترول راسمیک و دارونما وجود نداشت. داده‌های ایمنی اضافی پس از دوز مزمن از یک مطالعه 4 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی‌سازی شده، کور اصلاح‌شده، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 2) روی 196 بیمار بین سنین تولد تا 3 سال، که 63 نفر از آنها محلول استنشاقی لوالبوترول برچسب باز دریافت کردند، در دسترس است. در این دو مطالعه، تشدید آسم اورژانسی درمان یا واکنش‌های نامطلوب مرتبط با آسم و قطع درمان به دلیل آسم در افراد تحت درمان با استنشاق لوالبوترول نسبت به گروه شاهد با فراوانی بیشتری رخ داد (جدول 5). سایر عوارض جانبی با موارد مشاهده شده در جمعیت کارآزمایی بالینی بیماران 6 ساله و بالاتر مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 5: واکنش های جانبی مرتبط با آسم در کارآزمایی های بالینی 3 و 4 هفته ای در کودکان تولد تا سن کمتر از 6 سال * تشدید آسم به عنوان بدتر شدن علائم آسم یا عملکرد ریوی تعریف می شود که به هر یک از موارد زیر نیاز دارد: ویزیت اورژانس، بستری شدن در بیمارستان، مداخله درمانی با استروئیدهای خوراکی یا تزریقی، ویزیت بدون برنامه کلینیک برای درمان علائم حاد آسم. ** شامل شرایط ترجیحی زیر است (چه توسط محقق به عنوان مرتبط یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود): آسم، سرفه، هیپوکسی، وضعیت آسم، تاکی پنه. تشدید آسم* n (%) قطع درمان به دلیل آسم n (%) عوارض جانبی مرتبط با آسم** n (%) مطالعه 1 محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=58 6 (10) 4 (7) - لوالبوترول 1 میلی گرم، 1 = 6 محلول استنشاقی 1 (1 = 0) 0. - آلبوترول راسمیک، n=52 3 (6) 2 (4) - دارونما، n=50 2 (4) 2 (4) - مطالعه 2 محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=63 - 2 (3) 6 (10) لووالبوترول آئروسل استنشاقی HFA، n=65 - 1 (2) 8 (12) دارونما، n=68 - 0 3 (4)

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی محلول استنشاقی لوالبوترول شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. تنها 5 بیمار 65 سال و بالاتر با محلول استنشاقی لوالبوترول در یک مطالعه بالینی 4 هفته ای تحت درمان قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] (n=2 برای 0.63 میلی گرم و n=3 برای 1.25 میلی گرم). در این بیماران بعد از اولین دوز در روز اول و بعد از 4 هفته از درمان، اتساع برونش مشاهده شد. به طور کلی، بیماران 65 سال و بالاتر باید با دوز 0.63 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول شروع شوند. اگر از نظر بالینی به دلیل پاسخ ناکافی گشادکننده برونش، دوز محلول استنشاقی لوالبوترول در بیماران مسن در صورت تحمل، همراه با نظارت مکرر بالینی و آزمایشگاهی، تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه افزایش یابد.

8.6 نارسایی کلیوی شناخته شده است که آلبوترول به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

12.1 Mechanism of Action Activation of beta 2 -adrenergic receptors on airway smooth muscle leads to the activation of adenylate cyclase and to an increase in the intracellular concentration of cyclic-3′, 5′-adenosine monophosphate (cyclic AMP). The increase in cyclic AMP is associated with the activation of protein kinase A, which in turn inhibits the phosphorylation of myosin and lowers intracellular ionic calcium concentrations, resulting in muscle relaxation. Levalbuterol relaxes the smooth muscles of all airways, from the trachea to the terminal bronchioles. Increased cyclic AMP concentrations are also associated with the inhibition of release of mediators from mast cells in the airway. Levalbuterol acts as a functional antagonist to relax the airway irrespective of the spasmogen involved, thus protecting against all bronchoconstrictor challenges. While it is recognized that beta 2 -adrenergic receptors are the predominant receptors on bronchial smooth muscle, data indicate that there are beta-receptors in the human heart, 10% to 50% of which are beta 2 -adrenergic receptors. The precise function of these receptors has not been established [see Warnings and Precautions (5.4) ]. However, all beta-adrenergic agonist drugs can produce a significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure, symptoms, and/or electrocardiographic changes.

12.2 Pharmacodynamics Adults and Adolescents ≥12 Years Old In a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study, 20 adults with mild-to-moderate asthma received single doses of levalbuterol inhalation solution (0.31 mg, 0.63 mg, and 1.25 mg) and racemic albuterol sulfate inhalation solution (2.5 mg). All doses of active treatment produced a significantly greater degree of bronchodilation (as measured by percent change from pre-dose mean FEV 1 ) than placebo, and there were no significant differences between any of the active treatment arms. The bronchodilator responses to 1.25 mg of levalbuterol inhalation solution and 2.5 mg of racemic albuterol sulfate inhalation solution were clinically comparable over the 6-hour evaluation period, except for a slightly longer duration of action (>15% increase in FEV 1 from baseline) after administration of 1.25 mg of levalbuterol inhalation solution. Systemic beta-adrenergic adverse effects were observed with all active doses and were generally dose-related for (R)-albuterol. Levalbuterol inhalation solution at a dose of 1.25 mg produced a slightly higher rate of systemic beta-adrenergic adverse effects than the 2.5 mg dose of racemic albuterol sulfate inhalation solution. In a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study, 12 adults with mild-to-moderate asthma were challenged with inhaled methacholine chloride 20 and 180 minutes following administration of a single dose of 2.5 mg of racemic albuterol sulfate, 1.25 mg of levalbuterol inhalation solution, 1.25 mg of (S)-albuterol, or placebo using a Pari LC Jet™ nebulizer. Racemic albuterol sulfate, levalbuterol inhalation solution, and (S)-albuterol had a protective effect against methacholine-induced bronchoconstriction 20 minutes after administration, although the effect of (S)-albuterol was minimal. At 180 minutes after administration, the bronchoprotective effect of 1.25 mg of levalbuterol inhalation solution was comparable to that of 2.5 mg of racemic albuterol sulfate. At 180 minutes after administration, 1.25 mg of (S)-albuterol had no bronchoprotective effect. In a clinical study in adults with mild-to-moderate asthma, comparable efficacy (as measured by change from baseline FEV 1 ) and safety (as measured by heart rate, blood pressure, ECG, serum potassium, and tremor) were demonstrated after a cumulative dose of 5 mg of levalbuterol inhalation solution (four consecutive doses of 1.25 mg administered every 30 minutes) and 10 mg of racemic albuterol sulfate inhalation solution (four consecutive doses of 2.5 mg administered every 30 minutes).

12.3 Pharmacokinetics Adults and Adolescents ≥12 Years Old The inhalation pharmacokinetics of levalbuterol inhalation solution were investigated in a randomized cross-over study in 30 healthy adults following administration of a single dose of 1.25 mg and a cumulative dose of 5 mg of levalbuterol inhalation solution and a single dose of 2.5 mg and a cumulative dose of 10 mg of racemic albuterol sulfate inhalation solution by nebulization using a PARI LC Jet™ nebulizer with a Dura-Neb ® 2000 compressor. Following administration of a single 1.25 mg dose of levalbuterol inhalation solution, exposure to (R)-albuterol (AUC of 3.3 ng

• hr/mL) was approximately 2-fold higher than following administration of a single 2.5 mg dose of racemic albuterol inhalation solution (AUC of 1.7 ng
• hr/mL) (see Table 6). Following administration of a cumulative 5 mg dose of levalbuterol inhalation solution (1.25 mg given every 30 minutes for a total of four doses) or a cumulative 10 mg dose of racemic albuterol inhalation solution (2.5 mg given every 30 minutes for a total of four doses), C max and AUC of (R)-albuterol were comparable (see Table 6). Table 6: Mean (SD) Values for Pharmacokinetic Parameters in Healthy Adults γ Median (Min, Max) reported for T max . * A negative T max indicates C max occurred between first and last nebulizations. ** Values reflect only (R)-albuterol and do not include (S)-albuterol. Single Dose Cumulative Dose Levalbuterol inhalation solution 1.25 mg Racemic albuterol sulfate 2.5 mg Levalbuterol inhalation solution 5 mg Racemic albuterol sulfate 10 mg C max (ng/mL) (R)-albuterol 1.1 (0.45) 0.8 (0.41)** 4.5 (2.20) 4.2 (1.51)** T max (h) γ (R)-albuterol 0.2 (0.17, 0.37) 0.2 (0.17, 1.50) 0.2 (-0.18*, 1.25) 0.2 (-0.28*, 1.00) AUC (ng.h/mL) (R)-albuterol 3.3 (1.58) 1.7 (0.99)** 17.4 (8.56) 16.0 (7.12)** T ½ (h) (R)-albuterol 3.3 (2.48) 1.5 (0.61) 4.0 (1.05) 4.1 (0.97) Children 6 to 11 Years Old The pharmacokinetic parameters of (R)- and (S)-albuterol in children with asthma were obtained using population pharmacokinetic analysis. These data are presented in Table 7. For comparison, adult data obtained by conventional pharmacokinetic analysis from a different study also are presented in Table 7. In children, AUC and C max of (R)-albuterol following administration of 0.63 mg levalbuterol inhalation solution were comparable to those following administration of 1.25 mg racemic albuterol sulfate inhalation solution. When the same dose of 0.63 mg of levalbuterol inhalation solution was given to children and adults, the predicted C max of (R)-albuterol in children was similar to that in adults (0.52 vs. 0.56 ng/mL), while predicted AUC in children (2.55 ng
• hr/mL) was about 1.5-fold higher than that in adults (1.65 ng
• hr/mL). These data support lower doses for children 6 to 11 years old compared with the adult doses [see Dosage and Administration (2) ]. Table 7: (R)-Albuterol Exposure in Adults and Pediatric Subjects (6 to 11 years) a The values are predicted by assuming linear pharmacokinetics b The data obtained from Table 6 C Area under the plasma concentration curve from time 0 to infinity d Maximum plasma concentration Children 6 to 11 years Adults ≥12 years Treatment Levalbuterol inhalation solution 0.31 mg Levalbuterol inhalation solution 0.63 mg Racemic albuterol 1.25 mg Racemic albuterol 2.5 mg Levalbuterol inhalation solution 0.63 mg Levalbuterol inhalation solution 1.25 mg AUC 0-∞ (ng
• hr/mL) c 1.36 2.55 2.65 5.02 1.65 a 3.3 b C max (ng/mL) d 0.303 0.521 0.553 1.08 0.56 a 1.1 b Metabolism and Elimination Information available in the published literature suggests that the primary enzyme responsible for the metabolism of albuterol enantiomers in humans is SULT1A3 (sulfotransferase). When racemic albuterol was administered either intravenously or via inhalation after oral charcoal administration, there was a 3- to 4-fold difference in the area under the concentration-time curves between the (R)- and (S)-albuterol enantiomers, with (S)-albuterol concentrations being consistently higher. However, without charcoal pretreatment, after either oral or inhalation administration the differences were 8- to 24-fold, suggesting that (R)-albuterol is preferentially metabolized in the gastrointestinal tract, presumably by SULT1A3. The primary route of elimination of albuterol enantiomers is through renal excretion (80% to 100%) of either the parent compound or the primary metabolite. Less than 20% of the drug is detected in the feces. Following intravenous administration of racemic albuterol, between 25% and 46% of the (R)-albuterol fraction of the dose was excreted as unchanged (R)-albuterol in the urine. Special Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of levalbuterol inhalation solution has not been evaluated. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of racemic albuterol was evaluated in 5 subjects with creatinine clearance of 7 to 53 mL/min, and the results were compared with those from healthy volunteers. Renal disease had no effect on the half-life, but there was a 67% decline in racemic albuterol clearance. Caution should be used when administering high doses of levalbuterol inhalation solution to patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ].

Adults and Adolescents ≥12 Years Old The inhalation pharmacokinetics of levalbuterol inhalation solution were investigated in a randomized cross-over study in 30 healthy adults following administration of a single dose of 1.25 mg and a cumulative dose of 5 mg of levalbuterol inhalation solution and a single dose of 2.5 mg and a cumulative dose of 10 mg of racemic albuterol sulfate inhalation solution by nebulization using a PARI LC Jet™ nebulizer with a Dura-Neb ® 2000 compressor. Following administration of a single 1.25 mg dose of levalbuterol inhalation solution, exposure to (R)-albuterol (AUC of 3.3 ng

• hr/mL) was approximately 2-fold higher than following administration of a single 2.5 mg dose of racemic albuterol inhalation solution (AUC of 1.7 ng
• hr/mL) (see Table 6). Following administration of a cumulative 5 mg dose of levalbuterol inhalation solution (1.25 mg given every 30 minutes for a total of four doses) or a cumulative 10 mg dose of racemic albuterol inhalation solution (2.5 mg given every 30 minutes for a total of four doses), C max and AUC of (R)-albuterol were comparable (see Table 6). Table 6: Mean (SD) Values for Pharmacokinetic Parameters in Healthy Adults γ Median (Min, Max) reported for T max . * A negative T max indicates C max occurred between first and last nebulizations. ** Values reflect only (R)-albuterol and do not include (S)-albuterol. Single Dose Cumulative Dose Levalbuterol inhalation solution 1.25 mg Racemic albuterol sulfate 2.5 mg Levalbuterol inhalation solution 5 mg Racemic albuterol sulfate 10 mg C max (ng/mL) (R)-albuterol 1.1 (0.45) 0.8 (0.41)** 4.5 (2.20) 4.2 (1.51)** T max (h) γ (R)-albuterol 0.2 (0.17, 0.37) 0.2 (0.17, 1.50) 0.2 (-0.18*, 1.25) 0.2 (-0.28*, 1.00) AUC (ng.h/mL) (R)-albuterol 3.3 (1.58) 1.7 (0.99)** 17.4 (8.56) 16.0 (7.12)** T ½ (h) (R)-albuterol 3.3 (2.48) 1.5 (0.61) 4.0 (1.05) 4.1 (0.97) Children 6 to 11 Years Old The pharmacokinetic parameters of (R)- and (S)-albuterol in children with asthma were obtained using population pharmacokinetic analysis. These data are presented in Table 7. For comparison, adult data obtained by conventional pharmacokinetic analysis from a different study also are presented in Table 7. In children, AUC and C max of (R)-albuterol following administration of 0.63 mg levalbuterol inhalation solution were comparable to those following administration of 1.25 mg racemic albuterol sulfate inhalation solution. When the same dose of 0.63 mg of levalbuterol inhalation solution was given to children and adults, the predicted C max of (R)-albuterol in children was similar to that in adults (0.52 vs. 0.56 ng/mL), while predicted AUC in children (2.55 ng
• hr/mL) was about 1.5-fold higher than that in adults (1.65 ng
• hr/mL). These data support lower doses for children 6 to 11 years old compared with the adult doses [see Dosage and Administration (2) ]. Table 7: (R)-Albuterol Exposure in Adults and Pediatric Subjects (6 to 11 years) a The values are predicted by assuming linear pharmacokinetics b The data obtained from Table 6 C Area under the plasma concentration curve from time 0 to infinity d Maximum plasma concentration Children 6 to 11 years Adults ≥12 years Treatment Levalbuterol inhalation solution 0.31 mg Levalbuterol inhalation solution 0.63 mg Racemic albuterol 1.25 mg Racemic albuterol 2.5 mg Levalbuterol inhalation solution 0.63 mg Levalbuterol inhalation solution 1.25 mg AUC 0-∞ (ng
• hr/mL) c 1.36 2.55 2.65 5.02 1.65 a 3.3 b C max (ng/mL) d 0.303 0.521 0.553 1.08 0.56 a 1.1 b Metabolism and Elimination Information available in the published literature suggests that the primary enzyme responsible for the metabolism of albuterol enantiomers in humans is SULT1A3 (sulfotransferase). When racemic albuterol was administered either intravenously or via inhalation after oral charcoal administration, there was a 3- to 4-fold difference in the area under the concentration-time curves between the (R)- and (S)-albuterol enantiomers, with (S)-albuterol concentrations being consistently higher. However, without charcoal pretreatment, after either oral or inhalation administration the differences were 8- to 24-fold, suggesting that (R)-albuterol is preferentially metabolized in the gastrointestinal tract, presumably by SULT1A3. The primary route of elimination of albuterol enantiomers is through renal excretion (80% to 100%) of either the parent compound or the primary metabolite. Less than 20% of the drug is detected in the feces. Following intravenous administration of racemic albuterol, between 25% and 46% of the (R)-albuterol fraction of the dose was excreted as unchanged (R)-albuterol in the urine. Special Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of levalbuterol inhalation solution has not been evaluated. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of racemic albuterol was evaluated in 5 subjects with creatinine clearance of 7 to 53 mL/min, and the results were compared with those from healthy volunteers. Renal disease had no effect on the half-life, but there was a 67% decline in racemic albuterol clearance. Caution should be used when administering high doses of levalbuterol inhalation solution to patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) ].