لوتیراستام در کلرید سدیم

فقط برای انفوزیون داخل وریدی ( 2.1 ) قبل از استفاده رقیق نشود ( 2.1 ) کیسه دوز اختصاصی را به صورت داخل وریدی در طی 15 دقیقه تجویز کنید ( 2.1 ) مواجهه اولیه با تشنج با شروع جزئی لوتیراستام : دوز اولیه 500 میلی گرم دو بار در روز است. 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به حداکثر دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید (2.2). تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان: دوز اولیه 500 میلی گرم دو بار در روز است. 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (2.2). تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه: دوز اولیه 500 میلی گرم دو بار در روز است. 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (2.2). تغییر از یا به لوتیراستام خوراکی: مجموع دوز/تکرار روزانه تزریق لوتیراستام باید برابر با لوتیراستام خوراکی باشد (2.3، 2.4). نارسایی کلیوی: تنظیم دوز بر اساس کلیرانس کراتینین ضروری است (2.5).

2.1 اطلاعات عمومی - تجویز Levetiracetam in Sodium Chloride تزریق فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. این دارو در غلظت‌های زیر موجود است: کیسه‌های 100 میلی‌لیتری تک‌دوز، که هر کدام حاوی دوز متفاوت لوتیراستام است (500 میلی‌گرم [5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر]، 1000 میلی‌گرم [10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر]، یا 1500 میلی‌گرم [15 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر]). یک کیسه تک دوز باید به صورت داخل وریدی در طی یک دوره انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای تجویز شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. Levetiracetam در تزریق کلرید سدیم نباید قبل از استفاده بیشتر رقیق شود. هر قسمت استفاده نشده از لوتیراستام در محتویات تزریقی کلرید سدیم باید دور ریخته شود.

2.2 مواجهه اولیه با لوتیراستام لوتیراستام را می توان با تجویز داخل وریدی یا خوراکی شروع کرد. تشنج با شروع جزئی در کارآزمایی های بالینی لوتیراستام خوراکی، دوزهای روزانه 1000 میلی گرم، 2000 میلی گرم و 3000 میلی گرم که به صورت دوز دو بار در روز داده می شد، موثر نشان داده شد. اگرچه در برخی از مطالعات تمایل به پاسخ بیشتر با دوز بالاتر وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، افزایش مداوم پاسخ با افزایش دوز نشان داده نشده است. درمان باید با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز شروع شود که دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) داده می شود. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز در مطالعات برچسب باز با قرص لوتیراستام برای دوره های 6 ماهه و بیشتر استفاده شده است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان باید با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است. درمان تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه باید با دوز 1000 میلی‌گرم در روز، دو بار در روز (500 میلی‌گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.3 تغییر به دوز داخل وریدی هنگام تغییر از لوتیراستام خوراکی، دوز کلی روزانه وریدی لوتیراستام باید معادل کل دوز روزانه و تعداد دفعات لوتیراستام خوراکی باشد.

2.4 تغییر دوز خوراکی در پایان دوره درمان داخل وریدی، بیمار ممکن است به تجویز خوراکی لوتیراستام در دوز روزانه و دفعات مصرف داخل وریدی معادل تغییر یابد.

2.5 بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیه دوز لوتیراستام باید بر اساس وضعیت عملکرد کلیوی بیمار جداگانه تنظیم شود. دوزهای توصیه شده و تنظیم دوز برای بزرگسالان در جدول 1 نشان داده شده است. برای استفاده از این جدول دوز، برآورد کلیرانس کراتینین (CLcr) بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه مورد نیاز است. جدول 1: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min) دوز (میلی گرم) فرکانس نرمال بیش از 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 تا 80 500 تا 1002 تا 1000 تا 50 ساعت هر 1 750 هر 12 ساعت شدید کمتر از 30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز --- 500 تا 1000 1 هر 24 ساعت 1 زیر دیالیز، دوز مکمل 250 تا 500 میلی گرم توصیه می شود.

2.6 سازگاری با سایر داروهای ضد صرع هنگامی که با لورازپام، دیازپام و والپروات سدیم مخلوط شده و در دمای اتاق کنترل شده از 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه فارنهایت تا 89 درجه سانتیگراد (569) نگهداری شود، لوتیراستام در کلرید سدیم تزریقی از نظر فیزیکی سازگار و از نظر شیمیایی پایدار حداقل 24 ساعت است. هیچ داده ای برای حمایت از سازگاری فیزیکی تزریق لوتیراستام با داروهای ضد صرع که در بالا ذکر نشده اند وجود ندارد.

2.7 قطع مصرف لوتیراستام به منظور کاهش خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]، از قطع ناگهانی لوتیراستام خودداری کنید.

2.1 اطلاعات عمومی - تجویز Levetiracetam in Sodium Chloride تزریق فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. این دارو در غلظت‌های زیر موجود است: کیسه‌های 100 میلی‌لیتری تک‌دوز، که هر کدام حاوی دوز متفاوت لوتیراستام است (500 میلی‌گرم [5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر]، 1000 میلی‌گرم [10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر]، یا 1500 میلی‌گرم [15 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر]). یک کیسه تک دوز باید به صورت داخل وریدی در طی یک دوره انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای تجویز شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. Levetiracetam در تزریق کلرید سدیم نباید قبل از استفاده بیشتر رقیق شود. هر قسمت استفاده نشده از لوتیراستام در محتویات تزریقی کلرید سدیم باید دور ریخته شود.

2.2 مواجهه اولیه با لوتیراستام لوتیراستام را می توان با تجویز داخل وریدی یا خوراکی شروع کرد. تشنج با شروع جزئی در کارآزمایی های بالینی لوتیراستام خوراکی، دوزهای روزانه 1000 میلی گرم، 2000 میلی گرم و 3000 میلی گرم که به صورت دوز دو بار در روز داده می شد، موثر نشان داده شد. اگرچه در برخی از مطالعات تمایل به پاسخ بیشتر با دوز بالاتر وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، افزایش مداوم پاسخ با افزایش دوز نشان داده نشده است. درمان باید با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز شروع شود که دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) داده می شود. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز در مطالعات برچسب باز با قرص لوتیراستام برای دوره های 6 ماهه و بیشتر استفاده شده است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان باید با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است. درمان تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه باید با دوز 1000 میلی‌گرم در روز، دو بار در روز (500 میلی‌گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های روانپزشکی: ناهنجاری های رفتاری از جمله علائم روان پریشی، افکار خودکشی، تحریک پذیری و رفتار پرخاشگرانه مشاهده شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی پایش کنید (5.1) خواب آلودگی و خستگی: بیماران را از نظر این علائم تحت نظر قرار دهید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام (5.2) در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین خودداری کنند. (5.4) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی: در صورت عدم وجود علت جایگزین (5.5) مشکلات هماهنگی: از نظر آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی و ناهماهنگی نظارت کنید. ( 5. 6) تشنج های قطع مصرف: لوتیراستام باید به تدریج قطع شود (5. 7)

5.1 واکنش های روانپزشکی در برخی از بیماران لوتیراستام باعث ناهنجاری های رفتاری می شود. بروز ناهنجاری های رفتاری در مطالعات تشنج میوکلونیک و اولیه ژنرالیزه تونیک-کلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در مجموع 13.3٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 6.2٪ از بیماران پلاسبو، علائم رفتاری غیر روان پریشی (به عنوان پرخاشگری، بیقراری، عصبانیت، اضطراب، بی تفاوتی، مسخ شخصیت، افسردگی، بی ثباتی عاطفی، خصومت، تحریک پذیری، و عصبی بودن گزارش شده) را تجربه کردند. در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل عوارض جانبی رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ بیماران دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران پلاسبو کاهش یافت. یک درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.2 درصد از بیماران دارونما، علائم روان پریشی را تجربه کردند. دو (0.3٪) از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. علائم و نشانه های روانپزشکی فوق باید تحت نظر باشد.

5.2 خواب آلودگی و خستگی در برخی از بیماران، لوتیراستام باعث خواب آلودگی و خستگی می شود. بروز خواب آلودگی و خستگی ارائه شده در زیر از مطالعات کنترل شده تشنج با شروع نسبی بزرگسالان است. به طور کلی، بروز خواب آلودگی و خستگی در مطالعات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه و میوکلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه‌شروع را تجربه می‌کردند، 14.8 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام خواب‌آلودگی را گزارش کردند، در مقایسه با 8.4 درصد بیماران دارونما. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان جدی در نظر گرفته شد، در حالی که در گروه دارونما 0٪ بود. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد بیماران دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان و در 0.9 درصد از بیماران دارونما دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، 14.7 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام، در مقایسه با 9.1 درصد بیماران دارونما، استنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان در مقایسه با 0.5٪ از بیماران دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.3 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌های گزارش‌شده در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش لوتیراستام شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها است. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. اگر بیمار علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم را نشان داد، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی به دنبال مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.5 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع، از جمله لوتیراستام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه‌ها ایجاد نشود، باید مصرف لوتیراستام را قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در مجموع 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است) در مقایسه با 1.6٪ از بیماران دارونما. در مجموع 0.4٪ از بیماران در کارآزمایی های کنترل شده، درمان لوتیراستام را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.7 تشنج های قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، لوتیراستام باید به تدریج قطع شود زیرا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع وجود دارد. اما اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.8 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع جزئی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی دار در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 × 106/mm 3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر، هماتوک 0.09) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مجموع 3.2% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8% از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 × 109 / L) کاهش WBC داشتند، و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک ≤1 × 1 × L / 1 × 1 L × قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. صرع میوکلونیک نوجوانان اگرچه هیچ ناهنجاری خونی آشکاری در بیماران مبتلا به JME مشاهده نشد، تعداد محدودی از بیماران نتیجه گیری را قطعی می کند. داده های بیماران تشنج جزئی باید برای بیماران JME مرتبط در نظر گرفته شود.

5.9 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

5.1 واکنش های روانپزشکی در برخی از بیماران لوتیراستام باعث ناهنجاری های رفتاری می شود. بروز ناهنجاری های رفتاری در مطالعات تشنج میوکلونیک و اولیه ژنرالیزه تونیک-کلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در مجموع 13.3٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 6.2٪ از بیماران پلاسبو، علائم رفتاری غیر روان پریشی (به عنوان پرخاشگری، بیقراری، عصبانیت، اضطراب، بی تفاوتی، مسخ شخصیت، افسردگی، بی ثباتی عاطفی، خصومت، تحریک پذیری، و عصبی بودن گزارش شده) را تجربه کردند. در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل عوارض جانبی رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ بیماران دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران پلاسبو کاهش یافت. یک درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.2 درصد از بیماران دارونما، علائم روان پریشی را تجربه کردند. دو (0.3٪) از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. علائم و نشانه های روانپزشکی فوق باید تحت نظر باشد.

5.2 خواب آلودگی و خستگی در برخی از بیماران، لوتیراستام باعث خواب آلودگی و خستگی می شود. بروز خواب آلودگی و خستگی ارائه شده در زیر از مطالعات کنترل شده تشنج با شروع نسبی بزرگسالان است. به طور کلی، بروز خواب آلودگی و خستگی در مطالعات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه و میوکلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه‌شروع را تجربه می‌کردند، 14.8 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام خواب‌آلودگی را گزارش کردند، در مقایسه با 8.4 درصد بیماران دارونما. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان جدی در نظر گرفته شد، در حالی که در گروه دارونما 0٪ بود. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد بیماران دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان و در 0.9 درصد از بیماران دارونما دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، 14.7 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام، در مقایسه با 9.1 درصد بیماران دارونما، استنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان در مقایسه با 0.5٪ از بیماران دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.3 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌های گزارش‌شده در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش لوتیراستام شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها است. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. اگر بیمار علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم را نشان داد، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی به دنبال مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.5 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع، از جمله لوتیراستام مصرف می کنند، گزارش شده است. این رویدادها می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]

5.6 مشکلات هماهنگی مشکلات هماهنگی فقط در مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان مشاهده شد. در مجموع 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است) در مقایسه با 1.6٪ از بیماران دارونما. در مجموع 0.4٪ از بیماران در کارآزمایی های کنترل شده، درمان لوتیراستام را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.7 تشنج های قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، لوتیراستام باید به تدریج قطع شود زیرا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع وجود دارد. اما اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.8 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع جزئی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع نسبی، کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی دار در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 × 106/mm 3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر، هماتوک 0.09) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مجموع 3.2% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8% از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 × 109 / L) کاهش WBC داشتند، و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک ≤1 × 1 × L / 1 × 1 L × قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. صرع میوکلونیک نوجوانان اگرچه هیچ ناهنجاری خونی آشکاری در بیماران مبتلا به JME مشاهده نشد، تعداد محدودی از بیماران نتیجه گیری را قطعی می کند. داده های بیماران تشنج جزئی باید برای بیماران JME مرتبط در نظر گرفته شود.

5.9 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خواب‌آلودگی و خستگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]] واکنش‌های جدی پوستی (5.4cae) واکنش با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] مشکلات هماهنگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6] تشنج‌های قطع مصرف [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ناهنجاری‌های خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] کنترل تشنج در دوران بارداری] (به هشدارها و موارد پیش‌گیرانه مراجعه کنید). در بیماران تحت درمان با لوتیراستام ≥5٪ بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما است) عبارتند از: خواب آلودگی، آستنی، عفونت و سرگیجه (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. در 1-877-845-0689، یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی در داروی دیگر مقایسه کرد. عوارض جانبی ناشی از استفاده از تزریق لوتیراستام شامل تمام مواردی است که برای قرص لوتیراستام و محلول خوراکی گزارش شده است. دوزهای معادل لوتیراستام داخل وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. تشنج با شروع نسبی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران بزرگسال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از عفونت و دارونما، مانند سومینیول بود. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که قرص لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. جدول 2: عوارض جانبی* در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % استنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 38 عفونت 14 14 7 6 فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش 2 1 دوبینی 2 1 ناتوانی عاطفی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 * واکنش های جانبی حداقل در 1% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داد و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. کاهش دوز در نتیجه یک واکنش نامطلوب جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی (> 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. جدول 3: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. تا حدودی متفاوت از آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود، این احتمال وجود دارد به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به تشنج میوکلونیک، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که از لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها استفاده می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، درد گردن و فارنژیت بود. جدول 4 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با قرص لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، دیده می شود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. جدول 4: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب‌آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 5 آنفولانزای فارنژیت 205 سرگیجه 5 3 * عوارض جانبی حداقل در 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و بیشتر از تحت درمان با دارونما رخ داده است. بیماران در مطالعه کنترل شده با دارونما با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به JME، 8٪ از بیمارانی که لوتیراستام و 2٪ دارونما دریافت می کردند، مصرف دارونما را قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش جانبی کاهش دوز داشتند. عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان شد. تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه اگرچه الگوی واکنش های نامطلوب در این به نظر می رسد مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود متفاوت است، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران مبتلا به تشنج PGTC بود، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیمارانی که فرمول خوراکی لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 6 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع عمومی ایدیوپاتیک که تشنج PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کرده بودند رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج PGTC واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=79) % دارونما (N = 84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 7 2 واکنش منفی 5 خشم قرمز 6 حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است. 5 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 8 درصد دارونما دریافت می کردند، در طول دوره درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 3 و 5 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد مشخصات کلی واکنش جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لوتیراستام شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. علاوه بر واکنش‌های نامطلوب ذکر شده در بالا [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، عوارض جانبی زیر در بیمارانی که لوتیراستام در بازار جهانی دریافت می‌کنند گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آنافیلاکسی، آنژیوادم، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD، پانکراسی‌توپ پرسیونی، پانکراتیت پانکریونات) شناسایی شده در برخی از این موارد)، حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، کاهش وزن، و بدتر شدن تشنج از جمله در بیماران مبتلا به جهش SCN8A. آلوپسی با استفاده از لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی ناشی از استفاده از تزریق لوتیراستام شامل تمام مواردی است که برای قرص لوتیراستام و محلول خوراکی گزارش شده است. دوزهای معادل لوتیراستام داخل وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. تشنج با شروع نسبی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران بزرگسال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از عفونت و دارونما، مانند سومینیول بود. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که قرص لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 2: عوارض جانبی* در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % استنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 38 عفونت 14 14 7 6 فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش 2 1 دوبینی 2 1 ناتوانی عاطفی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 * واکنش های جانبی حداقل در 1% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داد و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. کاهش دوز در نتیجه یک واکنش نامطلوب جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی (> 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. جدول 3: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. تا حدودی متفاوت از آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود، این احتمال وجود دارد به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه نسبت به مطالعات تشنجی جزئی. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به تشنج میوکلونیک، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که از لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها استفاده می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، درد گردن و فارنژیت بود. جدول 4 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با قرص لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، دیده می شود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 4: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب‌آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 5 آنفولانزای فارنژیت 205 سرگیجه 5 3 * عوارض جانبی حداقل در 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و بیشتر از تحت درمان با دارونما رخ داده است. بیماران در مطالعه کنترل شده با دارونما با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به JME، 8٪ از بیمارانی که لوتیراستام و 2٪ دارونما دریافت می کردند، مصرف دارونما را قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش جانبی کاهش دوز داشتند. عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان شد. تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه اگرچه الگوی واکنش های نامطلوب در این به نظر می رسد مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود متفاوت است، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران مبتلا به تشنج PGTC بود، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیمارانی که فرمول خوراکی لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 6 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع عمومی ایدیوپاتیک که تشنج PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کرده بودند رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج PGTC واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=79) % دارونما (N = 84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 7 2 واکنش منفی 5 خشم قرمز 6 حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است. 5 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 8 درصد دارونما دریافت می کردند، در طول دوره درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 3 و 5 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد مشخصات کلی واکنش جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لوتیراستام شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. علاوه بر واکنش‌های نامطلوب ذکر شده در بالا [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، عوارض جانبی زیر در بیمارانی که لوتیراستام در بازار جهانی دریافت می‌کنند گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آنافیلاکسی، آنژیوادم، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، اختلال وسواس فکری-اجباری (OCD، پانکراسی‌توپ پرسیونی، پانکراتیت پانکریونات) شناسایی شده در برخی از این موارد)، حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، کاهش وزن، و بدتر شدن تشنج از جمله در بیماران مبتلا به جهش SCN8A. آلوپسی با استفاده از لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

بارداری: سطوح پلاسمایی لوتیراستام ممکن است کاهش یابد. در دوران بارداری به دقت نظارت کنید بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (5.9، 8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله لوتیراستام قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از تزریق لوتیراستام استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 2334-888-233-1-888-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با لوتیراستام در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، که شامل داده های ثبت بارداری و منعکس کننده تجربه بیش از دو دهه است، خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، لوتیراستام در دوزهای مشابه با دوزهای درمانی انسان، مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و فرزندان، افزایش بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین، کاهش رشد جنینی و فرزندان، تغییرات عصبی رفتاری در فرزندان) ایجاد کرد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی سطح خون لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لوتیراستام تأثیر بگذارد. کاهش غلظت لوتیراستام پلاسما در دوران بارداری مشاهده شده است. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود نمی تواند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های متون منتشر شده و ثبت بارداری ارتباطی با مصرف لوتیراستام در دوران بارداری و نقایص مادرزادی یا سقط جنین ثابت نکرده اند. داده های حیوانی هنگامی که لوتیراستام (0، 400، 1200، یا 3600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در موش‌ها (1200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 3000 میلی‌گرم در سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 200، 600، یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی جنین و بروز تغییرات اسکلتی جنین در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن جنین و افزایش میزان بروز ناهنجاری جنینی شد که با افزایش دوز جنینی همراه بود. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً معادل MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 70، 350 یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین، کاهش وزن بدن جنین، و کاهش رشد فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش مرگ و میر نوزادان در بالاترین میزان آزمایش و مرگ و میر نوزادان در دوزهای عصبی شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام به موش‌ها در طول دوره دوم بارداری و در طول دوره شیردهی هیچ اثر نامطلوب رشدی یا مادری در دوزهای تا 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لوتیراستام در شیر انسان دفع می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لوتیراستام بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. رشد و فواید سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به لوتیراستام و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از لوتیراستام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق لوتیراستام در بیماران زیر 16 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی 347 نفر در مطالعات بالینی لوتیراستام که 65 سال و بیشتر سن داشتند، وجود داشت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع برای ارزیابی کافی اثر لوتیراستام در این بیماران ناکافی بود. Levetiracetam به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم(های) دقیقی که توسط لوتیراستام اثر ضد صرع خود را اعمال می کند ناشناخته است. یک محل اتصال نورونی قابل اشباع و استریو انتخابی در بافت مغز موش برای لوتیراستام توصیف شده است. داده های تجربی نشان می دهد که این محل اتصال، پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A است که تصور می شود در تنظیم اگزوسیتوز وزیکول نقش دارد. اگرچه اهمیت مولکولی اتصال لوتیراستام به پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A مشخص نیست، لوتیراستام و آنالوگ‌های مربوطه یک مرتبه میل ترکیبی برای SV2A نشان دادند که با قدرت فعالیت ضد تشنج آن‌ها در موش‌های مستعد تشنج شنوایی‌زایی مرتبط بود. این یافته ها نشان می دهد که تعامل لوتیراستام با پروتئین SV2A ممکن است به مکانیسم اثر ضد صرع دارو کمک کند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فاصله QTc اثر لوتیراستام بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، با کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما لوتیراستام (1000 میلی گرم یا 5،0 میلی گرم) در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با پایه، زیر 10 میلی ثانیه بود. بنابراین، شواهدی مبنی بر طولانی شدن قابل توجه QTc در این مطالعه وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک دوزهای معادل لوتیراستام وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. فارماکوکینتیک لوتیراستام در افراد بالغ سالم، بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به صرع، افراد مسن و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. نمای کلی لوتیراستام پس از مصرف خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل جذب می شود. تزریق لوتیراستام و قرص ها معادل زیستی هستند. فارماکوکینتیک لوتیراستام خطی و تغییرناپذیر با زمان، با تنوع کم درون و بین آزمودنی است. Levetiracetam به طور قابل توجهی به پروتئین متصل نیست (<10٪ محدود) و حجم توزیع آن نزدیک به حجم آب درون سلولی و خارج سلولی است. شصت و شش درصد (66%) از دوز بدون تغییر از طریق کلیه دفع می شود. مسیر متابولیک اصلی لوتیراستام (24 درصد دوز) هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است. به سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت ها فعالیت فارماکولوژیک شناخته شده ای ندارند و از طریق کلیه دفع می شوند. نیمه عمر پلاسمایی لوتیراستام در طول مطالعات تقریباً 6 تا 8 ساعت است. در افراد مسن (عمدتاً به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک کلیه) و در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد. توزیع معادل تزریق لوتیراستام و فرمول خوراکی در یک مطالعه فراهمی زیستی بر روی 17 داوطلب سالم نشان داده شد. در این مطالعه، لوتیراستام 1500 میلی‌گرم در 100 میلی‌لیتر محلول سالین استریل 9/0 درصد رقیق شد و به مدت 15 دقیقه انفوزیون شد. سرعت انفوزیون انتخابی، غلظت پلاسمایی لوتیراستام را در پایان دوره انفوزیون، مشابه آنچه در Tmax پس از دوز خوراکی معادل به دست آمد، ارائه داد. نشان داده شده است که انفوزیون داخل وریدی 1500 میلی گرم لوتیراستام معادل قرص خوراکی لوتیراستام 3 در 500 میلی گرم است. مشخصات فارماکوکینتیک مستقل لوتیراستام پس از انفوزیون داخل وریدی 1500 میلی گرم به مدت 4 روز با دوز BID نشان داده شد. AUC (0-12) در حالت پایدار معادل AUC inf به دنبال یک دوز واحد معادل بود. Levetiracetam و متابولیت اصلی آن کمتر از 10٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. بنابراین، تداخلات بالینی قابل توجه با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. متابولیسم لوتیراستام به طور گسترده در انسان متابولیزه نمی شود. مسیر متابولیک اصلی هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است که متابولیت کربوکسیلیک اسید ucb L057 (24 درصد دوز) را تولید می کند و به هیچ ایزوآنزیم سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت اصلی در مدل های تشنج حیوانی غیر فعال است. دو متابولیت جزئی به عنوان محصول هیدروکسیلاسیون حلقه 2-oxo-pyrrolidine (2٪ از دوز) و باز کردن حلقه 2 oxo-pyrrolidine در موقعیت 5 (1٪ از دوز) شناسایی شدند. هیچ تبدیل انانتیومری لوتیراستام یا متابولیت اصلی آن وجود ندارد. نیمه عمر حذف پلاسمایی لوتیراستام در بزرگسالان 1 ± 7 ساعت است و هیچ دوز، روش مصرف یا تجویز مکرر بر آن تأثیری ندارد. لوتیراستام از طریق دفع کلیوی به عنوان داروی بدون تغییر از گردش خون سیستمیک خارج می شود که 66 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. کلیرانس کل بدن 0.96 mL/min/kg و کلیرانس کلیوی 0.6mL/min/kg است. مکانیسم دفع، فیلتراسیون گلومرولی با بازجذب نسبی لوله‌ای متعاقب آن است. متابولیت ucb L057 از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال با کلیرانس کلیوی 4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم دفع می شود. حذف لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. ترخیص کالا از گمرک لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک لوتیراستام در سالمندان در 16 فرد مسن (61 تا 88 سال) با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 74 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی شد. پس از تجویز خوراکی دو بار در روز به مدت 10 روز، کلیرانس کل بدن به میزان 38 درصد کاهش یافت و نیمه عمر در افراد مسن 2.5 ساعت بیشتر از بزرگسالان سالم بود. این به احتمال زیاد به دلیل کاهش عملکرد کلیه در این افراد است. بارداری سطح لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. جنس Levetiracetam C max و AUC در زنان (N=11) 20% بیشتر از مردان (N=12) بود. با این حال، ترخیص کالا از گمرک تنظیم شده برای وزن بدن قابل مقایسه بود. نژاد مطالعات فارماکوکینتیک رسمی در مورد اثرات نژاد انجام نشده است. مقایسه مطالعات متقابل شامل قفقازی ها (N = 12) و آسیایی ها (N = 12)، با این حال، نشان می دهد که فارماکوکینتیک لوتیراستام بین دو نژاد قابل مقایسه است. از آنجا که لوتیراستام عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود و تفاوت نژادی مهمی در کلیرانس کراتینین وجود ندارد، تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد انتظار نمی رود. نارسایی کلیوی وضعیت لوتیراستام در افراد بالغ با درجات متفاوتی از عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار گرفت. کلیرانس کل بدن لوتیراستام در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به میزان 40 درصد در گروه خفیف (CLcr = 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 50 درصد در گروه متوسط ​​(CLcr = 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و 60 درصد در گروه نارسایی شدید کلیوی (30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) کاهش می یابد. پاکسازی لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. در بیماران آنوریک (مرحله پایانی بیماری کلیوی)، کلیرانس کل بدن در مقایسه با افراد عادی (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) 70 درصد کاهش یافت. تقریباً 50 درصد از مجموعه لوتیراستام در بدن طی یک روش استاندارد 4 ساعته همودیالیز برداشته می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B)، فارماکوکینتیک لوتیراستام بدون تغییر بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، کلیرانس کل بدن 50٪ نسبت به افراد عادی بود، اما کاهش کلیرانس کلیه بیشترین کاهش را به خود اختصاص داد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی در مورد تداخلات متابولیکی نشان می دهد که لوتیراستام بعید است که تداخلات فارماکوکینتیک ایجاد کند یا در معرض آن قرار گیرد. لوتیراستام و متابولیت اصلی آن، در غلظت‌های بسیار بالاتر از سطح Cmax که در محدوده دوز درمانی به دست می‌آیند، نه بازدارنده و نه سوبستراهای میل ترکیبی بالا برای ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 کبد انسان، اپوکسید هیدرولاز یا آنزیم‌های UDP-glucuronidation هستند. علاوه بر این، لوتیراستام بر گلوکورونیداسیون در شرایط آزمایشگاهی اسید والپروئیک تأثیری ندارد. تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه لوتیراستام یا با آن در مطالعات فارماکوکینتیک بالینی (فنی توئین، والپروات، وارفارین، دیگوکسین، ضد بارداری خوراکی، پروبنسید) و از طریق غربالگری فارماکوکینتیک در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران صرع ارزیابی شد. فنی توئین لوتیراستام (3000 میلی گرم در روز) تأثیری بر وضعیت فارماکوکینتیک فنی توئین در بیماران مبتلا به صرع مقاوم نداشت. فارماکوکینتیک لوتیراستام نیز تحت تأثیر فنی توئین قرار نگرفت. والپروات لوتیراستام (1500 میلی گرم دو بار در روز) فارماکوکینتیک والپروات را در داوطلبان سالم تغییر نداد. 500 میلی گرم والپروات دو بار در روز، سرعت یا میزان جذب لوتیراستام یا کلیرانس پلاسمایی آن یا دفع ادراری آن را تغییر نداد. همچنین تأثیری بر قرار گرفتن در معرض و دفع متابولیت اولیه، ucb L057 وجود نداشت. سایر داروهای ضد صرع تداخلات دارویی بالقوه بین لوتیراستام و سایر AEDها (کاربامازپین، گاباپنتین، لاموتریژین، فنوباربیتال، فنی توئین، پریمیدون و والپروات) نیز با ارزیابی غلظت سرمی لوتیراستام در طول مطالعات بالینی لوتیراستام و این AED های کنترل شده با دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. این داده ها نشان می دهد که لوتیراستام بر غلظت پلاسمایی سایر AED ها تأثیر نمی گذارد و این AED ها بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری ندارند. داروهای ضد بارداری خوراکی لوتیراستام (500 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل یا سطح هورمون لوتئینیزه کننده و پروژسترون تأثیری نداشت، که نشان می دهد اختلال در پیشگیری از بارداری مشابه نیست. مصرف همزمان این ضد بارداری خوراکی بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. دیگوکسین لوتیراستام (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (ECG) دیگوکسین که به صورت دوز 0.25 میلی گرم در روز تجویز می شود تأثیری نداشت. مصرف همزمان دیگوکسین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. وارفارین لوتیراستام (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک وارفارین R و S تأثیری نداشت. زمان پروترومبین تحت تأثیر لوتیراستام قرار نگرفت. مصرف همزمان وارفارین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. پروبنسید پروبنسید، یک عامل مسدود کننده ترشح لوله های کلیوی، که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز تجویز می شود، فارماکوکینتیک لوتیراستام 1000 میلی گرم دو بار در روز را تغییر نداد. Css max متابولیت، ucb L057، در حضور پروبنسید تقریباً دو برابر شد در حالی که کسری از دارو بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود. کلیرانس کلیوی ucb L057 در حضور پروبنسید 60 درصد کاهش یافت، احتمالاً مربوط به مهار رقابتی ترشح لوله ای ucb L057 است. اثر لوتیراستام بر پروبنسید مورد مطالعه قرار نگرفت.

دوزهای معادل لوتیراستام وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. فارماکوکینتیک لوتیراستام در افراد بالغ سالم، بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به صرع، افراد مسن و افراد مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. نمای کلی لوتیراستام پس از مصرف خوراکی به سرعت و تقریباً به طور کامل جذب می شود. تزریق لوتیراستام و قرص ها معادل زیستی هستند. فارماکوکینتیک لوتیراستام خطی و تغییرناپذیر با زمان، با تنوع کم درون و بین آزمودنی است. Levetiracetam به طور قابل توجهی به پروتئین متصل نیست (<10٪ محدود) و حجم توزیع آن نزدیک به حجم آب درون سلولی و خارج سلولی است. شصت و شش درصد (66%) از دوز بدون تغییر از طریق کلیه دفع می شود. مسیر متابولیک اصلی لوتیراستام (24 درصد دوز) هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است. به سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت ها فعالیت فارماکولوژیک شناخته شده ای ندارند و از طریق کلیه دفع می شوند. نیمه عمر پلاسمایی لوتیراستام در طول مطالعات تقریباً 6 تا 8 ساعت است. در افراد مسن (عمدتاً به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک کلیه) و در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد. توزیع معادل تزریق لوتیراستام و فرمول خوراکی در یک مطالعه فراهمی زیستی بر روی 17 داوطلب سالم نشان داده شد. در این مطالعه، لوتیراستام 1500 میلی‌گرم در 100 میلی‌لیتر محلول سالین استریل 9/0 درصد رقیق شد و به مدت 15 دقیقه انفوزیون شد. سرعت انفوزیون انتخابی، غلظت پلاسمایی لوتیراستام را در پایان دوره انفوزیون، مشابه آنچه در Tmax پس از دوز خوراکی معادل به دست آمد، ارائه داد. نشان داده شده است که انفوزیون داخل وریدی 1500 میلی گرم لوتیراستام معادل قرص خوراکی لوتیراستام 3 در 500 میلی گرم است. مشخصات فارماکوکینتیک مستقل لوتیراستام پس از انفوزیون داخل وریدی 1500 میلی گرم به مدت 4 روز با دوز BID نشان داده شد. AUC (0-12) در حالت پایدار معادل AUC inf به دنبال یک دوز واحد معادل بود. Levetiracetam و متابولیت اصلی آن کمتر از 10٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. بنابراین، تداخلات بالینی قابل توجه با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. متابولیسم لوتیراستام به طور گسترده در انسان متابولیزه نمی شود. مسیر متابولیک اصلی هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است که متابولیت کربوکسیلیک اسید ucb L057 (24 درصد دوز) را تولید می کند و به هیچ ایزوآنزیم سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت اصلی در مدل های تشنج حیوانی غیر فعال است. دو متابولیت جزئی به عنوان محصول هیدروکسیلاسیون حلقه 2-oxo-pyrrolidine (2٪ از دوز) و باز کردن حلقه 2 oxo-pyrrolidine در موقعیت 5 (1٪ از دوز) شناسایی شدند. هیچ تبدیل انانتیومری لوتیراستام یا متابولیت اصلی آن وجود ندارد. نیمه عمر حذف پلاسمایی لوتیراستام در بزرگسالان 1 ± 7 ساعت است و هیچ دوز، روش مصرف یا تجویز مکرر بر آن تأثیری ندارد. لوتیراستام از طریق دفع کلیوی به عنوان داروی بدون تغییر از گردش خون سیستمیک خارج می شود که 66 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. کلیرانس کل بدن 0.96 mL/min/kg و کلیرانس کلیوی 0.6mL/min/kg است. مکانیسم دفع، فیلتراسیون گلومرولی با بازجذب نسبی لوله‌ای متعاقب آن است. متابولیت ucb L057 از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال با کلیرانس کلیوی 4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم دفع می شود. حذف لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. ترخیص کالا از گمرک لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک لوتیراستام در سالمندان در 16 فرد مسن (61 تا 88 سال) با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 74 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی شد. پس از تجویز خوراکی دو بار در روز به مدت 10 روز، کلیرانس کل بدن به میزان 38 درصد کاهش یافت و نیمه عمر در افراد مسن 2.5 ساعت بیشتر از بزرگسالان سالم بود. این به احتمال زیاد به دلیل کاهش عملکرد کلیه در این افراد است. بارداری سطح لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. جنس Levetiracetam C max و AUC در زنان (N=11) 20% بیشتر از مردان (N=12) بود. با این حال، ترخیص کالا از گمرک تنظیم شده برای وزن بدن قابل مقایسه بود. نژاد مطالعات فارماکوکینتیک رسمی در مورد اثرات نژاد انجام نشده است. مقایسه مطالعات متقابل شامل قفقازی ها (N = 12) و آسیایی ها (N = 12)، با این حال، نشان می دهد که فارماکوکینتیک لوتیراستام بین دو نژاد قابل مقایسه است. از آنجا که لوتیراستام عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود و تفاوت نژادی مهمی در کلیرانس کراتینین وجود ندارد، تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد انتظار نمی رود. نارسایی کلیوی وضعیت لوتیراستام در افراد بالغ با درجات متفاوتی از عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار گرفت. کلیرانس کل بدن لوتیراستام در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به میزان 40 درصد در گروه خفیف (CLcr = 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 50 درصد در گروه متوسط ​​(CLcr = 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و 60 درصد در گروه نارسایی شدید کلیوی (30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) کاهش می یابد. پاکسازی لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. در بیماران آنوریک (مرحله پایانی بیماری کلیوی)، کلیرانس کل بدن در مقایسه با افراد عادی (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) 70 درصد کاهش یافت. تقریباً 50 درصد از مجموعه لوتیراستام در بدن طی یک روش استاندارد 4 ساعته همودیالیز برداشته می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B)، فارماکوکینتیک لوتیراستام بدون تغییر بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، کلیرانس کل بدن 50٪ نسبت به افراد عادی بود، اما کاهش کلیرانس کلیه بیشترین کاهش را به خود اختصاص داد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی در مورد تداخلات متابولیکی نشان می دهد که لوتیراستام بعید است که تداخلات فارماکوکینتیک ایجاد کند یا در معرض آن قرار گیرد. لوتیراستام و متابولیت اصلی آن، در غلظت‌های بسیار بالاتر از سطح Cmax که در محدوده دوز درمانی به دست می‌آیند، نه بازدارنده و نه سوبستراهای میل ترکیبی بالا برای ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 کبد انسان، اپوکسید هیدرولاز یا آنزیم‌های UDP-glucuronidation هستند. علاوه بر این، لوتیراستام بر گلوکورونیداسیون در شرایط آزمایشگاهی اسید والپروئیک تأثیری ندارد. تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه لوتیراستام یا با آن در مطالعات فارماکوکینتیک بالینی (فنی توئین، والپروات، وارفارین، دیگوکسین، ضد بارداری خوراکی، پروبنسید) و از طریق غربالگری فارماکوکینتیک در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران صرع ارزیابی شد. فنی توئین لوتیراستام (3000 میلی گرم در روز) تأثیری بر وضعیت فارماکوکینتیک فنی توئین در بیماران مبتلا به صرع مقاوم نداشت. فارماکوکینتیک لوتیراستام نیز تحت تأثیر فنی توئین قرار نگرفت. والپروات لوتیراستام (1500 میلی گرم دو بار در روز) فارماکوکینتیک والپروات را در داوطلبان سالم تغییر نداد. 500 میلی گرم والپروات دو بار در روز، سرعت یا میزان جذب لوتیراستام یا کلیرانس پلاسمایی آن یا دفع ادراری آن را تغییر نداد. همچنین تأثیری بر قرار گرفتن در معرض و دفع متابولیت اولیه، ucb L057 وجود نداشت. سایر داروهای ضد صرع تداخلات دارویی بالقوه بین لوتیراستام و سایر AEDها (کاربامازپین، گاباپنتین، لاموتریژین، فنوباربیتال، فنی توئین، پریمیدون و والپروات) نیز با ارزیابی غلظت سرمی لوتیراستام در طول مطالعات بالینی لوتیراستام و این AED های کنترل شده با دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. این داده ها نشان می دهد که لوتیراستام بر غلظت پلاسمایی سایر AED ها تأثیر نمی گذارد و این AED ها بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری ندارند. داروهای ضد بارداری خوراکی لوتیراستام (500 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل یا سطح هورمون لوتئینیزه کننده و پروژسترون تأثیری نداشت، که نشان می دهد اختلال در پیشگیری از بارداری مشابه نیست. مصرف همزمان این ضد بارداری خوراکی بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. دیگوکسین لوتیراستام (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (ECG) دیگوکسین که به صورت دوز 0.25 میلی گرم در روز تجویز می شود تأثیری نداشت. مصرف همزمان دیگوکسین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. وارفارین لوتیراستام (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک وارفارین R و S تأثیری نداشت. زمان پروترومبین تحت تأثیر لوتیراستام قرار نگرفت. مصرف همزمان وارفارین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. پروبنسید پروبنسید، یک عامل مسدود کننده ترشح لوله های کلیوی، که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز تجویز می شود، فارماکوکینتیک لوتیراستام 1000 میلی گرم دو بار در روز را تغییر نداد. Css max متابولیت، ucb L057، در حضور پروبنسید تقریباً دو برابر شد در حالی که کسری از دارو بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود. کلیرانس کلیوی ucb L057 در حضور پروبنسید 60 درصد کاهش یافت، احتمالاً مربوط به مهار رقابتی ترشح لوله ای ucb L057 است. اثر لوتیراستام بر پروبنسید مورد مطالعه قرار نگرفت.