محلول استنشاقی لوالبوترول

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] اثرات قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش های حساسیت فوری فوری [نگاه کنید به هشدارها و موارد احتیاطی] اقدامات احتیاطی ( 5.8 ) ] شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: تپش قلب، درد قفسه سینه، تاکی کاردی، سردرد، سرگیجه، لرزش و عصبی بودن. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-800-818-4555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول در بزرگسالان و نوجوانان از یک کارآزمایی 4 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما بر روی 362 بیمار مبتلا به آسم در سنین 12 سال به دست آمده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیمارانی که محلول استنشاقی لوالبوترول یا آلبوترول راسمیک دریافت می کنند و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت می کنند، در جدول 1 ذکر شده است. جدول 1: واکنش های نامطلوب گزارش شده در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده 4 هفته ای در بزرگسالان و نوجوانان ≥12 ساله سیستم بدن درصد ترجیحی بیماران یک گروه درمانی، آلبوترول راسمیک 1.25 میلی گرم، با 68 نفر حذف شده است. دارونما (n=75) محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم (73=n) محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم (72=n) آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم (74=n) بدن به عنوان یک واکنش آلرژیک کامل 1.3 0 0 2.7 2.7 cc 2 سندروم Fluident.4 آسیب. 0 2.7 0 0 درد 1.3 1.4 2.8 2.7 کمر درد 0 0 0 2.7 تاکی کاردی سیستم قلبی عروقی 0 2.7 2.8 2.7 میگرن 0 2.7 0 0 سوء هاضمه دستگاه گوارش 1.3 2.7 2.41. سیستم عضلانی اسکلتی گرفتگی پا 1.3 2.7 0 1.4 سیستم عصبی مرکزی سرگیجه 1.3 2.7 1.4 0 هیپرتونی 0 0 0 2.7 عصبی 0 9.6 2.8 8.1 لرزش 0 6.7 2 سیستم تنفسی 0 0 0 0 2.7. سرفه افزایش یافت 2.7 4.1 1.4 2.7 عفونت ویروسی 9.3 12.3 6.9 12.2 رینیت 2.7 2.7 11.1 6.8 سینوزیت 2.7 1.4 4.2 2.7 توربینات ادم 0 1.4 بتا 0 1.4- 0 1.4 در اثر نرژیک 2.2. واکنش‌های جانبی (به عنوان مثال، لرزش، عصبی بودن) در گروه محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی‌گرم در مقایسه با سایر گروه‌های درمانی فعال کمی کمتر بود. اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. تغییرات در ضربان قلب 15 دقیقه پس از تجویز دارو و در گلوکز و پتاسیم پلاسما 1 ساعت پس از تجویز دارو در روز 1 و روز 29 از نظر بالینی در محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم و آلبوترول راسمیک 2.5 میلی گرم قابل مقایسه بود (جدول 2 را ببینید). تغییرات در ضربان قلب و گلوکز پلاسما در گروه محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم در مقایسه با سایر گروه های درمانی فعال کمی کمتر بود (جدول 2 را ببینید). اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. پس از 4 هفته، اثرات روی ضربان قلب، گلوکز پلاسما و پتاسیم پلاسما به طور کلی در مقایسه با روز 1 در تمام گروه های درمانی فعال کاهش یافت. جدول 2: میانگین تغییرات از ضربان قلب اولیه در 15 دقیقه و گلوکز و پتاسیم در 1 ساعت پس از اولین دوز (روز 1) در بزرگسالان و نوجوانان ≥ 12 سال درمان میانگین تغییرات (روز 1) ضربان قلب (bpm) گلوکز (mg/dL) محلول 0.63 میلی گرم، n=72 2.4 4.6 -0.2 لوالبوترول محلول استنشاقی 1.25 میلی گرم، n=73 6.9 10.3 -0.3 راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم، n=74 5.7 8.2 -0.3 دارونما، n=75 -2.8 -0.2 -0.2 هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی مرتبط بالینی مرتبط با تجویز محلول استنشاقی لوالبوترول در این مطالعه مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های بالینی، تعداد کمی بیشتر از عوارض جانبی جدی، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، و تغییرات بالینی قابل توجه ECG در بیمارانی که لوالبوترول 1.25 میلی‌گرم دریافت کردند در مقایسه با سایر گروه‌های درمانی فعال گزارش شد. عوارض جانبی زیر که به طور بالقوه مرتبط با لوالبوترول در نظر گرفته می شود، در کمتر از 2 درصد از 292 نفری که لوالبوترول دریافت کردند و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند در هر کارآزمایی بالینی رخ داد: بدن به طور کلی: لرز، درد، درد قفسه سینه. اسهال، خشکی دهان، خشکی گلو، سوء هاضمه، گاستروانتریت، تهوع سیستم همیک و لنفاوی: لنفادنوپاتی سیستم عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات پا، میالژی سیستم عصبی: اضطراب، بی حسی دست، بی خوابی، پارستزی خاص، لرزش: خارش چشم واکنش های زیر که به طور بالقوه مربوط به لوالبوترول در نظر گرفته می شود، در کمتر از 2% از افراد تحت درمان اما با فرکانس کمتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد: تشدید آسم، افزایش سرفه، خس خس سینه، تعریق و استفراغ. بیماران کودکان 6 تا 11 سال اطلاعات واکنش های جانبی مربوط به محلول استنشاقی لوالبوترول در بیماران اطفال از یک کارآزمایی 3 هفته ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما در 316 بیمار کودک 6 تا 11 ساله به دست آمده است. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران در هر گروه درمانی و بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما در جدول 3 فهرست شده است. جدول 3: بیشترین واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده (≥2٪ در هر گروه درمانی) و مواردی که بیشتر از دارونما در طول دوره دوسوکور (جمعیت ITT، 6 تا 11 سال) سیستم بدن مدت ترجیحی درصد بیماران دارونما (n=59) Levalbuterol 6.6 = استنشاق محلول استنشاقی 0.63 میلی گرم (n=67) راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم (n=64) راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم (60=n) بدن به طور کامل درد شکم 3.4 0 1.5 3.1 6.7 آسیب تصادفی 3.4 6.1 4.5 3.1 5.0 آستنیا 0 3.0 3.0 1.6 1.7 تب 5.1 0.6 9.1 . 7.6 11.9 9.4 3.3 درد 3.4 3.0 1.5 4.7 6.7 عفونت ویروسی 5.1 7.6 9.0 4.7 8.3 اسهال دستگاه گوارش 0 1.5 6.0 1.6 0 لنفاوی همیک و لنفاوی 300. سیستم عضلانی اسکلتی میالژی 0 0 1.5 1.6 3.3 تنفسی سیستم آسم 5.1 9.1 9.0 6.3 10.0 فارنژیت 6.8 3.0 10.4 0 6.7 رینیت 1.7 6.1 10.4 3.1 5.0 پوست و زائده اگزما 0 0 0 0 0 3.306 راش 0 3.0 0 0 حواس خاص اوتیت مدیا 1.7 0 0 0 3.3 توجه: افراد ممکن است بیش از یک عارضه جانبی در هر سیستم بدن و ترم ترجیحی داشته باشند. تغییرات در ضربان قلب، گلوکز پلاسما و پتاسیم سرم در جدول 4 نشان داده شده است. اهمیت بالینی این تفاوت های کوچک ناشناخته است. جدول 4: میانگین تغییرات از ضربان قلب اولیه در 30 دقیقه و گلوکز و پتاسیم در 1 ساعت پس از اولین دوز (روز 1) و آخرین دوز (روز 21) در کودکان 6 تا 11 سال درمان میانگین تغییرات (روز 1) ضربان قلب (bpm) Glucose/mLsm محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=66 0.8 4.9 -0.31 محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم، n=67 6.7 5.2 -0.36 راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم، n=64 6.4 8.0 -0.27 راسمیک آلبوترول 2.5 میلی گرم، n=60 10.9 10.8 -0.56 دارونما، n=59 -1.8 0.6 -0.05 میانگین تغییرات درمان (روز 21) ضربان قلب (bpm) گرم در دقیقه (mEq/L) محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=60 0 2.6 -0.32 لوالبوترول محلول استنشاقی 0.63 میلی گرم، n=66 3.8 5.8 -0.34 راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم، n=1.2terol albuterol 1.25 - n=1.2705. mg، n=54 5.7 11.8 -0.26 دارونما، n=55 -1.7 1.1 -0.04 6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در استفاده پس از تایید محلول استنشاقی لوالبوترول مشاهده شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا مکانیسم احتمالی با واسطه بتا برای درج انتخاب شده‌اند: آنژیوادم، آنافیلاکسی، آریتمی (از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول)، آسم، درد قفسه سینه، سرفه افزایش یافته، دیسفونی، تنگی نفس، بیماری ریفلاکس معده به مری (GERD)، اسیدوز متابولیک، حالت تهوع، لرزش عصبی، راش اورژانسی. علاوه بر این، محلول استنشاقی لوالبوترول، مانند سایر عوامل سمپاتومیمتیک، می تواند باعث واکنش های نامطلوب مانند فشار خون بالا، آنژین صدری، سرگیجه، تحریک سیستم عصبی مرکزی، بی خوابی، سردرد و خشکی یا تحریک اوروفارنکس شود.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای آسم، از جمله محلول استنشاقی لوالبوترول قرار دارند، بررسی می کند. برای ثبت نام در مطالعه آسم و بارداری MotherToBaby Pregnancy Studies یا برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد رجیستری، با شماره 1-877-311-8972 تماس بگیرید یا به www.mothertobaby.org/ongoing-study/astma مراجعه کنید. خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد محلول استنشاقی لوالبوترول در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از محلول استنشاقی لوالبوترول در زنان باردار وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. پس از تجویز خوراکی سطح بوترول HCl به خرگوش های باردار، شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [تقریباً 108 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده (MRHDID) لوالبوترول HCl برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 وجود نداشت. با این حال، آلبوترول سولفات راسمیک در موش‌ها (شکاف کام) و خرگوش‌ها (cramioschisis) در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان تراتوژن بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر پره اکلامپسی در مادر و نوزاد نارس، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن سن حاملگی در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و در صورت لزوم، دارو را تنظیم کنند تا کنترل بهینه حفظ شود. زایمان یا زایمان به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا آدرنرژیک در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی لوالبوترول برای درمان برونکواسپاسم در حین زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. محلول استنشاقی لوالبوترول برای مدیریت زایمان زودرس تایید نشده است. نسبت فایده به خطر زمانی که محلول استنشاقی لوالبوترول برای توکولیز تجویز می شود، مشخص نشده است. عوارض جانبی جدی، از جمله ادم ریوی مادر، در طول یا پس از درمان زایمان زودرس با آگونیست های بتا، از جمله آلبوترول راسمیک، گزارش شده است. داده های حیوانی تجویز خوراکی لوالبوترول HCl به خرگوش های سفید باردار نیوزیلندی در طول دوره اندامزایی، هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای تا 25 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 108 برابر MRHDID لوالبوترول HCl برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) پیدا نکرد. در یک مطالعه رشد موش، آلبوترول سولفات راسمیک که از طریق استنشاق تجویز می‌شود، در مواجهه‌های تقریباً 63 برابر MRHDID (بر اساس mg/m2 در دوز مادری 10.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم) هیچ اثر تراتوژنیکی ایجاد نکرد. با این حال، سایر مطالعات رشدی با راسمیک آلبوترول سولفات، منجر به اثرات تراتوژنیک در موش ها و خرگوش ها در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان شد. در یک مطالعه رشدی خرگوش، مصرف خوراکی آلبوترول سولفات در 7 جنین از 19 جنین (37٪) تقریباً 215 برابر MRHDID برای بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم مادر) باعث ایجاد کرانیوسکیزیس شد. در یک مطالعه رشد موش، سولفات آلبوترول به صورت زیر جلدی باعث ایجاد شکاف کام در 5 جنین از 111 جنین (4.5%) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر MRHDID برای بزرگسالان (بر اساس mg/m2 با دوز مادری 0.25 میلی گرم بر کیلوگرم در 8 درصد جنین (9 درصد در هر 10 درصد جنین) شد. 3 برابر MRHDID (بر اساس mg/m 2 در دوز مادر 2.5 mg/kg/day). اثرات مشابهی در حدود 0.03 برابر MRHDID برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 در دوز 0.025 mg/kg/day مادر (یعنی کمتر از دوز درمانی) مشاهده نشد. شکاف کام همچنین در 22 مورد از 72 جنین (30.5%) از زنان تحت درمان زیر جلدی ایزوپروترنول (کنترل مثبت) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوالبوترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول استنشاقی لوالبوترول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از محلول استنشاقی لوالبوترول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده کودکان در کودکان 6 سال و بالاتر ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی لوالبوترول در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر در یک کارآزمایی بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت شده است [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران اطفال کمتر از 6 سال محلول استنشاقی لوالبوترول برای کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود. کارآزمایی‌های بالینی با محلول استنشاقی لوالبوترول در این گروه سنی نتوانستند نقطه پایانی اثربخشی اولیه را برآورده کنند و افزایش تعداد عوارض جانبی مرتبط با آسم را به دنبال درمان مزمن محلول استنشاقی لوالبوترول نشان دادند. محلول استنشاقی لوالبوترول در 379 بیمار کودک زیر 6 سال مبتلا به آسم یا بیماری واکنشی راه هوایی - (291 بیمار 2 تا 5 ساله و 88 بیمار از بدو تولد تا کمتر از 2 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. داده‌های اثربخشی و ایمنی محلول استنشاقی لوالبوترول در این گروه سنی عمدتاً از یک مطالعه 3 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، فعال و کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 1) در 211 بیمار کودک بین سنین 2 تا 5 سال، که 119 نفر از آنها محلول لوالبوترول دریافت کردند، در دسترس است. در طول دوره درمان 3 هفته ای، تفاوت درمانی قابل توجهی در نمره کل پرسشنامه آسم کودکان (PAQ) بین گروه های دریافت کننده محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم، آلبوترول راسمیک و دارونما وجود نداشت. داده‌های ایمنی اضافی پس از دوز مزمن از یک مطالعه 4 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی‌سازی شده، کور اصلاح‌شده، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 2) روی 196 بیمار بین سنین تولد تا 3 سال، که 63 نفر از آنها محلول استنشاقی لوالبوترول برچسب باز دریافت کردند، در دسترس است. در این دو مطالعه، تشدید آسم فوری ناشی از درمان یا واکنش‌های جانبی مرتبط با آسم و قطع درمان به دلیل آسم در افراد تحت درمان با استنشاق لوالبوترول در مقایسه با گروه شاهد با فراوانی بیشتری رخ داد (جدول 5). سایر عوارض جانبی با موارد مشاهده شده در جمعیت کارآزمایی بالینی بیماران 6 ساله و بالاتر مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 5. عوارض جانبی مرتبط با آسم در کارآزمایی‌های بالینی 3 و 4 هفته‌ای در کودکان تولد تا سن کمتر از 6 سال تشدید آسم* n (%) قطع درمان به دلیل آسم n (%) عوارض جانبی مرتبط با آسم** n (%) مطالعه 1 لوالبوترول 0.8=محلول (10.5=1 هال) 4 (7) -- محلول استنشاقی لوالبوترول 0.63 میلی گرم، n = 51 7 (14) 6 (12) -- آلبوترول راسمیک، n = 52 3 (6) 2 (4) -- دارونما، n=50 2 (4) 2 (4) -- مطالعه 2 محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم، n=63 -- 2 (3) 6 (10) آئروسل استنشاقی لوالبوترول HFA، n=65 -- 1 (2) 8 (12) دارونما تعریف شده (12) دارونما، n=6. بدتر شدن علائم آسم یا عملکرد ریوی که به یکی از موارد زیر نیاز دارد: ویزیت بخش اورژانس، بستری شدن در بیمارستان، مداخله درمانی با استروئیدهای خوراکی یا تزریقی، بازدید از کلینیک برنامه ریزی نشده برای درمان علائم حاد آسم **شامل شرایط ترجیحی زیر است (چه توسط محقق به عنوان مرتبط یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود): آسم، سرفه، هیپوکسی، وضعیت آسماتیکوس، تاکی پنه 8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی محلول استنشاقی لوالبوترول شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان پاسخ می دهند یا خیر. تنها 5 بیمار 65 ساله و بالاتر با محلول استنشاقی لوالبوترول در یک مطالعه بالینی 4 هفته ای درمان شدند [به فارماکولوژی بالینی (12) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] (2=n برای 0.63 میلی گرم و n=3 برای 1.25 میلی گرم). در این بیماران، گشاد شدن برونش بعد از اولین دوز در روز اول و بعد از 4 هفته از درمان مشاهده شد. به طور کلی، بیماران 65 سال و بالاتر باید با دوز 0.63 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول شروع شوند. اگر از نظر بالینی به دلیل پاسخ ناکافی گشادکننده برونش، دوز محلول استنشاقی لوالبوترول در بیماران مسن در صورت تحمل، همراه با نظارت مکرر بالینی و آزمایشگاهی، تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه افزایش یابد.

8.6 نارسایی کلیوی شناخته شده است که آلبوترول به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

12.1 مکانیسم اثر فعال شدن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک روی ماهیچه صاف راه هوایی منجر به فعال شدن آدنیلات سیکلاز و افزایش غلظت درون سلولی سیکلیک-3'، 5'-آدنوزین مونوفسفات (AMP حلقوی) می شود. افزایش AMP حلقوی با فعال شدن پروتئین کیناز A همراه است که به نوبه خود فسفوریلاسیون میوزین را مهار می کند و غلظت کلسیم یونی داخل سلولی را کاهش می دهد و در نتیجه آرامش عضلانی ایجاد می کند. لوالبوترول ماهیچه های صاف همه راه های هوایی، از نای گرفته تا برونشیول های انتهایی را شل می کند. افزایش غلظت AMP حلقوی نیز با مهار آزادسازی واسطه ها از ماست سل ها در راه هوایی همراه است. لوالبوترول به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی برای شل کردن راه هوایی صرف نظر از اسپاسموژن درگیر عمل می کند، بنابراین در برابر تمام چالش های منقبض کننده برونش محافظت می کند. در حالی که مشخص شده است که گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک گیرنده های غالب در ماهیچه صاف برونش هستند، داده ها نشان می دهد که گیرنده های بتا در قلب انسان وجود دارد که 10٪ تا 50٪ از آنها گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک هستند. عملکرد دقیق این گیرنده ها ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. با این حال، تمام داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک می توانند اثر قلبی عروقی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کنند که با ضربان نبض، فشار خون، علائم و/یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی اندازه گیری می شود.

12.2 فارماکودینامیک بزرگسالان و نوجوانان ≥12 سال در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، متقاطع، 20 بزرگسال مبتلا به آسم خفیف تا متوسط، دوزهای واحد از محلول استنشاقی لوالبوترول (0.31 میلی گرم، 0.63 میلی گرم رابوترول، و 0.63 میلی گرم رابوترول، 0.63 میلی گرم، و 0.63 میلی گرم را دریافت کردند. محلول استنشاقی (2.5 میلی گرم). همه دوزهای درمان فعال درجه قابل توجهی از اتساع برونش (که با درصد تغییر از میانگین FEV 1 قبل از دوز اندازه گیری می شود) نسبت به دارونما ایجاد کردند، و هیچ تفاوت معنی داری بین هیچ یک از بازوهای درمان فعال وجود نداشت. پاسخ‌های گشادکننده برونش به 1.25 میلی‌گرم محلول استنشاقی لوالبوترول و 2.5 میلی‌گرم محلول استنشاقی آلبوترول سولفات راسمیک از نظر بالینی در طول دوره ارزیابی 6 ساعته قابل مقایسه بود، به جز مدت اثر کمی طولانی‌تر (بیش از 15 درصد افزایش در FEV 1 نسبت به سطح پایه) پس از تجویز 1.25 میلی‌گرم لوالبوترول محلول در محلول لوالبوترول. عوارض جانبی سیستمیک بتا آدرنرژیک با همه دوزهای فعال مشاهده شد و به طور کلی برای (R)-آلبوترول وابسته به دوز بود. محلول استنشاقی لوالبوترول با دوز 1.25 میلی‌گرم، نسبت به دوز 2.5 میلی‌گرمی محلول استنشاقی آلبوترول سولفات راسمیک، میزان کمی بیشتر از عوارض جانبی بتا آدرنرژیک سیستمیک ایجاد کرد. در یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 12 بزرگسال مبتلا به آسم خفیف تا متوسط، با متاکولین کلرید استنشاقی 20 و 180 دقیقه پس از تجویز تک دوز 2.5 میلی گرم از راسمیک آلبوترول سولفات، 1.25 میلی گرم لوالبوترول، 1.25 میلی گرم، به چالش کشیده شدند. (S)-albuterol یا دارونما با استفاده از نبولایزر Pari LC Jet TM. آلبوترول سولفات راسمیک، لوالبوترول و (S) -آلبوترول یک اثر محافظتی در برابر انقباض برونش ناشی از متاکولین 20 دقیقه پس از تجویز داشتند، اگرچه اثر (S) -albuterol حداقل بود. در 180 دقیقه پس از تجویز، اثر محافظتی برونش 1.25 میلی گرم لوالبوترول با 2.5 میلی گرم آلبوترول سولفات راسمیک قابل مقایسه بود. در 180 دقیقه پس از تجویز، 1.25 میلی گرم (S)-albuterol هیچ اثر محافظتی برونش نداشت. در یک مطالعه بالینی در بزرگسالان مبتلا به آسم خفیف تا متوسط، اثربخشی قابل مقایسه (که با تغییر از FEV 1 پایه اندازه‌گیری می‌شود) و ایمنی (که با ضربان قلب، فشار خون، ECG، پتاسیم سرم و لرزش اندازه‌گیری می‌شود) پس از دوز تجمعی 5 میلی‌گرم از لوالبوترول استنشاقی هر 2 میلی‌گرم محلول دوز کاتیو نشان داده شد. 30 دقیقه) و 10 میلی گرم آلبوترول راسمیک محلول استنشاقی سولفات (چهار دوز متوالی 2.5 میلی گرم هر 30 دقیقه).

12.3 فارماکوکینتیک بزرگسالان و نوجوانان ≥12 سال فارماکوکینتیک استنشاقی محلول استنشاقی لوالبوترول در یک مطالعه متقاطع تصادفی در 30 بزرگسال سالم پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرم و دوز تجمعی 5.2 میلی گرم محلول لوالبوترول در دوز واحد مورد بررسی قرار گرفت. و دوز تجمعی 10 میلی گرم آلبوترول راسمیک محلول استنشاقی سولفات توسط نبولایزر با استفاده از نبولایزر PARI LC Jet TM با کمپرسور Dura-Neb ® 2000. پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرمی محلول استنشاقی لوالبوترول، قرار گرفتن در معرض (R)-albuterol (AUC 3.3 نانوگرم)

• ساعت در میلی لیتر) تقریباً 2 برابر بیشتر از تجویز یک دوز 2.5 میلی گرمی محلول استنشاقی راسمیک آلبوترول (AUC 1.7 نانوگرم) بود.
• hr/mL) (جدول 5 را ببینید). پس از تجویز دوز تجمعی 5 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول (25/1 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع 4 دوز داده می شود) یا دوز تجمعی 10 میلی گرم محلول استنشاقی راسمیک آلبوترول (5/2 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع چهار دوز داده می شود)، C max و AUC قابل مقایسه (R6-albuterolse) بودند. جدول 6: مقادیر میانگین (SD) برای پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان سالم تک دوز تجمعی محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم راسمیک آلبوترول سولفات 2.5 میلی گرم لوالبوترول محلول استنشاقی 5 میلی گرم راسمیک آلبوترول سولفات 10 میلی گرم C max (R5.1-L) (ng/mL) 0.8 (0.41) مقادیر فقط (R)-albuterol را منعکس می کند و (S)-albuterol را شامل نمی شود. 4.5 (2.20) 4.2 (1.51) T max (h) میانه (حداقل، حداکثر) برای T max گزارش شده است. (R)-آلبوترول 0.2 (0.17، 0.37) 0.2 (0.17، 1.50) 0.2 (0.18- T max منفی نشان می دهد که C max بین اولین و آخرین نبولیزاسیون رخ داده است.
• h/mL) (R)-albuterol 3.3 (1.58) 1.7 (0.99) 17.4 (8.56) 16.0 (7.12) T ½ (h) (R)-albuterol 3.3 (2.48) 1.5 (0.61) (0.61) (0.61) 4.6 (0.61) 4.0. 11 ساله پارامترهای فارماکوکینتیک (R)- و (S)-albuterol در کودکان مبتلا به آسم با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت به دست آمد. این داده ها در جدول 7 ارائه شده است. برای مقایسه، داده‌های بزرگسالان به‌دست‌آمده از آنالیز فارماکوکینتیک مرسوم از یک مطالعه متفاوت نیز در جدول 7 ارائه شده‌اند. در کودکان، AUC و C max (R)-آلبوترول پس از تجویز 0.63 میلی‌گرم محلول استنشاقی لوالبوترول با مواردی که پس از تجویز 1.25 میلی‌گرم محلول استنشاقی سولفات آلبوترول راسمیک مقایسه می‌شود. هنگامی که همان دوز 0.63 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول به کودکان و بزرگسالان داده شد، Cmax پیش بینی شده (R)-آلبوترول در کودکان مشابه بزرگسالان بود (0.52 در مقابل 0.56 نانوگرم در میلی لیتر)، در حالی که AUC پیش بینی شده در کودکان (2.55 نانوگرم) بود.
• ساعت در میلی لیتر) حدود 1.5 برابر بیشتر از بزرگسالان (1.65 نانوگرم) بود.
• ساعت در میلی لیتر). این داده ها از دوزهای کمتر برای کودکان 6 تا 11 ساله در مقایسه با دوزهای بزرگسالان حمایت می کند [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. جدول 7: قرار گرفتن در معرض آلبوترول (R) در بزرگسالان و افراد اطفال (6 تا 11 سال) درمان کودکان 6 تا 11 سال بزرگسالان ≥12 سال لوالبوترول محلول استنشاقی 0.31 میلی گرم لوالبوترول محلول استنشاقی 0.63 میلی گرم راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم راسمیک آلبوترول 25/1 میلی گرم آلبوترول آلبوترول 1.25 میلی گرم محلول 0.63 میلی گرم لوالبوترول محلول استنشاقی 1.25 میلی گرم AUC 0-∞ (ng
• hr/mL) ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت 1.36 2.55 2.65 5.02 1.65 مقادیر با فرض فارماکوکینتیک خطی پیش بینی می شوند. 1.08 0.56 1.1 متابولیسم و دفع اطلاعات موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم انانتیومرهای آلبوترول در انسان SULT1A3 (سولفوترانسفراز) است. هنگامی که آلبوترول راسمیک به صورت داخل وریدی یا استنشاقی پس از تجویز زغال خوراکی تجویز شد، یک تفاوت 3 تا 4 برابری در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان بین انانتیومرهای (R)- و (S)-آلبوترول وجود داشت که غلظت (S)-albuterol به طور مداوم بالاتر بود. با این حال، بدون پیش تیمار زغال چوب، پس از تجویز خوراکی یا استنشاقی، تفاوت‌ها 8 تا 24 برابر بود، که نشان می‌دهد (R)-albuterol ترجیحاً در دستگاه گوارش متابولیزه می‌شود، احتمالاً توسط SULT1A3. راه اصلی حذف انانتیومرهای آلبوترول از طریق دفع کلیوی (80 تا 100 درصد) ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. کمتر از 20 درصد دارو در مدفوع تشخیص داده می شود. پس از تجویز داخل وریدی آلبوترول راسمیک، بین 25% تا 46% از کسر (R)-albuterol دوز به صورت (R)-albuterol بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک محلول استنشاقی لوالبوترول ارزیابی نشده است. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول راسمیک در 5 نفر با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول راسمیک وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای محلول استنشاقی لوالبوترول به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

بزرگسالان و نوجوانان ≥12 سال فارماکوکینتیک استنشاقی محلول استنشاقی لوالبوترول در یک مطالعه متقاطع تصادفی بر روی 30 فرد بزرگسال سالم پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرم و دوز تجمعی 5 میلی گرم لوالبوترول با دوز تک دوز یک دوز استنشاقی و یک محلول استنشاقی مورد بررسی قرار گرفت. 10 میلی گرم آلبوترول سولفات راسمیک استنشاقی محلول با نبولایزه کردن با استفاده از نبولایزر PARI LC Jet TM با کمپرسور Dura-Neb ® 2000. پس از تجویز یک دوز 1.25 میلی گرمی محلول استنشاقی لوالبوترول، قرار گرفتن در معرض (R)-albuterol (AUC 3.3 نانوگرم)

• ساعت در میلی لیتر) تقریباً 2 برابر بیشتر از تجویز یک دوز 2.5 میلی گرمی محلول استنشاقی راسمیک آلبوترول (AUC 1.7 نانوگرم) بود.
• hr/mL) (جدول 5 را ببینید). پس از تجویز دوز تجمعی 5 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول (25/1 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع 4 دوز داده می شود) یا دوز تجمعی 10 میلی گرم محلول استنشاقی راسمیک آلبوترول (5/2 میلی گرم هر 30 دقیقه برای مجموع چهار دوز داده می شود)، C max و AUC قابل مقایسه (R6-albuterolse) بودند. جدول 6: مقادیر میانگین (SD) برای پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان سالم تک دوز تجمعی محلول استنشاقی لوالبوترول 1.25 میلی گرم راسمیک آلبوترول سولفات 2.5 میلی گرم لوالبوترول محلول استنشاقی 5 میلی گرم راسمیک آلبوترول سولفات 10 میلی گرم C max (R5.1-L) (ng/mL) 0.8 (0.41) مقادیر فقط (R)-albuterol را منعکس می کند و (S)-albuterol را شامل نمی شود. 4.5 (2.20) 4.2 (1.51) T max (h) میانه (حداقل، حداکثر) برای T max گزارش شده است. (R)-آلبوترول 0.2 (0.17، 0.37) 0.2 (0.17، 1.50) 0.2 (0.18- T max منفی نشان می دهد که C max بین اولین و آخرین نبولیزاسیون رخ داده است.
• h/mL) (R)-albuterol 3.3 (1.58) 1.7 (0.99) 17.4 (8.56) 16.0 (7.12) T ½ (h) (R)-albuterol 3.3 (2.48) 1.5 (0.61) (0.61) (0.61) 4.6 (0.61) 4.0. 11 ساله پارامترهای فارماکوکینتیک (R)- و (S)-albuterol در کودکان مبتلا به آسم با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت به دست آمد. این داده ها در جدول 7 ارائه شده است. برای مقایسه، داده‌های بزرگسالان به‌دست‌آمده از آنالیز فارماکوکینتیک مرسوم از یک مطالعه متفاوت نیز در جدول 7 ارائه شده‌اند. در کودکان، AUC و C max (R)-آلبوترول پس از تجویز 0.63 میلی‌گرم محلول استنشاقی لوالبوترول با مواردی که پس از تجویز 1.25 میلی‌گرم محلول استنشاقی سولفات آلبوترول راسمیک مقایسه می‌شود. هنگامی که همان دوز 0.63 میلی گرم محلول استنشاقی لوالبوترول به کودکان و بزرگسالان داده شد، Cmax پیش بینی شده (R)-آلبوترول در کودکان مشابه بزرگسالان بود (0.52 در مقابل 0.56 نانوگرم در میلی لیتر)، در حالی که AUC پیش بینی شده در کودکان (2.55 نانوگرم) بود.
• ساعت در میلی لیتر) حدود 1.5 برابر بیشتر از بزرگسالان (1.65 نانوگرم) بود.
• ساعت در میلی لیتر). این داده ها از دوزهای کمتر برای کودکان 6 تا 11 ساله در مقایسه با دوزهای بزرگسالان حمایت می کند [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. جدول 7: قرار گرفتن در معرض آلبوترول (R) در بزرگسالان و افراد اطفال (6 تا 11 سال) درمان کودکان 6 تا 11 سال بزرگسالان ≥12 سال لوالبوترول محلول استنشاقی 0.31 میلی گرم لوالبوترول محلول استنشاقی 0.63 میلی گرم راسمیک آلبوترول 1.25 میلی گرم راسمیک آلبوترول 25/1 میلی گرم آلبوترول آلبوترول 1.25 میلی گرم محلول 0.63 میلی گرم لوالبوترول محلول استنشاقی 1.25 میلی گرم AUC 0-∞ (ng
• hr/mL) ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما از زمان 0 تا بی نهایت 1.36 2.55 2.65 5.02 1.65 مقادیر با فرض فارماکوکینتیک خطی پیش بینی می شوند. 1.08 0.56 1.1 متابولیسم و دفع اطلاعات موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم انانتیومرهای آلبوترول در انسان SULT1A3 (سولفوترانسفراز) است. هنگامی که آلبوترول راسمیک به صورت داخل وریدی یا استنشاقی پس از تجویز زغال خوراکی تجویز شد، یک تفاوت 3 تا 4 برابری در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان بین انانتیومرهای (R)- و (S)-آلبوترول وجود داشت که غلظت (S)-albuterol به طور مداوم بالاتر بود. با این حال، بدون پیش تیمار زغال چوب، پس از تجویز خوراکی یا استنشاقی، تفاوت‌ها 8 تا 24 برابر بود، که نشان می‌دهد (R)-albuterol ترجیحاً در دستگاه گوارش متابولیزه می‌شود، احتمالاً توسط SULT1A3. راه اصلی حذف انانتیومرهای آلبوترول از طریق دفع کلیوی (80 تا 100 درصد) ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. کمتر از 20 درصد دارو در مدفوع تشخیص داده می شود. پس از تجویز داخل وریدی آلبوترول راسمیک، بین 25% تا 46% از کسر (R)-albuterol دوز به صورت (R)-albuterol بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک محلول استنشاقی لوالبوترول ارزیابی نشده است. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول راسمیک در 5 نفر با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول راسمیک وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای محلول استنشاقی لوالبوترول به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].