لوالبوترول تارتارات

آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA یک آگونیست بتا 2-آدرنرژیک است که برای درمان یا پیشگیری از اسپاسم برونش در بیماران 4 سال و بالاتر با بیماری انسدادی برگشت پذیر راه هوایی نشان داده شده است. (1.1)

1.1 برونکواسپاسم آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA برای درمان یا پیشگیری از اسپاسم برونش در بزرگسالان، نوجوانان و کودکان 4 سال و بالاتر با بیماری انسدادی برگشت پذیر راه هوایی نشان داده شده است.

فقط برای استنشاق خوراکی ( 2.2 )

• بزرگسالان و کودکان 4 سال و بزرگتر: 2 بار استنشاق هر 4 تا 6 ساعت تکرار می شود. در برخی بیماران، 1 استنشاق هر 4 ساعت ممکن است کافی باشد. (2.1)
• آئروسل استنشاقی پرایم لوالبوترول تارتارات HFA قبل از استفاده برای اولین بار و زمانی که دستگاه استنشاقی بیش از 3 روز استفاده نشده باشد. برای آماده کردن آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، 4 اسپری را در هوا دور از صورت رها کنید. (2.2)
• حداقل هفته ای یکبار محرک را با آب گرم بشویید و بگذارید کاملاً در هوا خشک شود. (2.2)

2.1 دوزهای توصیه شده دوز توصیه شده آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA برای بزرگسالان و کودکان 4 سال و بالاتر 2 استنشاق (90 میکروگرم پایه آزاد لوالبوترول) است که هر 4 تا 6 ساعت تکرار می شود. در برخی بیماران، 1 استنشاق (45 میلی گرم پایه آزاد لوالبوترول) هر 4 ساعت ممکن است کافی باشد. تجویز مکرر یا تعداد بیشتر استنشاق به طور معمول توصیه نمی شود. اگر یک رژیم دوز موثر قبلی نتواند پاسخ معمول را ارائه دهد، این ممکن است نشانگر بی ثباتی آسم باشد و نیاز به ارزیابی مجدد بیمار و رژیم درمانی داشته باشد و توجه ویژه به نیاز احتمالی به درمان ضد التهابی، به عنوان مثال، کورتیکواستروئیدها در نظر گرفته شود.

2.2 اطلاعات تجویز فقط برای استنشاق خوراکی

• قبل از استفاده خوب تکان دهید.
• از اسپری در چشم خودداری کنید.
• قبل از استفاده برای اولین بار و زمانی که دستگاه استنشاقی بیش از 3 روز استفاده نشده است، با رها کردن 4 اسپری آزمایشی در هوا، دور از صورت، اسپری را پر کنید.
• برای حفظ استفاده صحیح از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، شستن محرک با آب گرم و خشک کردن کامل در هوا حداقل یک بار در هفته ضروری است. اگر به‌درستی تمیز و خشک نشود، استنشاقی ممکن است از تحویل لوالبوترول تارتارات خودداری کند. محرک پلاستیکی را تمیز نگه دارید تا از تجمع و مسدود شدن دارو جلوگیری کنید. اگر محرک با لوالبوترول تارتارات مسدود شد، محرک را بشویید تا انسداد برطرف شود.
• پس از خارج شدن 200 بار از قوطی 15 گرمی، آن را دور بریزید.

آئروسل استنشاقی: آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA یک آئروسل تحت فشار و با دوز اندازه گیری شده است.

• قوطی 15 گرمی حاوی 200 محرک (یا استنشاق) متری است. هر قوطی با یک دهانی محرک پلاستیکی آبی و یک کلاه دهانی قرمز عرضه می شود. پس از پرایمینگ، هر بار فعال کردن دستگاه استنشاقی 59 میکروگرم لوالبوترول تارتارات (معادل 45 میکروگرم پایه آزاد لوالبوترول) را از دهانه محرک ارسال می کند. آئروسل استنشاقی: هر تحریک 59 میکروگرم لوالبوترول تارتارات (معادل 45 میکروگرم پایه آزاد لوالبوترول) را از قطعه دهانی محرک تحویل می دهد.
• قوطی تحت فشار 15 گرمی حاوی 200 محرک ( 3 )

آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به لوالبوترول، آلبوترول راسمیک یا هر جزء دیگر از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA منع مصرف دارد. واکنش ها شامل کهیر، آنژیوادم، بثورات پوستی، اسپاسم برونش، آنافیلاکسی و ادم اوروفارنکس بوده است. حساسیت به لوالبوترول، آلبوترول راسمیک یا هر جزء دیگر از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• برونکواسپاسم متناقض تهدید کننده زندگی ممکن است رخ دهد. فوراً آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA را قطع کنید و با درمان جایگزین درمان کنید. (5.1)
• نیاز به دوزهای بیشتر از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA نسبت به معمول ممکن است نشانه بدتر شدن آسم باشد و نیاز به ارزیابی مجدد درمان دارد. (5.2)
• آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA جایگزین کورتیکواستروئیدها نیست. (5.3)
• اثرات قلبی عروقی ممکن است رخ دهد. در صورت بروز این اثرات، آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA را قطع کنید. در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی با احتیاط مصرف شود. (5.4)
• استفاده بیش از حد ممکن است کشنده باشد. از دوز توصیه شده تجاوز نکنید. (5.5)
• واکنش‌های حساسیت فوری ممکن است رخ دهد. فوراً آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA را قطع کنید. (5.6)
• هیپوکالمی و تغییرات در گلوکز خون ممکن است رخ دهد. ( 5.7 , 5.8 )

5.1 برونکواسپاسم متناقض آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین انجام شود. باید توجه داشت که برونکواسپاسم متناقض، هنگامی که با فرمولاسیون استنشاقی همراه باشد، اغلب با اولین استفاده از یک قوطی جدید رخ می دهد.

5.2 وخامت آسم آسم ممکن است به طور حاد در طی چند ساعت یا به طور مزمن طی چند روز یا بیشتر بدتر شود. اگر بیمار به دوزهای بیشتری از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA نسبت به معمول نیاز داشته باشد، ممکن است نشانگر بی ثباتی آسم باشد و نیاز به ارزیابی مجدد بیمار و رژیم درمانی داشته باشد و به نیاز احتمالی به درمان ضد التهابی، به عنوان مثال، کورتیکواستروئیدها توجه ویژه ای شود.

5.3 استفاده از عوامل ضد التهابی استفاده از آگونیست بتا آدرنرژیک به تنهایی ممکن است برای کنترل آسم در بسیاری از بیماران کافی نباشد. باید توجه اولیه به افزودن عوامل ضدالتهابی، مانند کورتیکواستروئیدها، به رژیم درمانی داده شود.

5.4 اثرات قلبی عروقی آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، مانند سایر آگونیست های بتا آدرنرژیک، می تواند اثرات قلبی عروقی بالینی قابل توجهی را در برخی از بیماران ایجاد کند که با ضربان قلب، فشار خون و علائم اندازه گیری می شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست ها باعث ایجاد تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. بنابراین، آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، مانند تمام آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود.

5.5 از دوز توصیه شده تجاوز نکنید مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی در بیماران مبتلا به آسم گزارش شده است. علت دقیق مرگ ناشناخته است، اما ایست قلبی به دنبال توسعه غیرمنتظره بحران حاد آسم و هیپوکسی متعاقب آن مشکوک است.

5.6 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز آلبوترول راسمیک رخ دهد، همانطور که در موارد نادر کهیر، آنژیوادم، بثورات، برونکواسپاسم، آنافیلاکسی و ادم اوروفارنکس نشان داده شده است. پتانسیل افزایش حساسیت را باید در ارزیابی بالینی بیمارانی که در حین دریافت آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، واکنش‌های حساسیت فوری را تجربه می‌کنند، در نظر گرفت.

5.7 شرایط همزمان آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، مانند تمام آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، فشار خون بالا، و آریتمی های قلبی با احتیاط استفاده شود. در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، پرکاری تیروئید یا دیابت؛ و در بیمارانی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند. تغییرات بالینی قابل توجهی در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بیماران منفرد دیده شده است و می توان انتظار داشت که پس از استفاده از هر گشادکننده برونش بتا آدرنرژیک در برخی از بیماران رخ دهد. گزارش شده است که دوزهای زیاد آلبوترول راسمیک داخل وریدی باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.8 هیپوکالمی مانند سایر داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک، آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد. این کاهش معمولا گذرا است و نیازی به مکمل ندارد.

سایر برونکودیلاتورهای آئروسل سمپاتومیمتیک کوتاه اثر یا اپی نفرین نباید همزمان با آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA استفاده شوند. اگر قرار است داروهای آدرنرژیک اضافی به هر طریقی تجویز شوند، برای جلوگیری از اثرات مضر قلبی عروقی باید با احتیاط مصرف شوند.

• سایر برونکودیلاتورهای آئروسل سمپاتومیمتیک کوتاه اثر و داروهای آدرنرژیک: ممکن است اثر را تشدید کند. (7)
• بتا بلوکرها: ممکن است اثرات گشادکننده برونش بتا آگونیست ها را مسدود کرده و باعث اسپاسم شدید برونش شود. بیماران مبتلا به آسم به طور معمول نباید با بتابلوکرها درمان شوند. (7.1)
• دیورتیک ها: ممکن است تغییرات الکتروکاردیوگرافی را بدتر کند یا هیپوکالمی مرتبط با دیورتیک ها ممکن است بدتر شود. نظارت بر سطح پتاسیم را در نظر بگیرید. (7.2)
• دیگوکسین: ممکن است سطح سرمی دیگوکسین را کاهش دهد. نظارت بر سطح دیگوکسین را در نظر بگیرید. (7.3)
• مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOs) یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای: ممکن است اثر آلبوترول را بر سیستم قلبی عروقی تقویت کند. (7.4)

7.1 مسدود کننده های بتا بلوکرهای بتا: عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک نه تنها اثر ریوی آگونیست های بتا آدرنرژیک، مانند آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA را مسدود می کنند، بلکه ممکن است اسپاسم برونش شدید در بیماران مبتلا به آسم ایجاد کنند. بنابراین، بیماران مبتلا به آسم به طور معمول نباید با بتابلوکرها درمان شوند. با این حال، تحت شرایط خاص، به عنوان مثال، به عنوان پیشگیری پس از انفارکتوس میوکارد، ممکن است هیچ جایگزین قابل قبولی برای استفاده از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک در بیماران مبتلا به آسم وجود نداشته باشد. در این حالت، بتابلوکرهای انتخابی قلبی باید در نظر گرفته شوند، اگرچه باید با احتیاط تجویز شوند.

7.2 دیورتیک ها تغییرات ECG یا هیپوکالمی که ممکن است در اثر تجویز دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم (مانند دیورتیک های لوپ و تیازیدی) ایجاد شود، می تواند توسط بتا آگونیست ها به شدت بدتر شود، به ویژه زمانی که دوز توصیه شده بتا آگونیست بیش از حد باشد. اگرچه اهمیت بالینی این اثرات مشخص نیست، اما در مصرف همزمان بتا آگونیست ها با دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم احتیاط می شود. نظارت بر سطح پتاسیم را در نظر بگیرید.

7.3 دیگوکسین کاهش میانگین 16% تا 22% در سطح دیگوکسین سرم پس از تجویز تک دوز داخل وریدی و خوراکی آلبوترول راسمیک به ترتیب در داوطلبان عادی که دیگوکسین را به مدت 10 روز دریافت کرده بودند نشان داده شد. اهمیت بالینی این یافته ها برای بیماران مبتلا به بیماری انسدادی راه هوایی که آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA و دیگوکسین را به صورت مزمن دریافت می کنند نامشخص است. با این وجود، ارزیابی دقیق سطح سرمی دیگوکسین در بیمارانی که در حال حاضر آئروسل استنشاقی دیگوکسین و لوالبوترول تارتارات HFA را دریافت می کنند، عاقلانه خواهد بود.

7.4 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز یا ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA باید در بیمارانی که تحت درمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز یا ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای هستند، با احتیاط شدید تجویز شود، یا ظرف 2 هفته پس از قطع این داروها، ممکن است اثر آلبوترول بر روی سیستم واترول ایجاد شود. در بیمارانی که از مهارکننده های MAO یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای استفاده می کنند، درمان جایگزین را در نظر بگیرید.

علائم مورد انتظار با مصرف بیش از حد، علائم تحریک بیش از حد گیرنده بتا آدرنرژیک و/یا بروز یا اغراق هر یک از علائم ذکر شده در زیر واکنش های نامطلوب (6) است، به عنوان مثال، تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه، لرزش در دقیقه، لرزش سر، احساس خشکی در دقیقه. دهان، تپش قلب، حالت تهوع، سرگیجه، خستگی، بی حالی، و بی خوابی هیپوکالمی نیز ممکن است رخ دهد. مانند سایر داروهای سمپاتومیمتیک، ایست قلبی و حتی مرگ ممکن است با سوء استفاده از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA همراه باشد. درمان شامل قطع آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA همراه با درمان علامتی مناسب است. استفاده عاقلانه از یک مسدودکننده گیرنده بتا انتخابی قلبی ممکن است در نظر گرفته شود، با در نظر گرفتن این که چنین دارویی می تواند اسپاسم برونش را ایجاد کند. شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا دیالیز برای مصرف بیش از حد آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA مفید است یا خیر وجود ندارد.

اثرات تراتوژنیک: بارداری رده C هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولیدمثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. موارد نادری از ناهنجاری های مادرزادی، از جمله شکاف کام و نقایص اندام، در نوزادان زنان تحت درمان با آلبوترول راسمیک گزارش شده است که در آن ایزومر لوالبوترول (ماده دارویی فعال آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA) وجود دارد. با این حال، از آنجایی که داروهای متعددی در دوران بارداری آنها مصرف می‌شد و الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها وجود نداشت، امکان برقراری ارتباط بین مصرف آلبوترول راسمیک و بروز این ناهنجاری‌های مادرزادی وجود نداشت. در مطالعات حیوانی، تجویز خوراکی لوالبوترول HCl به خرگوش‌های سفید باردار نیوزیلند هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در دوزهای حداکثر 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 750 برابر حداکثر دوز استنشاقی توصیه‌شده روزانه لوالبوترول تارتارات برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) نشان نداد. با این حال، مطالعات دیگر نشان داد که آلبوترول سولفات راسمیک در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای کمی بالاتر از محدوده درمانی انسان تراتوژن است. موش‌های باردار که سولفات آلبوترول راسمیک به‌صورت زیر جلدی تجویز کردند، منجر به افزایش بروز شکاف کام در جنین‌هایشان وابسته به دوز شد (4.5 درصد از جنین‌ها با mg/kg/day 0.25 یا بیشتر، که مربوط به تقریباً 2 برابر دوز MRDI، تقریباً 9.3 درصد MR2 برابر MKR2، 9.3 درصد از جنین‌ها در mg/kg/day 0.25 یا بیشتر است. دوز لوالبوترول تارتارات برای بزرگسالان بر اساس mg/m2). این دارو در صورت تجویز زیر جلدی با دوز 0.025 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2 برابر دوز MRDI لوالبوترول تارتارات برای بزرگسالان بر اساس mg/m 2) باعث ایجاد شکاف کام نشد. علاوه بر این، تجویز خوراکی آلبوترول سولفات راسمیک به خرگوش های باردار منجر به افزایش بروز کرانیوسکیزیس در جنین ها شد (تقریباً 1500 برابر دوز MRDI لوالبوترول تارتارات برای بزرگسالان بر اساس mg/m2). اثرات غیر تراتوژنیک: مطالعه‌ای که در آن موش‌های باردار با راسمیک سولفات آلبوترول نشاندار شده با رادیواکتیو دوز شده بود، نشان داد که مواد مرتبط با دارو از گردش خون مادر به جنین منتقل می‌شود.

غلظت پلاسمایی لوالبوترول پس از استنشاق دوزهای درمانی در انسان بسیار کم است. مشخص نیست که آیا لوالبوترول در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای آلبوترول راسمیک در مطالعات حیوانی و عدم تجربه در استفاده از آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA توسط مادران شیرده، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. هنگام تجویز آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

بیماران اطفال 4 سال و بالاتر ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در بیماران کودکان 4 سال و بالاتر در یک کارآزمایی بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت شده است [به عوارض جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران اطفال کمتر از 4 سال آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA برای بیماران اطفال کمتر از 4 سال اندیکاسیون ندارد. یک کارآزمایی بالینی در بیماران اطفال زیر 4 سال تفاوت آماری معنی داری را بین گروه های درمانی در نقطه پایانی اثربخشی اولیه نشان نداد. افزایش بروز عوارض جانبی مرتبط با آسم در بیماران کودکان زیر 4 سال که تحت درمان با آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در مقایسه با دارونما بودند، گزارش شد. آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در یک کارآزمایی گروهی موازی 4 هفته‌ای، چند مرکزی، تصادفی، اصلاح‌شده-کور، کنترل‌شده با دارونما، روی 196 بیمار کودک در سنین کمتر از 4 سال مبتلا به آسم یا بیماری واکنشی راه هوایی (68 بیمار از تولد 2 تا 2 سال کمتر از 2 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA 45 میکروگرم (N=23)، لوالبوترول تارتارات HFA آئروسل استنشاقی 90 میکروگرم (N=42)، محلول استنشاقی لوالبوترول 0.31 میلی گرم (N=63)، و دارونما HFA (N=68) سه بار در روز تجویز شد. آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA یا پلاسبو HFA با محفظه نگهدارنده دریچه دار موناگان AeroChamber MAX™ همراه با ماسک تحویل داده شد. نقطه پایانی اثربخشی اولیه، میانگین تغییر در نمره کل ارزیابی مراقبان آسم کودکان (PACA) از سطح پایه در طول دوره درمان 4 هفته ای بود. تفاوت آماری در تغییر نمره کل PACA بین آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA و دارونما وجود نداشت. با توجه به ایمنی، تعداد افزایشی از عوارض جانبی مرتبط با آسم اورژانسی در بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات گزارش شد. هشت نفر در مقایسه با 3 نفر برای دارونما، عوارض جانبی مرتبط با آسم را برای آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA گزارش کردند. یک نفر بود که درمان را به دلیل آسم در گروه آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA در مقایسه با افراد صفر در گروه دارونما قطع کرد (جدول 3). سایر عوارض جانبی با موارد مشاهده شده در جمعیت کارآزمایی بالینی بیماران 4 ساله و بالاتر مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 3: عوارض جانبی مرتبط با آسم در یک کارآزمایی بالینی 4 هفته ای در کودکان تولد تا سن کمتر از 4 سال* آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA 45-90 میکروگرم (n=65) محلول استنشاقی لووالبوترول 0.31 میلی گرم (n=63) (n=63) دارونما (8 درصد واکنش منفی) (12%) 6 (10%) 3 (4%) قطع درمان به دلیل آسم، n (%) 1 (2%) 2 (3%) 0 *این جدول شامل موارد ترجیحی زیر است اصطلاحات (چه توسط محقق به عنوان مرتبط یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود): آسم، سرفه، هیپوکسی، وضعیت آسم، تاکی پنه

مطالعات بالینی آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

جزء فعال آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA لوالبوترول تارتارات، انانتیومر (R) آلبوترول است. لوالبوترول تارتارات یک آگونیست نسبتا انتخابی گیرنده بتا 2 آدرنرژیک است [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. لوالبوترول تارتارات دارای نام شیمیایی (R)-α 1-[[(1،1-دی متیل اتیل) آمینو] متیل]-4-هیدروکسی-1،3-بنزند متانول L- تارتارات (نمک 2:1) است و دارای ساختار شیمیایی زیر است: وزن مولکولی لوالبوترول تارتارات 71 و 62 است. NO 3 ) 2 · C 4 H 6 O 6 . این یک جامد سفید تا زرد روشن است که آزادانه در آب حل می شود و بسیار کمی در اتانول محلول است. Levalbuterol tartrate نام عمومی (R)-albuterol tartrate در ایالات متحده است. آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA یک استنشاق آئروسل با دوز اندازه گیری شده (MDI) است که یک آئروسل برای استنشاق خوراکی تولید می کند. این شامل سوسپانسیونی از لوالبوترول تارتارات میکرونیزه، پیشرانه HFA-134a (1،1،1،2-تترا فلوئورواتان)، الکل دهیدراته USP، و اسید اولئیک NF است. پس از پرایمینگ با 4 حرکت، هر بار فعال سازی استنشاقی 67.8 میکروگرم لوالبوترول تارتارات (معادل 51.6 میکروگرم پایه آزاد لوالبوترول) را از دریچه و 59 میکروگرم لوالبوترول تارتارات (معادل 45 میکروگرم لوالبوترول) از پایه اکتاتورول آزاد می کند. هر قوطی 15 گرمی 200 حرکت (یا استنشاق) را فراهم می کند. ساختار شیمیایی زیر لوالبوترول تارتارات یک آگونیست نسبتا انتخابی گیرنده بتا2-آدرنرژیک است [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. لوالبوترول تارتارات دارای نام شیمیایی (R)-α1-[[(1،1-دی متیل اتیل) آمینو] متیل]-4-هیدروکسی-1،3-بنزند متانول ال تارتارات (نمک 2:1) است.

12.1 Mechanism of Action Activation of beta 2 -adrenergic receptors on airway smooth muscle leads to the activation of adenylate cyclase and to an increase in the intracellular concentration of cyclic-3', 5'-adenosine monophosphate (cyclic AMP). The increase in cyclic AMP is associated with the activation of protein kinase A, which in turn, inhibits the phosphorylation of myosin and lowers intracellular ionic calcium concentrations, resulting in muscle relaxation. Levalbuterol relaxes the smooth muscles of all airways, from the trachea to the terminal bronchioles. Increased cyclic AMP concentrations are also associated with the inhibition of the release of mediators from mast cells in the airways. Levalbuterol acts as a functional antagonist to relax the airway irrespective of the spasmogen involved, thus protecting against all bronchoconstrictor challenges. While it is recognized that beta 2 -adrenergic receptors are the predominant receptors on bronchial smooth muscle, data indicate that there are beta-receptors in the human heart, 10% to 50% of which are beta 2 -adrenergic receptors. The precise function of these receptors has not been established [see Warnings and Precautions (5) ]. However, all beta-adrenergic agonist drugs can produce a significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure, symptoms, and/or electrocardiographic changes.

12.2 Pharmacokinetics A population pharmacokinetic model was developed using plasma concentrations of (R)-albuterol obtained from 632 asthmatic patients aged 4 to 81 years in three large trials. For adolescent and adult patients 12 years and older, following 90 mcg dose of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol, yielded mean peak plasma concentrations (C max ) and systemic exposure (AUC 0-6 ) of approximately 199 pg/mL and 695 pg

• h/mL, respectively, compared to approximately 238 pg/mL and 798 pg
• h/mL, respectively, following 180 mcg dose of Racemic Albuterol HFA metered-dose inhaler. For pediatric patients from 4 to 11 years of age, following 90 mcg dose of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol, yielded C max and AUC 0-6 of approximately 163 pg/mL and 579 pg
• h/mL, respectively, compared to approximately 238 pg/mL and 828 pg
• h/mL, respectively, following 180 mcg dose of Racemic Albuterol HFA metered-dose inhaler. These pharmacokinetic data indicate that mean exposure to (R)-albuterol was 13% to 16% less in adult and 30% to 32% less in pediatric patients given Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol as compared to those given a comparable dose of racemic albuterol. When compared to adult patients, pediatric patients given 90 mcg of levalbuterol have a 17% lower mean exposure to (R)-albuterol. Metabolism and Elimination Information available in the published literature suggests that the primary enzyme responsible for the metabolism of albuterol enantiomers in humans is SULT1A3 (sulfotransferase). When racemic albuterol was administered either intravenously or via inhalation after oral charcoal administration, there was a 3- to 4-fold difference in the area under the concentration-time curves between the (R)- and (S)-albuterol enantiomers, with (S)-albuterol concentrations being consistently higher. However, without charcoal pretreatment, after either oral or inhalation administration the differences were 8- to 24-fold, suggesting that (R)-albuterol is preferentially metabolized in the gastrointestinal tract, presumably by SULT1A3. The primary route of elimination of albuterol enantiomers is through renal excretion (80% to 100%) of either the parent compound or the primary metabolite. Less than 20% of the drug is detected in the feces. Following intravenous administration of racemic albuterol, between 25% and 46% of the (R)-albuterol fraction of the dose was excreted as unchanged (R)-albuterol in the urine. Special Populations Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol has not been evaluated. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of racemic albuterol was evaluated in 5 subjects with creatinine clearance of 7 to 53 mL/min, and the results were compared with those from healthy volunteers. Renal disease had no effect on the half-life, but there was a 67% decline in racemic albuterol clearance. Caution should be used when administering high doses of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol to patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6)] .

Activation of beta 2 -adrenergic receptors on airway smooth muscle leads to the activation of adenylate cyclase and to an increase in the intracellular concentration of cyclic-3', 5'-adenosine monophosphate (cyclic AMP). The increase in cyclic AMP is associated with the activation of protein kinase A, which in turn, inhibits the phosphorylation of myosin and lowers intracellular ionic calcium concentrations, resulting in muscle relaxation. Levalbuterol relaxes the smooth muscles of all airways, from the trachea to the terminal bronchioles. Increased cyclic AMP concentrations are also associated with the inhibition of the release of mediators from mast cells in the airways. Levalbuterol acts as a functional antagonist to relax the airway irrespective of the spasmogen involved, thus protecting against all bronchoconstrictor challenges. While it is recognized that beta 2 -adrenergic receptors are the predominant receptors on bronchial smooth muscle, data indicate that there are beta-receptors in the human heart, 10% to 50% of which are beta 2 -adrenergic receptors. The precise function of these receptors has not been established [see Warnings and Precautions (5) ]. However, all beta-adrenergic agonist drugs can produce a significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure, symptoms, and/or electrocardiographic changes.

A population pharmacokinetic model was developed using plasma concentrations of (R)-albuterol obtained from 632 asthmatic patients aged 4 to 81 years in three large trials. For adolescent and adult patients 12 years and older, following 90 mcg dose of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol, yielded mean peak plasma concentrations (C max ) and systemic exposure (AUC 0-6 ) of approximately 199 pg/mL and 695 pg

• h/mL, respectively, compared to approximately 238 pg/mL and 798 pg
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب، به دنبال دوز 180 میکروگرم از استنشاقی با دوز اندازه گیری شده راسمیک آلبوترول HFA. برای بیماران کودکان 4 تا 11 ساله، پس از 90 میکروگرم آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA، Cmax و AUC 0-6 تقریباً 163 pg/mL و 579 pg بدست آمد.
• h/mL، به ترتیب، در مقایسه با حدود 238 pg/mL و 828 pg
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب، به دنبال دوز 180 میکروگرم از استنشاقی با دوز اندازه گیری شده راسمیک آلبوترول HFA. این داده‌های فارماکوکینتیک نشان می‌دهد که میانگین قرار گرفتن در معرض (R)-albuterol در بزرگسالان 13 تا 16 درصد کمتر و در بیماران کودکانی که آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA دریافت کرده‌اند، 30 تا 32 درصد کمتر از آنهایی است که دوز مشابهی از آلبوترول راسمیک دریافت کرده‌اند. در مقایسه با بیماران بزرگسال، بیماران اطفال که 90 میکروگرم لوالبوترول دریافت می کنند، 17 درصد کمتر در معرض (R)-albuterol قرار دارند. اطلاعات متابولیسم و ​​حذف موجود در مقالات منتشر شده نشان می دهد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم انانتیومرهای آلبوترول در انسان SULT1A3 (سولفوترانسفراز) است. هنگامی که آلبوترول راسمیک به صورت داخل وریدی یا استنشاقی پس از تجویز زغال خوراکی تجویز شد، یک تفاوت 3 تا 4 برابری در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان بین انانتیومرهای (R)- و (S)-آلبوترول وجود داشت که غلظت (S)-albuterol به طور مداوم بالاتر بود. با این حال، بدون پیش تیمار زغال چوب، پس از تجویز خوراکی یا استنشاقی، تفاوت‌ها 8 تا 24 برابر بود، که نشان می‌دهد (R)-albuterol ترجیحاً در دستگاه گوارش متابولیزه می‌شود، احتمالاً توسط SULT1A3. راه اصلی حذف انانتیومرهای آلبوترول از طریق دفع کلیوی (80 تا 100 درصد) ترکیب اصلی یا متابولیت اولیه است. کمتر از 20 درصد دارو در مدفوع تشخیص داده می شود. پس از تجویز داخل وریدی آلبوترول راسمیک، بین 25% تا 46% از کسر (R)-albuterol دوز به صورت (R)-albuterol بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA ارزیابی نشده است. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آلبوترول راسمیک در 5 نفر با کلیرانس کراتینین 7 تا 53 میلی لیتر در دقیقه بررسی شد و نتایج با نتایج داوطلبان سالم مقایسه شد. بیماری کلیوی تأثیری بر نیمه عمر نداشت، اما کاهش 67 درصدی در کلیرانس آلبوترول راسمیک وجود داشت. هنگام تجویز دوزهای بالای آئروسل استنشاقی لوالبوترول تارتارات HFA برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Although there have been no carcinogenesis studies with levalbuterol tartrate, racemic albuterol sulfate has been evaluated for its carcinogenic potential. In a 2-year study in Sprague-Dawley rats, dietary administration of racemic albuterol sulfate resulted in a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium at doses of 2 mg/kg/day and greater (approximately 30 times the MRDI) dose of levalbuterol tartrate for adults and approximately 15 times the MRDI dose of levalbuterol tartrate for children on a mg/m 2 basis). In an 18-month study in CD-1 mice and a 22-month study in the golden hamster, dietary administration of racemic albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity. Dietary doses in CD-1 mice were up to 500 mg/kg/day (approximately 3800 times the MRDI dose of levalbuterol tartrate for adults and approximately 1800 times the MRDI dose of levalbuterol tartrate for children on a mg/m 2 basis) and doses in the golden hamster study were up to 50 mg/kg/day (approximately 500 times the MRDI dose of levalbuterol tartrate for adults on a mg/m 2 basis and approximately 240 times the MRDI dose of levalbuterol tartrate for children on a mg/m 2 basis). Levalbuterol HCl was not mutagenic in the Ames test or the CHO/HPRT Mammalian Forward Gene Mutation Assay. Levalbuterol HCl was not clastogenic in the in vivo micronucleus test in mouse bone marrow. Racemic albuterol sulfate was not clastogenic in an in vitro chromosomal aberration assay in CHO cell cultures. No fertility studies have been conducted with levalbuterol tartrate. Reproduction studies in rats using racemic albuterol sulfate demonstrated no evidence of impaired fertility at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 750 times the maximum recommended daily inhalation dose of levalbuterol tartrate for adults on a mg/m 2 basis).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved patient labeling ( Error! Hyperlink reference not valid. and Instructions for Using Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol). Patients should be given the following information: Frequency of Use The action of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol should last for 4 to 6 hours. Do not use Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol more frequently than recommended. Instruct patients to not increase the dose or frequency of doses of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol without consulting their physician. If patients find that treatment with Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol becomes less effective for symptomatic relief, symptoms become worse, or they need to use the product more frequently than usual, they should seek medical attention immediately. Priming, Cleaning and Storage Priming : SHAKE WELL BEFORE USING. Patients should be instructed that priming Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol is essential to ensure appropriate levalbuterol content in each actuation. Patients should prime Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol before using for the first time and in cases where the inhaler has not been used for more than 3 days by releasing 4 test sprays into the air, away from the face. Cleaning: To ensure proper dosing and prevent actuator orifice blockage, instruct patients to wash the actuator in warm water and air-dry thoroughly at least once a week. Patients should be informed that detailed cleaning instructions are included in the FDA-approved patient labeling. Storage: Store canister between 20° and 25°C (68° and 77°F). Protect from freezing temperatures and direct sunlight. Paradoxical Bronchospasm Inform patients that Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol can produce paradoxical bronchospasm. Instruct patients to discontinue Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol if paradoxical bronchospasm occurs. Concomitant Drug Use While patients are using Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol, other inhaled drugs and asthma medications should be taken only as directed by the physician. Common Adverse Reactions Common adverse effects of treatment with inhaled beta-agonists include palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, and nervousness. Pregnancy Patients who are pregnant or nursing should contact their physicians about the use of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol. General Information on Use Effective and safe use of Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol includes an understanding of the way that it should be administered. Shake the inhaler well immediately before each use. Use Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol only with the actuator supplied with the product. Discard the canister after 200 sprays have been used from the 15 g canister. Never immerse the canister in water to determine how full the canister is (“float test”). In general, the technique for administering Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol to children is similar to that for adults. Children should use Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol under adult supervision, as instructed by the patient’s physician [see FDA-approved patient labeling – ( Error! Hyperlink reference not valid. and Instructions for Using Levalbuterol tartrate HFA inhalation aerosol)]. Distributed by: Actavis Pharma, Inc. Parsippany, NJ 07054 USA Relabeled by: Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 © 2016 All rights reserved. For customer service, call 1-888-394-7377. To report adverse events, call 1-877-737-7226. For medical information, call 1-800-739-0565. March 2015 901870R02