لوتیراستام

تزریق لوتیراستام فقط برای استفاده داخل وریدی است (2.1) تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی) 1 ماه تا کمتر از 6 ماه: 7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز. افزایش 7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.1) 6 ماه تا کمتر از 4 سال: 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز. افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.1) 4 سال تا کمتر از 16 سال: 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز. افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.1) بزرگسالان 16 سال و بالاتر: 500 میلی گرم دو بار در روز. افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.1) تشنج میوکلونیک در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر 500 میلی گرم دو بار در روز. افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.2). افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.3) بزرگسالان 16 سال و بالاتر: 500 میلی گرم دو بار در روز. افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز ( 2.3 ) تغییر از یا به لوتیراستام خوراکی هنگام تغییر از یا به لوتیراستام خوراکی، مجموع دوز/تکرار روزانه تزریق لوتیراستام باید معادل دوز مصرفی لوتیراستام باشد (2.5 کامل). تجویز اطلاعات برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز (2.6) و تنظیم دوز در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی (2.7)

2.1 دوز برای تشنج با شروع جزئی دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی همان است که در زیر ذکر شده است. هیچ تجربه مطالعه بالینی با تجویز وریدی لوتیراستام برای یک دوره بیش از 4 روز وجود ندارد. بزرگسالان 16 سال و بزرگتر درمان را با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز، با دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه درمان را با دوز روزانه 14 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 14 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 42 میلی گرم بر کیلوگرم (21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 35 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 6 ماه تا کمتر از 4 سال درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را در 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 47 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 4 سال تا کمتر از 16 سال درمان را با دوز روزانه 20 mg/kg در 2 دوز منقسم (10 mg/kg دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه mg/kg 44 بود. حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم در روز بود.

2.2 دوز برای تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است.

2.3 دوز برای تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه بزرگسالان 16 سال و بالاتر درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کودکان 6 تا 16 سال کمتر درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) تا دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از mg/kg/day 60 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.4 تغییر از دوز خوراکی هنگام تعویض از لوتیراستام خوراکی، دوز اولیه کل تزریق وریدی روزانه Levetiracetam باید معادل کل دوز روزانه و تعداد دفعات Levetiracetam خوراکی باشد.

2.5 تغییر به دوز خوراکی در پایان دوره درمان داخل وریدی، بیمار ممکن است به مصرف خوراکی لوتیراستام در دوز روزانه و دفعات مصرف داخل وریدی معادل تغییر یابد.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز Levetiracetam تزریقی فقط برای استفاده داخل وریدی است و باید قبل از تجویز در 100 میلی لیتر از یک رقیق کننده سازگار رقیق شود. اگر حجم کمتری مورد نیاز است (به عنوان مثال، بیماران اطفال)، مقدار رقیق کننده باید به گونه ای محاسبه شود که از حداکثر غلظت لوتیراستام 15 میلی گرم در هر میلی لیتر محلول رقیق شده تجاوز نکند. همچنین باید به کل مایعات مصرفی روزانه بیمار توجه شود. تزریق لوتیراستام باید به صورت انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای انجام شود. یک ویال لوتیراستام تزریقی حاوی 500 میلی گرم لوتیراستام (500 میلی گرم در 5 میلی لیتر) است. Levetiracetam تزریقی ممکن است با رقیق کننده ها و داروهای ضد صرع زیر مخلوط شود و در کیسه های پلی وینیل کلراید (PVC) نگهداری شود. محلول رقیق شده را نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق کنترل شده [30-15 درجه سانتیگراد (59-86 درجه فارنهایت)] نگهداری کرد. رقیق‌کننده‌ها: تزریق کلرید سدیم (9/0%)، تزریق دکستروز 5% لاکتات رینگر USP، سایر داروهای ضد صرع USP: لورازپام دیازپام والپروات سدیم هیچ داده ای برای حمایت از سازگاری فیزیکی تزریق لوتیراستام با داروهای ضد صرع که در بالا ذکر نشده اند وجود ندارد. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. محصول دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ نباید استفاده شود. هر قسمت استفاده نشده از محتویات ویال تزریقی Levetiracetam باید دور ریخته شود. بزرگسالان برای تهیه و تجویز توصیه شده Levetiracetam تزریقی برای بزرگسالان برای دستیابی به دوز 500 میلی گرم، 1000 میلی گرم، یا 1500 میلی گرم، به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تهیه و تجویز لوتیراستام تزریقی برای بزرگسالان دوز برداشت حجم رقیق کننده زمان انفوزیون 500 میلی گرم 5 میلی لیتر (ویال 5 میلی لیتر) 100 میلی لیتر 15 دقیقه 1000 میلی گرم 10 میلی لیتر (دو ویال 5 میلی لیتر) 100 میلی لیتر 50 میلی لیتر (mL 15 دقیقه) vials) 100 میلی لیتر 15 دقیقه به عنوان مثال، برای تهیه دوز 1000 میلی گرم، 10 میلی لیتر Levetiracetam تزریقی را در 100 میلی لیتر از یک رقیق کننده سازگار رقیق کرده و تجویز کنید. به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای داخل وریدی. بیماران اطفال هنگام استفاده از تزریق لوتیراستام برای بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن (میلی گرم بر کیلوگرم) است. برای تعیین دوز روزانه مناسب تزریق لوتیراستام برای بیماران اطفال باید از محاسبه زیر استفاده کرد: مجموع دوز روزانه (mL/day) = دوز روزانه (mg/kg/day) x وزن بیمار (kg) ————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 100 mg/mL 2.7 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی. تنظیم دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول 2 نشان داده شده است. اطلاعاتی برای تنظیم دوز در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. به منظور محاسبه دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس کراتینین تنظیم شده برای سطح بدن باید محاسبه شود. برای انجام این کار ابتدا باید تخمینی از کلیرانس کراتینین (CLcr) بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه با استفاده از فرمول زیر محاسبه شود: CLcr= [140-سن (سال)] x وزن (کیلوگرم) (x 0.85 برای بیماران زن) —————————————— 72 x کراتینین سرم (mg/dL) سپس CLcr برای سطح بدن (BSA) به صورت زیر تنظیم می شود: CLcr (mL/min/min/1) 1.73 ————————— موضوع BSA (m2) جدول 2: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min/1.73 m 2) دوز (mg) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 - 80 500 - 500 - 1000 هر 1،02 ساعت 250 تا 750 هر 12 ساعت شدید < 30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز ------- 500 تا 10001 هر 24 ساعت 1 1 پس از دیالیز، 250 تا 500 mg دوز مکمل توصیه می شود.

2.8 قطع تزریق لوتیراستام از قطع ناگهانی تزریق لوتیراستام خودداری کنید تا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.1 دوز برای تشنج با شروع جزئی دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی همان است که در زیر ذکر شده است. هیچ تجربه مطالعه بالینی با تجویز وریدی لوتیراستام برای یک دوره بیش از 4 روز وجود ندارد. بزرگسالان 16 سال و بزرگتر درمان را با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز، با دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه درمان را با دوز روزانه 14 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 14 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 42 میلی گرم بر کیلوگرم (21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 35 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 6 ماه تا کمتر از 4 سال درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را در 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 47 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 4 سال تا کمتر از 16 سال درمان را با دوز روزانه 20 mg/kg در 2 دوز منقسم (10 mg/kg دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه mg/kg 44 بود. حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم در روز بود.

2.2 دوز برای تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است.

2.3 دوز برای تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه بزرگسالان 16 سال و بالاتر درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کودکان 6 تا 16 سال کمتر درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) تا دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از mg/kg/day 60 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.4 تغییر از دوز خوراکی هنگام تعویض از لوتیراستام خوراکی، دوز اولیه کل تزریق وریدی روزانه Levetiracetam باید معادل کل دوز روزانه و تعداد دفعات Levetiracetam خوراکی باشد.

2.5 تغییر به دوز خوراکی در پایان دوره درمان داخل وریدی، بیمار ممکن است به مصرف خوراکی لوتیراستام در دوز روزانه و دفعات مصرف داخل وریدی معادل تغییر یابد.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز Levetiracetam تزریقی فقط برای استفاده داخل وریدی است و باید قبل از تجویز در 100 میلی لیتر از یک رقیق کننده سازگار رقیق شود. اگر حجم کمتری مورد نیاز است (به عنوان مثال، بیماران اطفال)، مقدار رقیق کننده باید به گونه ای محاسبه شود که از حداکثر غلظت لوتیراستام 15 میلی گرم در هر میلی لیتر محلول رقیق شده تجاوز نکند. همچنین باید به کل مایعات مصرفی روزانه بیمار توجه شود. تزریق لوتیراستام باید به صورت انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای انجام شود. یک ویال لوتیراستام تزریقی حاوی 500 میلی گرم لوتیراستام (500 میلی گرم در 5 میلی لیتر) است. Levetiracetam تزریقی ممکن است با رقیق کننده ها و داروهای ضد صرع زیر مخلوط شود و در کیسه های پلی وینیل کلراید (PVC) نگهداری شود. محلول رقیق شده را نباید بیش از 4 ساعت در دمای اتاق کنترل شده [30-15 درجه سانتیگراد (59-86 درجه فارنهایت)] نگهداری کرد. رقیق‌کننده‌ها: تزریق کلرید سدیم (9/0%)، تزریق دکستروز 5% لاکتات رینگر USP، سایر داروهای ضد صرع USP: لورازپام دیازپام والپروات سدیم هیچ داده ای برای حمایت از سازگاری فیزیکی تزریق لوتیراستام با داروهای ضد صرع که در بالا ذکر نشده اند وجود ندارد. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. محصول دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ نباید استفاده شود. هر قسمت استفاده نشده از محتویات ویال تزریقی Levetiracetam باید دور ریخته شود. بزرگسالان برای تهیه و تجویز توصیه شده Levetiracetam تزریقی برای بزرگسالان برای دستیابی به دوز 500 میلی گرم، 1000 میلی گرم، یا 1500 میلی گرم، به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تهیه و تجویز لوتیراستام تزریقی برای بزرگسالان دوز برداشت حجم رقیق کننده زمان انفوزیون 500 میلی گرم 5 میلی لیتر (ویال 5 میلی لیتر) 100 میلی لیتر 15 دقیقه 1000 میلی گرم 10 میلی لیتر (دو ویال 5 میلی لیتر) 100 میلی لیتر 50 میلی لیتر (mL 15 دقیقه) vials) 100 میلی لیتر 15 دقیقه به عنوان مثال، برای تهیه دوز 1000 میلی گرم، 10 میلی لیتر Levetiracetam تزریقی را در 100 میلی لیتر از یک رقیق کننده سازگار رقیق کرده و تجویز کنید. به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای داخل وریدی. بیماران اطفال هنگام استفاده از تزریق لوتیراستام برای بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن (میلی گرم بر کیلوگرم) است. محاسبه زیر باید برای تعیین دوز روزانه مناسب تزریق لوتیراستام برای بیماران اطفال استفاده شود: دوز کل روزانه (mL/day) = دوز روزانه (mg/kg/day) x وزن بیمار (kg) —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————

2.7 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی دوز تزریقی لوتیراستام باید بر اساس وضعیت عملکرد کلیوی بیمار جداگانه تنظیم شود. تنظیمات دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول 2 نشان داده شده است. اطلاعاتی برای تنظیم دوز در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. به منظور محاسبه دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس کراتینین تنظیم شده برای سطح بدن باید محاسبه شود. برای انجام این کار ابتدا باید تخمینی از کلیرانس کراتینین (CLcr) بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه با استفاده از فرمول زیر محاسبه شود: CLcr= [140-سن (سال)] x وزن (کیلوگرم) (x 0.85 برای بیماران زن) —————————————— 72 x کراتینین سرم (mg/dL) سپس CLcr برای سطح بدن (BSA) به صورت زیر تنظیم می شود: CLcr (mL/min/min/1) 1.73 ————————— موضوع BSA (m2) جدول 2: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min/1.73 m 2) دوز (mg) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 - 80 500 - 500 - 1000 هر 1،02 ساعت 250 تا 750 هر 12 ساعت شدید < 30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز ------- 500 تا 10001 هر 24 ساعت 1 1 پس از دیالیز، 250 تا 500 mg دوز مکمل توصیه می شود.

2.8 قطع تزریق لوتیراستام از قطع ناگهانی تزریق لوتیراستام خودداری کنید تا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های رفتاری از جمله علائم روان پریشی، افکار خودکشی، تحریک پذیری، و رفتار پرخاشگرانه مشاهده شده است. نظارت بر بیماران از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی (5.1) مانیتور برای خواب آلودگی و خستگی. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد تزریق لوتیراستام (5.2) در مورد واکنش‌های جدی پوستی ندارند، رانندگی نکنند یا با ماشین‌آلات کار نکنند (5.2). در صورت نداشتن علت جایگزین قطع کنید (5.5) مشکلات هماهنگی: نظارت بر آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی و ناهماهنگی (5.6) ترک تشنج: تزریق لوتیراستام باید به تدریج قطع شود (5.7)

5.1 ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی تزریق لوتیراستام ممکن است باعث ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی شود. بیماران تحت درمان با تزریق لوتیراستام باید از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی تحت نظر باشند. ناهنجاری های رفتاری در مطالعات بالینی با استفاده از فرمول خوراکی Levetiracetam، 13٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam و 38٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در کودکان (4 تا 16 سال)، در مقایسه با 6٪ و 19٪ از بزرگسالان و کودکان تحت درمان با دارونما، بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته اند، علائمی را تجربه کرده اند. بیقراری، عصبانیت، اضطراب، بی انگیزگی، مسخ شخصیت، افسردگی، ناتوانی عاطفی، خصومت، هیپر حرکتی، تحریک پذیری، عصبی بودن، روان رنجوری و اختلال شخصیت). یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری یک فرمول خوراکی لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال) انجام شد. نتایج حاصل از یک تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان دهنده بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (یکی از هشت بعد رفتار) است، همانطور که به روشی استاندارد و سیستماتیک با استفاده از ابزار معتبر، چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18) اندازه گیری شد. در مطالعات بالینی در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، تحریک پذیری در 12% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0% بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعات بالینی، 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam و در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. به طور کلی، 11 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام، علائم رفتاری مرتبط با قطع یا کاهش دوز را تجربه کردند، در مقایسه با 6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. علائم روان پریشی در مطالعات بالینی با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام، 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام، 2% از بیماران کودکان 4 تا 16 ساله تحت درمان با لوتیراستام، و 17% از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام، در مقایسه با 2% و کمتر از 2 سال، علائم روانی را تجربه کردند. گروه های سنی تحت درمان با دارونما در یک مطالعه کنترل‌شده که اثرات عصبی شناختی و رفتاری یک فرمول خوراکی لوتیراستام را در بیماران کودکان 4 تا 16 ساله ارزیابی کرد، 1.6٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما، پارانویا را تجربه کردند. در همان مطالعه، 3.1٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam حالت گیجی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، دو بیمار بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام (0.3%) در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. هیچ تفاوتی بین بیماران تحت درمان با دارو و دارونما در بروز کودکانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی سایکوتیک و غیرسایکوتیک قطع کردند، وجود نداشت.

5.2 خواب آلودگی و خستگی تزریق لوتیراستام ممکن است باعث خواب آلودگی و خستگی شود. بیماران باید از نظر خواب‌آلودگی و خستگی تحت نظر باشند و به آنها توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد تزریق لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. خواب آلودگی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب آلودگی را گزارش کردند. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که در آن تیتراسیون وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که لوتیراستام 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam جدی در نظر گرفته شد، در مقایسه با 0٪ در گروه دارونما. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در 1.4٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و 0.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. آستنی در مطالعات بالینی کنترل‌شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 9 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، آستنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. به طور کلی، بروز خواب‌آلودگی و خستگی در مطالعات تشنج با شروع نسبی کودکان، و در مطالعات میوکلونیک و تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه کودکان و بزرگسالان با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع جزئی بزرگسالان قابل مقایسه بود.

5.3 آنافیلاکسی و آنژیوادم تزریق لوتیراستام می تواند باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم بعد از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان شود. علائم و نشانه ها در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها می باشد. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم در بیمار، تزریق لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر یک علت جایگزین واضح برای واکنش نمی توان ایجاد کرد، تزریق لوتیراستام باید به طور دائم قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با تزریق لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی پس از مصرف مجدد با تزریق لوتیراستام نیز گزارش شده است. تزریق لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.5 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع، از جمله تزریق لوتیراستام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. تزریق لوتیراستام به طور معمول، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، تزریق لوتیراستام باید قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 مشکلات هماهنگی تزریق لوتیراستام ممکن است باعث مشکلات هماهنگی شود. در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی Levetiracetam در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 3.4٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 1.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، مشکلات هماهنگی را تجربه کردند. در مجموع 0.4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده، درمان Levetiracetam را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های مشکلات هماهنگی تحت نظر باشند و توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد تزریق لوتیراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو می‌تواند بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی بگذارد یا خیر.

5.7 حملات قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، تزریق لوتیراستام به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، عموماً باید به تدریج قطع شود. اما اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی به ترک نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.8 ناهنجاری های هماتولوژیک تزریق لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع نسبی بزرگسالان در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی دار در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 x 106/mm 3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در هر دسی لیتر)، و میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مجموع 3.2 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 x 109 / L) کاهش WBC داشتند، و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل 1.9 ×Ls (1 ≤ ×1) به طور قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 16 سال در یک مطالعه کنترل شده در بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 16 سال، کاهش آماری معنی داری در تعداد WBC و نوتروفیل ها در بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با دارونما مشاهده شد. میانگین کاهش در گروه تحت درمان با Levetiracetam به ترتیب 0.4 - 109 / L و 0.3 - 10 9 / L بود، در حالی که در گروه دارونما افزایش اندکی مشاهده شد. میانگین تعداد نسبی لنفوسیت ها در بیماران تحت درمان با لوتیراستام 1.7 درصد افزایش یافت، در مقایسه با کاهش 4 درصدی در بیماران تحت درمان با دارونما (از نظر آماری معنی دار). تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با Levetiracetam احتمالاً از نظر بالینی دارای مقدار WBC غیرطبیعی پایینی بودند (3٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقابل 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما). با این حال، تفاوت آشکاری بین گروه‌های درمان از نظر تعداد نوتروفیل وجود نداشت (5٪ در لوتیراستام در مقابل 4.2٪ در دارونما). هیچ بیماری به دلیل کاهش WBC یا تعداد نوتروفیل قطع نشد. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری یک فرمول خوراکی لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال)، 5 بیمار (8.6٪) در گروه تحت درمان با Levetiracetam و دو بیمار (6.1-٪) در گروه eboinof دارای مقدار eboinof بالا بودند. احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه است (≥10٪ یا ≥0.7X10 9 /L).

5.9 افزایش فشار خون در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال با استفاده از فرمول خوراکی Levetiracetam، خطر افزایش قابل توجهی افزایش فشار خون دیاستولیک در بیماران تحت درمان با Levetiracetam (17٪)، در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (2٪) مشاهده شد. تفاوت کلی در میانگین فشار خون دیاستولیک بین گروه های درمانی وجود نداشت. این تفاوت بین گروه های درمانی لوتیراستام و دارونما در مطالعات کودکان بزرگتر یا بزرگسالان مشاهده نشد. بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال را برای افزایش فشار خون دیاستولیک تحت نظر بگیرید.

5.10 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود که بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

5.1 ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی تزریق لوتیراستام ممکن است باعث ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی شود. بیماران تحت درمان با تزریق لوتیراستام باید از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی تحت نظر باشند. ناهنجاری های رفتاری در مطالعات بالینی با استفاده از فرمول خوراکی Levetiracetam، 13٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam و 38٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در کودکان (4 تا 16 سال)، در مقایسه با 6٪ و 19٪ از بزرگسالان و کودکان تحت درمان با دارونما، بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته اند، علائمی را تجربه کرده اند. بیقراری، عصبانیت، اضطراب، بی انگیزگی، مسخ شخصیت، افسردگی، ناتوانی عاطفی، خصومت، هیپر حرکتی، تحریک پذیری، عصبی بودن، روان رنجوری و اختلال شخصیت). یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری یک فرمول خوراکی لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال) انجام شد. نتایج حاصل از یک تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان دهنده بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (یکی از هشت بعد رفتار) است، همانطور که به روشی استاندارد و سیستماتیک با استفاده از ابزار معتبر، چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18) اندازه گیری شد. در مطالعات بالینی در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، تحریک پذیری در 12% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0% بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعات بالینی، 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam و در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. به طور کلی، 11 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام، علائم رفتاری مرتبط با قطع یا کاهش دوز را تجربه کردند، در مقایسه با 6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. علائم روان پریشی در مطالعات بالینی با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام، 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام، 2% از بیماران کودکان 4 تا 16 ساله تحت درمان با لوتیراستام، و 17% از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام، در مقایسه با 2% و کمتر از 2 سال، علائم روانی را تجربه کردند. گروه های سنی تحت درمان با دارونما در یک مطالعه کنترل‌شده که اثرات عصبی شناختی و رفتاری یک فرمول خوراکی لوتیراستام را در بیماران کودکان 4 تا 16 ساله ارزیابی کرد، 1.6٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما، پارانویا را تجربه کردند. در همان مطالعه، 3.1٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam حالت گیجی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، دو بیمار بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام (0.3%) در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. هیچ تفاوتی بین بیماران تحت درمان با دارو و دارونما در بروز کودکانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی سایکوتیک و غیرسایکوتیک قطع کردند، وجود نداشت.

5.2 خواب آلودگی و خستگی تزریق لوتیراستام ممکن است باعث خواب آلودگی و خستگی شود. بیماران باید از نظر خواب‌آلودگی و خستگی تحت نظر باشند و به آنها توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد تزریق لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. خواب آلودگی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب آلودگی را گزارش کردند. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که در آن تیتراسیون وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که لوتیراستام 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam جدی در نظر گرفته شد، در مقایسه با 0٪ در گروه دارونما. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در 1.4٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و 0.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. آستنی در مطالعات بالینی کنترل‌شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 9 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، آستنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. به طور کلی، بروز خواب‌آلودگی و خستگی در مطالعات تشنج با شروع نسبی کودکان، و در مطالعات میوکلونیک و تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه کودکان و بزرگسالان با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع جزئی بزرگسالان قابل مقایسه بود.

5.3 آنافیلاکسی و آنژیوادم تزریق لوتیراستام می تواند باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم بعد از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان شود. علائم و نشانه ها در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها می باشد. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم در بیمار، تزریق لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر یک علت جایگزین واضح برای واکنش نمی توان ایجاد کرد، تزریق لوتیراستام باید به طور دائم قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با تزریق لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی پس از مصرف مجدد با تزریق لوتیراستام نیز گزارش شده است. تزریق لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.5 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع، از جمله تزریق لوتیراستام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. تزریق لوتیراستام به طور معمول، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، تزریق لوتیراستام باید قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 مشکلات هماهنگی تزریق لوتیراستام ممکن است باعث مشکلات هماهنگی شود. در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی Levetiracetam در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، 3.4٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 1.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، مشکلات هماهنگی را تجربه کردند. در مجموع 0.4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده، درمان Levetiracetam را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های مشکلات هماهنگی تحت نظر باشند و توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد تزریق لوتیراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو می‌تواند بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی بگذارد یا خیر.

5.7 حملات قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، تزریق لوتیراستام به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، عموماً باید به تدریج قطع شود. اما اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی به ترک نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.8 ناهنجاری های هماتولوژیک تزریق لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع نسبی بزرگسالان در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی دار در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 x 106/mm 3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در هر دسی لیتر)، و میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مجموع 3.2 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 x 109 / L) کاهش WBC داشتند، و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل 1.9 ×Ls (1 ≤ ×1) به طور قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 16 سال در یک مطالعه کنترل شده در بیماران کودکان 4 سال تا کمتر از 16 سال، کاهش آماری معنی داری در تعداد WBC و نوتروفیل ها در بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با دارونما مشاهده شد. میانگین کاهش در گروه تحت درمان با Levetiracetam به ترتیب 0.4 - 109 / L و 0.3 - 10 9 / L بود، در حالی که در گروه دارونما افزایش اندکی مشاهده شد. میانگین تعداد نسبی لنفوسیت ها در بیماران تحت درمان با لوتیراستام 1.7 درصد افزایش یافت، در مقایسه با کاهش 4 درصدی در بیماران تحت درمان با دارونما (از نظر آماری معنی دار). تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با Levetiracetam احتمالاً از نظر بالینی دارای مقدار WBC غیرطبیعی پایینی بودند (3٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam در مقابل 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما). با این حال، تفاوت آشکاری بین گروه‌های درمان از نظر تعداد نوتروفیل وجود نداشت (5٪ در لوتیراستام در مقابل 4.2٪ در دارونما). هیچ بیماری به دلیل کاهش WBC یا تعداد نوتروفیل قطع نشد. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری یک فرمول خوراکی لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال)، 5 بیمار (8.6٪) در گروه تحت درمان با Levetiracetam و دو بیمار (6.1-٪) در گروه eboinof دارای مقدار eboinof بالا بودند. احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه است (≥10٪ یا ≥0.7X10 9 /L).

5.9 افزایش فشار خون در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال با استفاده از فرمول خوراکی Levetiracetam، خطر افزایش قابل توجهی افزایش فشار خون دیاستولیک در بیماران تحت درمان با Levetiracetam (17٪)، در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (2٪) مشاهده شد. تفاوت کلی در میانگین فشار خون دیاستولیک بین گروه های درمانی وجود نداشت. این تفاوت بین گروه های درمانی لوتیراستام و دارونما در مطالعات کودکان بزرگتر یا بزرگسالان مشاهده نشد. بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال را برای افزایش فشار خون دیاستولیک تحت نظر بگیرید.

5.10 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود که بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: ناهنجاری‌های رفتاری و علائم روان‌پریشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خواب‌آلودگی و خستگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اقدامات پیشگیرانه و جدی 5.4] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] مشکلات هماهنگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] ناهنجاری های خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9 ) مراجعه کنید. بزرگسالان: خواب آلودگی، آستنی، عفونت و سرگیجه (6.1) بیماران اطفال: خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها، و تحریک پذیری (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-877-845-0689 یا FDA در 1-800-FDA.govmed.waftch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی ناشی از استفاده از تزریق لوتیراستام شامل تمام مواردی است که برای قرص و محلول خوراکی Levetiracetam گزارش شده است. دوزهای معادل لوتیراستام داخل وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. تشنج با شروع نسبی بزرگسالان در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران بزرگسال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از عفونت و دارونما، مانند سومینیول بود. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که قرص لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 3: عوارض جانبی* در مطالعات تکمیلی کنترل شده با دارونما، در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % آستنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 14 138 درد درد 6 فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش یافته 2 1 دوبینی 2 1 ناتوانی عاطفی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 *عوارض جانبی حداقل در 1% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. کاهش در نتیجه یک واکنش نامطلوب جدول 4 شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. جدول 4: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات تلفیقی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. داده های واکنش نامطلوب ارائه شده در زیر از تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو بالینی کنترل شده کودکان به دست آمد مطالعات با استفاده از فرمول خوراکی در کودکان 4 تا 16 ساله با شروع نسبی تشنج. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها، برای رویدادهایی با نرخ بیشتر از دارونما، خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها و تحریک پذیری بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب حاصل از مطالعات کنترل شده اطفال ادغام شده (4 تا 16 سالگی) را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران اطفال تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب* در مطالعات تکمیلی کنترل‌شده با دارونما، در کودکان 4 تا 16 ساله مبتلا به تشنج با شروع نسبی لوتیراستام (N=165) % دارونما (N=131) % سردرد 19 15 251115 نازوفارنژیت 13 9 خستگی 11 5 پرخاشگری 10 5 درد بالای شکم 9 8 سرفه 9 5 گرفتگی بینی 9 2 کاهش اشتها 8 2 رفتار غیر طبیعی 7 4 سرگیجه 7 5 تحریک پذیری 7 1 درد حلق و حلق 7 4 اسهال 6 2 بی حالی 6 5 بی خوابی 5 3 بی قراری 4 1 بی اشتهایی 4 3 آسیب به سر 4 0 یبوست 3 1 کوفتگی 3 1 افسردگی 3 1 سقوط 3 12 تأثیر بی‌حسی ۲ ۱ اضطراب ۲ ۱ آرترالژی ۲ ۰ حالت گیجی ۲ ۰ ورم ملتحمه ۲ ۰ گوش درد ۲ ۱ ورم معده ۲ ۰ رگ به رگ شدن مفصل ۲ ۱ نوسانات خلقی ۲ ۱ گردن درد ۲ ۱ رینیت ۲ ۰ آرام بخش 2 1 * واکنش های جانبی در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام رخ داد و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 4 سال در مطالعه بالینی کودکان کنترل شده 7 روزه با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال با تشنج با شروع جزئی، شایع ترین واکنش های جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می کردند، برای رویدادهایی با میزان افزایش میزان خون و افزایش میزان داروها بیشتر بود. به دلیل دوره مواجهه کوتاه‌تر، انتظار می‌رود که بروز عوارض جانبی کمتر از سایر مطالعات اطفال در بیماران مسن‌تر باشد. بنابراین، سایر داده‌های کنترل‌شده کودکان، که در بالا ارائه شده‌اند، نیز باید در نظر گرفته شوند تا در این گروه سنی اعمال شوند. جدول 6 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران مبتلا به صرع اطفال (سنین 1 ماه تا 4 سال) تحت درمان با لوتیراستام در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب* در یک مطالعه کمکی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال سنین 1 ماه تا کمتر از 4 سال مبتلا به تشنج با شروع ناقص لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=56) % خواب‌آلودگی 13 2 تحریک‌پذیری حداقل 12% واکنش‌های ناخواسته رخ می‌دهد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در 7 روز بالینی کودکان کنترل شده رخ داد. مطالعه بر روی بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، 3٪ از بیماران دریافت کننده لوتیراستام و 2٪ دریافت کننده دارونما یا قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش جانبی دوز کاهش یافتند. هیچ واکنش نامطلوبی که منجر به قطع مصرف برای بیش از یک بیمار شود وجود نداشت. تشنج‌های میوکلونیک اگرچه الگوی واکنش‌های نامطلوب در این مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج‌های نیمه شروع دیده می‌شود متفاوت به نظر می‌رسد، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به تشنج میوکلونیک [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، درد گردن و فارنژیت بود. جدول 7 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با قرص لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 7: عوارض جانبی* در یک مطالعه تکمیلی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب‌آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 فارنژیت 7 5 0 انسداد فشاری 5 3 * عوارض جانبی در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. مطالعه کنترل شده با دارونما با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به JME، 8 درصد از بیمارانی که لوتیراستام دریافت می کردند و 2 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، مصرف آنها را قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش نامطلوب، دوز کاهش یافتند. عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان شد. تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه اگرچه الگوی واکنش های نامطلوب در این به نظر می رسد مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود متفاوت است، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران 4 سال و بالاتر با تشنج PGTC بود، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیمارانی که فرمول خوراکی لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 9 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع ژنرالیزه ایدیوپاتیک که حملات PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کردند و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند، رخ داده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 9: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 4 سال و بزرگتر با تشنج PGTC لوتیراستام (N=79) % دارونما (N=84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 بالنگ 5 6 7 واکنش‌ها در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده و در بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. در مطالعه، 5% از بیمارانی که لوتیراستام و 8% دارونما دریافت می کردند، در طول دوره درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 4 و 8 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد نمایه کلی عوارض جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده از تزریق لوتیراستام پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در بیمارانی که تزریق لوتیراستام را دریافت می کنند در سراسر جهان گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آنافیلاکسی، آنژیوادم، آگرانولوسیتوز، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، وسواس اجباری سرکوب مغز در برخی از این موارد شناسایی شده است. حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، کاهش وزن و تشدید تشنج از جمله در بیماران مبتلا به جهش SCN8A. آلوپسی با استفاده از تزریق لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که تزریق لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی ناشی از استفاده از تزریق لوتیراستام شامل تمام مواردی است که برای قرص و محلول خوراکی Levetiracetam گزارش شده است. دوزهای معادل لوتیراستام داخل وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. تشنج با شروع نسبی بزرگسالان در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران بزرگسال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از عفونت و دارونما، مانند سومینیول بود. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که قرص لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 3: عوارض جانبی* در مطالعات تکمیلی کنترل شده با دارونما، در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % آستنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 14 138 درد درد 6 فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش یافته 2 1 دوبینی 2 1 ناتوانی عاطفی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 *عوارض جانبی حداقل در 1% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. کاهش در نتیجه یک واکنش نامطلوب جدول 4 شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. جدول 4: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات تلفیقی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. داده های واکنش نامطلوب ارائه شده در زیر از تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو بالینی کنترل شده کودکان به دست آمد مطالعات با استفاده از فرمول خوراکی در کودکان 4 تا 16 ساله با شروع نسبی تشنج. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها، برای رویدادهایی با نرخ بیشتر از دارونما، خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها و تحریک پذیری بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب حاصل از مطالعات کنترل شده اطفال ادغام شده (4 تا 16 سالگی) را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران اطفال تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب* در مطالعات تکمیلی کنترل‌شده با دارونما، در کودکان 4 تا 16 ساله مبتلا به تشنج با شروع نسبی لوتیراستام (N=165) % دارونما (N=131) % سردرد 19 15 251115 نازوفارنژیت 13 9 خستگی 11 5 پرخاشگری 10 5 درد بالای شکم 9 8 سرفه 9 5 گرفتگی بینی 9 2 کاهش اشتها 8 2 رفتار غیر طبیعی 7 4 سرگیجه 7 5 تحریک پذیری 7 1 درد حلق و حلق 7 4 اسهال 6 2 بی حالی 6 5 بی خوابی 5 3 بی قراری 4 1 بی اشتهایی 4 3 آسیب به سر 4 0 یبوست 3 1 کوفتگی 3 1 افسردگی 3 1 سقوط 3 12 تأثیر بی‌حسی ۲ ۱ اضطراب ۲ ۱ آرترالژی ۲ ۰ حالت گیجی ۲ ۰ ورم ملتحمه ۲ ۰ گوش درد ۲ ۱ ورم معده ۲ ۰ رگ به رگ شدن مفصل ۲ ۱ نوسانات خلقی ۲ ۱ گردن درد ۲ ۱ رینیت ۲ ۰ آرام بخش 2 1 * واکنش های جانبی در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام رخ داد و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 4 سال در مطالعه بالینی کودکان کنترل شده 7 روزه با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال با تشنج با شروع جزئی، شایع ترین واکنش های جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می کردند، برای رویدادهایی با میزان افزایش میزان خون و افزایش میزان داروها بیشتر بود. به دلیل دوره مواجهه کوتاه‌تر، انتظار می‌رود که بروز عوارض جانبی کمتر از سایر مطالعات اطفال در بیماران مسن‌تر باشد. بنابراین، سایر داده‌های کنترل‌شده کودکان، که در بالا ارائه شده‌اند، نیز باید در نظر گرفته شوند تا در این گروه سنی اعمال شوند. جدول 6 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران مبتلا به صرع اطفال (سنین 1 ماه تا 4 سال) تحت درمان با لوتیراستام در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب* در یک مطالعه کمکی کنترل‌شده با دارونما در بیماران اطفال سنین 1 ماه تا کمتر از 4 سال مبتلا به تشنج با شروع ناقص لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=56) % خواب‌آلودگی 13 2 تحریک‌پذیری حداقل 12% واکنش‌های ناخواسته رخ می‌دهد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در 7 روز بالینی کودکان کنترل شده رخ داد. مطالعه بر روی بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، 3٪ از بیماران دریافت کننده لوتیراستام و 2٪ دریافت کننده دارونما یا قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش جانبی دوز کاهش یافتند. هیچ واکنش نامطلوبی که منجر به قطع مصرف برای بیش از یک بیمار شود وجود نداشت. تشنج‌های میوکلونیک اگرچه الگوی واکنش‌های نامطلوب در این مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج‌های نیمه شروع دیده می‌شود متفاوت به نظر می‌رسد، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به تشنج میوکلونیک [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، درد گردن و فارنژیت بود. جدول 7 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با قرص لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 7: عوارض جانبی* در یک مطالعه تکمیلی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب‌آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 فارنژیت 7 5 0 انسداد فشاری 5 3 * عوارض جانبی در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. مطالعه کنترل شده با دارونما با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به JME، 8 درصد از بیمارانی که لوتیراستام دریافت می کردند و 2 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، مصرف آنها را قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش نامطلوب، دوز کاهش یافتند. عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان شد. تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه اگرچه الگوی واکنش های نامطلوب در این به نظر می رسد مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود متفاوت است، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران 4 سال و بالاتر با تشنج PGTC بود، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیمارانی که فرمول خوراکی لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 9 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع ژنرالیزه ایدیوپاتیک که حملات PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کردند و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند، رخ داده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 9: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 4 سال و بزرگتر با تشنج PGTC لوتیراستام (N=79) % دارونما (N=84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 بالنگ 5 6 7 واکنش‌ها در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده و در بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. در مطالعه، 5% از بیمارانی که لوتیراستام و 8% دارونما دریافت می کردند، در طول دوره درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 4 و 8 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد نمایه کلی عوارض جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده از تزریق لوتیراستام پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در بیمارانی که تزریق لوتیراستام را دریافت می کنند در سراسر جهان گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آنافیلاکسی، آنژیوادم، آگرانولوسیتوز، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، وسواس اجباری سرکوب مغز در برخی از این موارد شناسایی شده است. حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، کاهش وزن و تشدید تشنج از جمله در بیماران مبتلا به جهش SCN8A. آلوپسی با استفاده از تزریق لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که تزریق لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

بارداری: سطوح پلاسمایی لوتیراستام ممکن است کاهش یابد. در دوران بارداری به دقت نظارت کنید بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (5.9، 8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله تزریق لوتیراستام قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از تزریق لوتیراستام استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با تماس با شماره 2334-888-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ در فهرست بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با تزریق لوتیراستام در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، که شامل داده های ثبت بارداری است و نشان دهنده تجربه بیش از دو دهه است، خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، لوتیراستام در دوزهای مشابه با دوزهای درمانی انسان، مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و فرزندان، افزایش بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین، کاهش رشد جنینی و فرزندان، تغییرات عصبی رفتاری در فرزندان) ایجاد کرد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی سطح خون لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لوتیراستام تأثیر بگذارد. کاهش غلظت لوتیراستام پلاسما در دوران بارداری مشاهده شده است. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود نمی تواند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های متون منتشر شده و ثبت بارداری ارتباطی با مصرف لوتیراستام در دوران بارداری و نقایص مادرزادی یا سقط جنین ثابت نکرده اند. داده های حیوانی هنگامی که لوتیراستام (0، 400، 1200 یا 3600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در موش‌ها (1200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 3000 میلی‌گرم در سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 200، 600، یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی جنینی و بروز تغییرات اسکلتی جنین در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در جنین شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً معادل MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 70، 350 یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین، کاهش وزن بدن جنین، و کاهش رشد در فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش مرگ و میر نوزادان در بالاترین میزان آزمایشات عصبی در دوران بارداری شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام به موش‌ها در طول دوره دوم بارداری و در طول دوره شیردهی هیچ اثر نامطلوب رشدی یا مادری در دوزهای تا 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لوتیراستام در شیر انسان دفع می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات تزریق لوتیراستام بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق لوتیراستام و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از تزریق لوتیراستام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق لوتیراستام برای درمان تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه تا 16 ساله ثابت شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. توصیه دوز در این بیماران اطفال بسته به گروه سنی متفاوت است و بر اساس وزن است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)]. ایمنی و اثربخشی تزریق لوتیراستام به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج میوکلونیک در نوجوانان 12 ساله و بالاتر مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تزریق لوتیراستام به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به صرع عمومی ایدیوپاتیک ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی برای درمان تشنج با شروع نسبی در بیماران کودکان زیر 1 ماه. درمان کمکی برای درمان تشنج میوکلونیک در کودکان زیر 12 سال. و درمان کمکی برای درمان تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. یک مطالعه 3 ماهه، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری تزریق لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در 98 بیمار کودک (تزریق لوتیراستام N=64، دارونما N=34) کودک، در سنین 4 سال تا 16 سال که به طور جزئی کنترل داشتند، انجام شد. دوز مورد نظر mg/kg/day 60 بود. اثرات عصبی شناختی توسط باتری توجه و حافظه Leiter-R (AM) اندازه گیری شد که جنبه های مختلف حافظه و توجه کودک را اندازه گیری می کند. اگرچه هیچ تفاوت اساسی بین گروه های تحت درمان با دارونما و دارو در تغییر میانه از سطح پایه در این باتری مشاهده نشد، این مطالعه برای ارزیابی آماری غیرفرقی دارو و دارونما کافی نبود. چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18)، یک ابزار معتبر استاندارد شده که برای ارزیابی شایستگی ها و مشکلات رفتاری/عاطفی کودک استفاده می شود، نیز در این مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل CBCL/6-18 به طور متوسط، بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با تزریق لوتیراستام را نشان داد، که یکی از هشت نمره سندرم است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان مطالعات لوتیراستام در موش‌های صحرایی جوان (در روزهای 4 تا 52 پس از زایمان) و سگ‌ها (در هفته‌های 3 تا 7 پس از زایمان) با دوزهای حداکثر 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 7 و 24 میلی‌گرم در روز حداکثر 6 بار در روز، حداکثر دوز توصیه می‌شود). بر اساس mg/m2) اثرات نامطلوبی بر رشد پس از تولد نشان نداد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی 347 نفر در مطالعات بالینی لوتیراستام که 65 سال و بیشتر سن داشتند، وجود داشت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع برای ارزیابی کافی اثربخشی تزریق لوتیراستام در این بیماران کافی نبود. Levetiracetam به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action The precise mechanism(s) by which levetiracetam exerts its antiepileptic effect is unknown. A saturable and stereoselective neuronal binding site in rat brain tissue has been described for levetiracetam. Experimental data indicate that this binding site is the synaptic vesicle protein SV2A, thought to be involved in the regulation of vesicle exocytosis. Although the molecular significance of levetiracetam binding to synaptic vesicle protein SV2A is not understood, levetiracetam and related analogs showed a rank order of affinity for SV2A which correlated with the potency of their antiseizure activity in audiogenic seizure-prone mice. These findings suggest that the interaction of levetiracetam with the SV2A protein may contribute to the antiepileptic mechanism of action of the drug.

12.2 Pharmacodynamics Effects on QTc Interval The effect of Levetiracetam Injection on QTc prolongation was evaluated in a randomized, double-blind, positive-controlled (moxifloxacin 400 mg) and placebo-controlled crossover study of Levetiracetam Injection (1000 mg or 5000 mg) in 52 healthy subjects. The upper bound of the 90% confidence interval for the largest placebo-adjusted, baseline-corrected QTc was below 10 milliseconds. Therefore, there was no evidence of significant QTc prolongation in this study.

12.3 Pharmacokinetics Equivalent doses of intravenous (IV) levetiracetam and oral levetiracetam result in equivalent Cmax, Cmin, and total systemic exposure to levetiracetam when the IV levetiracetam is administered as a 15-minute infusion. Overview Levetiracetam is rapidly and almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection and tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear and time-invariant, with low intra- and inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound (<10% bound) and its volume of distribution is close to the volume of intracellular and extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity and are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6-8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) and in subjects with renal impairment. The pharmacokinetics of levetiracetam are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures. Distribution The equivalence of levetiracetam injection and the oral formulation was demonstrated in a bioavailability study of 17 healthy volunteers. In this study, levetiracetam 1500 mg was diluted in 100 mL 0.9% sterile saline solution and was infused over 15 minutes. The selected infusion rate provided plasma concentrations of levetiracetam at the end of the infusion period similar to those achieved at Tmax after an equivalent oral dose. It is demonstrated that levetiracetam 1500 mg intravenous infusion is equivalent to levetiracetam 3 x 500 mg oral tablets. The time independent pharmacokinetic profile of levetiracetam was demonstrated following 1500 mg intravenous infusion for 4 days with BID dosing. The AUC(0-12) at steady-state was equivalent to AUCinf following an equivalent single dose. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose, route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Specific Populations Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61-88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pediatric Patients Intravenous Formulation A population pharmacokinetic analysis for the intravenous formulation was conducted in 49 pediatric patients (1 month to < 16 years of age) weighing 3-79 kg. Patients received levetiracetam as a 15-minute IV infusion at doses between 14 mg/kg/day and 60 mg/kg/day twice daily. Plasma concentrations and model derived steady-state exposure AUC (0-12) were within the range of the exposure observed in pediatric patients receiving equivalent doses of the oral solution. Oral Formulations Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 24 pediatric patients (age 6-12 years) after single oral dose (20 mg/kg) of the immediate release formulation of Levetiracetam. The body weight adjusted apparent clearance of levetiracetam was approximately 40% higher than in adults. A repeat dose pharmacokinetic study was conducted in pediatric patients (age 4-12 years) at doses of 20 mg/kg/day, 40 mg/kg/day, and 60 mg/kg/day of the immediate release formulation of Levetiracetam. The evaluation of the pharmacokinetic profile of levetiracetam and its metabolite (ucb L057) in 14 pediatric patients demonstrated rapid absorption of levetiracetam at all doses, with a Tmax of about 1 hour and a t1/2 of 5 hours across all dosing levels. The pharmacokinetics of levetiracetam in pediatric patients was linear between 20 to 60 mg/kg/day. The potential interaction of levetiracetam with other AEDs was also evaluated in these patients. Levetiracetam had no significant effect on the plasma concentrations of carbamazepine, valproic acid, topiramate or lamotrigine. However, there was about a 22% increase of apparent clearance of levetiracetam when it was co-administered with an enzyme-inducing AED (e.g., carbamazepine). Following single dose administration (20 mg/kg) of a 10% oral solution to pediatric patients with epilepsy (1 month to < 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing. Levetiracetam half-life in pediatric patients 1 month to < 4 years with epilepsy was shorter (5.3 h) than in adults (7.2 h), and apparent clearance (1.5 mL/min/kg) was faster than in adults (0.96 mL/min/kg). Population pharmacokinetic analysis showed that body weight was significantly correlated to the clearance of levetiracetam in pediatric patients; clearance increased with an increase in body weight. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.10 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Gender Levetiracetam Cmax and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross-study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50-80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30-50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr >80mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4 hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment. Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above Cmax levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of, nor high affinity substrates for, human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam Injection (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam Injection (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between Levetiracetam Injection and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Effect of AEDs in Pediatric Patients There was about a 22% increase of apparent total body clearance of levetiracetam when it was co-administered with enzyme-inducing AEDs. Dose adjustment is not recommended. Levetiracetam had no effect on plasma concentrations of carbamazepine, valproate, topiramate, or lamotrigine. Oral Contraceptives Levetiracetam Injection (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam Injection (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Co-administration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam Injection (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. Css max of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of Levetiracetam Injection on probenecid was not studied.

Equivalent doses of intravenous (IV) levetiracetam and oral levetiracetam result in equivalent Cmax, Cmin, and total systemic exposure to levetiracetam when the IV levetiracetam is administered as a 15-minute infusion. Overview Levetiracetam is rapidly and almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection and tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear and time-invariant, with low intra- and inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound (<10% bound) and its volume of distribution is close to the volume of intracellular and extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity and are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6-8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) and in subjects with renal impairment. The pharmacokinetics of levetiracetam are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures. Distribution The equivalence of levetiracetam injection and the oral formulation was demonstrated in a bioavailability study of 17 healthy volunteers. In this study, levetiracetam 1500 mg was diluted in 100 mL 0.9% sterile saline solution and was infused over 15 minutes. The selected infusion rate provided plasma concentrations of levetiracetam at the end of the infusion period similar to those achieved at Tmax after an equivalent oral dose. It is demonstrated that levetiracetam 1500 mg intravenous infusion is equivalent to levetiracetam 3 x 500 mg oral tablets. The time independent pharmacokinetic profile of levetiracetam was demonstrated following 1500 mg intravenous infusion for 4 days with BID dosing. The AUC(0-12) at steady-state was equivalent to AUCinf following an equivalent single dose. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose, route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Specific Populations Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61-88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pediatric Patients Intravenous Formulation A population pharmacokinetic analysis for the intravenous formulation was conducted in 49 pediatric patients (1 month to < 16 years of age) weighing 3-79 kg. Patients received levetiracetam as a 15-minute IV infusion at doses between 14 mg/kg/day and 60 mg/kg/day twice daily. Plasma concentrations and model derived steady-state exposure AUC (0-12) were within the range of the exposure observed in pediatric patients receiving equivalent doses of the oral solution. Oral Formulations Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 24 pediatric patients (age 6-12 years) after single oral dose (20 mg/kg) of the immediate release formulation of Levetiracetam. The body weight adjusted apparent clearance of levetiracetam was approximately 40% higher than in adults. A repeat dose pharmacokinetic study was conducted in pediatric patients (age 4-12 years) at doses of 20 mg/kg/day, 40 mg/kg/day, and 60 mg/kg/day of the immediate release formulation of Levetiracetam. The evaluation of the pharmacokinetic profile of levetiracetam and its metabolite (ucb L057) in 14 pediatric patients demonstrated rapid absorption of levetiracetam at all doses, with a Tmax of about 1 hour and a t1/2 of 5 hours across all dosing levels. The pharmacokinetics of levetiracetam in pediatric patients was linear between 20 to 60 mg/kg/day. The potential interaction of levetiracetam with other AEDs was also evaluated in these patients. Levetiracetam had no significant effect on the plasma concentrations of carbamazepine, valproic acid, topiramate or lamotrigine. However, there was about a 22% increase of apparent clearance of levetiracetam when it was co-administered with an enzyme-inducing AED (e.g., carbamazepine). Following single dose administration (20 mg/kg) of a 10% oral solution to pediatric patients with epilepsy (1 month to < 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing. Levetiracetam half-life in pediatric patients 1 month to < 4 years with epilepsy was shorter (5.3 h) than in adults (7.2 h), and apparent clearance (1.5 mL/min/kg) was faster than in adults (0.96 mL/min/kg). Population pharmacokinetic analysis showed that body weight was significantly correlated to the clearance of levetiracetam in pediatric patients; clearance increased with an increase in body weight. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.10 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Gender Levetiracetam Cmax and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross-study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50-80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30-50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr >80mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4 hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment. Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above Cmax levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of, nor high affinity substrates for, human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam Injection (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam Injection (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between Levetiracetam Injection and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Effect of AEDs in Pediatric Patients There was about a 22% increase of apparent total body clearance of levetiracetam when it was co-administered with enzyme-inducing AEDs. Dose adjustment is not recommended. Levetiracetam had no effect on plasma concentrations of carbamazepine, valproate, topiramate, or lamotrigine. Oral Contraceptives Levetiracetam Injection (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam Injection (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Co-administration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam Injection (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. Css max of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of Levetiracetam Injection on probenecid was not studied.