لوالبوترول هیدروکلراید

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] اثرات قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش‌های حساسیت فوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5. هشدارها و اقدامات احتیاطی) (5.8) ] شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: تپش قلب، درد قفسه سینه، تاکی کاردی، سردرد، سرگیجه، لرزش و عصبی بودن. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ritedose Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-855-806-3300 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در بزرگسالان و نوجوانان از یک کارآزمایی 4 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما در 362 بیمار مبتلا به آسم سالمند و مسن تر به دست آمده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیمارانی که محلول استنشاقی لوالبوترول، USP یا آلبوترول راسمیک دریافت می کنند و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت می کنند، در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده 4 هفته ای در بزرگسالان و نوجوانان ≥ 12 ساله درصد بیماران یک گروه درمانی، آلبوترول راسمیک 1.25 میلی گرم، با 68 نفر حذف شده است. دارونمای ترجیحی سیستم بدن (n = 75) محلول استنشاقی Levalbuterol، USP 1.25 mg (n = 73) محلول استنشاقی Levalbuterol، USP 0.63 mg (n = 72) آلبوترول راسمیک 2.5 mg (n = 74) بدن به عنوان یک واکنش آلرژیک کامل 10.30. 1.4 4.2 2.7 آسیب تصادفی 0 2.7 0 0 درد 1.3 1.4 2.8 2.7 کمردرد 0 0 0 2.7 تاکی کاردی سیستم قلبی عروقی 0 2.7 2.8 2.7 میگرن 0 2.7 0 0 سیستم گوارشی سوء هاضمه 1.3 2.7 1.4 1.4 گرفتگی پا در سیستم عضلانی اسکلتی 1.3 2.7 0 1.4 سرگیجه سیستم عصبی مرکزی 1.3 2.7 1.4 0 هیپرتونی 0 0 0 2.7 اعصاب 6.9 .6 8.8.8 0 2.7 اضطراب 0 2.7 0 0 سیستم تنفسی سرفه افزایش یافت 2.7 4.1 1.4 2.7 عفونت ویروسی 9.3 12.3 6.9 12.2 رینیت 2.7 2.7 11.1 6.8 سینوزیت 2.42011. 2.8 0 بروز برخی از عوارض جانبی سیستمیک بتا آدرنرژیک (به عنوان مثال، لرزش، عصبی بودن) در گروه محلول استنشاقی لوالبوترول، گروه USP 0.63 میلی گرم در مقایسه با سایر گروه های درمانی فعال کمی کمتر بود. اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. تغییرات در ضربان قلب 15 دقیقه پس از تجویز دارو و در گلوکز و پتاسیم پلاسما 1 ساعت پس از تجویز دارو در روز 1 و روز 29 از نظر بالینی در گروه های محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 1.25 میلی گرم و آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم قابل مقایسه بود (جدول 2 را ببینید). تغییرات در ضربان قلب و گلوکز پلاسما در گروه محلول استنشاقی لوالبوترول، گروه USP 0.63 میلی گرم در مقایسه با سایر گروه های درمانی فعال کمی کمتر بود (جدول 2 را ببینید). اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. پس از 4 هفته، اثرات روی ضربان قلب، گلوکز پلاسما و پتاسیم پلاسما به طور کلی در مقایسه با روز 1 در تمام گروه های درمانی فعال کاهش یافت. جدول 2: میانگین تغییرات از ضربان قلب اولیه در 15 دقیقه و گلوکز و پتاسیم در 1 ساعت پس از اولین دوز (روز 1) در بزرگسالان و نوجوانان ≥ میانگین تغییرات 12 ساله (روز 1) درمان ضربان قلب (bpm) Lecose (mg/mg/mg/mg) محلول استنشاقی، USP 0.63 میلی گرم، n = 72 2.4 4.6 -0.2 لوالبوترول محلول استنشاقی، USP 1.25 میلی گرم، n = 73 6.9 10.3 -0.3 آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم، n = 74 5.7 8.2 -0.3 دارونما، n = 75 -2.8 -0.2 -0.2 هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی مرتبط بالینی مرتبط با تجویز محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در این مطالعه مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد کمی بیشتر از عوارض جانبی جدی، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، و تغییرات بالینی قابل توجه ECG در بیمارانی که محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 1.25 میلی‌گرم دریافت کردند، در مقایسه با سایر گروه‌های درمانی فعال گزارش شد. عوارض جانبی زیر که به طور بالقوه مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در نظر گرفته می‌شود، در کمتر از 2 درصد از 292 نفری که محلول استنشاقی لوالبوترول، USP دریافت کرده‌اند و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند در هر کارآزمایی بالینی رخ داده است: بدن به طور کلی: لرز، درد، درد قفسه سینه سیستم قلبی عروقی: ECG غیر طبیعی، تغییر ECG، فشار خون بالا، افت فشار خون، سنکوپ دستگاه گوارش: اسهال، خشکی دهان، خشکی گلو، سوء هاضمه، گاستروانتریت، تهوع سیستم همیک و لنفاوی: لنفادنوپاتی سیستم اسکلتی- عضلانی: گرفتگی عضلات پا، میالژی: ناراحتی های عصبی، سیستم عصبی پارستزی، لرزش حس های خاص: خارش چشم واکنش های زیر که به طور بالقوه مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در نظر گرفته می شود، در کمتر از 2 درصد از افراد تحت درمان اما با فرکانس کمتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد: تشدید آسم، افزایش سرفه، خس خس سینه، تعریق و استفراغ. بیماران اطفال 6 تا 11 سال اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در بیماران اطفال از یک کارآزمایی 3 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما در 316 بیمار کودک 6 تا 11 ساله به دست آمده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ از بیماران در هر گروه درمانی و بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما در جدول 3 فهرست شده است. جدول 3: بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (≥ 2٪ در هر گروه درمانی) و مواردی که بیشتر از دارونما در طول دوره دوسوکور گزارش شده است (جمعیت ITT، 6-11 سال) درصد بیماران سیستم بدنی ترم ترجیحی دارونما (n = 59) دارونما (59 = 3.6 میلی گرم) لوالبوترول 0.6 Phal محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.63 میلی گرم (n = 67) آلبوترول راسمیک 1.25 میلی گرم (n = 64) آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم (n = 60) بدن به طور کامل درد شکم 3.4 0 1.5 3.1 6.7 آسیب تصادفی 3.4 6.1 4.5 3.1 5.0 آستنیا 0 3.0 3.0 1.6 1.6 1.7 3.0 1.6 1.7 3.1 Fever سردرد 8.5 7.6 11.9 9.4 3.3 درد 3.4 3.0 1.5 4.7 6.7 عفونت ویروسی 5.1 7.6 9.0 4.7 8.3 اسهال دستگاه گوارش 0 1.5 6.0 1.6 mp30 Hemic و Lynohatic 0 1.6 0 میالژی سیستم اسکلتی عضلانی 0 0 1.5 1.6 3.3 آسم سیستم تنفسی 5.1 9.1 9.0 6.3 10.0 فارنژیت 6.8 3.0 10.4 0 6.7 رینیت 1.7 6.1 10.4 3.1 5.0 پوست و زائده اگزما 0 0 3 0 0 0 0 0 کهیر 0 0 3.0 0 0 حواس خاص اوتیت میانی 1.7 0 0 0 3.3 توجه: افراد ممکن است بیش از یک عارضه جانبی در هر سیستم بدن و ترم ترجیحی داشته باشند. تغییرات در ضربان قلب، گلوکز پلاسما و پتاسیم سرم در جدول 4 نشان داده شده است. اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. جدول 4: میانگین تغییرات از ضربان قلب اولیه در 30 دقیقه و گلوکز و پتاسیم در 1 ساعت پس از اولین دوز (روز 1) و آخرین دوز (روز 21) در کودکان 6 تا 11 ساله میانگین تغییرات (روز 1) ضربان قلب درمان (bpm) Glucose/mg/msL محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.31 میلی گرم، n = 66 0.8 4.9 -0.31 محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.63 میلی گرم، n = 67 6.7 5.2 -0.36 راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم، n = 64 6.4 8.0 -0.27 راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم، n = 60 10.9 10.8 -0.56 دارونما، n = 59 -1.8 0.6 -0.05 میانگین تغییرات (روز 21 گرم در دقیقه) گرم در دقیقه پتاسیم (mEq/L) محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.31 میلی گرم، n = 60 0 2.6 -0.32 محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.63 میلی گرم، n = 66 3.8 5.8 -0.34 5.8 -0.34 راسمیک آلبوترول = 2.25 میلی گرم، 7.5 راسمیک = -0.18 آلبوترول راسمیک 2.5 mg, n = 54 5.7 11.8 -0.26 دارونما، n = 55 -1.7 1.1 -0.04 6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در استفاده پس از تایید Levalbuterol، USP Inhalation مشاهده شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا مکانیسم احتمالی با واسطه بتا برای درج انتخاب شده‌اند: آنژیوادم، آنافیلاکسی، آریتمی (شامل فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول)، آسم، درد قفسه سینه، سرفه افزایش یافته، دیسفونی، تنگی نفس، بیماری ریفلاکس معده (GERD)، اسیدوز متابولیک، حالت تهوع، لرزش قلب، راش. علاوه بر این، محلول استنشاقی لوالبوترول، USP، مانند سایر عوامل سمپاتومیمتیک، می‌تواند باعث واکنش‌های نامطلوب مانند فشار خون بالا، آنژین صدری، سرگیجه، تحریک سیستم عصبی مرکزی، بی‌خوابی، سردرد و خشکی یا تحریک اوروفارنکس شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در زنان باردار وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. پس از تجویز خوراکی لوالبوترول HCl به خرگوش های باردار، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [تقریباً 108 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) لوالبوترول HCl برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 وجود نداشت. با این حال، آلبوترول سولفات راسمیک در موش‌ها (شکاف کام) و خرگوش‌ها (cramioschisis) در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان تراتوژن بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر پره اکلامپسی در مادر و نوزاد نارس، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن سن حاملگی در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم، دارو را تنظیم کنند تا کنترل بهینه حفظ شود. زایمان یا زایمان به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا آدرنرژیک در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی لوالبوترول، USP برای درمان برونکواسپاسم در حین زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. محلول استنشاقی لوالبوترول، USP برای مدیریت زایمان زودرس تایید نشده است. نسبت فایده به خطر زمانی که محلول استنشاقی لوالبوترول، USP برای توکولیز تجویز می شود، ثابت نشده است. عوارض جانبی جدی، از جمله ادم ریوی مادر، در طول یا پس از درمان زایمان زودرس با آگونیست های بتا 2، از جمله آلبوترول راسمیک، گزارش شده است. داده های حیوانی تجویز خوراکی لوالبوترول HCl به خرگوش های سفید باردار نیوزیلندی در طول دوره اندامزایی، هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای تا 25 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 108 برابر MRHDID لوالبوترول HCl برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) پیدا نکرد. در یک مطالعه رشد موش، آلبوترول سولفات راسمیک که از طریق استنشاق تجویز می‌شود، در مواجهه‌های تقریباً 63 برابر MRHDID (بر اساس mg/m2 در دوز مادری 10.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هیچ اثر تراتوژنیکی ایجاد نکرد. با این حال، سایر مطالعات رشدی با راسمیک آلبوترول سولفات، منجر به اثرات تراتوژنیک در موش ها و خرگوش ها در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان شد. در یک مطالعه رشدی خرگوش، مصرف خوراکی آلبوترول سولفات در 7 جنین از 19 جنین (37٪) تقریباً 215 برابر MRHDID برای بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم مادر) باعث ایجاد کرانیوسکیزیس شد. در یک مطالعه رشد موش، سولفات آلبوترول به صورت زیر جلدی باعث ایجاد شکاف کام در 5 جنین از 111 جنین (4.5%) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر MRHDID برای بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز مادری 0.25 میلی گرم بر کیلوگرم در 8 درصد جنین (9 درصد در هر 10 درصد جنین) شد. 3 برابر MRHDID (بر اساس mg/m 2 در دوز مادر 2.5 mg/kg/day). اثرات مشابهی در حدود 0.03 برابر MRHDID برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 در دوز 0.025 mg/kg/day مادر (یعنی کمتر از دوز درمانی) مشاهده نشد. شکاف کام همچنین در 22 مورد از 72 جنین (30.5%) از زنان تحت درمان زیر جلدی ایزوپروترنول (کنترل مثبت) رخ داد. اثرات غیر تراتوژنیک: مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار با راسمیک سولفات آلبوترول نشاندار شده با رادیواکتیو دوز شده بود، نشان داد که مواد مرتبط با دارو از گردش خون مادر به جنین منتقل می‌شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوالبوترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول استنشاقی لوالبوترول، USP و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از محلول استنشاقی لوالبوترول، USP یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان در کودکان 6 سال و بالاتر ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر در یک کارآزمایی بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ایجاد شده است [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (1). بیماران اطفال کمتر از 6 سال محلول استنشاقی لوالبوترول، USP برای بیماران اطفال کمتر از 6 سال اندیکاسیون ندارد. کارآزمایی‌های بالینی با محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در این گروه سنی نتوانستند نقطه پایانی اثربخشی اولیه را برآورده کنند و افزایش تعداد عوارض جانبی مرتبط با آسم را به دنبال محلول استنشاقی مزمن لووالبوترول، درمان USP نشان دادند. محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در 379 بیمار اطفال کمتر از 6 سال مبتلا به آسم یا بیماری واکنشی راه هوایی - (291 بیمار 2 تا 5 ساله و 88 بیمار از بدو تولد تا کمتر از 2 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. داده‌های اثربخشی و ایمنی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در این گروه سنی عمدتاً از یک مطالعه 3 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 1) در 211 بیمار کودک بین سنین 2 تا 5 سال، که 119 نفر از آن‌ها Sobuterol، 119 آمریکایی، Solution را دریافت کردند، در دسترس است. در طول دوره درمان 3 هفته ای، تفاوت درمانی معنی داری در نمره کل پرسشنامه آسم کودکان (PAQ) بین گروه های دریافت کننده محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.31 میلی گرم، محلول استنشاقی لووالبوترول، USP 0.63 میلی گرم، آلبوترول راسمیک، و دارونما وجود نداشت. داده‌های ایمنی اضافی پس از دوز مزمن از یک مطالعه 4 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی‌شده، اصلاح‌شده-کور، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 2) روی 196 بیمار در سنین تولد تا 3 سال، که 63 نفر از آنها محلول استنشاقی لوالبوترول با برچسب باز، USP دریافت کردند، در دسترس است. در این دو مطالعه، تشدید آسم اورژانسی درمان یا واکنش‌های نامطلوب مرتبط با آسم و قطع درمان به دلیل آسم در افراد تحت درمان با استنشاق لوالبوترول در مقایسه با گروه شاهد با فراوانی بیشتری رخ داد (جدول 5). سایر عوارض جانبی با موارد مشاهده شده در جمعیت کارآزمایی بالینی بیماران 6 ساله و بالاتر مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 5: عوارض جانبی مرتبط با آسم در کارآزمایی‌های بالینی 3 و 4 هفته‌ای در کودکان تولد تا کمتر از 6 سال تشدید آسم* n (%) قطع درمان به دلیل آسم n (%) عوارض جانبی مرتبط با آسم** n (%) مطالعه 1. (10) 4 (7) -- محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.63 میلی گرم، n=51 7 (14) 6 (12) -- آلبوترول راسمیک، n=52 3 (6) 2 (4) -- دارونما، n=50 2 (4) 2 (4) -- مطالعه 2 محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.31 میلی گرم، n=63 -- 2 (3) 6 (10) آئروسل استنشاقی Levalbuterol HFA، n = 65 -- 1 (2) 8 (12) 8 (12) 8 (12) 3 = 4 - 4 مکان، تشدید به عنوان بدتر شدن علائم آسم یا عملکرد ریوی که به هر یک از موارد زیر نیاز دارد تعریف می شود: ویزیت بخش اورژانس، بستری شدن در بیمارستان، مداخله درمانی با استروئیدهای خوراکی یا تزریقی، بازدید از کلینیک بدون برنامه برای درمان علائم حاد آسم ** شامل شرایط ترجیحی زیر است (چه توسط محقق به عنوان مرتبط یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود): آسم، سرفه، هیپوکسی، وضعیت آسم، تاکی پنه.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. تنها 5 بیمار 65 سال و بالاتر در یک مطالعه بالینی 4 هفته ای با محلول استنشاقی لوالبوترول، USP تحت درمان قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] (n=2 برای 0.63 میلی گرم و n = 3 برای 1.25 میلی گرم). در این بیماران، گشاد شدن برونش بعد از اولین دوز در روز اول و بعد از 4 هفته از درمان مشاهده شد. به طور کلی، بیماران 65 سال و بالاتر باید با دوز 0.63 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP شروع شوند. اگر از نظر بالینی به دلیل پاسخ ناکافی گشادکننده برونش، دوز محلول استنشاقی لوالبوترول، USP ممکن است در بیماران مسن در صورت تحمل، همراه با نظارت مکرر بالینی و آزمایشگاهی، تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه افزایش یابد.

8.6 نارسایی کلیوی شناخته شده است که آلبوترول به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

12.1 مکانیسم اثر فعال شدن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک در ماهیچه صاف راه هوایی منجر به فعال شدن آدنیلات سیکلاز و افزایش غلظت درون سلولی سیکلیک-3'، 5'-آدنوزین مونوفسفات (AMP حلقوی) می شود. افزایش AMP حلقوی با فعال شدن پروتئین کیناز A همراه است که به نوبه خود فسفوریلاسیون میوزین را مهار می کند و غلظت کلسیم یونی داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه آرامش عضلانی ایجاد می کند. لوالبوترول ماهیچه های صاف همه راه های هوایی، از نای گرفته تا برونشیول های انتهایی را شل می کند. افزایش غلظت AMP حلقوی نیز با مهار آزادسازی واسطه ها از ماست سل ها در راه هوایی همراه است. لوالبوترول به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی برای شل کردن راه هوایی صرف نظر از اسپاسموژن درگیر عمل می کند، بنابراین در برابر تمام چالش های منقبض کننده برونش محافظت می کند. در حالی که مشخص شده است که گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک گیرنده های غالب در ماهیچه صاف برونش هستند، داده ها نشان می دهد که گیرنده های بتا در قلب انسان وجود دارد که 10٪ تا 50٪ از آنها گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک هستند. عملکرد دقیق این گیرنده ها ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. با این حال، تمام داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک می توانند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کنند که با ضربان نبض، فشار خون، علائم و/یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی اندازه گیری می شود.

12.2 فارماکودینامیک بزرگسالان و نوجوانان ≥ 12 ساله در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو، متقاطع، 20 بزرگسال مبتلا به آسم خفیف تا متوسط، دوزهای واحد از محلول استنشاقی لوالبوترول، USP (0.31 mg، mg5 و 0.31 mg) دریافت کردند. محلول استنشاقی سولفات آلبوترول (2.5 میلی گرم). همه دوزهای درمان فعال درجه قابل توجهی از اتساع برونش (که با درصد تغییر از میانگین FEV 1 قبل از دوز اندازه گیری می شود) نسبت به دارونما ایجاد کردند، و هیچ تفاوت معنی داری بین هیچ یک از بازوهای درمان فعال وجود نداشت. پاسخ‌های گشادکننده برونش به 1.25 میلی‌گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP و 2.5 میلی‌گرم محلول استنشاقی آلبوترول سولفات راسمیک از نظر بالینی در طول دوره ارزیابی 6 ساعته قابل مقایسه بودند، به جز مدت اثر کمی طولانی‌تر (بیش از 15 درصد افزایش در FEV 1 از سطح پایه، در 25 میلی‌گرم US Lebuterol Sohalation 1). عوارض جانبی سیستمیک بتا آدرنرژیک با همه دوزهای فعال مشاهده شد و به طور کلی برای (R)-آلبوترول وابسته به دوز بود. محلول استنشاقی لوالبوترول، USP با دوز 25/1 میلی‌گرم، نسبت به دوز 5/2 میلی‌گرمی محلول استنشاقی آلبوترول سولفات راسمیک، میزان کمی بیشتر از عوارض جانبی سیستمیک بتا آدرنرژیک ایجاد کرد. در یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 12 بزرگسال مبتلا به آسم خفیف تا متوسط با متاکولین کلرید استنشاقی 20 و 180 دقیقه پس از تجویز تک دوز 2.5 میلی گرم سولفات راسمیک آلبوترول، 1.25 میلی گرم لبوترول سولفات، 1.25 میلی گرم اینوالبوترول US، 1.25 میلی گرم سولفات 20 و 180 دقیقه به چالش کشیده شدند. میلی گرم (S)-albuterol یا دارونما با استفاده از نبولایزر Pari LC Jet™. آلبوترول سولفات راسمیک، محلول استنشاقی لوالبوترول، USP و (S)-آلبوترول 20 دقیقه پس از تجویز اثر محافظتی در برابر انقباض برونش ناشی از متاکولین داشتند، اگرچه اثر (S)-آلبوترول حداقل بود. در 180 دقیقه پس از تجویز، اثر محافظتی برونش 1.25 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP با 2.5 میلی گرم آلبوترول سولفات راسمیک قابل مقایسه بود. در 180 دقیقه پس از تجویز، 1.25 میلی گرم (S)-albuterol هیچ اثر محافظتی برونش نداشت. در یک مطالعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به آسم خفیف تا متوسط، اثربخشی قابل مقایسه (که با تغییر از FEV 1 پایه اندازه‌گیری شد) و ایمنی (که با ضربان قلب، فشار خون، ECG، پتاسیم سرم و لرزش اندازه‌گیری شد) پس از دوز تجمعی 5 میلی‌گرم از Levalbuterol US. هر 30 دقیقه) و 10 میلی گرم راسمیک تجویز می شود محلول استنشاقی سولفات آلبوترول (چهار دوز متوالی 2.5 میلی گرم هر 30 دقیقه تجویز می شود).

12.3 فارماکوکینتیک بزرگسالان و نوجوانان ≥ 12 ساله فارماکوکینتیک استنشاقی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در یک مطالعه متقاطع تصادفی بر روی 30 بزرگسال سالم پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرم و یک دوز تجمعی Levalbuterol مورد بررسی قرار گرفت. دوز واحد 2.5 میلی گرم و دوز تجمعی 10 میلی گرم راسمیک محلول استنشاقی سولفات آلبوترول با نبولایزر با استفاده از نبولایزر PARI LC Jet™ با کمپرسور Dura-Neb ® 2000. پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرمی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP، قرار گرفتن در معرض (R)-آلبوترول (AUC 3.3 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر) تقریباً 2 برابر بیشتر از تجویز یک دوز 2.5 میلی گرمی از داروی راسمیک آلبوترول استنشاقی (7 Tm/mL6 محلول استنشاقی) ). پس از تجویز یک دوز تجمعی 5 میلی گرمی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP (1.25 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع چهار دوز) یا دوز تجمعی 10 میلی گرم محلول استنشاقی راسمیک آلبوترول (2.5 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع چهار دوز داده می شود)، C حداکثر (مکزیمم و قابل مقایسه) - AUC 6). جدول 6: مقادیر میانگین (SD) برای پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان سالم با دوز تک دوز تجمعی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 1.25 میلی گرم آلبوترول سولفات راسمیک، 2.5 میلی گرم محلول استنشاقی لووالبوترول، USP 5 میلی گرم راسمیک آلبوترول سولفات (10 mg/mL) (0.45) 0.8 (0.41) مقادیر فقط (R)-albuterol را منعکس می کنند و (S)-albuterol را شامل نمی شوند. 4.5 (2.20) 4.2 (1.51) T max (h) میانه (حداقل، حداکثر) برای Tmax گزارش شده است. (R)-albuterol 0.2 (0.17، 0.37) 0.2 (0.17، 1.50) 0.2 (-0.18 Tmax منفی نشان می دهد Cmax بین اولین و آخرین نبولیزاسیون رخ داده است. ، 1.25) 0.2 (-0.28 ، 1.00) AUC (ng∙h/mL) (R) -آلبوترول 3.3 (1.58) 1.7 (0.99) 17.4 (8.56) 16.0 (7.12) T ½ R) 3-8 (3/h) 1.5 (0.61) 4.0 (1.05) 4.1 (0.97) کودکان 6-11 ساله پارامترهای فارماکوکینتیک (R)-و (S)-albuterol در کودکان مبتلا به آسم با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت به دست آمد. این داده ها در جدول 7 ارائه شده است. برای مقایسه، داده‌های بزرگسالان به‌دست‌آمده از آنالیز فارماکوکینتیک مرسوم از یک مطالعه متفاوت نیز در جدول 7 ارائه شده است. در کودکان، AUC و Cmax (R)-آلبوترول پس از تجویز 0.63 میلی‌گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP با مواردی که پس از تجویز 1.25 میلی‌گرم محلول آلبوترول سولفات راسمیک در محلول سولفات آلبوترول راسمیک مقایسه می‌شود، قابل مقایسه است. هنگامی که همان دوز 0.63 میلی گرم از محلول استنشاقی لوالبوترول، USP به کودکان و بزرگسالان داده شد، Cmax پیش بینی شده (R)-آلبوترول در کودکان مشابه بزرگسالان بود (0.52 در مقابل 0.56 نانوگرم بر میلی لیتر)، در حالی که AUC پیش بینی شده در کودکان (2.55 ng/mL-5 برابر بزرگسالان) بیشتر از بزرگسالان بود. (1.65 ng∙hr/ml). این داده ها از دوزهای کمتر برای کودکان 11-6 ساله در مقایسه با دوزهای بزرگسالان حمایت می کنند [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. جدول 7: قرار گرفتن در معرض آلبوترول (R) در بزرگسالان و افراد اطفال (6-11 سال) کودکان 6-11 سال بزرگسالان ≥ 12 سال درمان محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.31 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.63 میلی گرم راسمیک آلبوترول 25 میلی گرم آلبوترول 1. محلول استنشاقی لوالبوترول، محلول استنشاقی لوالبوترول USP 0.63 میلی گرم، محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم USP 0-∞ (ng∙hr/mL) ناحیه زیر پلاسما منحنی غلظت از زمان 0 تا بی نهایت 1.36 2.55 2.65 5.02 1.65 مقادیر با فرض فارماکوکینتیک خطی پیش بینی می شوند. اطلاعات متابولیسم و دفع موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم آلبوترول انانتیومر در انسان SULT1A3 (سولفوترانسفراز) است. هنگامی که آلبوترول راسمیک به صورت داخل وریدی یا استنشاقی پس از مصرف ذغال خوراکی تجویز شد، یک تفاوت 3 تا 4 برابری در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان بین انانتیومرهای (R) و (S)-آلبوترول وجود داشت که غلظت (S)-albuterol به طور مداوم بالاتر بود. با این حال، بدون پیش تیمار زغال چوب، پس از تجویز خوراکی یا استنشاقی، تفاوت‌ها 8 تا 24 برابر بود، که نشان می‌دهد (R)-albuterol ترجیحاً در دستگاه گوارش متابولیزه می‌شود، احتمالاً توسط SULT1A3. راه اصلی حذف انانتیومرهای آلبوترول از طریق دفع کلیوی (80 تا 100 درصد) ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. کمتر از 20 درصد دارو در مدفوع تشخیص داده می شود. پس از تجویز داخل وریدی آلبوترول راسمیک، بین 25% تا 46% از کسر (R)-albuterol دوز به صورت (R)-albuterol بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک محلول استنشاقی لوالبوترول، USP ارزیابی نشده است. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول راسمیک در 5 نفر با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول راسمیک وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای محلول استنشاقی لوالبوترول، USP برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

بزرگسالان و نوجوانان ≥ 12 سال فارماکوکینتیک استنشاقی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP در یک مطالعه متقاطع تصادفی بر روی 30 بزرگسال سالم پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرم و دوز تجمعی 5 میلی گرم و دوز 5 میلی گرم از لوالبوترول، و 2 دوز لوالبوترول تک دوز مورد بررسی قرار گرفت. دوز تجمعی 10 میلی گرم آلبوترول سولفات راسمیک محلول استنشاقی با نبولایزر با استفاده از نبولایزر PARI LC Jet™ با کمپرسور Dura-Neb ® 2000. پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرمی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP، قرار گرفتن در معرض (R)-آلبوترول (AUC 3.3 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر) تقریباً 2 برابر بیشتر از تجویز یک دوز 2.5 میلی گرمی از داروی راسمیک آلبوترول استنشاقی (7 Tm/mL6 محلول استنشاقی) ). پس از تجویز یک دوز تجمعی 5 میلی گرمی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP (1.25 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع چهار دوز) یا دوز تجمعی 10 میلی گرم محلول استنشاقی راسمیک آلبوترول (2.5 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع چهار دوز داده می شود)، C حداکثر (مکزیمم و قابل مقایسه) - AUC 6). جدول 6: مقادیر میانگین (SD) برای پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان سالم با دوز تک دوز تجمعی محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 1.25 میلی گرم آلبوترول سولفات راسمیک، 2.5 میلی گرم محلول استنشاقی لووالبوترول، USP 5 میلی گرم راسمیک آلبوترول سولفات (10 mg/mL) (0.45) 0.8 (0.41) مقادیر فقط (R)-albuterol را منعکس می کنند و (S)-albuterol را شامل نمی شوند. 4.5 (2.20) 4.2 (1.51) T max (h) میانه (حداقل، حداکثر) برای Tmax گزارش شده است. (R)-albuterol 0.2 (0.17، 0.37) 0.2 (0.17، 1.50) 0.2 (-0.18 Tmax منفی نشان می دهد Cmax بین اولین و آخرین نبولیزاسیون رخ داده است. ، 1.25) 0.2 (-0.28 ، 1.00) AUC (ng∙h/mL) (R) -آلبوترول 3.3 (1.58) 1.7 (0.99) 17.4 (8.56) 16.0 (7.12) T ½ R) 3-8 (3/h) 1.5 (0.61) 4.0 (1.05) 4.1 (0.97) کودکان 6-11 ساله پارامترهای فارماکوکینتیک (R)-و (S)-albuterol در کودکان مبتلا به آسم با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت به دست آمد. این داده ها در جدول 7 ارائه شده است. برای مقایسه، داده‌های بزرگسالان به‌دست‌آمده از آنالیز فارماکوکینتیک مرسوم از یک مطالعه متفاوت نیز در جدول 7 ارائه شده است. در کودکان، AUC و Cmax (R)-آلبوترول پس از تجویز 0.63 میلی‌گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP با مواردی که پس از تجویز 1.25 میلی‌گرم محلول آلبوترول سولفات راسمیک در محلول سولفات آلبوترول راسمیک مقایسه می‌شود، قابل مقایسه است. هنگامی که همان دوز 0.63 میلی گرم از محلول استنشاقی لوالبوترول، USP به کودکان و بزرگسالان داده شد، Cmax پیش بینی شده (R)-آلبوترول در کودکان مشابه بزرگسالان بود (0.52 در مقابل 0.56 نانوگرم بر میلی لیتر)، در حالی که AUC پیش بینی شده در کودکان (2.55 ng/mL-5 برابر بزرگسالان) بیشتر از بزرگسالان بود. (1.65 ng∙hr/ml). این داده ها از دوزهای کمتر برای کودکان 11-6 ساله در مقایسه با دوزهای بزرگسالان حمایت می کنند [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. جدول 7: قرار گرفتن در معرض آلبوترول (R) در بزرگسالان و افراد اطفال (6-11 سال) کودکان 6-11 سال بزرگسالان ≥ 12 سال درمان محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.31 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول، USP 0.63 میلی گرم راسمیک آلبوترول 25 میلی گرم آلبوترول 1. محلول استنشاقی لوالبوترول، محلول استنشاقی لوالبوترول USP 0.63 میلی گرم، محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم USP 0-∞ (ng∙hr/mL) ناحیه زیر پلاسما منحنی غلظت از زمان 0 تا بی نهایت 1.36 2.55 2.65 5.02 1.65 مقادیر با فرض فارماکوکینتیک خطی پیش بینی می شوند. اطلاعات متابولیسم و دفع موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم آلبوترول انانتیومر در انسان SULT1A3 (سولفوترانسفراز) است. هنگامی که آلبوترول راسمیک به صورت داخل وریدی یا استنشاقی پس از مصرف ذغال خوراکی تجویز شد، یک تفاوت 3 تا 4 برابری در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان بین انانتیومرهای (R) و (S)-آلبوترول وجود داشت که غلظت (S)-albuterol به طور مداوم بالاتر بود. با این حال، بدون پیش تیمار زغال چوب، پس از تجویز خوراکی یا استنشاقی، تفاوت‌ها 8 تا 24 برابر بود، که نشان می‌دهد (R)-albuterol ترجیحاً در دستگاه گوارش متابولیزه می‌شود، احتمالاً توسط SULT1A3. راه اصلی حذف انانتیومرهای آلبوترول از طریق دفع کلیوی (80 تا 100 درصد) ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. کمتر از 20 درصد دارو در مدفوع تشخیص داده می شود. پس از تجویز داخل وریدی آلبوترول راسمیک، بین 25% تا 46% از کسر (R)-albuterol دوز به صورت (R)-albuterol بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک محلول استنشاقی لوالبوترول، USP ارزیابی نشده است. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول راسمیک در 5 نفر با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول راسمیک وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای محلول استنشاقی لوالبوترول، USP برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].