تزریق لوتیراستام

فقط برای انفوزیون داخل وریدی ( 2.1 ) قبل از استفاده رقیق نشود ( 2.1 ) کیسه دوز اختصاصی را به صورت داخل وریدی در مدت 15 دقیقه تجویز کنید ( 2.1 ) مواجهه اولیه با حملات نسبی لوتیراستام : دوز اولیه 500 میلی گرم دو بار در روز است. 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به حداکثر دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (2.2) تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان: دوز اولیه 500 میلی گرم دو بار در روز است. 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (2.2) تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه: دوز اولیه 500 میلی گرم دو بار در روز است. 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (2.2) تغییر از یا به Levetiracetam خوراکی: کل دوز/تکرار روزانه تزریق لوتیراستام باید برابر با لوتیراستام خوراکی باشد (2.3، 2.4) نارسایی کلیوی: تنظیم دوز لازم بر اساس ترخیص کالا از گمرک کراتینین (2.5)

2.1 اطلاعات عمومی - تجویز Levetiracetam در تزریق کلرید سدیم فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. این دارو در غلظت‌های زیر موجود است: سه کیسه 100 میلی‌لیتری تک‌دوز، که هر کدام حاوی دوز متفاوت لوتیراستام (500 میلی‌گرم [5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر]، 1000 میلی‌گرم [10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر]، یا 1500 میلی‌گرم [15 میلی‌گرم در میلی‌لیتر] است). یک کیسه تک دوز باید به صورت داخل وریدی در طی یک دوره انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای تجویز شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. Levetiracetam در تزریق کلرید سدیم نباید قبل از استفاده بیشتر رقیق شود. هر قسمت استفاده نشده از لوتیراستام در محتویات تزریقی کلرید سدیم باید دور ریخته شود.

2.2 مواجهه اولیه با لوتیراستام لوتیراستام را می توان با تجویز داخل وریدی یا خوراکی شروع کرد. تشنج با شروع جزئی در کارآزمایی های بالینی لوتیراستام خوراکی، دوزهای روزانه 1000 میلی گرم، 2000 میلی گرم و 3000 میلی گرم که به صورت دوز دو بار در روز داده می شد، موثر نشان داده شد. اگرچه در برخی از مطالعات تمایل به پاسخ بیشتر با دوز بالاتر وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، افزایش مداوم پاسخ با افزایش دوز نشان داده نشده است. درمان باید با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز شروع شود که دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) داده می شود. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز در مطالعات برچسب باز با قرص لوتیراستام برای دوره های 6 ماهه و بیشتر استفاده شده است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان باید با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است. درمان تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه باید با دوز 1000 میلی‌گرم در روز، دو بار در روز (500 میلی‌گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.3 تغییر به دوز داخل وریدی هنگام تغییر از لوتیراستام خوراکی، دوز کلی روزانه وریدی لوتیراستام باید معادل کل دوز روزانه و تعداد دفعات لوتیراستام خوراکی باشد.

2.4 تغییر دوز خوراکی در پایان دوره درمان داخل وریدی، بیمار ممکن است به تجویز خوراکی لوتیراستام در دوز روزانه و دفعات مصرف داخل وریدی معادل تغییر یابد.

2.5 بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیه، دوز لوتیراستام باید بر اساس وضعیت عملکرد کلیوی بیمار جداگانه تنظیم شود. دوزهای توصیه شده و تنظیم دوز برای بزرگسالان در جدول 1 نشان داده شده است. برای استفاده از این جدول دوز، برآورد کلیرانس کراتینین (CLcr) بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه مورد نیاز است. جدول 1: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min) دوز (میلی گرم) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 - 80 500 تا 1000 تا 1000 - 500 هر 120 ساعت 12 ساعت شدید <30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز --- 500 تا 1000 1 هر 24 ساعت 1 پس از دیالیز، 250 تا 500 میلی گرم دوز مکمل توصیه می شود. 2.6 سازگاری با سایر داروهای ضد صرع، لوتیراستام در کلرید سدیم تزریقی، زمانی که با لورازپام، دیازپام و والپروات سدیم مخلوط شده و در دمای اتاق کنترل شده 15 تا 69 درجه فارنهایت (8 درجه فارنهایت تا 569 درجه سانتیگراد) نگهداری شود، از نظر فیزیکی سازگار و حداقل 24 ساعت از نظر شیمیایی پایدار است. هیچ داده ای برای حمایت از سازگاری فیزیکی تزریق لوتیراستام با داروهای ضد صرع که در بالا ذکر نشده اند وجود ندارد.

2.7 قطع مصرف لوتیراستام به منظور کاهش خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]، از قطع ناگهانی لوتیراستام خودداری کنید.

2.1 اطلاعات عمومی - تجویز Levetiracetam در تزریق کلرید سدیم فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. این دارو در غلظت‌های زیر موجود است: سه کیسه 100 میلی‌لیتری تک‌دوز، که هر کدام حاوی دوز متفاوت لوتیراستام (500 میلی‌گرم [5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر]، 1000 میلی‌گرم [10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر]، یا 1500 میلی‌گرم [15 میلی‌گرم در میلی‌لیتر] است). یک کیسه تک دوز باید به صورت داخل وریدی در طی یک دوره انفوزیون وریدی 15 دقیقه ای تجویز شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. Levetiracetam در تزریق کلرید سدیم نباید قبل از استفاده بیشتر رقیق شود. هر قسمت استفاده نشده از لوتیراستام در محتویات تزریقی کلرید سدیم باید دور ریخته شود.

2.2 مواجهه اولیه با لوتیراستام لوتیراستام را می توان با تجویز داخل وریدی یا خوراکی شروع کرد. تشنج با شروع جزئی در کارآزمایی های بالینی لوتیراستام خوراکی، دوزهای روزانه 1000 میلی گرم، 2000 میلی گرم و 3000 میلی گرم که به صورت دوز دو بار در روز داده می شد، موثر نشان داده شد. اگرچه در برخی از مطالعات تمایل به پاسخ بیشتر با دوز بالاتر وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، افزایش مداوم پاسخ با افزایش دوز نشان داده نشده است. درمان باید با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز شروع شود که دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) داده می شود. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز در مطالعات برچسب باز با قرص لوتیراستام برای دوره های 6 ماهه و بیشتر استفاده شده است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. تشنج میوکلونیک در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان درمان باید با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است. درمان تشنج‌های تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه باید با دوز 1000 میلی‌گرم در روز، دو بار در روز (500 میلی‌گرم دو بار در روز) شروع شود. دوز باید 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش یابد. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.3 تغییر به دوز داخل وریدی هنگام تغییر از لوتیراستام خوراکی، دوز کلی روزانه وریدی لوتیراستام باید معادل کل دوز روزانه و تعداد دفعات لوتیراستام خوراکی باشد.

2.4 تغییر دوز خوراکی در پایان دوره درمان داخل وریدی، بیمار ممکن است به تجویز خوراکی لوتیراستام در دوز روزانه و دفعات مصرف داخل وریدی معادل تغییر یابد.

2.5 بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیه، دوز لوتیراستام باید بر اساس وضعیت عملکرد کلیوی بیمار جداگانه تنظیم شود. دوزهای توصیه شده و تنظیم دوز برای بزرگسالان در جدول 1 نشان داده شده است. برای استفاده از این جدول دوز، برآورد کلیرانس کراتینین (CLcr) بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه مورد نیاز است. جدول 1: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیوی گروه کلیرینس کراتینین (mL/min) دوز (میلی گرم) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 - 80 500 تا 1000 تا 1000 - 500 هر 120 ساعت 12 ساعت شدید <30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز --- 500 تا 1000 1 هر 24 ساعت 1 پس از دیالیز، 250 تا 500 میلی گرم دوز مکمل توصیه می شود

2.6 سازگاری با سایر داروهای ضد صرع، لوتیراستام در تزریق کلرید سدیم، زمانی که با لورازپام، دیازپام و والپروات سدیم مخلوط شده و در دمای اتاق کنترل شده از 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه فارنهایت تا 89 درجه سانتیگراد (569) نگهداری می شود، از نظر فیزیکی سازگار و از نظر شیمیایی برای حداقل 24 ساعت پایدار است. هیچ داده ای برای حمایت از سازگاری فیزیکی تزریق لوتیراستام با داروهای ضد صرع که در بالا ذکر نشده اند وجود ندارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های روانپزشکی: ناهنجاری های رفتاری از جمله علائم روان پریشی، افکار خودکشی، تحریک پذیری و رفتار پرخاشگرانه مشاهده شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی پایش کنید (5.1) خواب آلودگی و خستگی: بیماران را از نظر این علائم تحت نظر قرار دهید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام (5.2) در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین خودداری کنند. (5.4) مشکلات هماهنگی: از نظر آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی و ناهماهنگی نظارت کنید. ( 5.5 ) تشنج های خروج: لوتیراستام باید به تدریج قطع شود (5.6)

5.1 واکنش های روانپزشکی در برخی از بیماران لوتیراستام باعث ناهنجاری های رفتاری می شود. بروز ناهنجاری های رفتاری در مطالعات تشنج میوکلونیک و اولیه ژنرالیزه تونیک-کلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در مجموع 13.3٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 6.2٪ از بیماران پلاسبو، علائم رفتاری غیر روان پریشی (به عنوان پرخاشگری، بیقراری، عصبانیت، اضطراب، بی تفاوتی، مسخ شخصیت، افسردگی، بی ثباتی عاطفی، خصومت، تحریک پذیری، و عصبی بودن گزارش شده) را تجربه کردند. در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل عوارض جانبی رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ بیماران دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران پلاسبو کاهش یافت. یک درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.2 درصد از بیماران دارونما، علائم روان پریشی را تجربه کردند. دو (0.3٪) از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. علائم و نشانه های روانپزشکی فوق باید تحت نظر باشد.

5.2 خواب آلودگی و خستگی در برخی از بیماران، لوتیراستام باعث خواب آلودگی و خستگی می شود. بروز خواب آلودگی و خستگی ارائه شده در زیر از مطالعات کنترل شده تشنج با شروع نسبی بزرگسالان است. به طور کلی، بروز خواب آلودگی و خستگی در مطالعات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه و میوکلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه‌شروع را تجربه می‌کردند، 14.8 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام خواب‌آلودگی را گزارش کردند، در مقایسه با 8.4 درصد بیماران دارونما. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان جدی در نظر گرفته شد، در حالی که در گروه دارونما 0٪ بود. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد بیماران دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان و در 0.9 درصد از بیماران دارونما دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، 14.7 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام، در مقایسه با 9.1 درصد بیماران دارونما، استنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان در مقایسه با 0.5٪ از بیماران دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.3 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌های گزارش‌شده در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش لوتیراستام شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها است. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. اگر بیمار علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم را نشان داد، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی به دنبال مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.5 مشکلات هماهنگی مشکلات هماهنگی فقط در مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان مشاهده شد. در مجموع 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است) در مقایسه با 1.6٪ از بیماران دارونما. در مجموع 0.4٪ از بیماران در کارآزمایی های کنترل شده، درمان لوتیراستام را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.6 تشنج های قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، لوتیراستام باید به تدریج قطع شود زیرا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع وجود دارد. اما اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.7 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داده و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) می شود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع نسبی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی، کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی دار در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 × 106/mm3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر) و میانگین هماتوکریت (0.09%) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مجموع 3.2% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8% از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 × 109/L) کاهش WBC داشتند، و 2.4% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4% از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل 1.9 × 1 ثانیه (0 ≥) به میزان قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. صرع میوکلونیک نوجوانان اگرچه هیچ ناهنجاری خونی آشکاری در بیماران مبتلا به JME مشاهده نشد، تعداد محدودی از بیماران نتیجه گیری را قطعی می کند. داده های بیماران تشنج جزئی باید برای بیماران JME مرتبط در نظر گرفته شود.

5.8 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود که بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

5.1 واکنش های روانپزشکی در برخی از بیماران لوتیراستام باعث ناهنجاری های رفتاری می شود. بروز ناهنجاری های رفتاری در مطالعات تشنج میوکلونیک و اولیه ژنرالیزه تونیک-کلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در مجموع 13.3٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 6.2٪ از بیماران پلاسبو، علائم رفتاری غیر روان پریشی (به عنوان پرخاشگری، بیقراری، عصبانیت، اضطراب، بی تفاوتی، مسخ شخصیت، افسردگی، بی ثباتی عاطفی، خصومت، تحریک پذیری، و عصبی بودن گزارش شده) را تجربه کردند. در مجموع 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل عوارض جانبی رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ بیماران دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران پلاسبو کاهش یافت. یک درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.2 درصد از بیماران دارونما، علائم روان پریشی را تجربه کردند. دو (0.3٪) از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. علائم و نشانه های روانپزشکی فوق باید تحت نظر باشد.

5.2 خواب آلودگی و خستگی در برخی از بیماران، لوتیراستام باعث خواب آلودگی و خستگی می شود. بروز خواب آلودگی و خستگی ارائه شده در زیر از مطالعات کنترل شده تشنج با شروع نسبی بزرگسالان است. به طور کلی، بروز خواب آلودگی و خستگی در مطالعات تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه و میوکلونیک با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان قابل مقایسه بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه‌شروع را تجربه می‌کردند، 14.8 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام خواب‌آلودگی را گزارش کردند، در مقایسه با 8.4 درصد بیماران دارونما. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان جدی در نظر گرفته شد، در حالی که در گروه دارونما 0٪ بود. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد بیماران دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان و در 0.9 درصد از بیماران دارونما دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، 14.7 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام، در مقایسه با 9.1 درصد بیماران دارونما، استنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان در مقایسه با 0.5٪ از بیماران دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.3 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌های گزارش‌شده در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش لوتیراستام شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها است. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. اگر بیمار علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم را نشان داد، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در بیماران تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی به دنبال مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.5 مشکلات هماهنگی مشکلات هماهنگی فقط در مطالعات تشنج با شروع نسبی بزرگسالان مشاهده شد. در مجموع 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است) در مقایسه با 1.6٪ از بیماران دارونما. در مجموع 0.4٪ از بیماران در کارآزمایی های کنترل شده، درمان لوتیراستام را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان و در 0.2٪ از بیماران دارونما دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر.

5.6 تشنج های قطع مصرف مانند اکثر داروهای ضد صرع، لوتیراستام باید به تدریج قطع شود زیرا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع وجود دارد. اما اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.7 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داده و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) می شود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع نسبی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از فرمول خوراکی لوتیراستام در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی، کاهش جزئی اما از نظر آماری معنی دار در مقایسه با دارونما در میانگین کل RBC (0.03 × 106/mm3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر) و میانگین هماتوکریت (0.09%) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مجموع 3.2% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8% از بیماران تحت درمان با دارونما، حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 × 109/L) کاهش WBC داشتند، و 2.4% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4% از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل 1.9 × 1 ثانیه (0 ≥) به میزان قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بین بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. صرع میوکلونیک نوجوانان اگرچه هیچ ناهنجاری خونی آشکاری در بیماران مبتلا به JME مشاهده نشد، تعداد محدودی از بیماران نتیجه گیری را قطعی می کند. داده های بیماران تشنج جزئی باید برای بیماران JME مرتبط در نظر گرفته شود.

5.8 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خواب‌آلودگی و خستگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] واکنش‌های جدی درماتولوژیک (5.5) هشدارها مشکلات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] تشنج پس از خروج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] هماتولوژیک ناهنجاری ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] کنترل تشنج در دوران بارداری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع ترین عوارض جانبی (بروز در بیماران تحت درمان با لوتیراستام ≥5٪ بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما است) عبارتند از: گزارش خواب آلودگی، 6، خواب آلودگی، و 6. خواب آلودگی. واکنش های نامطلوب مشکوک، با دکتر تماس بگیرید. REDDY'S LABORATORIES Inc.، به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی ناشی از استفاده از تزریق لوتیراستام شامل تمام مواردی است که برای قرص لوتیراستام و محلول خوراکی گزارش شده است. دوزهای معادل لوتیراستام داخل وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. تشنج با شروع نسبی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران بزرگسال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از عفونت و دارونما، مانند سومینیول بود. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که قرص لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 2: عوارض جانبی* در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % استنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 14 13986 عفونت پا فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش 2 1 دوبینی 2 1 احساسی بی ثباتی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 * واکنش های جانبی در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داد و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. از یک نامطلوب واکنش جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی (> 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. جدول 3: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. به نظر می رسد تا حدودی متفاوت از آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود، این است احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به تشنج میوکلونیک، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که از لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها استفاده می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، درد گردن و فارنژیت بود. جدول 4 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با قرص لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، دیده می شود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 4: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب‌آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 5 آنفولانزای فارنژیت 205 سرگیجه 5 3 در مطالعه کنترل شده با دارونما با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به JME، 8٪ از بیماران دریافت کننده لوتیراستام و 2٪ دریافت دارونما یا قطع شد یا در نتیجه یک واکنش نامطلوب، دوز کاهش یافت. عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع یا کاهش دوز که بیشتر در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مطالعه کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان رخ می‌داد، واکنش نامطلوب L e vetiracetam (N=60) % P lacebood2% 0 افسردگی 2 0 دوبینی 2 0 پرخوابی 2 0 بی خوابی 2 0 تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه اگرچه الگوی واکنش های جانبی در این مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی مشاهده می شود متفاوت به نظر می رسد، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج نسبی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران مبتلا به تشنج PGTC بود، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیمارانی که فرمول خوراکی لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 6 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع عمومی ایدیوپاتیک که تشنج PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کرده بودند رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب* در یک مطالعه کمکی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج PGTC واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=79) % دارونما (N=84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 7 2 2 تحریک پذیری 1 واکنش منفی 6 حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است. 5 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 8 درصد دارونما دریافت می کردند، در طول دوره درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 3 و 5 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد مشخصات کلی واکنش جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لوتیراستام شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. علاوه بر واکنش‌های نامطلوب ذکر شده در بالا [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، عوارض جانبی زیر در بیمارانی که لوتیراستام در بازار جهانی دریافت می‌کنند گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آگرانولوسیتوز، آنافیلاکسی، آنژیوادم، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، پانکراتیت شدید پانکراتیت (پانکراتیت پانکراتیت در فشار خون بالا) این موارد)، حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، وزن از دست دادن، و بدتر شدن تشنج. آلوپسی با استفاده از لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی ناشی از استفاده از تزریق لوتیراستام شامل تمام مواردی است که برای قرص لوتیراستام و محلول خوراکی گزارش شده است. دوزهای معادل لوتیراستام داخل وریدی (IV) و لوتیراستام خوراکی منجر به Cmax، Cmin و مجموع مواجهه سیستمیک با لوتیراستام زمانی که لوتیراستام وریدی به صورت انفوزیون 15 دقیقه ای تجویز می شود، می شود. تشنج با شروع نسبی در مطالعات بالینی کنترل شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران بزرگسال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از عفونت و دارونما، مانند سومینیول بود. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که قرص لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 2: عوارض جانبی* در مطالعات کمکی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % استنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 14 13986 عفونت پا فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش 2 1 دوبینی 2 1 احساسی بی ثباتی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 * واکنش های جانبی در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام رخ داد و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. از یک نامطلوب واکنش جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی (> 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد. جدول 3: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. به نظر می رسد تا حدودی متفاوت از آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی دیده می شود، این است احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به تشنج میوکلونیک، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که از لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها استفاده می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، درد گردن و فارنژیت بود. جدول 4 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با قرص لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، دیده می شود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 4: عوارض جانبی* در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب‌آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 5 آنفولانزای فارنژیت 205 سرگیجه 5 3 در مطالعه کنترل شده با دارونما با استفاده از قرص لوتیراستام در بیماران مبتلا به JME، 8٪ از بیماران دریافت کننده لوتیراستام و 2٪ دریافت دارونما یا قطع شد یا در نتیجه یک واکنش نامطلوب، دوز کاهش یافت. عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع یا کاهش دوز که بیشتر در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مطالعه کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان رخ می‌داد، واکنش نامطلوب L e vetiracetam (N=60) % P lacebood2% 0 افسردگی 2 0 دوبینی 2 0 پرخوابی 2 0 بی خوابی 2 0 تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه اگرچه الگوی واکنش های جانبی در این مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج جزئی مشاهده می شود متفاوت به نظر می رسد، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج نسبی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران مبتلا به تشنج PGTC بود، شایع‌ترین واکنش نامطلوب در بیمارانی که فرمول خوراکی لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 6 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع عمومی ایدیوپاتیک که تشنج PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کرده بودند رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب* در یک مطالعه کمکی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به تشنج PGTC واکنش نامطلوب لوتیراستام (N=79) % دارونما (N=84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 7 2 2 تحریک پذیری 1 واکنش منفی 6 حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است. 5 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 8 درصد دارونما دریافت می کردند، در طول دوره درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب، مصرف دارو را قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 3 و 5 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد مشخصات کلی واکنش جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لوتیراستام شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. علاوه بر واکنش‌های نامطلوب ذکر شده در بالا [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، عوارض جانبی زیر در بیمارانی که لوتیراستام در بازار جهانی دریافت می‌کنند گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آگرانولوسیتوز، آنافیلاکسی، آنژیوادم، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، پانکراتیت شدید پانکراتیت (پانکراتیت پانکراتیت در فشار خون بالا) این موارد)، حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، وزن از دست دادن، و بدتر شدن تشنج. آلوپسی با استفاده از لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

بخش بارداری: سطوح پلاسمایی لوتیراستام ممکن است کاهش یابد. در دوران بارداری به دقت نظارت کنید بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. ( 5.8 , 8.1 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله لوتیراستام قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از تزریق لوتیراستام استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 2334-888-233-1-888-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با لوتیراستام در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، که شامل داده های ثبت بارداری و منعکس کننده تجربه بیش از دو دهه است، خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، لوتیراستام در دوزهای مشابه با دوزهای درمانی انسان، مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و فرزندان، افزایش بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین، کاهش رشد جنین و فرزندان، تغییرات عصبی رفتاری در فرزندان) ایجاد کرد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی سطح خون لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لوتیراستام تأثیر بگذارد. کاهش غلظت لوتیراستام پلاسما در دوران بارداری مشاهده شده است. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود نمی تواند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های متون منتشر شده و ثبت بارداری ارتباطی با مصرف لوتیراستام در دوران بارداری و نقایص مادرزادی یا سقط جنین ثابت نکرده اند. داده های حیوانی هنگامی که لوتیراستام (0، 400، 1200، یا 3600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در موش‌ها (1200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 3000 میلی‌گرم در سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 200، 600، یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی جنین و بروز تغییرات اسکلتی جنین در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن جنین و افزایش میزان بروز ناهنجاری جنینی شد که با افزایش دوز جنینی همراه بود. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً معادل MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 70، 350 یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین، کاهش وزن بدن جنین، و کاهش رشد فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش مرگ و میر نوزادان در بالاترین میزان آزمایش و مرگ و میر نوزادان در دوزهای عصبی شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها (70 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام به موش‌ها در طول دوره دوم بارداری و در طول دوره شیردهی هیچ اثر نامطلوب رشدی یا مادری در دوزهای تا 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لوتیراستام در شیر انسان دفع می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لوتیراستام بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. رشد و فواید سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به لوتیراستام و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از لوتیراستام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق لوتیراستام در بیماران زیر 16 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی 347 نفر در مطالعات بالینی لوتیراستام که 65 سال و بیشتر سن داشتند، وجود داشت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع برای ارزیابی کافی اثر لوتیراستام در این بیماران ناکافی بود. Levetiracetam به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم(های) دقیقی که توسط لوتیراستام اثر ضد صرع خود را اعمال می کند ناشناخته است. یک محل اتصال نورونی قابل اشباع و استریو انتخابی در بافت مغز موش برای لوتیراستام توصیف شده است. داده های تجربی نشان می دهد که این محل اتصال، پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A است که تصور می شود در تنظیم اگزوسیتوز وزیکول نقش دارد. اگرچه اهمیت مولکولی اتصال لوتیراستام به پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A مشخص نیست، لوتیراستام و آنالوگ‌های مربوطه یک مرتبه میل ترکیبی برای SV2A نشان دادند که با قدرت فعالیت ضد تشنج آن‌ها در موش‌های مستعد تشنج شنوایی‌زایی مرتبط بود. این یافته ها نشان می دهد که تعامل لوتیراستام با پروتئین SV2A ممکن است به مکانیسم اثر ضد صرع دارو کمک کند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فاصله QTc اثر لوتیراستام بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، با کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما لوتیراستام (1000 میلی گرم یا 5،0 میلی گرم) در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با پایه، زیر 10 میلی ثانیه بود. بنابراین، شواهدی مبنی بر طولانی شدن قابل توجه QTc در این مطالعه وجود نداشت.

12.3 Pharmacokinetics Equivalent doses of intravenous (IV) levetiracetam and oral levetiracetam result in equivalent C max , C min , and total systemic exposure to levetiracetam when the IV levetiracetam is administered as a 15 minute infusion. Overview Levetiracetam is rapidly and almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection and tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear and time-invariant, with low intra- and inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound (<10% bound) and its volume of distribution is close to the volume of intracellular and extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity and are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6 to 8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) and in subjects with renal impairment. Distribution The equivalence of levetiracetam injection and the oral formulation was demonstrated in a bioavailability study of 17 healthy volunteers. In this study, levetiracetam 1,500 mg was diluted in 100 mL 0.9% sterile saline solution and was infused over 15 minutes. The selected infusion rate provided plasma concentrations of levetiracetam at the end of the infusion period similar to those achieved at Tmax after an equivalent oral dose. It is demonstrated that levetiracetam 1,500 mg intravenous infusion is equivalent to levetiracetam 3 x 500 mg oral tablets. The time independent pharmacokinetic profile of levetiracetam was demonstrated following 1,500 mg intravenous infusion for 4 days with BID dosing. The AUC(0-12) at steady-state was equivalent to AUCinf following an equivalent single dose. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose, route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Specific Populations Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61 to 88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Gender Levetiracetam C max and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50 to 80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30 to 50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr >80 mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4 hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration (2.5)]. Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment. Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above C max levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of nor high affinity substrates for human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam (3,000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam (1,500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between levetiracetam and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Oral Contraceptives Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam (1,000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam (1,000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1,000 mg twice daily. C ssmax of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.

Equivalent doses of intravenous (IV) levetiracetam and oral levetiracetam result in equivalent C max , C min , and total systemic exposure to levetiracetam when the IV levetiracetam is administered as a 15 minute infusion. Overview Levetiracetam is rapidly and almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection and tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear and time-invariant, with low intra- and inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound (<10% bound) and its volume of distribution is close to the volume of intracellular and extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity and are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6 to 8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) and in subjects with renal impairment. Distribution The equivalence of levetiracetam injection and the oral formulation was demonstrated in a bioavailability study of 17 healthy volunteers. In this study, levetiracetam 1,500 mg was diluted in 100 mL 0.9% sterile saline solution and was infused over 15 minutes. The selected infusion rate provided plasma concentrations of levetiracetam at the end of the infusion period similar to those achieved at Tmax after an equivalent oral dose. It is demonstrated that levetiracetam 1,500 mg intravenous infusion is equivalent to levetiracetam 3 x 500 mg oral tablets. The time independent pharmacokinetic profile of levetiracetam was demonstrated following 1,500 mg intravenous infusion for 4 days with BID dosing. The AUC(0-12) at steady-state was equivalent to AUCinf following an equivalent single dose. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose, route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Specific Populations Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61 to 88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Gender Levetiracetam C max and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50 to 80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30 to 50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr >80 mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4 hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration (2.5)]. Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment. Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above C max levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of nor high affinity substrates for human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam (3,000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam (1,500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between levetiracetam and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Oral Contraceptives Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam (1,000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam (1,000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1,000 mg twice daily. C ssmax of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.