لوتیراستام

از محلول خوراکی برای بیماران اطفال با وزن بدن ≤ 20 کیلوگرم استفاده کنید (2.1) برای بیماران اطفال، از دوز بر اساس وزن محلول خوراکی با یک دستگاه اندازه گیری کالیبره شده (نه قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی) استفاده کنید (2.1) تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا ماهانه درمان کمکی: 6 میلی گرم در ماه تا 7 بار در روز) افزایش 7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.2) 6 ماه تا کمتر از 4 سال: 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز. افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.2) 4 سال تا کمتر از 16 سال: 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز. افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.2) بزرگسالان 16 سال و بالاتر: 500 میلی گرم دو بار در روز. افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز. افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.3). تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه 6 سال تا کمتر از 16 سال: 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.4) بزرگسالان 16 سال و بالاتر: 500 میلی گرم دو بار در روز، افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.4) بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیه، تنظیم دوز بر اساس کلیرانس کراتینین تخمینی بیمار توصیه می شود (2.5، 8.6).

2.1 دستورالعمل مهم تجویز محلول خوراکی Levetiracetam به صورت خوراکی با یا بدون غذا داده می شود. رژیم دوز محلول خوراکی لوتیراستام به اندیکاسیون، گروه سنی، شکل دوز (محلول خوراکی) و عملکرد کلیه بستگی دارد. محلول خوراکی را برای بیماران کودکان با وزن ≤ 20 کیلوگرم تجویز کنید. محلول خوراکی را برای کودکان با وزن بالای 20 کیلوگرم تجویز کنید. هنگام استفاده از محلول خوراکی در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن (میلی گرم بر کیلوگرم) با استفاده از یک دستگاه اندازه گیری مدرج (نه قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی) است.

2.2 دوز برای تشنج با شروع جزئی دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی یکسان است. همانطور که در زیر مشخص شده است. بزرگسالان 16 سال و بزرگتر درمان را با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز، با دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه درمان را با دوز روزانه 14 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 14 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 42 میلی گرم بر کیلوگرم (21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 35 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 6 ماه تا کمتر از 4 سال درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را در 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 47 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 4 سال تا کمتر از 16 سال درمان را با دوز روزانه 20 mg/kg در 2 دوز منقسم (10 mg/kg دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه mg/kg 44 بود. حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم در روز بود. محاسبه دوز بر اساس وزن محلول خوراکی لوتیراستام برای بیماران کودکان محاسبه زیر باید برای تعیین دوز روزانه مناسب محلول خوراکی برای بیماران اطفال استفاده شود: شرح تصویر 2.3 دوز برای تشنج میوکلونیک در بیماران 12 ساله و بزرگتر مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است.

2.4 دوز برای تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه بزرگسالان 16 سال و بالاتر درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کودکان 6 تا 16 سال کمتر درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از mg/kg/day 60 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران با وزن بدن ≤ 20 کیلوگرم باید با محلول خوراکی مصرف شوند. بیماران با وزن بدن بیش از 20 کیلوگرم را می توان با قرص یا محلول خوراکی مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

2.5 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی دوز محلول خوراکی لوتیراستام باید با توجه به وضعیت عملکرد کلیوی بیماران جداگانه تنظیم شود. تنظیم دوز توصیه شده برای بزرگسالان در جدول 1 نشان داده شده است. برای محاسبه دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس کراتینین تنظیم شده برای سطح بدن باید محاسبه شود. برای انجام این کار، ابتدا باید تخمینی از کلیرانس کراتینین (CLcr) بیماران بر حسب میلی لیتر در دقیقه با استفاده از فرمول زیر محاسبه شود: سپس CLcr برای سطح بدن (BSA) به صورت زیر تنظیم می شود: جدول 1: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min/1.73m 2) دوز (mg) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 - 80 500 Mo20 - 105 هر 105 ساعت به 750 هر 12 ساعت شدید < 30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز ---- 500 تا 1000 پس از دیالیز، دوز مکمل 250 تا 500 میلی گرم است. توصیه می شود. هر 24 ساعت fig2 fig3 2.6 قطع مصرف لوتیراستام برای کاهش خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، از قطع ناگهانی لوتیراستام خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید.

2.1 دستورالعمل مهم تجویز محلول خوراکی Levetiracetam به صورت خوراکی با یا بدون غذا داده می شود. رژیم دوز محلول خوراکی لوتیراستام به اندیکاسیون، گروه سنی، شکل دوز (محلول خوراکی) و عملکرد کلیه بستگی دارد. محلول خوراکی را برای کودکان با وزن ≤ 20 کیلوگرم تجویز کنید. محلول خوراکی را برای کودکان با وزن بالای 20 کیلوگرم تجویز کنید. هنگام استفاده از محلول خوراکی در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن (میلی گرم بر کیلوگرم) با استفاده از یک دستگاه اندازه گیری مدرج (نه قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی) است.

2.2 دوز برای تشنج با شروع جزئی دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی یکسان است. همانطور که در زیر مشخص شده است. بزرگسالان 16 سال و بزرگتر درمان را با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز، با دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه درمان را با دوز روزانه 14 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 14 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 42 میلی گرم بر کیلوگرم (21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 35 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 6 ماه تا کمتر از 4 سال درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را در 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 47 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 4 سال تا کمتر از 16 سال درمان را با دوز روزانه 20 mg/kg در 2 دوز منقسم (10 mg/kg دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه mg/kg 44 بود. حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم در روز بود. محاسبه دوز بر اساس وزن محلول خوراکی لوتیراستام برای بیماران اطفال محاسبه زیر باید برای تعیین دوز مناسب روزانه محلول خوراکی برای بیماران اطفال استفاده شود: شرح تصویر

2.3 دوز برای تشنج میوکلونیک در بیماران 12 ساله و بزرگتر مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است.

2.4 دوز برای تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه بزرگسالان 16 سال و بالاتر درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کودکان 6 تا 16 سال کمتر درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از mg/kg/day 60 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران با وزن بدن ≤ 20 کیلوگرم باید با محلول خوراکی مصرف شوند. بیماران با وزن بدن بیش از 20 کیلوگرم را می توان با قرص یا محلول خوراکی مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

2.5 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی دوز محلول خوراکی لوتیراستام باید با توجه به وضعیت عملکرد کلیوی بیماران جداگانه تنظیم شود. تنظیم دوز توصیه شده برای بزرگسالان در جدول 1 نشان داده شده است. برای محاسبه دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس کراتینین تنظیم شده برای سطح بدن باید محاسبه شود. برای انجام این کار، ابتدا باید تخمینی از کلیرانس کراتینین (CLcr) بیماران بر حسب میلی لیتر در دقیقه با استفاده از فرمول زیر محاسبه شود: سپس CLcr برای سطح بدن (BSA) به صورت زیر تنظیم می شود: جدول 1: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min/1.73m 2) دوز (mg) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 - 80 500 Mo20 - 105 هر 105 ساعت به 750 هر 12 ساعت شدید < 30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز ---- 500 تا 1000 پس از دیالیز، دوز مکمل 250 تا 500 میلی گرم است. توصیه می شود. هر 24 ساعت fig2 fig3

2.6 قطع مصرف لوتیراستام برای کاهش خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، از قطع ناگهانی لوتیراستام خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های رفتاری از جمله علائم روان پریشی، افکار خودکشی، تحریک پذیری، و رفتار پرخاشگرانه مشاهده شده است. نظارت بر بیماران از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی (5.1) رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر افسردگی جدید یا بدتر، افکار/رفتار خودکشی و/یا تغییرات غیرمعمول در خلق و خوی یا رفتار زیر نظر بگیرید (5.2) از نظر خواب‌آلودگی و خستگی نظارت کنید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام کسب نکرده‌اند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند (5.3) واکنش‌های جدی پوستی: در اولین نشانه بثورات پوستی، لوتیراستام را قطع کنید، مگر اینکه به وضوح مرتبط با دارو نباشد. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که در مورد Levetiracetam (5.7) تجربه کسب نکرده اند، از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند. تشنج قطع مصرف: محلول خوراکی لوتیراستام باید به تدریج قطع شود (5.8)

5.1 ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی لوتیراستام ممکن است باعث ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی شود. بیماران تحت درمان با لوتیراستام باید از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی تحت نظر باشند. ناهنجاری های رفتاری در مطالعات بالینی، 13 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و 38 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام اطفال (4 تا 16 سال) در مقایسه با 6 درصد و 19 درصد از بیماران بزرگسال و اطفال تحت درمان با دارونما، علائم رفتاری غیر روان پریشی، اضطراب، اضطراب، اضطراب، اضطراب گزارش شده را تجربه کردند. مسخ شخصیت، افسردگی، ناتوانی عاطفی، خصومت، هیپرکینزی، تحریک پذیری، عصبی بودن، روان رنجوری و اختلال شخصیت). یک مطالعه تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال) انجام شد. نتایج حاصل از یک تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان دهنده بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (یکی از هشت بعد رفتار) است که به روشی استاندارد و سیستماتیک با استفاده از یک ابزار معتبر، چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18) اندازه‌گیری می‌شود. در مطالعات بالینی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، تحریک پذیری در 12 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعات بالینی، 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. به طور کلی، 11٪ از بیماران کودکان تحت درمان با لوتیراستام علائم رفتاری مرتبط با قطع یا کاهش دوز را تجربه کردند، در مقایسه با 6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. علائم روان پریشی در مطالعات بالینی، 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام، 2% از بیماران اطفال 4 تا 16 ساله تحت درمان با لوتیراستام، و 17% از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام در سنین 1 ماه تا 4 سال، علائم روان پریشی را تجربه کردند، در مقایسه با 0.2% در گروه های سنی و 2% که تحت درمان با لوتیراستام بودند. در یک مطالعه کنترل‌شده که اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام را در بیماران کودکان 4 تا 16 ساله ارزیابی کرد، 1.6٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام پارانویا را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما. در همان مطالعه، 3.1٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام حالت گیجی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، دو بیمار بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام (0.3%) در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. تفاوتی بین بیماران تحت درمان با دارو و دارونما در بروز کودکانی که درمان را به دلیل واکنش‌های جانبی سایکوتیک و غیرسایکوتیک قطع کردند، وجود نداشت.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله لوتیراستام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهند. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی به یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ CI: 1.2، 2.7) در مقایسه با بیمارانی که به خودکشی فکر می کردند یا به خودکشی می پردازند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز لوتیراستام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.3 خواب آلودگی و خستگی لوتیراستام ممکن است باعث خواب آلودگی و خستگی شود. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر. خواب‌آلودگی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که حملات نسبی را تجربه می‌کردند، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب‌آلودگی را گزارش کردند. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0٪ در گروه دارونما جدی در نظر گرفته شد. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. آستنی در مطالعات بالینی کنترل شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج های نیمه شروع را تجربه می کردند، 15% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 9% بیماران تحت درمان با دارونما، آستنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. به طور کلی، بروز خواب‌آلودگی و خستگی در مطالعات تشنج با شروع نسبی کودکان، و در مطالعات میوکلونیک و تشنج تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه کودکان و بزرگسالان با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع جزئی بزرگسالان قابل مقایسه بود.

5.4 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه ها در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها می باشد. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم در بیمار، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. در صورتی که علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی پس از مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله لوتیراستام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید مصرف لوتیراستام را قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 مشکلات هماهنگی Levetiracetam ممکن است مشکلات هماهنگی ایجاد کند. در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران بالغ با مطالعات تشنج با شروع نسبی، 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 1.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است). در مجموع 0.4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده، درمان Levetiracetam را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان با Levetiracetam به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد Levetiracetam به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو می تواند بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی بگذارد یا خیر.

5.8 تشنج قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، لوتیراستام به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، عموماً باید به تدریج قطع شود. اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی، ترک مورد نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.9 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع جزئی بزرگسالان جزئی، اما از نظر آماری معنی دار، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در گروه شاهد، در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 x 106/mm3) کاهش می یابد. در مجموع 3.2٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤ 2.8 x 109 / L) کاهش WBC داشتند و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل 19 x ≥1 (10 × L) به طور قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 16 سال کاهش آماری معنی داری در تعداد WBC و نوتروفیل در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با دارونما مشاهده شد. میانگین کاهش در گروه تحت درمان با لوتیراستام به ترتیب 0.4- × 109 / L و 0.3 - 109 / L بود، در حالی که در گروه دارونما افزایش اندکی وجود داشت. میانگین تعداد نسبی لنفوسیت ها در بیماران تحت درمان با لوتیراستام 1.7 درصد افزایش یافت، در مقایسه با کاهش 4 درصدی در بیماران دارونما (از لحاظ آماری معنی دار). در کارآزمایی کنترل‌شده، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با لوتیراستام دارای مقدار WBC غیرطبیعی پایین احتمالاً از نظر بالینی قابل توجهی بودند (3٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقابل 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما)، با این حال، تفاوت آشکاری بین گروه‌های درمان با توجه به تعداد نوتروفیل‌ها وجود نداشت (5٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام 4). هیچ بیماری به دلیل کاهش تعداد WBC یا نوتروفیل قطع نشد. در مطالعه کنترل شده ایمنی شناختی و عصب روانشناختی، 5 بیمار (8.6٪) در گروه تحت درمان با لوتیراستام و دو بیمار (6.1٪) در گروه تحت درمان با دارونما دارای مقادیر بالای ائوزینوفیل بودند که احتمالاً از نظر بالینی معنی دار بود (≥ 10٪ یا ≥ 0.7 × 109).

5.10 افزایش فشار خون در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، خطر افزایش قابل توجهی افزایش فشار خون دیاستولیک در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (17٪) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (2٪) مشاهده شد. تفاوت کلی در میانگین فشار خون دیاستولیک بین گروه های درمانی وجود نداشت. این تفاوت بین گروه های درمانی لوتیراستام و دارونما در مطالعات کودکان بزرگتر یا بزرگسالان مشاهده نشد. بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال را برای افزایش فشار خون دیاستولیک تحت نظر بگیرید.

5.11 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

5.1 ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی لوتیراستام ممکن است باعث ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی شود. بیماران تحت درمان با لوتیراستام باید از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی تحت نظر باشند. ناهنجاری های رفتاری در مطالعات بالینی، 13 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و 38 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام اطفال (4 تا 16 سال) در مقایسه با 6 درصد و 19 درصد از بیماران بزرگسال و اطفال تحت درمان با دارونما، علائم رفتاری غیر روان پریشی، اضطراب، اضطراب، اضطراب، اضطراب گزارش شده را تجربه کردند. مسخ شخصیت، افسردگی، ناتوانی عاطفی، خصومت، هیپرکینزی، تحریک پذیری، عصبی بودن، روان رنجوری و اختلال شخصیت). یک مطالعه تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال) انجام شد. نتایج حاصل از یک تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان دهنده بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (یکی از هشت بعد رفتار) است که به روشی استاندارد و سیستماتیک با استفاده از یک ابزار معتبر، چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18) اندازه‌گیری می‌شود. در مطالعات بالینی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، تحریک پذیری در 12 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعات بالینی، 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. به طور کلی، 11٪ از بیماران کودکان تحت درمان با لوتیراستام علائم رفتاری مرتبط با قطع یا کاهش دوز را تجربه کردند، در مقایسه با 6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. علائم روان پریشی در مطالعات بالینی، 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام، 2% از بیماران اطفال 4 تا 16 ساله تحت درمان با لوتیراستام، و 17% از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام در سنین 1 ماه تا 4 سال، علائم روان پریشی را تجربه کردند، در مقایسه با 0.2% در گروه های سنی و 2% که تحت درمان با لوتیراستام بودند. در یک مطالعه کنترل‌شده که اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام را در بیماران کودکان 4 تا 16 ساله ارزیابی کرد، 1.6٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام پارانویا را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما. در همان مطالعه، 3.1٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام حالت گیجی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، دو بیمار بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام (0.3%) در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. تفاوتی بین بیماران تحت درمان با دارو و دارونما در بروز کودکانی که درمان را به دلیل واکنش‌های جانبی سایکوتیک و غیرسایکوتیک قطع کردند، وجود نداشت.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله لوتیراستام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهند. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی به یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ CI: 1.2، 2.7) در مقایسه با بیمارانی که به خودکشی فکر می کردند یا به خودکشی می پردازند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هر کسی که قصد تجویز لوتیراستام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.3 خواب آلودگی و خستگی لوتیراستام ممکن است باعث خواب آلودگی و خستگی شود. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر. خواب‌آلودگی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که حملات نسبی را تجربه می‌کردند، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب‌آلودگی را گزارش کردند. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0٪ در گروه دارونما جدی در نظر گرفته شد. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. آستنی در مطالعات بالینی کنترل شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج های نیمه شروع را تجربه می کردند، 15% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 9% بیماران تحت درمان با دارونما، آستنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. به طور کلی، بروز خواب‌آلودگی و خستگی در مطالعات تشنج با شروع نسبی کودکان، و در مطالعات میوکلونیک و تشنج تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه کودکان و بزرگسالان با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع جزئی بزرگسالان قابل مقایسه بود.

5.4 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه ها در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها می باشد. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم در بیمار، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. در صورتی که علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی پس از مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله لوتیراستام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید مصرف لوتیراستام را قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 مشکلات هماهنگی Levetiracetam ممکن است مشکلات هماهنگی ایجاد کند. در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران بالغ با مطالعات تشنج با شروع نسبی، 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با Levetiracetam در مقایسه با 1.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است). در مجموع 0.4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده، درمان Levetiracetam را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با Levetiracetam و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان با Levetiracetam به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد Levetiracetam به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو می تواند بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی بگذارد یا خیر.

5.8 تشنج قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، لوتیراستام به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، عموماً باید به تدریج قطع شود. اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی، ترک مورد نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.9 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع جزئی بزرگسالان جزئی، اما از نظر آماری معنی دار، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در گروه شاهد، در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 x 106/mm3) کاهش می یابد. در مجموع 3.2٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤ 2.8 x 109 / L) کاهش WBC داشتند و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل 19 x ≥1 (10 × L) به طور قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 16 سال کاهش آماری معنی داری در تعداد WBC و نوتروفیل در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با دارونما مشاهده شد. میانگین کاهش در گروه تحت درمان با لوتیراستام به ترتیب 0.4- × 109 / L و 0.3 - 109 / L بود، در حالی که در گروه دارونما افزایش اندکی وجود داشت. میانگین تعداد نسبی لنفوسیت ها در بیماران تحت درمان با لوتیراستام 1.7 درصد افزایش یافت، در مقایسه با کاهش 4 درصدی در بیماران دارونما (از لحاظ آماری معنی دار). در کارآزمایی کنترل‌شده، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با لوتیراستام دارای مقدار WBC غیرطبیعی پایین احتمالاً از نظر بالینی قابل توجهی بودند (3٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقابل 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما)، با این حال، تفاوت آشکاری بین گروه‌های درمان با توجه به تعداد نوتروفیل‌ها وجود نداشت (5٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام 4). هیچ بیماری به دلیل کاهش تعداد WBC یا نوتروفیل قطع نشد. در مطالعه کنترل شده ایمنی شناختی و عصب روانشناختی، 5 بیمار (8.6٪) در گروه تحت درمان با لوتیراستام و دو بیمار (6.1٪) در گروه تحت درمان با دارونما دارای مقادیر بالای ائوزینوفیل بودند که احتمالاً از نظر بالینی معنی دار بود (≥ 10٪ یا ≥ 0.7 × 109).

5.10 افزایش فشار خون در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، خطر افزایش قابل توجهی افزایش فشار خون دیاستولیک در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (17٪) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (2٪) مشاهده شد. تفاوت کلی در میانگین فشار خون دیاستولیک بین گروه های درمانی وجود نداشت. این تفاوت بین گروه های درمانی لوتیراستام و دارونما در مطالعات کودکان بزرگتر یا بزرگسالان مشاهده نشد. بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال را برای افزایش فشار خون دیاستولیک تحت نظر بگیرید.

5.11 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: ناهنجاری‌های رفتاری و علائم روان‌پریشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خواب‌آلودگی و خستگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و سیستمیک علائم (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ] مشکلات هماهنگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ناهنجاری های هماتولوژیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] افزایش فشار خون قبل از 1.5. عوارض جانبی رایج (بروز ≥ 5% بیشتر از دارونما) عبارتند از: بیماران بزرگسال: خواب آلودگی، آستنی، عفونت و سرگیجه (6.1) بیماران اطفال: خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها، و تحریک پذیری (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Quagen Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-8898603 F. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Partial-Onset Seizures Adults In controlled clinical studies in adults with partial-onset seizures [see Clinical Studies (14.1) ] the most common adverse reactions in patients receiving levetiracetam in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, were somnolence, asthenia, infection, and dizziness. Of the most common adverse reactions in adults experiencing partial-onset seizures, asthenia, somnolence, and dizziness occurred predominantly during the first 4 weeks of treatment with levetiracetam. Table 3 lists adverse reactions that occurred in at least 1% of adult epilepsy patients receiving levetiracetam in placebo-controlled studies and were numerically more common than in patients treated with placebo. In these studies, either levetiracetam or placebo was added to concurrent AED therapy. Table 3: Adverse Reactions in Pooled Placebo-Controlled, Adjunctive Studies in Adults Experiencing Partial-Onset Seizures Levetiracetam (N=769) % Placebo (N=439) % Asthenia 15 9 Somnolence 15 8 Headache 14 13 Infection 13 8 Dizziness 9 4 Pain 7 6 Pharyngitis 6 4 Depression 4 2 Nervousness 4 2 Rhinitis 4 3 Anorexia 3 2 Ataxia 3 1 Vertigo 3 1 Amnesia 2 1 Anxiety 2 1 Cough Increased 2 1 Diplopia 2 1 Emotional Lability 2 0 Hostility 2 1 Paresthesia 2 1 Sinusitis 2 1 In controlled adult clinical studies, 15% of patients receiving levetiracetam and 12% receiving placebo either discontinued or had a dose reduction as a result of an adverse reaction. Table 4 lists the most common (>1%) adverse reactions that resulted in discontinuation or dose reduction and that occurred more frequently in levetiracetam-treated patients than in placebo-treated patients. Table 4: Adverse Reactions that Resulted in Discontinuation or Dose Reduction in Placebo-Controlled Studies in Adult Patients Experiencing Partial-Onset Seizures Adverse Reaction Levetiracetam (N=769)% Placebo (N=439) % Somnolence 4 2 Dizziness 1 0 Pediatric Patients 4 Years To < 16 Years The adverse reaction data presented below was obtained from a pooled analysis of two controlled pediatric clinical studies in pediatric patients 4 to 16 years of age with partial-onset seizures. The most common adverse reactions in pediatric patients receiving levetiracetam in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, were fatigue, aggression, nasal congestion, decreased appetite, and irritability. Table 5 lists adverse reactions from the pooled pediatric controlled studies (4 to 16 years of age) that occurred in at least 2% of pediatric levetiracetam-treated patients and were numerically more common than in pediatric patients treated with placebo. In these studies, either levetiracetam or placebo was added to concurrent AED therapy. Table 5: Adverse Reactions in Pooled Placebo-Controlled, Adjunctive Studies in Pediatric Patients Ages 4 to 16 Years Experiencing Partial-Onset Seizures Levetiracetam (N=165) % Placebo (N=131) % Headache 19 15 Nasopharyngitis 15 12 Vomiting 15 12 Somnolence 13 9 Fatigue 11 5 Aggression 10 5 Cough 9 5 Nasal Congestion 9 2 Upper Abdominal Pain 9 8 Decreased Appetite 8 2 Abnormal Behavior 7 4 Dizziness 7 5 Irritability 7 1 Pharyngolaryngeal Pain 7 4 Diarrhea 6 2 Lethargy 6 5 Insomnia 5 3 Agitation 4 1 Anorexia 4 3 Head Injury 4 0 Altered Mood 3 1 Constipation 3 1 Contusion 3 1 Depression 3 1 Fall 3 2 Influenza 3 1 Affect Lability 2 1 Anxiety 2 1 Arthralgia 2 0 Confusional State 2 0 Conjunctivitis 2 0 Ear Pain 2 1 Gastroenteritis 2 0 Joint Sprain 2 1 Mood Swings 2 1 Neck Pain 2 1 Rhinitis 2 0 Sedation 2 1 In the controlled pooled pediatric clinical studies in patients 4 to 16 years of age, 7% of patients receiving levetiracetam and 9% receiving placebo discontinued as a result of an adverse reaction. Pediatric Patients 1 Month to < 4 Years In the 7-day, controlled pediatric clinical study in children 1 month to less than 4 years of age with partial-onset seizures, the most common adverse reactions in patients receiving levetiracetam in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, were somnolence and irritability. Because of the shorter exposure period, incidences of adverse reactions are expected to be lower than in other pediatric studies in older patients. Therefore, other controlled pediatric data, presented above, should also be considered to apply to this age group. Table 6 lists adverse reactions that occurred in at least 5% of pediatric epilepsy patients (ages 1 month to < 4 years) treated with levetiracetam in the placebo-controlled study and were numerically more common than in patients treated with placebo. In this study, either levetiracetam or placebo was added to concurrent AED therapy. Table 6: Adverse Reactions in a Placebo-Controlled, Adjunctive Study in Pediatric Patients Ages 1 Month to < 4 Years Experiencing Partial-Onset Seizures Levetiracetam (N=60) % Placebo (N=56) % Somnolence 13 2 Irritability 12 0 In the 7-day controlled pediatric clinical study in patients 1 month to < 4 years of age, 3% of patients receiving levetiracetam and 2% receiving placebo either discontinued or had a dose reduction as a result of an adverse reaction. There was no adverse reaction that resulted in discontinuation for more than one patient. Myoclonic Seizures Although the pattern of adverse reactions in this study seems somewhat different from that seen in patients with partial-onset seizures, this is likely due to the much smaller number of patients in this study compared to partial seizure studies. The adverse reaction pattern for patients with JME is expected to be essentially the same as for patients with partial seizures. In the controlled clinical study in patients 12 years of age and older with myoclonic seizures [see Clinical Studies (14.2) ], the most common adverse reactions in patients receiving levetiracetam in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, were somnolence, neck pain, and pharyngitis. Table 7 lists adverse reactions that occurred in at least 5% of juvenile myoclonic epilepsy patients experiencing myoclonic seizures treated with levetiracetam and were numerically more common than in patients treated with placebo. In this study, either levetiracetam or placebo was added to concurrent AED therapy. Table 7: Adverse Reactions in a Placebo-Controlled, Adjunctive Study in Patients 12 Years of Age and Older with Myoclonic Seizures Levetiracetam (N=60) % Placebo (N=60) % Somnolence 12 2 Neck pain 8 2 Pharyngitis 7 0 Depression 5 2 Influenza 5 2 Vertigo 5 3 In the placebo-controlled study, 8% of patients receiving levetiracetam and 2% receiving placebo either discontinued or had a dose reduction as a result of an adverse reaction. The adverse reactions that led to discontinuation or dose reduction and that occurred more frequently in levetiracetam-treated patients than in placebo-treated patients are presented in Table 8. Table 8: Adverse Reactions That Resulted in Discontinuation or Dose Reduction in A Placebo-Controlled Study in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy Adverse Reaction Levetiracetam (N=60) % Placebo (N=60) % Anxiety 3 2 Depressed mood 2 0 Depression 2 0 Diplopia 2 0 Hypersomnia 2 0 Insomnia 2 0 Irritability 2 0 Nervousness 2 0 Somnolence 2 0 Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures Although the pattern of adverse reactions in this study seems somewhat different from that seen in patients with partial-onset seizures, this is likely due to the much smaller number of patients in this study compared to partial seizure studies. The adverse reaction pattern for patients with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures is expected to be essentially the same as for patients with partial seizures. In the controlled clinical study that included patients 4 years of age and older with PGTC seizures [see Clinical Studies (14.3) ], the most common adverse reaction in patients receiving levetiracetam in combination with other AEDs, for events with rates greater than placebo, was nasopharyngitis. Table 9 lists adverse reactions that occurred in at least 5% of idiopathic generalized epilepsy patients experiencing PGTC seizures treated with levetiracetam and were numerically more common than in patients treated with placebo. In this study, either levetiracetam or placebo was added to concurrent AED therapy. Table 9: Adverse Reactions in a Placebo-Controlled, Adjunctive Study in Patients 4 Years of Age and Older with PGTC Seizures Levetiracetam (N=79) % Placebo (N=84) % Nasopharyngitis 14 5 Fatigue 10 8 Diarrhea 8 7 Irritability 6 2 Mood swings 5 1 In the placebo-controlled study, 5% of patients receiving levetiracetam and 8% receiving placebo either discontinued or had a dose reduction during the treatment period as a result of an adverse reaction. This study was too small to adequately characterize the adverse reactions that could be expected to result in discontinuation of treatment in this population. It is expected that the adverse reactions that would lead to discontinuation in this population would be similar to those resulting in discontinuation in other epilepsy trials (see tables 4 and 8). In addition, the following adverse reactions were seen in other controlled adult studies of levetiracetam: balance disorder, disturbance in attention, eczema, memory impairment, myalgia, and blurred vision. Comparison Of Gender, Age and Race The overall adverse reaction profile of levetiracetam was similar between females and males. There are insufficient data to support a statement regarding the distribution of adverse reactions by age and race.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of levetiracetam. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The following adverse reactions have been reported in patients receiving marketed levetiracetam worldwide. The listing is alphabetized: abnormal liver function test, acute kidney injury , anaphylaxis, angioedema, agranulocytosis, choreoathetosis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), dyskinesia, erythema multiforme, hepatic failure, hepatitis, hyponatremia, muscular weakness, obsessive-compulsive disorders (OCD), pancreatitis, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of these cases), panic attack, thrombocytopenia, weight loss, and worsening of seizures including in patients with SCN8A mutations. Alopecia has been reported with levetiracetam use; recovery was observed in majority of cases where levetiracetam was discontinued.

Pregnancy: Plasma levels of levetiracetam may be decreased and therefore need to be monitored closely during pregnancy. Based on animal data, may cause fetal harm (5.11 , 8.1)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to antiepileptic drugs (AEDs), including levetiracetam, during pregnancy. Encourage women who are taking levetiracetam, during pregnancy to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry by calling 1-888-233-2334 or visiting http://www.aedpregnancyregistry.org/. Risk Summary Prolonged experience with levetiracetam, in pregnant women has not identified a drug associated risk of major birth defects or miscarriage, based on published literature, which includes data from pregnancy registries and reflects experience over two decades [see Human Data]. In animal studies, levetiracetam produced developmental toxicity (increased embryofetal and offspring mortality, increased incidences of fetal structural abnormalities, decreased embryofetal and offspring growth, neurobehavioral alterations in offspring) at doses similar to human therapeutic doses [see Animal Data]. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. Clinical Considerations Levetiracetam blood levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Physiological changes during pregnancy may affect levetiracetam concentration. Decrease in levetiracetam plasma concentrations has been observed during pregnancy. This decrease is more pronounced during the third trimester. Dose adjustments may be necessary to maintain clinical response. Data Human Data While available studies cannot definitively establish the absence of risk, data from the published literature and pregnancy registries have not established an association with levetiracetam use during pregnancy and major birth defects or miscarriage. Animal Data When levetiracetam (0, 400, 1200, or 3600 mg/kg/day) was administered orally to pregnant rats during the period of organogenesis, reduced fetal weights and increased incidence of fetal skeletal variations were observed at the highest dose tested. There was no evidence of maternal toxicity. The no-effect dose for adverse effects on embryofetal developmental in rats (1200 mg/kg/day) is approximately 4 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 3000 mg on a body surface area (mg/m²) basis. Oral administration of levetiracetam (0, 200, 600, or 1800 mg/kg/day) to pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in increased embryofetal mortality and incidence of fetal skeletal variations at the mid and high dose and decreased fetal weights and increased incidence of fetal malformations at the high dose, which was associated with maternal toxicity. The no-effect dose for adverse effects on embryofetal development in rabbits (200 mg/kg/day) is approximately equivalent to the MRHD on a mg/m² basis. Oral administration of levetiracetam (0, 70, 350, or 1800 mg/kg/day) to female rats throughout pregnancy and lactation led to an increased incidence of fetal skeletal variations, reduced fetal body weight, and decreased growth in offspring at the mid and high doses and increased pup mortality and neurobehavioral alterations in offspring at the highest dose tested. There was no evidence of maternal toxicity. The no-effect dose for adverse effects on pre- and postnatal development in rats (70 mg/kg/day) is less than the MRHD on a mg/m 2 basis. Oral administration of levetiracetam to rats during the latter part of gestation and throughout lactation produced no adverse developmental or maternal effects at doses of up to 1800 mg/kg/day (6 times the MRHD on a mg/m² basis).

8.2 Lactation Risk Summary Levetiracetam is excreted in human milk. There are no data on the effects of levetiracetam on the breastfed infant, or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for levetiracetam and any potential adverse effects on the breastfed infant from levetiracetam or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of levetiracetam for the treatment of partial-onset seizures in patients 1 month to 16 years of age have been established [see Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Studies (14.1) ]. The dosing recommendation in these pediatric patients varies according to age group and is weight-based [see Dosage and Administration (2.2) ] . The safety and effectiveness of levetiracetam as adjunctive therapy for the treatment of myoclonic seizures in adolescents 12 years of age and older with juvenile myoclonic epilepsy have been established [see Clinical Studies (14.2) ]. The safety and effectiveness of levetiracetam as adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures in pediatric patients 6 years of age and older with idiopathic generalized epilepsy have been established [see Clinical Studies (14.3) ]. Safety and effectiveness for the treatment of partial-onset seizures in pediatric patients below the age of 1 month; adjunctive therapy for the treatment of myoclonic seizures in pediatric patients below the age of 12 years; and adjunctive therapy for the treatment of primary generalized tonic-clonic seizures in pediatric patients below the age of 6 years have not been established. A 3-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study was performed to assess the neurocognitive and behavioral effects of levetiracetam as adjunctive therapy in 98 (levetiracetam N=64, placebo N=34) pediatric patients, ages 4 to 16 years old, with partial seizures that were inadequately controlled. The target dose was 60 mg/kg/day. Neurocognitive effects were measured by the Leiter-R Attention and Memory (AM) Battery, which measures various aspects of a child's memory and attention. Although no substantive differences were observed between the placebo and drug treated groups in the median change from baseline in this battery, the study was not adequate to assess formal statistical non-inferiority of the drug and placebo. The Achenbach Child Behavior Checklist (CBCL/6-18), a standardized validated tool used to assess a child’s competencies and behavioral/emotional problems, was also assessed in this study. An analysis of the CBCL/6-18 indicated on average a worsening in levetiracetam-treated patients in aggressive behavior, one of the eight syndrome scores [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Juvenile Animal Toxicity Data Studies of levetiracetam in juvenile rats (dosed on postnatal days 4 through 52) and dogs (dosed from postnatal weeks 3 through 7) at doses of up to 1800 mg/kg/day (approximately 7 and 24 times, respectively, the maximum recommended pediatric dose of 60 mg/kg/day on a mg/m 2 basis) did not demonstrate adverse effects on postnatal development.

8.5 Geriatric Use There were 347 subjects in clinical studies of levetiracetam that were 65 and over. No overall differences in safety were observed between these subjects and younger subjects. There were insufficient numbers of elderly subjects in controlled trials of epilepsy to adequately assess the effectiveness of levetiracetam in these patients. Levetiracetam is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.6 Renal Impairment Clearance of levetiracetam is decreased in patients with renal impairment and is correlated with creatinine clearance [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Dose adjustment is recommended for patients with impaired renal function and supplemental doses should be given to patients after dialysis [see Dosage and Administration (2.5) ].

12.1 Mechanism of Action The precise mechanism(s) by which levetiracetam exerts its antiepileptic effect is unknown. A saturable and stereoselective neuronal binding site in rat brain tissue has been described for levetiracetam. Experimental data indicate that this binding site is the synaptic vesicle protein SV2A, thought to be involved in the regulation of vesicle exocytosis. Although the molecular significance of levetiracetam binding to SV2A is not understood, levetiracetam and related analogs showed a rank order of affinity for SV2A which correlated with the potency of their antiseizure activity in audiogenic seizureprone mice. These findings suggest that the interaction of levetiracetam with the SV2A protein may contribute to the antiepileptic mechanism of action of the drug.

12.2 Pharmacodynamics Effects On QTc Interval The effect of levetiracetam on QTc prolongation was evaluated in a randomized, double-blind, positive-controlled (moxifloxacin 400 mg) and placebo-controlled crossover study of levetiracetam (1000 mg or 5000 mg) in 52 healthy subjects. The upper bound of the 90% confidence interval for the largest placebo-adjusted, baseline-corrected QTc was below 10 milliseconds. Therefore, there was no evidence of significant QTc prolongation in this study.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of levetiracetam are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures Absorption and Distribution Absorption of levetiracetam is rapid, with peak plasma concentrations occurring in about an hour following oral administration in fasted subjects. The oral bioavailability of levetiracetam tablets is 100% and the tablets and oral solution are bioequivalent in rate and extent of absorption. Food does not affect the extent of absorption of levetiracetam but it decreases C max by 20% and delays T max by 1.5 hours. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear over the dose range of 500 to 5000 mg. Steady state is achieved after 2 days of multiple twice-daily dosing. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.5) ]. Specific Populations: Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61 to 88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pediatric Patients Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 24 pediatric patients (age 6 - 12 years) after single dose (20 mg/kg). The body weight adjusted apparent clearance of levetiracetam was approximately 40% higher than in adults. A repeat dose pharmacokinetic study was conducted in pediatric patients (age 4 - 12 years) at doses of 20 mg/kg/day, 40 mg/kg/day, and 60 mg/kg/day. The evaluation of the pharmacokinetic profile of levetiracetam and its metabolite (ucb L057) in 14 pediatric patients demonstrated rapid absorption of levetiracetam at all doses with a T max of about 1 hour and a t 1/2 of 5 hours across the three dosing levels. The pharmacokinetics of levetiracetam in children was linear between 20 to 60 mg/kg/day. The potential interaction of levetiracetam with other AEDs was also evaluated in these patients. Levetiracetam had no significant effect on the plasma concentrations of carbamazepine, valproic acid, topiramate or lamotrigine. However, there was about a 22% increase of apparent clearance of levetiracetam when it was co-administered with an enzyme-inducing AED (e.g. carbamazepine). Following single dose administration (20 mg/kg) of a 10% oral solution to children with epilepsy (1 month to < 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing. The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 mL/min/kg) than for adults (0.96 mL/min/kg). Population pharmacokinetic analysis showed that body weight was significantly correlated to the clearance of levetiracetam in pediatric patients; clearance increased with an increase in body weight. Pediatric Patients with Obesity A population PK analysis of levetiracetam was conducted in 164 obese and non-obese pediatric patients 2 to <18 years of age with median (range) weight 39.2 (11.3-134) kg to evaluate the potential impact of obesity on plasma levetiracetam exposures. Obesity was defined as BMI ≥95th percentile for age and sex based on CDC 2000 growth chart recommendations. Simulations were conducted for obese and non-obese pediatric patients ages 4 to <16 years. When the recommended tablet dose is administered to pediatric patients weighing < 40 kg, obese pediatric patients have 27% higher median C max,ss and 19% higher median C min,ss compared to non-obese patients. When the recommended tablet dose is administered to pediatric patients weighing ≥ 40 kg, obese pediatric patients have 10-11% lower median C max,ss and 2% lower median C min, ss compared to non-obese patients. When the recommended oral solution dose is administered to pediatric patients across the full weight range, obese pediatric patients have 25% higher median C max, ss and 41% higher median C min, ss compared to non-obese pediatric patients. However, differences in exposures between obese and non-obese pediatric patients are not expected to be clinically meaningful because the recommended dose titration at initiation of levetiracetam therapy would establish an appropriate dose for each individual patient. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.11) and Use in Specific Populations (8.1) ]. Gender Levetiracetam C max and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50 - 80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30 - 50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr < 30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr > 80 mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4-hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration (2.5) ]. Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment . Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above C max levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of, nor high affinity substrates for, human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between levetiracetam and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Effect of AEDs in Pediatric Patients There was about a 22% increase of apparent total body clearance of levetiracetam when it was co-administered with enzyme-inducing AEDs. Dose adjustment is not recommended. Levetiracetam had no effect on plasma concentrations of carbamazepine, valproate, topiramate, or lamotrigine. Oral Contraceptives Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. C ss max of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.

The pharmacokinetics of levetiracetam are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures Absorption and Distribution Absorption of levetiracetam is rapid, with peak plasma concentrations occurring in about an hour following oral administration in fasted subjects. The oral bioavailability of levetiracetam tablets is 100% and the tablets and oral solution are bioequivalent in rate and extent of absorption. Food does not affect the extent of absorption of levetiracetam but it decreases C max by 20% and delays T max by 1.5 hours. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear over the dose range of 500 to 5000 mg. Steady state is achieved after 2 days of multiple twice-daily dosing. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.5) ]. Specific Populations: Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61 to 88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pediatric Patients Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 24 pediatric patients (age 6 - 12 years) after single dose (20 mg/kg). The body weight adjusted apparent clearance of levetiracetam was approximately 40% higher than in adults. A repeat dose pharmacokinetic study was conducted in pediatric patients (age 4 - 12 years) at doses of 20 mg/kg/day, 40 mg/kg/day, and 60 mg/kg/day. The evaluation of the pharmacokinetic profile of levetiracetam and its metabolite (ucb L057) in 14 pediatric patients demonstrated rapid absorption of levetiracetam at all doses with a T max of about 1 hour and a t 1/2 of 5 hours across the three dosing levels. The pharmacokinetics of levetiracetam in children was linear between 20 to 60 mg/kg/day. The potential interaction of levetiracetam with other AEDs was also evaluated in these patients. Levetiracetam had no significant effect on the plasma concentrations of carbamazepine, valproic acid, topiramate or lamotrigine. However, there was about a 22% increase of apparent clearance of levetiracetam when it was co-administered with an enzyme-inducing AED (e.g. carbamazepine). Following single dose administration (20 mg/kg) of a 10% oral solution to children with epilepsy (1 month to < 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing. The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 mL/min/kg) than for adults (0.96 mL/min/kg). Population pharmacokinetic analysis showed that body weight was significantly correlated to the clearance of levetiracetam in pediatric patients; clearance increased with an increase in body weight. Pediatric Patients with Obesity A population PK analysis of levetiracetam was conducted in 164 obese and non-obese pediatric patients 2 to <18 years of age with median (range) weight 39.2 (11.3-134) kg to evaluate the potential impact of obesity on plasma levetiracetam exposures. Obesity was defined as BMI ≥95th percentile for age and sex based on CDC 2000 growth chart recommendations. Simulations were conducted for obese and non-obese pediatric patients ages 4 to <16 years. When the recommended tablet dose is administered to pediatric patients weighing < 40 kg, obese pediatric patients have 27% higher median C max,ss and 19% higher median C min,ss compared to non-obese patients. When the recommended tablet dose is administered to pediatric patients weighing ≥ 40 kg, obese pediatric patients have 10-11% lower median C max,ss and 2% lower median C min, ss compared to non-obese patients. When the recommended oral solution dose is administered to pediatric patients across the full weight range, obese pediatric patients have 25% higher median C max, ss and 41% higher median C min, ss compared to non-obese pediatric patients. However, differences in exposures between obese and non-obese pediatric patients are not expected to be clinically meaningful because the recommended dose titration at initiation of levetiracetam therapy would establish an appropriate dose for each individual patient. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.11) and Use in Specific Populations (8.1) ]. Gender Levetiracetam C max and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50 - 80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30 - 50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr < 30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr > 80 mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4-hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration (2.5) ]. Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment . Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above C max levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of, nor high affinity substrates for, human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between levetiracetam and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Effect of AEDs in Pediatric Patients There was about a 22% increase of apparent total body clearance of levetiracetam when it was co-administered with enzyme-inducing AEDs. Dose adjustment is not recommended. Levetiracetam had no effect on plasma concentrations of carbamazepine, valproate, topiramate, or lamotrigine. Oral Contraceptives Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. C ss max of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.