Levetiracetam Er

5.1 ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی قرص های طولانی رهش لوتیراستام ممکن است باعث ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی شوند. بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش لوتیراستام باید از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی تحت نظر باشند. ناهنجاری های رفتاری قرص های طولانی رهش لوتیراستام در مجموع 7 درصد از بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش لوتیراستام در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، اختلالات رفتاری غیر روان پریشی را تجربه کردند. تحریک پذیری در 7 درصد از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش لوتیراستام گزارش شد. پرخاشگری در 1٪ از بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش لوتیراستام گزارش شد. هیچ بیمار در نتیجه این عوارض جانبی درمان را قطع نکرد یا دوز را کاهش نداد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، تعداد بیمارانی که در معرض قرص‌های لوتیراستام با رهش طولانی‌مدت قرار گرفتند، به‌طور قابل‌توجهی کمتر از تعداد بیمارانی بود که در معرض قرص‌های رهش فوری لوتیراستام قرار گرفتند. بنابراین، برخی از عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های کنترل شده قرص لوتیراستام با رهش فوری احتمالاً در بیمارانی که قرص های طولانی رهش لوتیراستام دریافت می کنند، رخ می دهد. قرص لوتیراستام با رهش فوری در مجموع 13 درصد از بیماران بزرگسال و 38 درصد از بیماران کودکان (4 تا 16 سال) تحت درمان با قرص لوتیراستام با انتشار فوری علائم رفتاری غیر روان پریشی (گزارش شده به عنوان پرخاشگری، بیقراری، عصبانیت، عصبانیت، اضطراب، افسردگی، اضطراب، عصبانیت، عصبانیت، عصبانیت، اضطراب، افسردگی و اضطراب) را تجربه کردند. خصومت، هیپرکینزی، تحریک پذیری، عصبی بودن، روان رنجوری، و اختلال شخصیت)، در مقایسه با 6% و 19% بیماران بزرگسال و اطفال که دارونما مصرف می کردند. یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری قرص لوتیراستام با رهش فوری به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال) انجام شد. یک تجزیه و تحلیل اکتشافی حاکی از بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری در آن مطالعه [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص لوتیراستام رهش فوری درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری، در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. به طور کلی، 11٪ از بیماران اطفال تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری علائم رفتاری مرتبط با قطع یا کاهش دوز را تجربه کردند، در مقایسه با 6.2٪ از بیماران اطفال تحت درمان با دارونما. یک درصد از بیماران بزرگسال و 2 درصد از بیماران اطفال (4 تا 16 سال) تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری علائم روان پریشی را تجربه کردند، در مقایسه با 0.2٪ و 2٪، به ترتیب، در بیماران کودکان بزرگسال و تحت درمان با دارونما. در مطالعه کنترل‌شده‌ای که اثرات عصبی شناختی و رفتاری قرص لوتیراستام با رهش فوری را در کودکان 4 تا 16 ساله ارزیابی کرد، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفتند، پارانویا را تجربه کردند. 3.1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری دارای حالت گیجی بودند، در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفته بودند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. علائم روان پریشی قرص لوتیراستام با رهش فوری یک درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص لوتیراستام در مقایسه با 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، علائم روان پریشی را تجربه کردند. دو بیمار بزرگسال تحت درمان با قرص لوتیراستام (3/0%) در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. تفاوتی بین بیماران تحت درمان با دارو و دارونما در بروز بیماران اطفال که درمان را به دلیل عوارض جانبی سایکوتیک و غیر روان پریشی قطع کردند، وجود نداشت.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله قرص های طولانی رهش لوتیراستام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هرکسی که قصد تجویز قرص های طولانی رهش لوتیراستام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.3 خواب آلودگی و خستگی قرص طولانی رهش لوتیراستام ممکن است باعث خواب آلودگی و خستگی شود. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه‌ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این قرص بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. خواب‌آلودگی قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام در کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده در قرص‌های طولانی‌رهش لوتیراستام در بیمارانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، 8 درصد از بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام در مقایسه با 3 درصد از بیمارانی که تحت درمان با پلاسبو قرار گرفتند، خواب آلودگی را تجربه کردند. هیچ بیمار در نتیجه این عوارض جانبی درمان را قطع نکرد یا دوز را کاهش نداد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، تعداد بیمارانی که در معرض قرص‌های لوتیراستام با رهش طولانی‌مدت قرار گرفتند، به‌طور قابل‌توجهی کمتر از تعداد بیمارانی بود که در معرض قرص‌های رهش فوری لوتیراستام قرار گرفتند. بنابراین، برخی از عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های کنترل شده قرص لوتیراستام با رهش فوری احتمالاً در بیمارانی که قرص های طولانی رهش لوتیراستام دریافت می کنند، رخ می دهد. قرص لوتیراستام با رهش فوری در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که حملات نسبی را تجربه می‌کردند، 15 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب آلودگی را گزارش کردند. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام جدی در نظر گرفته شد، در مقایسه با 0٪ در گروه دارونما. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام و در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. قرص لوتیراستام با رهش فوری آستنیا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، 15 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام، در مقایسه با 9 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، آستنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد.

5.4 آنافیلاکسی و آنژیوادم قرص های طولانی رهش لوتیراستام می توانند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شوند. علائم و علائم در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش در بیماران تحت درمان با لوتیراستام شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها است. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم در بیمار، قرص های طولانی رهش لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. در صورتی که علت جایگزین واضحی برای واکنش مشخص نشود، باید مصرف قرص های طولانی رهش لوتیراستام را برای همیشه قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی پس از مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. قرص های طولانی رهش لوتیراستام باید در اولین نشانه های راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.6 مشکلات هماهنگی مشکلات هماهنگی در کارآزمایی کنترل‌شده قرص‌های رهش طولانی لوتیراستام مشاهده نشد، با این حال، تعداد بیمارانی که در معرض قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام قرار گرفتند به‌طور قابل‌توجهی کمتر از تعداد بیمارانی بود که در تری‌های کنترل‌شده در معرض قرص‌های رهش فوری لوتیراستام قرار گرفتند. با این حال، عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های کنترل شده قرص لوتیراستام با رهش فوری ممکن است در بیمارانی که قرص های طولانی رهش لوتیراستام دریافت می کنند نیز رخ دهد. قرص لوتیراستام با رهش فوری مجموعاً 3.4 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص لوتیراستام مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به صورت آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است) در مقایسه با 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در مجموع 0.4٪ از بیماران در کارآزمایی های کنترل شده، درمان با قرص لوتیراستام را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد قرص لوتیراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا می تواند بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی بگذارد یا خیر.

5.7 تشنج قطع مصرف قرص لوتیراستام مانند اکثر داروهای ضد صرع به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع عموماً باید به تدریج قطع شود. اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی، ترک مورد نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.8 ناهنجاری های هماتولوژیک قرص های طولانی رهش لوتیراستام می توانند ناهنجاری های هماتولوژیک ایجاد کنند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی نیز در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قرص‌های لوتیراستام فوری رهش در بیمارانی که تشنج‌های با شروع جزئی را تجربه می‌کردند، کاهش جزئی، اما از نظر آماری معنی‌دار، در مقایسه با دارونما در تعداد میانگین کل RBC (0.03 × 106/mm3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی‌لیتر)، و میانگین هماتیت 3 درصد مشاهده شد. بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام در مجموع 3.2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام و 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 × 109/L) کاهش WBC داشتند، و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام و 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک نفر (1 × 109 × در لیتر) کاهش معنی داری داشتند. 109/L) کاهش تعداد نوتروفیل ها. از بین بیمارانی که با تعداد کم نوتروفیل تحت درمان با قرص لوتیراستام قرار گرفتند، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. در بیماران اطفال (4 تا 16 سال کمتر)، کاهش معنی‌دار آماری در تعداد WBC و نوتروفیل‌ها در بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری در مقایسه با دارونما مشاهده شد. میانگین کاهش از پایه در گروه قرص لوتیراستام با رهش فوری به ترتیب - 0.4 × 109 / L و 0.3 - 109 / L بود، در حالی که افزایش اندکی در گروه دارونما وجود داشت. افزایش قابل توجهی در میانگین تعداد نسبی لنفوسیت ها در 1.7٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری در مقایسه با کاهش 4٪ در بیمارانی که دارونما دریافت کردند، مشاهده شد. در کارآزمایی اطفال کنترل‌شده، در 3 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری، در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت نمی‌کردند، احتمالاً یک مقدار غیرطبیعی بالینی قابل‌توجه کم WBC مشاهده شد. با این حال، تفاوت آشکاری بین گروه‌های درمان از نظر تعداد نوتروفیل وجود نداشت. هیچ بیماری به دلیل کاهش تعداد WBC یا نوتروفیل قطع نشد. در مطالعه کنترل شده ایمنی شناختی و عصب روانشناختی کودکان، دو نفر (6.1%) در گروه دارونما و 5 نفر (8.6%) در گروه تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری مقادیر ائوزینوفیل بالایی داشتند که احتمالاً از نظر بالینی معنی دار بودند (≥10/0 × L ≥10).

5.9 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است:

• ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خواب آلودگی و خستگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• مشکلات هماهنگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های کارآزمایی بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. قرص‌های طولانی‌رهش لوتیراستام در مطالعه بالینی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌هایی بیشتر از مکان‌یابی و مکان‌یابی آن‌ها بود. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران صرعی که قرص های طولانی رهش لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعه، قرص لوتیراستام با رهش طولانی یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 3: عوارض جانبی در مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام قرص با رهش طولانی مدت (N=77) % دارونما (N=79) % آنفولانزا 8 4 خواب آلودگی 8 3 ناخوشایند 8 تهوع 5 3 قطع یا کاهش دوز در قرص های طولانی رهش لوتیراستام مطالعه بالینی کنترل شده در بالینی کنترل شده در مطالعه، 5 درصد از بیمارانی که قرص های لوتیراستام با رهش طولانی مدت دریافت می کردند و 3 درصد که دارونما دریافت می کردند، در نتیجه یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را متوقف کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع شد و در بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، آستنی، صرع، زخم دهان، بثورات پوستی و نارسایی تنفسی بود. هر یک از این واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع مصرف دارو در بیمارانی که تحت درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت لوتیراستام بودند و در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفتند، شد. قرص لوتیراستام با رهش فوری جدول 4، عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده قرص لوتیراستام با رهش فوری را در بیماران بزرگسالی که تشنج با شروع نسبی را تجربه می کنند، فهرست می کند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اگرچه الگوی واکنش‌های نامطلوب در مطالعه قرص‌های رهش طولانی لوتیراستام تا حدودی با آنچه در مطالعات کنترل شده با شروع نسبی برای قرص‌های لوتیراستام مشاهده می‌شد متفاوت به نظر می‌رسد، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات قرص‌های انتشار فوری است. انتظار می‌رود که عوارض جانبی برای قرص‌های رهش طولانی لوتیراستام مشابه آنهایی باشد که در قرص‌های رهش فوری لوتیراستام مشاهده می‌شود. بزرگسالان در مطالعات بالینی کنترل‌شده قرص‌های لوتیراستام با رهش فوری به عنوان درمان کمکی برای سایر AEDها در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، آستنی، عفونت و سرگیجه بود. جدول 4 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بالغ که قرص لوتیراستام رهش فوری دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، قرص لوتیراستام با رهش فوری یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 4: عوارض جانبی در مطالعات تکمیلی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی قرص لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % استنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 38 درد 14 14 7 6 فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 دوبینی 2 1 ناتوانی عاطفی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 بیماران اطفال 4 سال تا کمتر از 16 سال در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو مطالعه بالینی کنترل شده کودکان در کودکان 4 تا 16 ساله با شروع DIES نسبی (14.3)]، عوارض جانبی که اغلب با استفاده از قرص لوتیراستام با رهش فوری در ترکیب با سایر AEDها و با فراوانی بیشتر از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها و تحریک پذیری بودند. جدول 5 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری رخ داده است و نسبت به بیماران اطفال که دارونما مصرف می کردند، شایع تر بود. در این مطالعات، قرص لوتیراستام با رهش فوری یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 5: عوارض جانبی در مطالعات تکمیلی و کنترل شده با دارونما در کودکان 4 تا 16 ساله مبتلا به تشنج با شروع جزئی قرص لوتیراستام (N=165) % دارونما (N=131) % سردرد 19 15 2151 نازوفاری ویتیس خواب آلودگی 13 9 خستگی 11 5 پرخاشگری 10 5 درد بالای شکم 9 8 سرفه 9 5 گرفتگی بینی 9 2 کاهش اشتها 8 2 رفتار غیر طبیعی 7 4 سرگیجه 7 5 تحریک پذیری 7 1 درد حلق و حلق 7 4 اسهال 6 2 بی حالی 6 5 بی خوابی 5 3 بی قراری 4 1 بی اشتهایی 4 3 صدمه به سر 4 0 یبوست 3 1 کوفتگی 3 1 افسردگی 3 1 افسردگی 3 تغییر یافته 3 1 بر ناتوانی 2 1 اضطراب 2 1 آرترالژی 2 0 حالت گیجی 2 0 ورم ملتحمه 2 0 گوش درد 2 1 گاستروانتریت 2 0 رگ به رگ شدن مفصل 2 1 نوسانات خلقی 2 1 گردن درد 2 1 رینیت 2 0 آرامبخش 2 1 در مطالعات بالینی کنترل شده اطفال در بیماران 4-16 ساله، 7 درصد از بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام با رهش فوری و 9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل یک عارضه جانبی، مصرف دارونما را قطع کردند. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده قرص لوتیراستام با رهش فوری مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، هیپرکینزی، اختلال حافظه، میالژی، اختلالات شخصیت، خارش و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد داده‌های کافی برای قرص‌های طولانی‌رهش لوتیراستام برای حمایت از بیانیه‌ای در مورد توزیع عوارض جانبی بر اساس جنسیت، سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده از قرص لوتیراستام با انتشار فوری پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آنافیلاکسی، آنژیوادم، آگرانولوسیتوز، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، پانکراتیت پانکراتیت در برخی موارد. این موارد)، حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، وزن از دست دادن، و بدتر شدن تشنج. آلوپسی با استفاده از قرص لوتیراستام با رهش فوری گزارش شده است. در اکثر مواردی که قرص لوتیراستام با رهش فوری قطع شده بود، بهبودی مشاهده شد.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام قرار دارند، بررسی می‌کند. زنانی را که در دوران بارداری از قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با تماس با شماره 1-888-233-2334 یا مراجعه به HTTP://WWW.AEDPREGNANCYREGISTRY.ORG/ در ثبت نام بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با قرص لوتیراستام در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، که شامل داده های ثبت بارداری و منعکس کننده تجربه بیش از دو دهه است، خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، لوتیراستام در دوزهای مشابه با دوزهای درمانی انسان، مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و فرزندان، افزایش بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین، کاهش رشد جنینی و فرزندان، تغییرات عصبی رفتاری در فرزندان) ایجاد کرد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی سطح قرص های طولانی رهش لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لوتیراستام تأثیر بگذارد. کاهش غلظت لوتیراستام پلاسما در دوران بارداری مشاهده شده است. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود نمی تواند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های متون منتشر شده و ثبت بارداری ارتباطی با مصرف لوتیراستام در دوران بارداری و نقایص مادرزادی یا سقط جنین ثابت نکرده اند. داده های حیوانی هنگامی که لوتیراستام (0، 400، 1200 یا 3600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در موش‌ها (1200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 3000 میلی‌گرم در سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 200، 600، یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی جنینی و بروز تغییرات اسکلتی جنین در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در جنین شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً معادل MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 70، 350 یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین، کاهش وزن بدن جنین، و کاهش رشد در فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش مرگ و میر نوزادان در بالاترین میزان آزمایشات عصبی در دوران بارداری شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام به موش‌ها در طول دوره دوم بارداری و در طول دوره شیردهی هیچ اثر نامطلوب رشدی یا مادری در دوزهای تا 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لوتیراستام در شیر انسان دفع می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات قرص طولانی رهش لوتیراستام بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشد و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران 12 ساله و بالاتر بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک در بزرگسالان و نوجوانان با استفاده از قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام و داده‌های اثربخشی و ایمنی در مطالعات کنترل‌شده اطفال با استفاده از قرص‌های رهش فوری لوتیراستام (به 6 REACTIONS INSE) ثابت شده است. فارماکولوژی (12.3)، و مطالعات بالینی (14.1)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال زیر 12 سال ثابت نشده است. یک مطالعه 3 ماهه، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری قرص لوتیراستام با رهش فوری به عنوان درمان کمکی در 98 بیمار کودک مبتلا به تشنج نسبی کنترل ناکافی، در سنین 4 تا 16 سال انجام شد (قرص لوتیراستام = 4 = 4). دوز هدف قرص لوتیراستام با رهش فوری 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. اثرات عصبی شناختی توسط باتری توجه و حافظه Leiter-R (AM) اندازه گیری شد که جنبه های مختلف حافظه و توجه کودک را ارزیابی می کند. اگرچه هیچ تفاوت اساسی بین گروه‌های تحت درمان با دارونما و قرص لوتیراستام در میانگین تغییر نسبت به پایه در این باتری مشاهده نشد، اما مطالعه برای ارزیابی آماری غیرفرقی بین دارو و دارونما کافی نبود. چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18)، یک ابزار معتبر استاندارد شده که برای ارزیابی شایستگی ها و مشکلات رفتاری/عاطفی کودک استفاده می شود، نیز در این مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل CBCL/6-18 نشان دهنده بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه، یکی از هشت نمره سندرم، در بیماران تحت درمان با قرص لوتیراستام [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان مطالعات لوتیراستام در موش‌های صحرایی جوان (در روزهای 4 تا 52 پس از زایمان) و سگ‌ها (در هفته‌های 3 تا 7 پس از زایمان) با دوزهای حداکثر 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 7 و 24 بار در روز، حداکثر 6 بار در روز، حداکثر دوز توصیه می‌شود). بر اساس mg/m2) اثرات نامطلوبی بر رشد پس از تولد نشان نداد.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع برای ارزیابی کافی اثربخشی قرص‌های طولانی رهش لوتیراستام در این بیماران کافی نبود. انتظار می رود که ایمنی قرص لوتیراستام با رهش طولانی مدت در بیماران مسن 65 سال و بالاتر با ایمنی مشاهده شده در مطالعات بالینی قرص لوتیراستام با رهش فوری قابل مقایسه باشد. 347 نفر در مطالعات بالینی قرص لوتیراستام با رهش فوری 65 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع برای ارزیابی کافی اثربخشی قرص لوتیراستام با رهش فوری در این بیماران کافی نبود. Levetiracetam به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی اثر قرص لوتیراستام با رهش طولانی مدت بر بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مطالعه کنترل شده مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، انتظار می‌رود که اثر بر روی بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی‌رهش لوتیراستام مشابه اثری باشد که در مطالعات کنترل‌شده قرص‌های لوتیراستام با رهش فوری مشاهده می‌شود. پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه توصیه می شود [به دوز و مصرف (2.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم(های) دقیقی که توسط لوتیراستام اثر ضد صرع خود را اعمال می کند ناشناخته است. یک محل اتصال نورونی قابل اشباع و استریو انتخابی در بافت مغز موش برای لوتیراستام توصیف شده است. داده های تجربی نشان می دهد که این محل اتصال، پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A است که تصور می شود در تنظیم اگزوسیتوز وزیکول نقش دارد. اگرچه اهمیت مولکولی اتصال لوتیراستام به پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A مشخص نیست، لوتیراستام و آنالوگ‌های مربوطه یک مرتبه میل ترکیبی برای SV2A نشان دادند که با قدرت فعالیت ضد تشنج آن‌ها در موش‌های مستعد تشنج شنوایی‌زایی مرتبط بود. این یافته ها نشان می دهد که تعامل لوتیراستام با پروتئین SV2A ممکن است به مکانیسم اثر ضد صرع دارو کمک کند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فاصله QTc انتظار می رود اثرات قرص های طولانی رهش لوتیراستام بر طولانی شدن QTc مانند قرص های لوتیراستام با رهش فوری باشد. اثر قرص لوتیراستام با رهش فوری بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، با کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و قرص لوتیراستام (1000 میلی گرم یا 5.000 میلی گرم) در 52 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با پایه، زیر 10 میلی ثانیه بود. بنابراین، شواهدی مبنی بر طولانی شدن قابل توجه QTc در این مطالعه وجود نداشت.

12.3 بررسی اجمالی فارماکوکینتیک فراهمی زیستی قرص های طولانی رهش لوتیراستام مشابه قرص های لوتیراستام با رهش فوری است. فارماکوکینتیک (AUC و Cmax) پس از تجویز تک دوز 1000 میلی گرم، 2000 میلی گرم و 3000 میلی گرم لوتیراستام با رهش طولانی نشان داده شد که متناسب با دوز است. نیمه عمر پلاسمایی لوتیراستام طولانی رهش تقریباً 7 ساعت است. لوتیراستام پس از مصرف خوراکی تقریباً به طور کامل جذب می شود. فارماکوکینتیک لوتیراستام خطی و تغییرناپذیر با زمان، با تنوع کم درون و بین آزمودنی است. Levetiracetam به طور قابل توجهی به پروتئین متصل نیست (<10٪ محدود) و حجم توزیع آن نزدیک به حجم آب درون سلولی و خارج سلولی است. شصت و شش درصد (66%) از دوز بدون تغییر از طریق کلیه دفع می شود. مسیر متابولیک اصلی لوتیراستام (24 درصد دوز) هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است. به سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت ها فعالیت فارماکولوژیک شناخته شده ای ندارند و از طریق کلیه دفع می شوند. نیمه عمر پلاسمایی لوتیراستام در طی مطالعات تقریباً 8-6 ساعت است. نیمه عمر در افراد مسن (عمدتاً به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک کلیه) و در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد. فارماکوکینتیک لوتیراستام هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های با شروع نسبی استفاده می شود مشابه است. جذب و توزیع حداکثر غلظت لوتیراستام با رهش طولانی مدت در پلاسما در حدود 4 ساعت اتفاق می افتد. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی با لوتیراستام با رهش طولانی مدت حدود 3 ساعت بیشتر از قرص های رهش فوری است. تجویز یکبار دو قرص 500 میلی گرمی لوتیراستام طولانی رهش یک بار در روز، حداکثر غلظت پلاسمایی و سطح زیر غلظت پلاسما را در مقایسه با زمان ایجاد کرد، همانطور که تجویز یک قرص 500 میلی گرمی رهش فوری دو بار در روز در شرایط ناشتا بود. پس از مصرف دوزهای متعدد قرص لوتیراستام با رهش طولانی مدت، میزان قرار گرفتن در معرض (AUC0-24) مشابه میزان قرار گرفتن در معرض پس از مصرف دوزهای متعدد قرص‌های رهش فوری بود. Cmax و Cmin پس از مصرف دوزهای متعدد قرص لوتیراستام با رهش طولانی مدت 17٪ و 26٪ در مقایسه با مصرف قرص های فوری رهش با دوزهای متعدد کمتر بود. مصرف یک صبحانه پرچرب و پرکالری قبل از تجویز قرص لوتیراستام با رهش طولانی مدت منجر به غلظت بالاتر و میانگین زمان طولانی تری برای رسیدن به اوج مصرف شد. میانگین زمان رسیدن به اوج (Tmax) در حالت تغذیه 2 ساعت بیشتر بود. دو قرص 750 میلی گرمی لوتیراستام طولانی رهش معادل بیولوژیکی یک بار مصرف سه قرص 500 میلی گرمی لوتیراستام طولانی رهش بود. متابولیسم لوتیراستام به طور گسترده در انسان متابولیزه نمی شود. مسیر متابولیک اصلی هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است که متابولیت کربوکسیلیک اسید ucb L057 (24 درصد دوز) را تولید می کند و به هیچ ایزوآنزیم سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت اصلی در مدل های تشنج حیوانی غیر فعال است. دو متابولیت جزئی به عنوان محصول هیدروکسیلاسیون حلقه 2-oxo-pyrrolidine (2٪ از دوز) و باز کردن حلقه 2-oxo-pyrrolidine در موقعیت 5 (1٪ از دوز) شناسایی شدند. هیچ تبدیل انانتیومری لوتیراستام یا متابولیت اصلی آن وجود ندارد. نیمه عمر حذف لوتیراستام پلاسما در بزرگسالان 1 ± 7 ساعت است و با دوز یا تجویز مکرر تأثیری ندارد. لوتیراستام از طریق دفع کلیوی به عنوان داروی بدون تغییر از گردش خون سیستمیک خارج می شود که 66 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. کلیرانس کل بدن 0.96 mL/min/kg و کلیرانس کلیوی 0.6mL/min/kg است. مکانیسم دفع، فیلتراسیون گلومرولی با بازجذب نسبی لوله‌ای متعاقب آن است. متابولیت ucb L057 از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال با کلیرانس کلیوی 4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم دفع می شود. حذف لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. ترخیص کالا از گمرک لوتیراستام در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه کاهش می یابد [به دوز و مصرف (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص سالمندان داده های فارماکوکینتیک کافی برای پرداختن به استفاده از لوتیراستام با رهش طولانی مدت در جمعیت سالمند وجود ندارد. فارماکوکینتیک لوتیراستام با رهش فوری در 16 فرد مسن (88-61 سال) با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 74 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی شد. پس از تجویز خوراکی دو بار در روز به مدت 10 روز، کلیرانس کل بدن به میزان 38 درصد کاهش یافت و نیمه عمر در افراد مسن 2.5 ساعت بیشتر از بزرگسالان سالم بود. این به احتمال زیاد به دلیل کاهش عملکرد کلیه در این افراد است. بیماران اطفال یک مطالعه با برچسب باز، چند مرکزی، گروه موازی، دو بازویی برای ارزیابی فارماکوکینتیک قرص های رهش طولانی لوتیراستام در بیماران کودکان (13 تا 16 سال) و در بزرگسالان (18 تا 55 سال) مبتلا به صرع انجام شد. قرص خوراکی طولانی رهش لوتیراستام (1000 میلی گرم تا 3000 میلی گرم) یک بار در روز با حداقل 4 روز و حداکثر 7 روز درمان برای 12 بیمار کودک و 13 بزرگسال در مطالعه تجویز شد. پارامترهای قرار گرفتن در معرض حالت پایدار با دوز نرمال شده، Cmax و AUC، بین بیماران اطفال و بزرگسالان قابل مقایسه بود. بارداری سطح قرص های طولانی رهش لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. جنس Cmax لوتیراستام با رهش طولانی 21 تا 30 درصد و AUC 8 تا 18 درصد در زنان (12=N) در مقایسه با مردان (12=N) بیشتر بود. با این حال، ترخیص کالا از گمرک تنظیم شده برای وزن بدن قابل مقایسه بود. نژاد مطالعات فارماکوکینتیک رسمی در مورد اثرات نژاد با لوتیراستام با رهش طولانی یا فوری انجام نشده است. مقایسه مطالعات متقابل شامل قفقازی ها (N = 12) و آسیایی ها (N = 12)، با این حال، نشان می دهد که فارماکوکینتیک لوتیراستام رهش فوری بین دو نژاد قابل مقایسه است. از آنجا که لوتیراستام عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود و تفاوت نژادی مهمی در کلیرانس کراتینین وجود ندارد، تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد انتظار نمی رود. نارسایی کلیوی اثر قرص با رهش طولانی لوتیراستام بر بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مطالعه کنترل شده مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، انتظار می رود که اثر بر روی بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش لوتیراستام مشابه آنچه در مطالعات کنترل شده قرص لوتیراستام مشاهده می شود، باشد. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی تحت دیالیز، توصیه می شود که به جای قرص طولانی رهش لوتیراستام از قرص لوتیراستام فوری رهش استفاده شود. وضعیت لوتیراستام با رهش فوری در افراد بالغ با درجات مختلف عملکرد کلیوی مورد مطالعه قرار گرفت. کلیرانس کل بدن لوتیراستام در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به میزان 40 درصد در گروه خفیف (CLcr = 50-80 میلی لیتر در دقیقه)، 50 درصد در گروه متوسط ​​(CLcr = 30-50 میلی لیتر در دقیقه) و 60 درصد در گروه نارسایی شدید کلیوی (CLLcr <3) کاهش می یابد. پاکسازی لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. در بیماران آنوریک (مرحله پایانی بیماری کلیوی)، کلیرانس کل بدن در مقایسه با افراد عادی (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) 70 درصد کاهش یافت. تقریباً 50 درصد از مجموعه لوتیراستام در بدن طی یک روش استاندارد 4 ساعته همودیالیز برداشته می‌شود [به دوز و مصرف (2.2) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B)، فارماکوکینتیک لوتیراستام بدون تغییر بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، کلیرانس کل بدن 50٪ نسبت به افراد عادی بود، اما کاهش کلیرانس کلیه بیشترین کاهش را به خود اختصاص داد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی در مورد تداخلات متابولیکی نشان می دهد که لوتیراستام بعید است که تداخلات فارماکوکینتیک ایجاد کند یا در معرض آن قرار گیرد. لوتیراستام و متابولیت اصلی آن، در غلظت‌های بسیار بالاتر از سطح Cmax که در محدوده دوز درمانی به دست می‌آیند، نه بازدارنده و نه سوبستراهای میل ترکیبی بالا برای ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 کبد انسان، اپوکسید هیدرولاز یا آنزیم‌های UDP-glucuronidation هستند. علاوه بر این، لوتیراستام بر گلوکورونیداسیون در شرایط آزمایشگاهی اسید والپروئیک تأثیری ندارد. تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه لوتیراستام یا با لوتیراستام در مطالعات فارماکوکینتیک بالینی (فنی توئین، والپروات، وارفارین، دیگوکسین، ضد بارداری خوراکی، پروبنسید) و از طریق غربالگری فارماکوکینتیک با قرص لوتیراستام با رهش فوری در مطالعات بالینی بالینی دارونما در بیماران تحت کنترل epilepsy بررسی شد. انتظار می‌رود که پتانسیل تداخل دارویی قرص‌های لوتیراستام با رهش طولانی‌مدت اساساً مانند قرص‌های لوتیراستام با رهش فوری باشد. قرص لوتیراستام با رهش فوری فنی توئین (3000 میلی گرم در روز) هیچ تأثیری بر وضعیت فارماکوکینتیک فنی توئین در بیماران مبتلا به صرع مقاوم نداشت. فارماکوکینتیک لوتیراستام نیز تحت تأثیر فنی توئین قرار نگرفت. قرص والپروات رهش فوری لوتیراستام (1500 میلی گرم دو بار در روز) فارماکوکینتیک والپروات را در داوطلبان سالم تغییر نداد. 500 میلی گرم والپروات دو بار در روز، سرعت یا میزان جذب لوتیراستام یا کلیرانس پلاسمایی آن یا دفع ادراری آن را تغییر نداد. همچنین تأثیری بر قرار گرفتن در معرض و دفع متابولیت اولیه، ucb L057 وجود نداشت. سایر داروهای ضد صرع تداخلات دارویی بالقوه بین قرص لوتیراستام با رهش فوری و سایر AEDها (کاربامازپین، گاباپنتین، لاموتریژین، فنوباربیتال، فنی توئین، پریمیدون و والپروات) نیز با ارزیابی غلظت‌های بالینی AED-Lacebocetam در سرم و غلظت‌های بالینی AED-Lavetirac مورد ارزیابی قرار گرفت. این داده ها نشان می دهد که لوتیراستام بر غلظت پلاسمایی سایر AED ها تأثیر نمی گذارد و این AED ها بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری ندارند. قرص‌های ضد بارداری خوراکی قرص لوتیراستام با رهش فوری (500 میلی‌گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک یک ضدبارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی‌گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی‌گرم لوونورژسترل یا هورمون زردآلود و پروژسترون تأثیری نداشت. مصرف همزمان این ضد بارداری خوراکی بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. قرص لوتیراستام با رهش فوری دیگوکسین (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (ECG) دیگوکسین که به صورت دوز 0.25 میلی گرم در روز تجویز می شود تأثیری نداشت. مصرف همزمان دیگوکسین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. قرص لوتیراستام وارفارین رهش فوری (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک R و S وارفارین تأثیری نداشت. زمان پروترومبین تحت تأثیر لوتیراستام قرار نگرفت. مصرف همزمان وارفارین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. پروبنسید پروبنسید، یک عامل مسدود کننده ترشح لوله های کلیوی، که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز تجویز می شود، فارماکوکینتیک لوتیراستام 1000 میلی گرم دو بار در روز را تغییر نداد. Cssmax متابولیت، ucb L057، در حضور پروبنسید تقریباً دو برابر شد در حالی که کسری از دارو بدون تغییر در ادرار دفع می شود. کلیرانس کلیوی ucb L057 در حضور پروبنسید 60 درصد کاهش یافت، احتمالاً مربوط به مهار رقابتی ترشح لوله ای ucb L057 است. اثر قرص لوتیراستام با رهش فوری بر پروبنسید مورد مطالعه قرار نگرفت.