لوتیراستام خوراکی

• از محلول خوراکی برای بیماران اطفال با وزن بدن ≤ 20 کیلوگرم استفاده کنید (2.1)
• برای بیماران اطفال، از دوز بر اساس وزن برای محلول خوراکی با یک دستگاه اندازه گیری مدرج (نه قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی) استفاده کنید (2.1) تشنج با شروع جزئی (تک درمانی یا درمان کمکی)
• 1 ماه تا کمتر از 6 ماه: 7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز. افزایش 7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.2)
• 6 ماه تا 4 سال: mg/kg 10 دو بار در روز. افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.2)
• 4 سال تا کمتر از 16 سال: mg/kg 10 دو بار در روز. افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.2)
• بزرگسالان 16 سال و بالاتر: 500 میلی گرم دو بار در روز. افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.2) تشنج میوکلونیک در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر
• 500 میلی گرم دو بار در روز؛ افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.3) تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه
• 6 سال تا کمتر از 16 سال: 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، افزایش 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (2.4)
• بزرگسالان 16 سال و بالاتر: 500 میلی گرم دو بار در روز، افزایش 500 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تا دوز توصیه شده 1500 میلی گرم دو بار در روز (2.4) بیماران بزرگسال با اختلال عملکرد کلیه
• تنظیم دوز بر اساس کلیرانس کراتینین تخمینی بیمار توصیه می شود (2.5، 8.6)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز محلول خوراکی Levetiracetam به صورت خوراکی با یا بدون غذا داده می شود. رژیم دوز محلول خوراکی لوتیراستام به نشانه، گروه سنی، شکل دوز (قرص یا محلول خوراکی) و عملکرد کلیه بستگی دارد. محلول خوراکی را برای بیماران کودکان با وزن ≤ 20 کیلوگرم تجویز کنید. محلول یا قرص های خوراکی را برای کودکان با وزن بالای 20 کیلوگرم تجویز کنید. هنگام استفاده از محلول خوراکی در بیماران اطفال، دوز بر اساس وزن (میلی گرم بر کیلوگرم) با استفاده از یک دستگاه اندازه گیری مدرج (نه قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی) است.

2.2 دوز برای تشنج با شروع جزئی دوز توصیه شده برای تک درمانی و درمان کمکی یکسان است. همانطور که در زیر مشخص شده است. بزرگسالان 16 سال و بزرگتر درمان را با دوز روزانه 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. افزایش دوز اضافی ممکن است (1000 میلی گرم در روز اضافی هر 2 هفته) تا حداکثر دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم داده شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه دوزهای بیشتر از 3000 میلی گرم در روز فواید بیشتری را به همراه دارد وجود ندارد. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 6 ماهه درمان را با دوز روزانه 14 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (7 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 14 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 42 میلی گرم بر کیلوگرم (21 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 35 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 6 ماه تا 4 سال: درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را در 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم (25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه 47 میلی گرم بر کیلوگرم در این گروه سنی بود. 4 سال تا کمتر از 16 سال درمان را با دوز روزانه mg/kg 20 در 2 دوز منقسم (10 mg/kg دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اگر بیمار نتواند دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم را تحمل کند، ممکن است دوز روزانه کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی، میانگین دوز روزانه mg/kg 44 بود. حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم در روز بود. محاسبه دوز بر اساس وزن محلول خوراکی لوتیراستام برای بیماران کودکان محاسبه زیر باید برای تعیین دوز روزانه مناسب محلول خوراکی برای بیماران اطفال استفاده شود: Daily dose (mg/kg/day) x patient weight (kg) Total daily dose (mL/day) = -------------------------------------------------------- 100 mg/mL 2.3 Dosing for Myoclonic Seizures in Patients 12 Years در سنین و سالمندان مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان، درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، با دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز مطالعه نشده است.

2.4 دوز برای تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه بزرگسالان 16 سال به بالا درمان را با دوز 1000 میلی گرم در روز، به صورت دوز دو بار در روز (500 میلی گرم دو بار در روز) شروع کنید. دوز را 1000 میلی گرم در روز هر 2 هفته به دوز توصیه شده روزانه 3000 میلی گرم افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از 3000 میلی گرم در روز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کودکان 6 تا 16 سال کمتر درمان را با دوز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم در 2 دوز منقسم (10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) آغاز کنید. دوز روزانه را هر 2 هفته با افزایش 20 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم (30 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) افزایش دهید. اثربخشی دوزهای کمتر از mg/kg/day 60 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران با وزن بدن ≤20 کیلوگرم باید با محلول خوراکی مصرف شوند. بیماران با وزن بدن بیش از 20 کیلوگرم را می توان با قرص یا محلول خوراکی مصرف کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

2.5 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی دوز محلول خوراکی لوتیراستام باید بر اساس وضعیت عملکرد کلیوی بیمار جداگانه تنظیم شود. تنظیم دوز توصیه شده برای بزرگسالان در جدول 1 نشان داده شده است. برای محاسبه دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، کلیرانس کراتینین تنظیم شده برای سطح بدن باید محاسبه شود. برای انجام این کار، ابتدا باید تخمینی از کلیرانس کراتینین بیمار (CLcr) بر حسب میلی لیتر در دقیقه با استفاده از فرمول زیر محاسبه شود: [140-سن (سال)] x وزن (kg) CLcr = ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------. کراتینین (mg/dL) سپس CLcr برای سطح بدن (BSA) به صورت زیر تنظیم می شود: CLcr (mL/min) CLcr (mL/min/1.73m 2) = ------------------- x 1.73 BSA موضوع (m2) جدول 1: رژیم تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی گروهی کلیرینس کراتینین (mL/min/1.73m 2) دوز (mg) فرکانس نرمال > 80 500 تا 1500 هر 12 ساعت خفیف 50 تا 80 500 تا 2050 هر 105 ساعت به 750 هر 12 ساعت شدید < 30 250 تا 500 هر 12 ساعت بیماران ESRD دیالیز ---- 500 تا 1000* هر 24 ساعت * * پس از دیالیز، 250 تا 500 نفر mg دوز مکمل توصیه می شود.

2.6 قطع محلول خوراکی لوتیراستام به منظور کاهش خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، از قطع ناگهانی محلول خوراکی لوتیراستام خودداری کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ناهنجاری های رفتاری از جمله علائم روان پریشی، افکار خودکشی، تحریک پذیری و رفتار پرخاشگرانه مشاهده شده است. نظارت بر بیماران از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی (5.1)
• رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر افسردگی جدید یا بدتر، افکار/رفتار خودکشی و/یا تغییرات غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر بگیرید (5.2)
• خواب‌آلودگی و خستگی را تحت نظر داشته باشید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام کسب نکرده‌اند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند (5.3)
• واکنش‌های جدی پوستی: در اولین نشانه راش، مصرف لوتیراستام را قطع کنید، مگر اینکه به وضوح مرتبط با دارو نباشد (5.5)
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی: در صورت عدم وجود علت جایگزین، قطع شود (5.6)
• مشکلات هماهنگی: آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی و ناهماهنگی را کنترل کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه ای در مورد لوتیراستام کسب نکرده اند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند (5.7)
• تشنج قطع مصرف: لوتیراستام باید به تدریج قطع شود (5.8)

5.1 ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی لوتیراستام ممکن است باعث ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی شود. بیماران تحت درمان با لوتیراستام باید از نظر علائم و نشانه های روانپزشکی تحت نظر باشند. ناهنجاری های رفتاری در مطالعات بالینی، 13 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و 38 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام اطفال (4 تا 16 سال) در مقایسه با 6 درصد و 19 درصد از بیماران بزرگسال و اطفال تحت درمان با دارونما، علائم رفتاری غیر روان پریشی، اضطراب، اضطراب، اضطراب، اضطراب گزارش شده را تجربه کردند. مسخ شخصیت، افسردگی، ناتوانی عاطفی، خصومت، هیپرکینزی، تحریک پذیری، عصبی بودن، روان رنجوری و اختلال شخصیت). یک مطالعه تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در بیماران کودکان (4 تا 16 سال) انجام شد. نتایج حاصل از یک تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان دهنده بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (یکی از هشت بعد رفتار) است که به روشی استاندارد و سیستماتیک با استفاده از یک ابزار معتبر، چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18) اندازه‌گیری می‌شود. در مطالعات بالینی در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، تحریک پذیری در 12 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعات بالینی، 1.7٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل واکنش های نامطلوب رفتاری قطع کردند، در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. دوز درمان در 0.8٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام و در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. به طور کلی، 11٪ از بیماران کودکان تحت درمان با لوتیراستام علائم رفتاری مرتبط با قطع یا کاهش دوز را تجربه کردند، در مقایسه با 6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. علائم روان پریشی در مطالعات بالینی، 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام، 2% از بیماران اطفال 4 تا 16 ساله تحت درمان با لوتیراستام، و 17% از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام در سنین 1 ماه تا 4 سال، علائم روان پریشی را تجربه کردند، در مقایسه با 0.2% در گروه های سنی و 2% که تحت درمان با لوتیراستام بودند. در یک مطالعه کنترل‌شده که اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام را در بیماران کودکان 4 تا 16 ساله ارزیابی کرد، 1.6٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام پارانویا را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ بیماران تحت درمان با دارونما. در همان مطالعه، 3.1٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام حالت گیجی را تجربه کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، دو بیمار بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام (0.3%) در بیمارستان بستری شدند و درمان آنها به دلیل روان پریشی متوقف شد. هر دو رویداد که به عنوان روان پریشی گزارش شده بودند، در هفته اول درمان ایجاد شدند و طی 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان برطرف شدند. تفاوتی بین بیماران تحت درمان با دارو و دارونما در بروز کودکانی که درمان را به دلیل واکنش‌های جانبی سایکوتیک و غیرسایکوتیک قطع کردند، وجود نداشت.

5.2 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله لوتیراستام، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهند. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز لوتیراستام یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.3 خواب آلودگی و خستگی لوتیراستام ممکن است باعث خواب آلودگی و خستگی شود. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی می گذارد یا خیر. خواب‌آلودگی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که حملات نسبی را تجربه می‌کردند، 15 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب‌آلودگی را گزارش کردند. هیچ پاسخ دوز واضحی تا 3000 میلی گرم در روز وجود نداشت. در مطالعه ای که هیچ تیتراسیونی وجود نداشت، حدود 45 درصد از بیمارانی که 4000 میلی گرم در روز دریافت می کردند، خواب آلودگی را گزارش کردند. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0٪ در گروه دارونما جدی در نظر گرفته شد. حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام درمان را به دلیل خواب آلودگی قطع کردند، در مقایسه با 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز کاهش یافت، در حالی که 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با لوتیراستام به دلیل خواب آلودگی در بیمارستان بستری شدند. آستنی در مطالعات بالینی کنترل شده بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به صرع که تشنج های نیمه شروع را تجربه می کردند، 15% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 9% بیماران تحت درمان با دارونما، آستنی را گزارش کردند. درمان به دلیل آستنی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما متوقف شد. در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل آستنی کاهش یافت. خواب آلودگی و آستنی اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داد. به طور کلی، بروز خواب‌آلودگی و خستگی در مطالعات تشنج با شروع نسبی کودکان، و در مطالعات میوکلونیک و تشنج تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه کودکان و بزرگسالان با موارد مربوط به مطالعات تشنج با شروع جزئی بزرگسالان قابل مقایسه بود.

5.4 آنافیلاکسی و آنژیوادم لوتیراستام می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی یا آنژیوادم شود. علائم و نشانه ها در موارد گزارش شده در شرایط پس از فروش شامل افت فشار خون، کهیر، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، و تورم صورت، لب، دهان، چشم، زبان، گلو و پاها می باشد. در برخی موارد گزارش‌شده، واکنش‌ها تهدیدکننده زندگی بود و نیاز به درمان اضطراری داشت. اگر بیمار علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم را نشان داد، مصرف لوتیراستام باید قطع شود و بیمار باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشد. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید به طور دائمی مصرف لوتیراستام قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با لوتیراستام گزارش شده است. میانگین زمان شروع 14 تا 17 روز گزارش شده است، اما موارد حداقل چهار ماه پس از شروع درمان گزارش شده است. عود واکنش های جدی پوستی به دنبال مصرف مجدد لوتیراستام نیز گزارش شده است. مصرف لوتیراستام باید در اولین علائم راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.6 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله لوتیراستام مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این حوادث می توانند کشنده یا تهدید کننده زندگی باشند، به ویژه اگر تشخیص و درمان در اسرع وقت انجام نشود. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید مصرف لوتیراستام را قطع کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 مشکلات هماهنگی Levetiracetam ممکن است مشکلات هماهنگی ایجاد کند. در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران بزرگسال با مطالعات تشنج با شروع نسبی، 3.4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با 1.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، مشکلات هماهنگی را تجربه کردند (که به عنوان آتاکسی، راه رفتن غیرطبیعی یا ناهماهنگی گزارش شده است). در مجموع 0.4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده، درمان لوتیراستام را به دلیل آتاکسی قطع کردند، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در 0.7٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، دوز به دلیل مشکلات هماهنگی کاهش یافت، در حالی که یکی از بیماران تحت درمان با لوتیراستام به دلیل بدتر شدن آتاکسی از قبل موجود در بیمارستان بستری شد. این رویدادها اغلب در 4 هفته اول درمان رخ داده است. بیماران باید از نظر این علائم و نشانه ها تحت نظر باشند و به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد لوتیراستام به دست نیاوردند از رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو می تواند بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین آلات تأثیر منفی بگذارد یا خیر.

5.8 تشنج های قطع مصرف مانند بسیاری از داروهای ضد صرع، لوتیراستام به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و افزایش وضعیت صرع، عموماً باید به تدریج قطع شود. اگر به دلیل یک واکنش نامطلوب جدی، ترک مورد نیاز باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

5.9 ناهنجاری های هماتولوژیک لوتیراستام می تواند ناهنجاری های خونی ایجاد کند. ناهنجاری های هماتولوژیک در کارآزمایی های بالینی رخ داد و شامل کاهش تعداد گلبول های سفید (WBC)، نوتروفیل ها و گلبول های قرمز (RBC) بود. کاهش هموگلوبین و هماتوکریت؛ و تعداد ائوزینوفیل ها افزایش می یابد. مواردی از آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در بیمارانی که ضعف قابل توجه، تب، عفونت های مکرر یا اختلالات انعقادی دارند، شمارش کامل خون توصیه می شود. تشنج با شروع جزئی بزرگسالان، کاهش جزئی، اما از نظر آماری معنی دار، در مقایسه با دارونما در تعداد میانگین کل RBC (0.03 x 106 /mm 3)، میانگین هموگلوبین (0.09 گرم در دسی لیتر)، و میانگین هماتوکریت (0.38٪) در بیماران تحت درمان با لوتیراستام مشاهده شد. در مجموع 3.2% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.8% از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک مورد احتمالاً قابل توجه (≤2.8 x 109/L) کاهش WBC داشتند و 2.4% از بیماران تحت درمان با لوتیراستام و 1.4% از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل 1.9 x ≥1 (1 ≤ ≥) به طور قابل توجهی داشتند. کاهش تعداد نوتروفیل ها از بیماران تحت درمان با لوتیراستام با تعداد کم نوتروفیل، همه آنها به جز یک نفر با ادامه درمان به سطح پایه افزایش یافتند. هیچ بیماری به دلیل تعداد کم نوتروفیل قطع نشد. کودکان 4 سال تا کمتر از 16 سال کاهش آماری معنی داری در تعداد WBC و نوتروفیل در بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقایسه با دارونما مشاهده شد. میانگین کاهش از سطح پایه در گروه تحت درمان با لوتیراستام به ترتیب - 0.4 - 10 9 / L و 0.3 - 10 9 / L بود، در حالی که افزایش کمی در گروه دارونما وجود داشت. میانگین تعداد نسبی لنفوسیت ها در بیماران تحت درمان با لوتیراستام 1.7 درصد افزایش یافت، در مقایسه با کاهش 4 درصدی در بیماران دارونما (از لحاظ آماری معنی دار). در کارآزمایی کنترل‌شده، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با لوتیراستام دارای مقدار WBC غیرطبیعی پایین احتمالاً از نظر بالینی قابل توجهی بودند (3٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام در مقابل 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما)، با این حال، تفاوت آشکاری بین گروه‌های درمان با توجه به تعداد نوتروفیل‌ها وجود نداشت (5٪ از بیماران تحت درمان با لوتیراستام 4). هیچ بیماری به دلیل کاهش تعداد WBC یا نوتروفیل قطع نشد. در مطالعه کنترل شده ایمنی شناختی و عصب روانشناختی، 5 بیمار (6/8 درصد) در گروه تحت درمان با لوتیراستام و دو بیمار (1/6 درصد) در گروه تحت درمان با دارونما دارای مقادیر بالای ائوزینوفیل بودند که احتمالاً از نظر بالینی معنی دار بودند (10% یا ≥0.7x10 9/L).

5.10 افزایش فشار خون در یک مطالعه تصادفی و کنترل شده با دارونما در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، خطر افزایش قابل توجهی افزایش فشار خون دیاستولیک در بیماران تحت درمان با لوتیراستام (17٪) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما (2٪) مشاهده شد. تفاوت کلی در میانگین فشار خون دیاستولیک بین گروه های درمانی وجود نداشت. این تفاوت بین گروه های درمانی لوتیراستام و دارونما در مطالعات کودکان بزرگتر یا بزرگسالان مشاهده نشد. بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال را برای افزایش فشار خون دیاستولیک تحت نظر بگیرید.

5.11 کنترل تشنج در دوران بارداری تغییرات فیزیولوژیکی ممکن است به تدریج سطوح پلاسمایی لوتیراستام را در طول بارداری کاهش دهد. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. توصیه می شود که بیماران در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشند. نظارت دقیق باید در طول دوره پس از زایمان ادامه یابد، به خصوص اگر دوز در طول بارداری تغییر کرده باشد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است:

• ناهنجاری های رفتاری و علائم روان پریشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خواب آلودگی و خستگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• مشکلات هماهنگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 5٪ بیشتر از دارونما) عبارتند از:
• بیماران بزرگسال: خواب آلودگی، آستنی، عفونت و سرگیجه (6.1)
• بیماران اطفال: خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها، و تحریک پذیری (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA در 1-800-FDA-10ftch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تشنج با شروع نسبی بزرگسالان در مطالعات بالینی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، خواب‌آلودگی، آستنیا، عفونت، و. از شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالانی که تشنج‌های نیمه شروع را تجربه می‌کردند، استنی، خواب‌آلودگی و سرگیجه عمدتاً در طی 4 هفته اول درمان با لوتیراستام رخ داد. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران مبتلا به صرع بزرگسالان که لوتیراستام دریافت می کردند در مطالعات کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی شایع تر از بیمارانی بود که با دارونما درمان می شدند. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 3: عوارض جانبی در مطالعات تکمیلی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام (N=769) % دارونما (N=439) % استنی 15 9 خواب آلودگی 15 8 سردرد 14 1394 عفونت درد فارنژیت 6 4 افسردگی 4 2 عصبی 4 2 رینیت 4 3 بی اشتهایی 3 2 آتاکسی 3 1 سرگیجه 3 1 فراموشی 2 1 اضطراب 2 1 سرفه افزایش یافته 2 1 دوبینی 2 1 ناتوانی عاطفی 2 0 خصومت 2 1 پارستزی 2 1 سینوزیت 2 1 در مطالعات بالینی کنترل شده بزرگسالان، 15 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 12 درصد دارونما دریافت می کردند، مصرف آنها را قطع کردند یا در نتیجه یک واکنش جانبی کاهش دوز داشتند. جدول 4 شایع ترین عوارض جانبی (> 1%) را فهرست می کند که منجر به قطع یا کاهش دوز شده و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. جدول 4: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع جزئی شد. داده های واکنش نامطلوب ارائه شده در زیر از تجزیه و تحلیل تلفیقی دو بالینی کنترل شده کودکان به دست آمد مطالعات بر روی بیماران کودکان 4 تا 16 ساله با تشنج نیمه شروع. شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران اطفال دریافت کننده لوتیراستام در ترکیب با سایر AED ها، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از دارونما، خستگی، پرخاشگری، احتقان بینی، کاهش اشتها و تحریک پذیری بود. جدول 5 عوارض جانبی از مطالعات کنترل شده اطفال ادغام شده (4 تا 16 سالگی) را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران اطفال تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعات، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 5: عوارض جانبی در مطالعات تکمیلی و کنترل شده با دارونما در کودکان 4 تا 16 ساله مبتلا به تشنج با شروع جزئی لوتیراستام (N=165) % دارونما (N=131) % سردرد 19 15 نازوفارنژیت 2151515. 13 9 خستگی 11 5 پرخاشگری 10 5 سرفه 9 5 گرفتگی بینی 9 2 درد بالای شکم 9 8 کاهش اشتها 8 2 رفتار غیر طبیعی 7 4 سرگیجه 7 5 تحریک پذیری 7 1 درد حلق و حلق 7 4 اسهال 6 2 بی حالی 6 5 بی خوابی 5 3 بی قراری 4 1 بی اشتهایی 4 3 صدمه به سر 4 0 تغییر خلق 3 1 یبوست 3 1 کوفتگی 3 21 افسردگی 3 ناتوانی 2 1 اضطراب 2 1 آرترالژی 2 0 حالت گیجی 2 0 ورم ملتحمه 2 0 گوش درد 2 1 گاستروانتریت 2 0 رگ به رگ شدن مفصل 2 1 نوسانات خلقی 2 1 گردن درد 2 1 رینیت 2 0 آرامبخشی 2 1 در مطالعات بالینی کنترل شده ادغام شده کودکان در بیماران 4 تا 16 ساله، 7 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 9 درصد دارونما دریافت می کردند در نتیجه یک واکنش نامطلوب قطع کردند. بیماران اطفال 1 ماهه تا کمتر از 4 سال در مطالعه بالینی کودکان 7 روزه کنترل شده در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال با تشنج با شروع جزئی، شایع ترین واکنش های جانبی در بیمارانی که لوتیراستام در ترکیب با سایر AEDها دریافت می کردند، برای رویدادهایی با نرخ های بیشتر از دارونما، خواب آلودگی و خواب آلودگی بود. به دلیل دوره مواجهه کوتاه‌تر، انتظار می‌رود که بروز عوارض جانبی کمتر از سایر مطالعات اطفال در بیماران مسن‌تر باشد. بنابراین، سایر داده‌های کنترل‌شده کودکان، که در بالا ارائه شده‌اند، نیز باید در نظر گرفته شوند تا در این گروه سنی اعمال شوند. جدول 6 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران مبتلا به صرع اطفال (سنین 1 ماه تا 4 سال) تحت درمان با لوتیراستام در مطالعه کنترل شده با دارونما رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بوده است. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 6: عوارض جانبی در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران اطفال سنین 1 ماه تا کمتر از 4 سال مبتلا به تشنج با شروع ناقص لوتیراستام (N=60) % دارونما (N = 56) % خواب آلودگی 13 2 تحریک پذیری 17 روزه در بیماران تحت کنترل بالینی 12 روزه در سن 4 سالگی، 3 درصد از بیمارانی که لوتیراستام و 2 درصد دارونما دریافت می کردند، مصرف دارو را قطع کردند یا کاهش دوز در نتیجه یک واکنش نامطلوب. هیچ واکنش نامطلوبی که منجر به قطع مصرف برای بیش از یک بیمار شود وجود نداشت. تشنج‌های میوکلونیک اگرچه الگوی واکنش‌های نامطلوب در این مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج‌های نیمه شروع دیده می‌شود متفاوت به نظر می‌رسد، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به JME اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج جزئی باشد. در مطالعه بالینی کنترل شده در بیماران 12 ساله و بالاتر مبتلا به تشنج میوکلونیک [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می کردند، برای حوادثی با نرخ های بیشتر از دارونما، خواب آلودگی، گردن درد و فارنژیت بود. جدول 7 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع میوکلونیک نوجوانان مبتلا به تشنج میوکلونیک تحت درمان با لوتیراستام رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، شایع بودند. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 7: عوارض جانبی در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر با تشنج میوکلونیک لوتیراستام (N=60) % دارونما (N=60) % خواب آلودگی 12 2 گردن درد 8 2 فارنژیت 7 5523 Influsion مطالعه کنترل شده با دارونما، 8 درصد از بیماران دریافت کننده لوتیراستام و 2 درصد دریافت کننده دارونما یا قطع یا کاهش دوز داشتند. نتیجه یک واکنش نامطلوب عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز شد و در بیماران تحت درمان با لوتیراستام بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد، در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان شد. 0 بی خوابی 2 0 تحریک پذیری 2 0 عصبی 2 0 خواب آلودگی 2 0 تشنج تونیک-کلونیک عمومی عمومی اولیه اگرچه الگو به نظر می رسد عوارض جانبی در این مطالعه تا حدودی با آنچه در بیماران مبتلا به تشنج نیمه شروع دیده می شود متفاوت است، این احتمالاً به دلیل تعداد بسیار کمتر بیماران در این مطالعه در مقایسه با مطالعات تشنج جزئی است. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب برای بیماران مبتلا به تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه (PGTC) اساساً مشابه بیماران مبتلا به تشنج نسبی باشد. در مطالعه بالینی کنترل‌شده که شامل بیماران 4 سال و بالاتر با تشنج PGTC بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، شایع‌ترین واکنش جانبی در بیمارانی که لوتیراستام را در ترکیب با سایر AEDها دریافت می‌کردند، برای رویدادهایی با نرخ‌های بیشتر از دارونما، نازوفارنژیت بود. جدول 9 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 5 درصد از بیماران صرع عمومی ایدیوپاتیک که تشنج PGTC تحت درمان با لوتیراستام را تجربه کرده بودند رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در این مطالعه، لوتیراستام یا دارونما به درمان همزمان AED اضافه شد. جدول 9: عوارض جانبی در یک مطالعه کمکی کنترل شده با دارونما در بیماران 4 سال و بالاتر با تشنج PGTC لوتیراستام (N=79) % دارونما (N=84) % نازوفارنژیت 14 5 خستگی 10 8 اسهال 8 بالنگ 8 7 سال مطالعه کنترل شده با دارونما، 5 درصد از بیماران دریافت کننده لوتیراستام و 8 درصد دریافت کننده دارونما در طول درمان قطع کردند یا دوز آنها کاهش یافت. دوره در نتیجه یک واکنش نامطلوب. این مطالعه برای توصیف کافی عوارض جانبی که می‌توان انتظار داشت منجر به قطع درمان در این جمعیت شود، بسیار کوچک بود. انتظار می‌رود که واکنش‌های نامطلوبی که منجر به قطع مصرف در این جمعیت می‌شود، مشابه واکنش‌هایی باشد که در سایر آزمایش‌های صرع منجر به قطع می‌شود (جدول 4 و 8 را ببینید). علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در سایر مطالعات کنترل شده بزرگسالان لوتیراستام مشاهده شد: اختلال تعادل، اختلال در توجه، اگزما، اختلال حافظه، میالژی، و تاری دید. مقایسه جنسیت، سن و نژاد مشخصات کلی واکنش جانبی لوتیراستام بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس سن و نژاد وجود ندارد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید لوتیراستام شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در بیمارانی که لوتیراستام به بازار عرضه شده در سراسر جهان دریافت کرده اند گزارش شده است. فهرست به ترتیب حروف الفبا است: تست غیرطبیعی عملکرد کبد، آسیب حاد کلیه، آنافیلاکسی، آنژیوادم، آگرانولوسیتوز، کرئوآتتوز، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، دیسکینزی، اریتم مولتی فرم، نارسایی کبدی، هپاتیت، هیپوناترمی، ضعف عضلانی، وسواس اجباری سرکوب مغز در برخی از این موارد شناسایی شده است. حمله پانیک، ترومبوسیتوپنی، کاهش وزن و تشدید تشنج از جمله در بیماران مبتلا به جهش SCN8A. آلوپسی با استفاده از لوتیراستام گزارش شده است. بهبودی در اکثر مواردی که لوتیراستام قطع شده بود مشاهده شد.

بارداری: سطوح پلاسمایی لوتیراستام ممکن است کاهش یابد و بنابراین باید در دوران بارداری به دقت تحت نظر باشد. بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (5.11، 8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) از جمله لوتیراستام قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری لوتیراستام مصرف می‌کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 2334-888-233-1-888-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org/ ثبت نام در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با لوتیراستام در زنان باردار، بر اساس ادبیات منتشر شده، که شامل داده های ثبت بارداری و منعکس کننده تجربه بیش از دو دهه است، خطر نقص های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است [به داده های انسانی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، لوتیراستام در دوزهای مشابه با دوزهای درمانی انسان، مسمومیت رشدی (افزایش مرگ و میر جنینی و فرزندان، افزایش بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین، کاهش رشد جنینی و فرزندان، تغییرات عصبی رفتاری در فرزندان) ایجاد کرد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی سطح خون لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. تغییرات فیزیولوژیکی در دوران بارداری ممکن است بر غلظت لوتیراستام تأثیر بگذارد. کاهش غلظت لوتیراستام پلاسما در دوران بارداری مشاهده شده است. این کاهش در سه ماهه سوم بارزتر است. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ پاسخ بالینی ضروری باشد. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود نمی تواند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های متون منتشر شده و ثبت بارداری ارتباطی با مصرف لوتیراستام در دوران بارداری و نقایص مادرزادی یا سقط جنین ثابت نکرده اند. داده های حیوانی هنگامی که لوتیراستام (0، 400، 1200، یا 3600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، کاهش وزن جنین و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در موش‌ها (1200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 3000 میلی‌گرم در سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 200، 600، یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی جنین و بروز تغییرات اسکلتی جنین در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن جنین و افزایش میزان بروز ناهنجاری جنینی شد که با افزایش دوز جنینی همراه بود. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش (200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً معادل MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام (0، 70، 350 یا 1800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین، کاهش وزن بدن جنین، و کاهش رشد فرزندان در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش مرگ و میر نوزادان در بالاترین میزان آزمایش و مرگ و میر نوزادان در دوزهای عصبی شد. هیچ مدرکی دال بر سمیت مادری وجود نداشت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها (70 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی لوتیراستام به موش‌ها در طول دوره دوم بارداری و در طول دوره شیردهی هیچ اثر نامطلوب رشدی یا مادری در دوزهای تا 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لوتیراستام در شیر انسان دفع می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لوتیراستام بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لوتیراستام و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از لوتیراستام یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لوتیراستام برای درمان تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه تا 16 ساله ثابت شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. توصیه دوز در این بیماران اطفال بسته به گروه سنی متفاوت است و بر اساس وزن است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی لوتیراستام به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج میوکلونیک در نوجوانان 12 ساله و بالاتر مبتلا به صرع میوکلونیک نوجوانان ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی لوتیراستام به‌عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به صرع عمومی ایدیوپاتیک ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی برای درمان تشنج با شروع نسبی در بیماران کودکان زیر 1 ماه. درمان کمکی برای درمان تشنج میوکلونیک در کودکان زیر 12 سال. و درمان کمکی برای درمان تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. یک مطالعه 3 ماهه، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات عصبی شناختی و رفتاری لوتیراستام به عنوان درمان کمکی در 98 بیمار اطفال، 4 تا 16 ساله، با تشنج نسبی کنترل شده (لوتیراستام N=64، دارونما N=34) انجام شد. دوز مورد نظر mg/kg/day 60 بود. اثرات عصبی شناختی توسط باتری توجه و حافظه Leiter-R (AM) اندازه گیری شد که جنبه های مختلف حافظه و توجه کودک را اندازه گیری می کند. اگرچه هیچ تفاوت اساسی بین گروه های تحت درمان با دارونما و دارو در تغییر میانه از سطح پایه در این باتری مشاهده نشد، این مطالعه برای ارزیابی آماری غیرفرقی دارو و دارونما کافی نبود. چک لیست رفتار کودک آخنباخ (CBCL/6-18)، یک ابزار معتبر استاندارد شده که برای ارزیابی شایستگی ها و مشکلات رفتاری/عاطفی کودک استفاده می شود، نیز در این مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل CBCL/6-18 به طور متوسط ​​بدتر شدن رفتار پرخاشگرانه در بیماران تحت درمان با لوتیراستام را نشان داد که یکی از هشت نمره سندرم است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مطالعات داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان لوتیراستام در موش‌های صحرایی جوان (در روزهای 4 تا 52 پس از زایمان) و سگ‌ها (در هفته‌های 3 تا 7 پس از زایمان) با دوزهای حداکثر 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 7 و 24 میلی‌گرم در روز، حداکثر دوز توصیه شده در روز، 7 و 24 بار در روز، حداکثر دوز توصیه می‌شود). mg/m2 بر اساس) اثرات نامطلوبی بر رشد پس از زایمان نشان نداد.

8.5 استفاده در سالمندان 347 نفر در مطالعات بالینی لوتیراستام که 65 سال و بالاتر بودند، وجود داشت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تعداد افراد مسن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع برای ارزیابی کافی اثر لوتیراستام در این بیماران ناکافی بود. Levetiracetam به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد و با کلیرانس کراتینین در ارتباط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه توصیه می شود و دوزهای مکمل باید به بیماران پس از دیالیز داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم(های) دقیقی که توسط لوتیراستام اثر ضد صرع خود را اعمال می کند ناشناخته است. یک محل اتصال نورونی قابل اشباع و استریو انتخابی در بافت مغز موش برای لوتیراستام توصیف شده است. داده های تجربی نشان می دهد که این محل اتصال، پروتئین وزیکول سیناپسی SV2A است که تصور می شود در تنظیم اگزوسیتوز وزیکول نقش دارد. اگرچه اهمیت مولکولی اتصال لوتیراستام به SV2A مشخص نیست، لوتیراستام و آنالوگ‌های مربوطه یک مرتبه میل ترکیبی برای SV2A نشان دادند که با قدرت فعالیت ضد تشنج آن‌ها در موش‌های مستعد تشنج شنوایی‌زایی مرتبط بود. این یافته ها نشان می دهد که تعامل لوتیراستام با پروتئین SV2A ممکن است به مکانیسم اثر ضد صرع دارو کمک کند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فاصله QTc اثر لوتیراستام بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، با کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما لوتیراستام (1000 میلی گرم یا 5،0 میلی گرم) در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با پایه، زیر 10 میلی ثانیه بود. بنابراین، شواهدی مبنی بر طولانی شدن قابل توجه QTc در این مطالعه وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لوتیراستام هنگامی که به عنوان تک درمانی یا به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های نیمه شروع استفاده می شود مشابه است. جذب و توزیع جذب لوتیراستام سریع است و حداکثر غلظت پلاسمایی آن در حدود یک ساعت پس از مصرف خوراکی در افراد ناشتا رخ می دهد. فراهمی زیستی خوراکی قرص لوتیراستام 100% است و قرص ها و محلول خوراکی از نظر سرعت و میزان جذب معادل زیستی هستند. غذا بر میزان جذب لوتیراستام تأثیر نمی گذارد، اما Cmax را 20% کاهش می دهد و Tmax را 1.5 ساعت به تاخیر می اندازد. فارماکوکینتیک لوتیراستام در محدوده دوز 500 تا 5000 میلی گرم خطی است. حالت پایدار پس از 2 روز دوز متعدد دو بار در روز حاصل می شود. Levetiracetam و متابولیت اصلی آن کمتر از 10٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. بنابراین، تداخلات بالینی قابل توجه با سایر داروها از طریق رقابت برای مکان های اتصال پروتئین بعید است. متابولیسم لوتیراستام به طور گسترده در انسان متابولیزه نمی شود. مسیر متابولیک اصلی هیدرولیز آنزیمی گروه استامید است که متابولیت کربوکسیلیک اسید ucb L057 (24 درصد دوز) را تولید می کند و به هیچ ایزوآنزیم سیتوکروم P450 کبدی وابسته نیست. متابولیت اصلی در مدل های تشنج حیوانی غیر فعال است. دو متابولیت جزئی به عنوان محصول هیدروکسیلاسیون حلقه 2-oxo-pyrrolidine (2٪ از دوز) و باز کردن حلقه 2-oxo-pyrrolidine در موقعیت 5 (1٪ از دوز) شناسایی شدند. هیچ تبدیل انانتیومری لوتیراستام یا متابولیت اصلی آن وجود ندارد. نیمه عمر حذف لوتیراستام پلاسما در بزرگسالان 1 ± 7 ساعت است و با دوز یا تجویز مکرر تأثیری ندارد. لوتیراستام از طریق دفع کلیوی به عنوان داروی بدون تغییر از گردش خون سیستمیک خارج می شود که 66 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. کلیرانس کل بدن 0.96 mL/min/kg و کلیرانس کلیوی 0.6mL/min/kg است. مکانیسم دفع، فیلتراسیون گلومرولی با بازجذب نسبی لوله‌ای متعاقب آن است. متابولیت ucb L057 از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال با کلیرانس کلیوی 4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم دفع می شود. حذف لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. ترخیص کالا از گمرک لوتیراستام در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک لوتیراستام در سالمندان در 16 فرد مسن (61 تا 88 سال) با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 74 میلی لیتر در دقیقه ارزیابی شد. پس از تجویز خوراکی دو بار در روز به مدت 10 روز، کلیرانس کل بدن به میزان 38 درصد کاهش یافت و نیمه عمر در افراد مسن 2.5 ساعت بیشتر از بزرگسالان سالم بود. این به احتمال زیاد به دلیل کاهش عملکرد کلیه در این افراد است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک لوتیراستام در 24 بیمار کودک (سن 6 تا 12 سال) پس از یک دوز (20 میلی گرم بر کیلوگرم) مورد بررسی قرار گرفت. ترخیص کالا از گمرک ظاهری تنظیم شده با وزن بدن لوتیراستام تقریباً 40 درصد بیشتر از بزرگسالان بود. یک مطالعه فارماکوکینتیک با دوز مکرر در بیماران اطفال (سن 4 تا 12 سال) در دوزهای mg/kg/day 20، mg/kg/day40 و mg/kg/day 60 انجام شد. ارزیابی مشخصات فارماکوکینتیک لوتیراستام و متابولیت آن (ucb L057) در 14 بیمار اطفال، جذب سریع لوتیراستام را در تمام دوزها با T max حدود 1 ساعت و t 1/2 از 5 ساعت در سه سطح دوز نشان داد. فارماکوکینتیک لوتیراستام در کودکان بین 20 تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز خطی بود. تداخل بالقوه لوتیراستام با سایر AEDها نیز در این بیماران مورد ارزیابی قرار گرفت. لوتیراستام اثر قابل توجهی بر غلظت پلاسمایی کاربامازپین، والپروئیک اسید، توپیرامات یا لاموتریژین نداشت. با این حال، حدود 22٪ افزایش کلیرانس ظاهری لوتیراستام در هنگام تجویز همزمان با یک AED القاء کننده آنزیم (مانند کاربامازپین) وجود داشت. پس از تجویز تک دوز (20 میلی گرم بر کیلوگرم) محلول خوراکی 10 درصد برای کودکان مبتلا به صرع (1 ماه تا 4 سال)، لوتیراستام به سرعت جذب شد و حداکثر غلظت پلاسمایی آن تقریباً 1 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. نتایج فارماکوکینتیک نشان داد که نیمه عمر کوتاهتر (5.3 ساعت) نسبت به بزرگسالان (7.2 ساعت) و کلیرانس ظاهری سریعتر (1.5 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) نسبت به بزرگسالان (0.96 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم) بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که وزن بدن به طور قابل توجهی با کلیرانس لوتیراستام در بیماران اطفال مرتبط بود. ترخیص کالا از گمرک با افزایش وزن بدن افزایش می یابد. بیماران کودکان مبتلا به چاقی تجزیه و تحلیل PK جمعیت لوتیراستام در 164 بیمار اطفال چاق و غیر چاق 2 تا <18 سال با وزن متوسط ​​(محدوده) 39.2 (11.3-134) کیلوگرم برای ارزیابی تأثیر بالقوه چاقی بر مواجهه با لوتیراستام پلاسما انجام شد. بر اساس توصیه های نمودار رشد CDC 2000، چاقی به عنوان BMI > صدک 95 برای سن و جنس تعریف شد. شبیه سازی برای کودکان چاق و غیر چاق در سنین 4 تا 16 سال انجام شد. هنگامی که دوز قرص توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم تجویز می شود، بیماران اطفال چاق 27 درصد میانه C max، ss و 19 درصد میانه Cmin، ss بیشتر در مقایسه با بیماران غیر چاق دارند. هنگامی که دوز توصیه شده قرص برای بیماران اطفال با وزن بیش از 40 کیلوگرم تجویز می شود، بیماران اطفال چاق 10 تا 11 درصد میانه C max، ss و 2 درصد میانه Cmin، ss کمتری نسبت به بیماران غیر چاق دارند. هنگامی که دوز توصیه شده محلول خوراکی برای بیماران اطفال در محدوده وزنی کامل تجویز می شود، بیماران اطفال چاق 25% میانه C max، ss و 41% میانه Cmin، ss بالاتری نسبت به بیماران کودکان غیر چاق دارند. با این حال، انتظار نمی رود که تفاوت در مواجهه بین بیماران چاق و غیر چاق از نظر بالینی معنی دار باشد زیرا تیتراژ دوز توصیه شده در شروع درمان با لوتیراستام دوز مناسب را برای هر بیمار ایجاد می کند. بارداری سطح لوتیراستام ممکن است در طول بارداری کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. جنس Levetiracetam C max و AUC در زنان (N=11) 20% بیشتر از مردان (N=12) بود. با این حال، ترخیص کالا از گمرک تنظیم شده برای وزن بدن قابل مقایسه بود. نژاد مطالعات فارماکوکینتیک رسمی در مورد اثرات نژاد انجام نشده است. با این حال، مقایسه مطالعات متقابل شامل قفقازی ها (N = 12) و آسیایی ها (N = 12)، نشان می دهد که فارماکوکینتیک لوتیراستام بین دو نژاد قابل مقایسه است. از آنجا که لوتیراستام عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود و تفاوت نژادی مهمی در کلیرانس کراتینین وجود ندارد، تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد انتظار نمی رود. نارسایی کلیوی وضعیت لوتیراستام در افراد بالغ با درجات متفاوتی از عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار گرفت. کلیرانس کل بدن لوتیراستام در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به میزان 40 درصد در گروه خفیف (CLcr = 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 50 درصد در گروه متوسط ​​(CLcr = 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و 60 درصد در گروه نارسایی شدید کلیوی (30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) کاهش می یابد. پاکسازی لوتیراستام با کلیرانس کراتینین در ارتباط است. در بیماران آنوریک (مرحله پایانی بیماری کلیوی)، کلیرانس کل بدن نسبت به افراد عادی 70 درصد کاهش یافت (CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه). تقریباً 50 درصد از مجموعه لوتیراستام در بدن طی یک روش استاندارد 4 ساعته همودیالیز برداشته می‌شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B)، فارماکوکینتیک لوتیراستام بدون تغییر بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، کلیرانس کل بدن 50٪ نسبت به افراد عادی بود، اما کاهش کلیرانس کلیه بیشترین کاهش را به خود اختصاص داد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی در مورد تداخلات متابولیکی نشان می دهد که لوتیراستام بعید است که تداخلات فارماکوکینتیک ایجاد کند یا در معرض آن قرار گیرد. لوتیراستام و متابولیت اصلی آن، در غلظت‌های بسیار بالاتر از سطوح Cmax که در محدوده دوز درمانی به دست می‌آیند، نه بازدارنده و نه سوبستراهای میل ترکیبی بالا برای ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 کبد انسان، اپوکسید هیدرولاز یا آنزیم‌های UDP-glucuronidation هستند. علاوه بر این، لوتیراستام بر گلوکورونیداسیون در شرایط آزمایشگاهی اسید والپروئیک تأثیری ندارد. تداخلات فارماکوکینتیک بالقوه لوتیراستام یا با آن در مطالعات فارماکوکینتیک بالینی (فنی توئین، والپروات، وارفارین، دیگوکسین، ضد بارداری خوراکی، پروبنسید) و از طریق غربالگری فارماکوکینتیک در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران صرع ارزیابی شد. فنی توئین لوتیراستام (3000 میلی گرم در روز) تأثیری بر وضعیت فارماکوکینتیک فنی توئین در بیماران مبتلا به صرع مقاوم نداشت. فارماکوکینتیک لوتیراستام نیز تحت تأثیر فنی توئین قرار نگرفت. والپروات لوتیراستام (1500 میلی گرم دو بار در روز) فارماکوکینتیک والپروات را در داوطلبان سالم تغییر نداد. 500 میلی گرم والپروات دو بار در روز، سرعت یا میزان جذب لوتیراستام یا کلیرانس پلاسمایی آن یا دفع ادراری آن را تغییر نداد. همچنین تأثیری بر قرار گرفتن در معرض و دفع متابولیت اولیه، ucb L057 وجود نداشت. سایر داروهای ضد صرع تداخلات دارویی بالقوه بین لوتیراستام و سایر AEDها (کاربامازپین، گاباپنتین، لاموتریژین، فنوباربیتال، فنی توئین، پریمیدون و والپروات) نیز با ارزیابی غلظت سرمی لوتیراستام در طول مطالعات بالینی لوتیراستام و این AED های کنترل شده با دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. این داده ها نشان می دهد که لوتیراستام بر غلظت پلاسمایی سایر AED ها تأثیر نمی گذارد و این AED ها بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری ندارند. اثر AEDs در بیماران اطفال حدود 22 درصد افزایش کلیرانس ظاهری لوتیراستام در کل بدن هنگام تجویز همزمان با AEDهای القا کننده آنزیم مشاهده شد. تنظیم دوز توصیه نمی شود. لوتیراستام هیچ تاثیری بر غلظت پلاسمایی کاربامازپین، والپروات، توپیرامات یا لاموتریژین نداشت. داروهای ضد بارداری خوراکی لوتیراستام (500 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک یک ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل یا سطح هورمون لوتئینیزه کننده و پروژسترون تأثیری نداشت، که نشان می دهد اختلال در پیشگیری از بارداری مشابه نیست. مصرف همزمان این ضد بارداری خوراکی بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. دیگوکسین لوتیراستام (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (ECG) دیگوکسین که به صورت دوز 0.25 میلی گرم در روز تجویز می شود تأثیری نداشت. مصرف همزمان دیگوکسین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. وارفارین لوتیراستام (1000 میلی گرم دو بار در روز) بر فارماکوکینتیک وارفارین R و S تأثیری نداشت. زمان پروترومبین تحت تأثیر لوتیراستام قرار نگرفت. مصرف همزمان وارفارین بر فارماکوکینتیک لوتیراستام تأثیری نداشت. پروبنسید پروبنسید، یک عامل مسدود کننده ترشح لوله های کلیوی، که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز تجویز می شود، فارماکوکینتیک لوتیراستام 1000 میلی گرم دو بار در روز را تغییر نداد. Css max متابولیت، ucb L057، در حضور پروبنسید تقریباً دو برابر شد در حالی که کسری از دارو بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود. کلیرانس کلیوی ucb L057 در حضور پروبنسید 60 درصد کاهش یافت، احتمالاً مربوط به مهار رقابتی ترشح لوله ای ucb L057 است. اثر لوتیراستام بر پروبنسید مورد مطالعه قرار نگرفت.

The pharmacokinetics of levetiracetam are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures. Absorption and Distribution Absorption of levetiracetam is rapid, with peak plasma concentrations occurring in about an hour following oral administration in fasted subjects. The oral bioavailability of levetiracetam tablets is 100% and the tablets and oral solution are bioequivalent in rate and extent of absorption. Food does not affect the extent of absorption of levetiracetam but it decreases C max by 20% and delays T max by 1.5 hours. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear over the dose range of 500 to 5,000 mg. Steady state is achieved after 2 days of multiple twice-daily dosing. Levetiracetam and its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely. Metabolism Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group, which produces the carboxylic acid metabolite, ucb L057 (24% of dose) and is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) and opening of the 2-oxo-pyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite. Elimination Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour and is unaffected by either dose or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg and the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration and active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Use in Specific Populations ( 8.6 ) and Dosage and Administration ( 2.5 )] . Specific Populations Elderly Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61 to 88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days, total body clearance decreased by 38% and the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects. Pediatric Patients Pharmacokinetics of levetiracetam were evaluated in 24 pediatric patients (age 6 to 12 years) after single dose (20 mg/kg). The body weight adjusted apparent clearance of levetiracetam was approximately 40% higher than in adults. A repeat dose pharmacokinetic study was conducted in pediatric patients (age 4 to 12 years) at doses of 20 mg/kg/day, 40 mg/kg/day, and 60 mg/kg/day. The evaluation of the pharmacokinetic profile of levetiracetam and its metabolite (ucb L057) in 14 pediatric patients demonstrated rapid absorption of levetiracetam at all doses with a T max of about 1 hour and a t 1/2 of 5 hours across the three dosing levels. The pharmacokinetics of levetiracetam in children was linear between 20 to 60 mg/kg/day. The potential interaction of levetiracetam with other AEDs was also evaluated in these patients. Levetiracetam had no significant effect on the plasma concentrations of carbamazepine, valproic acid, topiramate or lamotrigine. However, there was about a 22% increase of apparent clearance of levetiracetam when it was co-administered with an enzyme-inducing AED (e.g. carbamazepine). Following single dose administration (20 mg/kg) of a 10% oral solution to children with epilepsy (1 month to < 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing. The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 mL/min/kg) than for adults (0.96 mL/min/kg). Population pharmacokinetic analysis showed that body weight was significantly correlated to the clearance of levetiracetam in pediatric patients; clearance increased with an increase in body weight. Pediatric Patients with Obesity A population PK analysis of levetiracetam was conducted in 164 obese and non-obese pediatric patients 2 to <18 years of age with median (range) weight 39.2 (11.3-134) kg to evaluate the potential impact of obesity on plasma levetiracetam exposures. Obesity was defined as BMI > 95th percentile for age and sex based on CDC 2000 growth chart recommendations. Simulations were conducted for obese and non-obese pediatric patients ages 4 to <16 years. When the recommended tablet dose is administered to pediatric patients weighing < 40 kg, obese pediatric patients have 27% higher median C max,ss and 19% higher median C min,ss compared to non-obese patients. When the recommended tablet dose is administered to pediatric patients weighing > 40 kg, obese pediatric patients have 10 to 11% lower median C max,ss and 2% lower median C min,ss compared to non-obese patients. When the recommended oral solution dose is administered to pediatric patients across the full weight range, obese pediatric patients have 25% higher median C max,ss and 41% higher median C min,ss compared to non-obese pediatric patients. However, differences in exposures between obese and non-obese pediatric patients are not expected to be clinically meaningful because the recommended dose titration at initiation of levetiracetam therapy would establish an appropriate dose for each individual patient. Pregnancy Levetiracetam levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) and Use in Specific Populations (8.1 )]. Gender Levetiracetam C max and AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However, clearances adjusted for body weight were comparable. Race Formal pharmacokinetic studies of the effects of race have not been conducted. Cross-study comparisons involving Caucasians (N=12) and Asians (N=12), however, show that pharmacokinetics of levetiracetam were comparable between the two races. Because levetiracetam is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Renal Impairment The disposition of levetiracetam was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Total body clearance of levetiracetam is reduced in patients with impaired renal function by 40% in the mild group (CLcr = 50 to 80 mL/min), 50% in the moderate group (CLcr = 30 to 50 mL/min) and 60% in the severe renal impairment group (CLcr <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance. In anuric (end stage renal disease) patients, the total body clearance decreased 70% compared to normal subjects (CLcr >80 mL/min). Approximately 50% of the pool of levetiracetam in the body is removed during a standard 4-hour hemodialysis procedure [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Hepatic Impairment In subjects with mild (Child-Pugh A) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, the pharmacokinetics of levetiracetam were unchanged. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), total body clearance was 50% that of normal subjects, but decreased renal clearance accounted for most of the decrease. No dose adjustment is needed for patients with hepatic impairment. Drug Interactions In vitro data on metabolic interactions indicate that levetiracetam is unlikely to produce, or be subject to, pharmacokinetic interactions. Levetiracetam and its major metabolite, at concentrations well above C max levels achieved within the therapeutic dose range, are neither inhibitors of, nor high affinity substrates for, human liver cytochrome P450 isoforms, epoxide hydrolase or UDP-glucuronidation enzymes. In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid. Potential pharmacokinetic interactions of or with levetiracetam were assessed in clinical pharmacokinetic studies (phenytoin, valproate, warfarin, digoxin, oral contraceptive, probenecid) and through pharmacokinetic screening in the placebo-controlled clinical studies in epilepsy patients. Phenytoin Levetiracetam (3,000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilepsy. Pharmacokinetics of levetiracetam were also not affected by phenytoin. Valproate Levetiracetam (1,500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to and the excretion of the primary metabolite, ucb L057. Other Antiepileptic Drugs Potential drug interactions between levetiracetam and other AEDs (carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, primidone and valproate) were also assessed by evaluating the serum concentrations of levetiracetam and these AEDs during placebo-controlled clinical studies. These data indicate that levetiracetam does not influence the plasma concentration of other AEDs and that these AEDs do not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Effect of AEDs in Pediatric Patients There was about a 22% increase of apparent total body clearance of levetiracetam when it was co-administered with enzyme-inducing AEDs. Dose adjustment is not recommended. Levetiracetam had no effect on plasma concentrations of carbamazepine, valproate, topiramate, or lamotrigine. Oral Contraceptives Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel, or of the luteinizing hormone and progesterone levels, indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Digoxin Levetiracetam (1,000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam. Warfarin Levetiracetam (1,000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R and S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam. Probenecid Probenecid, a renal tubular secretion blocking agent, administered at a dose of 500 mg four times a day, did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1,000 mg twice daily. C ss max of the metabolite, ucb L057, was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60%, probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.