لووکارنیتین

برای درمان حاد و مزمن بیماران مبتلا به خطای ذاتی متابولیسم که منجر به کمبود ثانویه کارنیتین می شود. برای پیشگیری و درمان کمبود کارنیتین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که تحت دیالیز هستند.

تزریق لووکارنیتین به صورت داخل وریدی انجام می شود. اختلالات متابولیک دوز توصیه شده mg/kg 50 است که به صورت تزریق بولوس آهسته 2 تا 3 دقیقه ای یا انفوزیون داده می شود. اغلب یک دوز بارگیری در بیماران مبتلا به بحران متابولیک شدید و به دنبال آن دوز معادل در 24 ساعت بعد داده می شود. این دارو باید q3h یا q4h تجویز شود و هرگز کمتر از q6h به صورت انفوزیون یا تزریق داخل وریدی تجویز نشود. همه دوزهای روزانه بعدی توصیه می شود در محدوده 50 میلی گرم بر کیلوگرم یا در صورت نیاز درمان باشند. بالاترین دوز تجویز شده mg/kg 300 بوده است. توصیه می شود قبل از شروع این درمان تزریقی، غلظت کارنیتین پلاسما به دست آید. نظارت هفتگی و ماهانه نیز توصیه می شود. این نظارت باید شامل ترکیبات شیمیایی خون، علائم حیاتی، غلظت کارنیتین پلاسما (غلظت کارنیتین آزاد پلاسما بین 35 تا 60 میکرومول در لیتر باشد) و وضعیت کلی بالینی باشد. بیماران ESRD تحت همودیالیز دوز شروع توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم وزن خشک بدن به عنوان یک تزریق بولوس آهسته 2 تا 3 دقیقه ای در خط برگشت وریدی پس از هر جلسه دیالیز است. شروع درمان ممکن است با غلظت پایین (پیش از دیالیز) لووکارنیتین پلاسما که کمتر از حد طبیعی است (40 میکرومول در لیتر تا 50 میکرومول در لیتر) باشد. تنظیم دوز باید بر اساس غلظت‌های پایین (قبل از دیالیز) لووکارنیتین باشد، و تنظیم دوز پایین (مثلاً تا mg/kg 5 بعد از دیالیز) ممکن است در اوایل هفته سوم یا چهارم درمان انجام شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. سازگاری و پایداری تزریق لووکارنیتین زمانی سازگار و پایدار است که در محلول های تزریقی سدیم کلرید 0.9% یا رینگر لاکتات در غلظت های مختلف از 250 میلی گرم در 500 میلی لیتر (0.5 میلی گرم در میلی لیتر) تا 4200 میلی گرم در میلی لیتر در دمای اتاق نگهداری شود و پایدار باشد. تا 24 ساعت در کیسه های پلاستیکی PVC.

هیچ کدام شناخته شده نیست.

واکنش‌های حساسیت مفرط واکنش‌های حساسیت مفرط شدید، از جمله آنافیلاکسی، ادم حنجره و برونکواسپاسم به دنبال تزریق لووکارنیتین گزارش شده است، که عمدتاً در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که تحت دیالیز هستند، گزارش شده است. برخی از واکنش ها در عرض چند دقیقه پس از تزریق داخل وریدی لووکارنیتین رخ داد. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید، درمان تزریقی لووکارنیتین را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را آغاز کنید. خطرات و فواید تجویز مجدد لووکارنیتین تزریقی برای بیماران جداگانه پس از یک واکنش شدید را در نظر بگیرید. اگر تصمیم به مصرف مجدد فرآورده گرفته شد، بیماران را از نظر عود مجدد علائم و نشانه های واکنش حساسیت شدید تحت نظر قرار دهید.

عمومی ایمنی و اثربخشی لووکارنیتین خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است. تجویز مزمن دوزهای بالای لووکارنیتین خوراکی در بیماران با عملکرد کلیوی به شدت آسیب دیده یا در بیماران ESRD تحت دیالیز ممکن است منجر به تجمع متابولیت های سمی بالقوه، تری متیل آمین (TMA) و تری متیل آمین-N-اکسید (TMAO) شود، زیرا این متابولیت ها معمولاً از طریق ادرار دفع می شوند. تداخلات دارویی گزارش هایی از افزایش INR با استفاده از وارفارین مشاهده شده است. توصیه می شود که سطح INR در بیماران تحت درمان با وارفارین پس از شروع درمان با لووکارنیتین یا پس از تنظیم دوز کنترل شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری آزمایش های جهش زایی انجام شده در سالمونلا تیفی موریوم، ساکارومایسس سرویزیه و شیزوساکارومایسس پومبه نشان می دهد که لووکارنیتین جهش زا نیست. هیچ مطالعه طولانی مدت حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی لووکارنیتین انجام نشده است. بارداری مطالعات باروری در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای تا 3.8 برابر دوز انسان بر اساس سطح انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل تزریق لووکارنیتین نشان نداده است. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. مادران شیرده مکمل لووکارنیتین در مادران شیرده به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات روی گاوهای شیری نشان می دهد که غلظت لووکارنیتین در شیر به دنبال تجویز برون زا از لووکارنیتین افزایش می یابد. در مادران شیردهی که لووکارنیتین دریافت می کنند، هر خطری که برای کودک ناشی از مصرف بیش از حد کارنیتین وجود دارد باید با مزایای مکمل لووکارنیتین برای مادر سنجیده شود. ممکن است به قطع شیردهی یا درمان با لووکارنیتین توجه شود. استفاده در کودکان به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.

عمومی ایمنی و اثربخشی لووکارنیتین خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ارزیابی نشده است. تجویز مزمن دوزهای بالای لووکارنیتین خوراکی در بیماران با عملکرد کلیوی به شدت آسیب دیده یا در بیماران ESRD تحت دیالیز ممکن است منجر به تجمع متابولیت های سمی بالقوه، تری متیل آمین (TMA) و تری متیل آمین-N-اکسید (TMAO) شود، زیرا این متابولیت ها معمولاً از طریق ادرار دفع می شوند.

گزارش هایی از افزایش INR با استفاده از وارفارین مشاهده شده است. توصیه می شود که سطح INR در بیماران تحت درمان با وارفارین پس از شروع درمان با لووکارنیتین یا پس از تنظیم دوز کنترل شود.

تجربه کارآزمایی های بالینی تهوع و استفراغ گذرا مشاهده شده است. عوارض جانبی کمتر شایع عبارتند از بوی بدن، حالت تهوع و ورم معده. تخمین بروز این واکنش ها به دلیل اثرات مخدوش کننده پاتولوژی زمینه ای دشوار است. جدول زیر عوارض جانبی را که در دو کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما در بیماران تحت همودیالیز مزمن گزارش شده است، فهرست می کند. رویدادهایی که در ≥5٪ رخ می دهند بدون توجه به علیت گزارش می شوند. عوارض جانبی با فراوانی ≥5٪ بدون در نظر گرفتن علت علت توسط سیستم بدن دارونما (n=63) لووکارنیتین 10 میلی گرم (n=34) لووکارنیتین 20 میلی گرم (n=62) لووکارنیتین 40 میلی گرم (n=34) لووکارنیتین 10، 20 میلی گرم (34=n) 17 21 5 6 9 آسیب تصادفی 10 12 8 12 10 واکنش آلرژیک 5 6 2 استنی 8 9 8 12 9 کمر درد 10 9 8 6 8 درد قفسه سینه 14 6 15 12 12 تب 5 6 5 Flu 12 سندرم 40 15 27 29 25 سردرد 16 12 37 3 22 عفونت 17 15 10 24 15 واکنش محل تزریق 59 38 27 38 33 درد 49 21 32 35 30 AHYTRIAL 32 35 30 2 6 2 اختلالات قلبی عروقی 6 3 5 6 5 الکتروکاردیوگرام غیر طبیعی 3 6 2 خونریزی 6 9 2 3 4 فشار خون بالا 14 18 21 21 20 فشار خون پایین 19 15 19 3 14 تپش قلب 6 تپش قلب 6 تپش قلب 59 2 6 2 بی اشتهایی گوارشی 3 3 5 6 5 یبوست 6 3 3 3 3 اسهال 19 9 10 35 16 سوء هاضمه 10 9 6 5 اختلالات گوارشی 2 3 6 2 ملنا 3 6 2 تهوع 10 9 985 16 21 15 اختلال پاراتیروئید سیستم غدد درون ریز 2 6 2 6 4 کم خونی همیک / لنفاوی 3 3 5 12 6 هیپرکلسمی متابولیک/تغذیه ای 3 15 8 6 9 هیپرکالمی 6 6 6 6 6 هیپرولمی 17 35 17 35 3 5 کاهش وزن 3 3 8 3 5 افزایش وزن 2 3 6 2 گرفتگی عضلات اسکلتی پا 13 8 4 میالژی 6 اضطراب عصبی 5 2 1 افسردگی 3 6 5 6 5 سرگیجه 11 18 132 هیپرتونی 101 5 3 1 بی خوابی 6 3 6 4 پارستزی 3 3 3 12 5 سرگیجه 6 2 برونشیت تنفسی 5 3 3 افزایش سرفه 16 10 18 9 تنگی نفس 19 3 11 3 7 فارنژیت 33 24 251 اختلال تنفسی 23 11 6 9 سینوزیت 5 2 3 2 خارش پوست و ضمائم 13 8 3 5 راش 3 5 3 3 آمبلیوپی حواس خاص 2 6 3 اختلال چشم 3 6 3 3 انحراف طعم 2 9 3 نارسایی ادراری تناسلی 2 6 نارسایی ادراری 6 6 6 تجربه عوارض جانبی زیر گزارش شده است: واکنش های عصبی: گزارش شده است که تشنج در بیمارانی، با یا بدون فعالیت تشنجی قبلی، که لووکارنیتین خوراکی یا داخل وریدی دریافت می‌کنند، رخ می‌دهد. در بیمارانی که از قبل فعالیت تشنجی داشتند، افزایش در فراوانی و/یا شدت تشنج گزارش شده است. واکنش های حساسیتی: آنافیلاکسی، ادم حنجره و اسپاسم برونش (به هشدارها مراجعه کنید). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت مراقبت بهداشتی باکستر به شماره 1-877-725-2747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

هیچ گزارشی مبنی بر مسمومیت ناشی از مصرف بیش از حد لووکارنیتین گزارش نشده است. لووکارنیتین به راحتی از طریق دیالیز از پلاسما خارج می شود. LD 50 داخل وریدی لووکارنیتین در موش 5.4 گرم بر کیلوگرم و LD 50 خوراکی لووکارنیتین در موش 19.2 گرم بر کیلوگرم است. دوزهای زیاد لووکارنیتین ممکن است باعث اسهال شود.

مطالعات باروری در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای تا 3.8 برابر دوز انسان بر اساس سطح انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل تزریق لووکارنیتین نشان نداده است. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

مکمل لووکارنیتین در مادران شیرده به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات روی گاوهای شیری نشان می دهد که غلظت لووکارنیتین در شیر به دنبال تجویز برون زا از لووکارنیتین افزایش می یابد. در مادران شیردهی که لووکارنیتین دریافت می کنند، هر خطری که برای کودک ناشی از مصرف بیش از حد کارنیتین وجود دارد باید با مزایای مکمل لووکارنیتین برای مادر سنجیده شود. ممکن است به قطع شیردهی یا درمان با لووکارنیتین توجه شود.

به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.

لووکارنیتین، USP یک مولکول حامل در انتقال اسیدهای چرب با زنجیره بلند در سراسر غشای داخلی میتوکندری است. نام شیمیایی لووکارنیتین (R)-3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium نمک داخلی است. لووکارنیتین یک پودر کریستالی سفید رنگ و مرطوب است. آزادانه در آب، الکل داغ حل می شود و عملاً در استون، اتر و بنزن نامحلول است. چرخش خاص لووکارنیتین بین 29- تا 32- درجه است. ساختار شیمیایی آن عبارت است از: فرمول تجربی: وزن مولکولی C 7 H 15 NO 3: 161.20 گرم بر مول تزریق لووکارنیتین، USP یک محلول استریل شفاف و بی رنگ حاوی 1 گرم لووکارنیتین، USP در هر ویال 5 میلی لیتری و آب تزریقی است. PH با اسید هیدروکلریک یا هیدروکسید سدیم بین 6 تا 6.5 تنظیم می شود. description-1.jpg

تزریق لووکارنیتین یک ماده طبیعی است که در متابولیسم انرژی پستانداران مورد نیاز است. نشان داده شده است که ورود اسیدهای چرب با زنجیره بلند به میتوکندری سلولی را تسهیل می کند و در نتیجه بستری را برای اکسیداسیون و تولید انرژی بعدی فراهم می کند. اسیدهای چرب به عنوان یک بستر انرژی در تمام بافت ها به جز مغز استفاده می شود. در ماهیچه های اسکلتی و قلبی، اسیدهای چرب بستر اصلی برای تولید انرژی هستند. کمبود سیستمیک اولیه کارنیتین با غلظت کم لووکارنیتین در پلاسما، RBC و/یا بافت ها مشخص می شود. تعیین اینکه کدام علائم ناشی از کمبود کارنیتین و کدام یک به دلیل اسیدمی ارگانیک زمینه ای است ممکن نبوده است، زیرا ممکن است انتظار داشته باشیم که علائم هر دو ناهنجاری با تزریق لووکارنیتین بهبود یابد. ادبیات گزارش می‌دهد که کارنیتین می‌تواند دفع بیش از حد اسیدهای آلی یا چرب را در بیماران مبتلا به نقص در متابولیسم اسیدهای چرب و/یا اسیدوپاتی‌های آلی خاص که استرهای acylCoA را انباشته می‌کنند، افزایش دهد. 1-6 کمبود کارنیتین ثانویه می تواند ناشی از خطاهای ذاتی متابولیسم یا عوامل ایتروژنیک مانند همودیالیز باشد. تزریق لووکارنیتین ممکن است ناهنجاری های متابولیک بیماران مبتلا به خطاهای ذاتی که منجر به تجمع اسیدهای آلی سمی می شود را کاهش دهد. شرایطی که این اثر نشان داده شده است عبارتند از: اسیدوری گلوتاریک II، اسیدوری متیل مالونیک، اسیدمی پروپیونیک، و کمبود آسیل کوآ دهیدروژناز چرب با زنجیره متوسط. 7،8 خود مسمومیت در این بیماران به دلیل تجمع ترکیبات acylCoA رخ می دهد که متابولیسم واسطه را مختل می کند. هیدرولیز بعدی ترکیب acylCoA به اسید آزاد آن منجر به اسیدوز می شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. لووکارنیتین ترکیب acylCoA را با تشکیل آسیل کارنیتین پاک می کند که به سرعت دفع می شود. کمبود کارنیتین از نظر بیوشیمیایی به عنوان غلظت غیرطبیعی کارنیتین آزاد در پلاسما، کمتر از 20 میکرومول در لیتر در یک هفته پس از ترمیم تعریف می شود و ممکن است با غلظت کم بافت و/یا ادرار همراه باشد. علاوه بر این، این وضعیت ممکن است با نسبت غلظت پلاسمایی آسیل کارنیتین/لووکارنیتین بیشتر از 0.4 یا افزایش غیرطبیعی غلظت آسیل کارنیتین در ادرار همراه باشد. در نوزادان نارس و نوزادان، کمبود ثانویه به عنوان غلظت لووکارنیتین پلاسما کمتر از غلظت طبیعی مرتبط با سن تعریف می شود. بیماران مرحله پایانی بیماری کلیوی (ESRD) که تحت همودیالیز نگهدارنده هستند ممکن است غلظت کارنیتین پلاسما پایین و نسبت آسیل کارنیتین/کارنیتین افزایش یافته باشد، زیرا مصرف گوشت و لبنیات کاهش یافته، سنتز کلیه کاهش یافته و از دست دادن دیالیز کاهش می یابد. برخی از شرایط بالینی رایج در بیماران همودیالیزی مانند ضعف، ضعف عضلانی، کاردیومیوپاتی و آریتمی قلبی ممکن است با متابولیسم غیرطبیعی کارنیتین مرتبط باشند. مطالعات فارماکوکینتیک و بالینی با تزریق لووکارنیتین نشان داده است که تجویز لووکارنیتین به بیماران ESRD تحت همودیالیز منجر به افزایش غلظت لووکارنیتین پلاسما می شود.

در یک مطالعه فراهمی زیستی نسبی بر روی 15 داوطلب مرد بالغ سالم، قرص لووکارنیتین معادل زیستی با محلول خوراکی لووکارنیتین بود. پس از 4 روز مصرف 6 قرص لووکارنیتین 330 میلی گرم روزانه. یا 2 گرم محلول خوراکی لووکارنیتین روزانه، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) حدود 80 میکرومول در لیتر و زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما (T max) در 3.3 ساعت بود. پروفایل غلظت پلاسمایی لووکارنیتین پس از یک دوز آهسته بولوس داخل وریدی 3 دقیقه ای 20 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق لووکارنیتین توسط یک مدل دو محفظه توصیف شد. پس از یک بار تزریق داخل وریدی، تقریباً 76٪ از دوز لووکارنیتین در فاصله 0 تا 24 ساعت از طریق ادرار دفع می شود. با استفاده از غلظت های پلاسمایی اصلاح نشده برای لووکارنیتین درون زا، میانگین نیمه عمر توزیع 0.585 ساعت و میانگین نیمه عمر حذف نهایی ظاهری 17.4 ساعت بود. فراهمی زیستی مطلق لووکارنیتین از دو فرمول خوراکی لووکارنیتین، که پس از اصلاح غلظت‌های درون‌زای پلاسمایی لووکارنیتین در گردش محاسبه شد، برای قرص‌های لووکارنیتین 15.1 ± 4.9 درصد و برای محلول خوراکی لووکارنیتین 15.9 ± 4.9 درصد بود. کلیرانس کل بدن لووکارنیتین (دوز/AUC شامل غلظت پایه درون زا) میانگین 4.00 L/h بود. لووکارنیتین در هر غلظتی یا با هیچ گونه ای از جمله انسان آزمایش به پروتئین یا آلبومین پلاسما متصل نشد. در یک مطالعه 9 هفته ای، 12 بیمار ESRD که حداقل به مدت 6 ماه تحت همودیالیز قرار گرفتند، تزریق لووکارنیتین 20 میلی گرم بر کیلوگرم را سه بار در هفته پس از دیالیز دریافت کردند. قبل از شروع درمان با تزریق لووکارنیتین، میانگین غلظت لووکارنیتین پلاسما حدود 20 میکرومول در لیتر قبل از دیالیز و 6 میکرومول در لیتر پس از دیالیز بود. جدول داده های فارماکوکینتیک (میانگین ± SD μmol/L) را پس از اولین دوز تزریق لووکارنیتین و پس از 8 هفته درمان با تزریق لووکارنیتین خلاصه می کند. N=12 پایه تک دوز 8 هفته C max - 1139 ± 240 1190 ± 270 فرورفتگی (قبل از دیالیز، قبل از دوز) 21.3 ± 7.7 68.4 ± 26.1 190 ± 55 ± 190 ± 190 ± 55 پس از یک هفته درمان لووکارنیتین (3 دوز دوز در تمام بیماران) میکرومول در لیتر و 180 میکرومول در لیتر (طبیعی 40 میکرومول در لیتر تا 50 میکرومول در لیتر) و غلظت‌ها در طول مطالعه نسبتاً ثابت یا افزایش یافتند. در یک مطالعه مشابه در بیماران ESRD که همچنین 20 میلی گرم بر کیلوگرم لووکارنیتین را 3 بار در هفته پس از همودیالیز دریافت کردند، میانگین غلظت لووکارنیتین قبل از دیالیز 12 و 24 هفته به ترتیب 189 (N=25) و 243 (N=23) میکرومول در لیتر بود. در یک مطالعه محدوده دوز در بیماران ESRD تحت همودیالیز، بیماران 10، 20 یا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم لووکارنیتین را 3 بار در هفته پس از دیالیز (N~30 برای هر گروه دوز) دریافت کردند. میانگین ± SD غلظت پایین لووکارنیتین (μmol/L) بر حسب دوز پس از 12 و 24 هفته درمان در جدول خلاصه شده است. 12 هفته 24 هفته 10 mg/kg 116 ± 69 148 ± 50 20 mg/kg 210 ± 58 60 ± 240 40 mg/kg 111 ± 371 456 ± 162 ± 116 ± 116 در حالی که اثربخشی لووکارنیتین در بیماران تحت غلظت ES افزایش می یابد. دیالیز نشان داده شده است، اثرات کارنیتین مکمل بر علائم و نشانه های کمبود کارنیتین و نتایج بالینی در این جمعیت وجود ندارد. تعیین شده است.

جهش زایی، اختلال در باروری آزمایش های جهش زایی انجام شده در سالمونلا تیفی موریوم، ساکارومایسس سرویزیه و شیزوساکارومایسس پومبه نشان می دهد که لووکارنیتین جهش زا نیست. هیچ مطالعه طولانی مدت حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی لووکارنیتین انجام نشده است.