لووستیریزین دی هیدروکلراید

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] احتباس ادراری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] خطر بروز خارش جدید پس از قطع قرص لووستیریزین دی هیدروکلراید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3) و شایع ترین واکنش ها (5.3)) خواب آلودگی، نازوفارنژیت، خستگی، خشکی دهان و فارنژیت در افراد 12 ساله و مسن تر، و تب، خواب آلودگی، سرفه و اپیستاکسی در کودکان 6 تا 12 ساله. در افراد 1 تا 5 ساله، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (میزان ≥ 2% و > دارونما) تب، اسهال، استفراغ و اوتیت میانی بود. در افراد 6 تا 11 ماهه، شایع ترین عوارض جانبی (میزان ≥ 3 درصد و > دارونما) اسهال و یبوست بود. (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Westminster Pharmaceuticals, LLC به شماره 1-844-221-7294 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض لووستیریزین دی هیدروکلراید در 2708 بیمار مبتلا به رینیت آلرژیک یا کهیر ایدیوپاتیک مزمن در 14 کارآزمایی بالینی کنترل شده به مدت 1 هفته تا 6 ماه است. داده‌های ایمنی کوتاه‌مدت (قرار گرفتن در معرض تا 6 هفته) برای بزرگسالان و نوجوانان بر اساس هشت کارآزمایی بالینی است که در آن 1896 بیمار (825 مرد و 1071 زن 12 ساله و بالاتر) تحت درمان با لووستیریزین دی هیدروکلراید 2.5 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم در روز یا حتی 10 بار قرار گرفتند. داده های ایمنی کوتاه مدت از بیماران اطفال بر اساس دو کارآزمایی بالینی است که در آن 243 کودک مبتلا به رینیت آلرژیک (162 مرد و 81 زن 6 تا 12 سال) با لووستریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 تا 6 هفته، یک کارآزمایی بالینی که در آن 114 کودک مرد با سن 4 تا 6 سال تحت درمان قرار گرفتند. رینیت آلرژیک یا ایدیوپاتیک مزمن کهیر با لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته درمان شد، و یک کارآزمایی بالینی که در آن 45 کودک (28 مرد و 17 زن 6 تا 11 ماهه) با علائم رینیت آلرژیک یا کهیر مزمن با لووستیریزین 1.25 میلی گرم هفته ای یک بار در روز برای دی هیدروکلراید درمان شدند. داده های ایمنی طولانی مدت (قرار گرفتن در معرض 4 یا 6 ماه) در بزرگسالان و نوجوانان بر اساس دو کارآزمایی بالینی است که در آن 428 بیمار (190 مرد و 238 زن) مبتلا به رینیت آلرژیک در معرض درمان با لووستیریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرم یک بار در روز قرار گرفتند. داده های ایمنی طولانی مدت نیز از یک کارآزمایی 18 ماهه در 255 فرد 12 تا 24 ماهه تحت درمان با لووستیریزین دی هیدروکلراید در دسترس است. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های کارآزمایی بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر در مطالعات تا 6 هفته، میانگین سنی بیماران بزرگسال و نوجوان 32 سال، 44 درصد از بیماران مرد و 56 درصد زن و اکثریت بزرگ (بیش از 90 درصد) قفقازی بودند. در این کارآزمایی‌ها، 43% و 42% از افراد در گروه‌های لووستیریزین دی هیدروکلراید 2.5 میلی‌گرم و 5 میلی‌گرم به ترتیب حداقل یک عارضه جانبی در مقایسه با 43 درصد در گروه دارونما داشتند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با مدت زمان 1 تا 6 هفته، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی عبارت بودند از خواب‌آلودگی، نازوفارنژیت، خستگی، خشکی دهان و فارنژیت و اغلب آنها با شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. خواب آلودگی با لووستیریزین دی هیدروکلراید ترتیب دوز را بین دوزهای آزمایش شده 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم نشان داد و شایع ترین واکنش جانبی بود که منجر به قطع شد (0.5٪). جدول 1 عوارض جانبی را در بیش از 2 درصد از افراد 12 ساله و بالاتر در معرض لووستیریزین دی هیدروکلراید 2.5 میلی گرم یا 5 میلی گرم در هشت کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما فهرست می کند و با لووستیریزین دی هیدروکلراید بیشتر از دارونما بود. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ گرد شده به نزدیکترین درصد واحد از افراد 12 سال و بالاتر که در معرض لووستیریزین دی هیدروکلراید 2.5 میلی گرم یا 5 میلی گرم یک بار در روز در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما، 1 تا 6 هفته در طول مدت عوارض جانبی Levocetirizn=25. 421) لووستیریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرم (n = 1070) دارونما (n = 912) خواب آلودگی 22 (5%) 61 (6%) 16 (2%) نازوفارنژیت 25 (6%) 40 (4%) 28 (3%) خستگی 5 (1%) 46 (4%) 20 (2%) خشکی دهان 12 (3%) 26 (2%) 11 (1%) فارنژیت 10 (2%) 12 (1%) 9 (1%) 9 (1%) عوارض جانبی ناشی از عوارض پزشکی دارونما در بزرگسالان و نوجوانان 12 ساله و بالاتر در معرض لووستیریزین دی هیدروکلراید سنکوپ (0.2٪) و افزایش وزن (0.5٪) است. بیماران اطفال 6 تا 12 ساله در مجموع 243 بیمار کودک 6 تا 12 ساله در دو کارآزمایی کوتاه مدت دوسوکور کنترل شده با دارونما، لووستریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرم در روز دریافت کردند. میانگین سنی بیماران 9.8 سال، 79 (32%) 6 تا 8 سال و 50% قفقازی بودند. جدول 2 عوارض جانبی را که در بیش از 2 درصد از افراد 6 تا 12 ساله در معرض لووستریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرمی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما گزارش شده است و با لووستیریزین دی هیدروکلراید شایع تر از دارونما گزارش شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ گرد شده به نزدیکترین درصد واحد از افراد 6 تا 12 ساله که در معرض لووستریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرم یک بار در روز در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما 4 و 6 هفته در طول مدت عوارض جانبی عوارض جانبی (لووستریدین = 25 میلی گرم دی هیدروکلراید) 240) پیرکسی 10 (4%) 5 (2%) سرفه 8 (3%) 2 (< 1%) خواب آلودگی 7 (3%) 1 (< 1%) اپیستاکسی 6 (2%) 1 (کمتر از 1%) بیماران اطفال 1 تا 5 ساله در مجموع 114 بیمار کودک 1 تا 5 ساله لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم دو بار در روز در یک کارآزمایی ایمنی دوسوکور کنترل شده با دارونما دریافت کردند. میانگین سنی بیماران 3.8 سال، 32 درصد 1 تا 2 سال، 71 درصد قفقازی و 18 درصد سیاه پوست بودند. جدول 3 عوارض جانبی را که در بیش از 2 درصد از افراد 1 تا 5 ساله در معرض لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم دو بار در روز در کارآزمایی ایمنی کنترل شده با دارونما گزارش شده است و با لووستیریزین دی هیدروکلراید شایع تر از دارونما گزارش شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2% گرد شده به نزدیکترین درصد واحد افراد 1 تا 5 ساله که در معرض لووستریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم دو بار در روز در یک کارآزمایی بالینی 2 هفته ای با دارونما کنترل شده اند. دارونما (n = 59) پیرکسی 5 (4%) 1 (2%) اسهال 4 (4%) 2 (3%) استفراغ 4 (4%) 2 (3%) اوتیت میانی 3 (3%) 0 (0%) بیماران کودکان 6 تا 11 ماهه در مجموع 45 بیمار کودکان 6 تا 11 ماهه لووستریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم یک بار در روز در یک کارآزمایی ایمنی دوسوکور کنترل شده با دارونما دریافت کردند. میانگین سنی بیماران 9 ماه، 51 درصد قفقازی و 31 درصد سیاه پوست بودند. عوارض جانبی که در بیش از 1 مورد گزارش شده است (به عنوان مثال. بیش از یا مساوی 3 درصد از افراد 6 تا 11 ماهه در معرض لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم یک بار در روز در کارآزمایی ایمنی کنترل شده با دارونما و که با لووستیریزین دی هیدروکلراید شایع تر از دارونما بودند، شامل اسهال و یبوست بودند که در 6 (14 درصد) و 3 (14 درصد) و 3 کودک (14 درصد) و 3 (14 درصد) و 3 (14 درصد) و 3 کودک (13 درصد) گزارش شد لووستریزین دی هیدروکلراید و به ترتیب گروه های تحت درمان با دارونما. تجربه کارآزمایی‌های بالینی طولانی‌مدت در دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده، 428 بیمار (190 مرد و 238 زن) 12 سال و بالاتر با لووستیریزین دی هیدروکلراید 5 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 4 یا 6 ماه تحت درمان قرار گرفتند. ویژگی های بیمار و مشخصات ایمنی مشابه آنچه در مطالعات کوتاه مدت مشاهده شد بود. ده بیمار (2.3%) تحت درمان با لووستیریزین دی هیدروکلراید به دلیل خواب آلودگی، خستگی یا آستنی در مقایسه با 2 (<1%) در گروه دارونما، درمان را قطع کردند. هیچ کارآزمایی بالینی طولانی مدت در کودکان زیر 12 سال مبتلا به رینیت آلرژیک یا کهیر ایدیوپاتیک مزمن وجود ندارد. اختلالات تست آزمایشگاهی افزایش بیلی روبین خون و ترانس آمینازها در کمتر از 1% بیماران در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. افزایش گذرا بود و در هیچ بیمار منجر به قطع نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی و ذکر شده در بالا، عوارض جانبی زیر نیز در طی استفاده پس از تایید لووستیریزین دی هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: تپش قلب، تاکی کاردی اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه اختلالات چشمی: تاری دید، اختلالات بینایی اختلالات دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: ادم اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی و حساسیت مفرط اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: افزایش اشتها اختلالات اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوانی: آرترالژی، میالژی اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، دیسگوزی، تشنج ناشی از تب، اختلالات حرکتی (شامل دیستونی و بحران چشمی)، پارستزی، تشنج (گزارش شده در افراد با و بدون اختلال تشنجی شناخته شده)، لرزش اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری و بی قراری، افسردگی، توهم، بی خوابی، اختلال در خواب شبانه سوزش ادرار، احتباس ادرار اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، فوران ثابت دارو، خارش، بثورات، کهیر و خارش تازه شروع شده در عرض چند روز پس از قطع لووستیریزین. معمولاً پس از چند ماه مصرف قرص دی هیدروکلراید. قرص لووستریزین دی هیدروکلراید. علاوه بر این واکنش‌ها که تحت درمان با لووستریزین دی هیدروکلراید گزارش شده‌اند، سایر واکنش‌های جانبی بالقوه شدید از تجربه پس از بازاریابی با ستیریزین گزارش شده است. از آنجایی که لووستیریزین جزء اصلی فعال دارویی ستیریزین است، باید این واقعیت را در نظر گرفت که عوارض جانبی زیر نیز به طور بالقوه تحت درمان با لووستریزین دی هیدروکلراید رخ می دهد. اختلالات قلبی: افت فشار خون شدید اختلالات گوارشی: کلستاز اختلالات سیستم عصبی: علائم خارج هرمی، میوکلونوس، دیسکینزی دهانی صورت، تیک بارداری، نفاس و شرایط پری ناتال: مرده زایی اختلالات کلیوی و ادراری: گلومرولونفریت اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP).

نارسایی کلیوی از آنجایی که لووستیریزین دی هیدروکلراید به طور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه ها دفع می شود، خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. (8.6، 12.3) استفاده در کودکان از دوزهای توصیه شده 2.5 میلی گرم یک بار در روز در کودکان 6 تا 11 ساله تجاوز نکنید. مواجهه سیستمیک با این دوزها در گروه های سنی کودکان مربوطه با دوز 5 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان قابل مقایسه است. (12.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از متون منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی در مورد استفاده از لووستیریزین در زنان باردار برای شناسایی خطرات مرتبط با دارو در مورد سقط جنین، نقایص مادرزادی، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی با تجویز لووستیریزین از راه خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها، در طول دوره اندام‌زایی، به ترتیب تا 390 برابر و 470 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) در بزرگسالان وجود نداشت. در موش‌هایی که در اواخر بارداری و دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، ستیریزین در دوزهای خوراکی تا حدود 60 برابر MRHD در بزرگسالان هیچ تأثیری بر رشد توله‌سنگ نداشت. در موش‌هایی که در اواخر بارداری و دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، ستیریزین که از راه خوراکی به دام‌ها تزریق شد، با دوزی که تقریباً 25 برابر MRHD در بزرگسالان بود، تأثیری بر رشد توله‌سنگ نداشت. با این حال، افزایش وزن کمتر توله سگ در طول شیردهی با دوزی که 95 برابر MRHD در بزرگسالان بود مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار دوز روزانه لووستیریزین تا 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 15 بارداری و خرگوش‌های باردار دوز روزانه لووستیریزین تا 120 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از روزهای 6 تا 18 بارداری دریافت کردند. لووستیریزین هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای 390 و 470 برابر MRHD نشان نداد (به ترتیب mg/m2 با دوز خوراکی 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها و خرگوش‌ها). هیچ مطالعه ای در مورد رشد قبل از تولد و پس از تولد (PPND) در حیوانات با لووستیریزین انجام نشده است. در یک مطالعه PPND که روی موش‌ها انجام شد، ستیریزین در دوزهای خوراکی تا 96 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 15 بارداری تا روز 21 شیردهی تجویز شد. با این حال، هیچ اثری بر افزایش وزن توله سگ در دوز خوراکی در دام‌هایی که تقریباً 25 برابر MRHD بود (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 24 mg/kg/day مادر) وجود نداشت. در یک مطالعه PPND که روی موش‌ها انجام شد، ستیریزین در دوزهای خوراکی تا 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 17 بارداری تا روز 22 شیردهی تجویز شد. ستیریزین در دوزهای تقریباً 60 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوز خوراکی 30 mg/kg/day) روی موش‌های صحرایی یا رشد فرزندان هیچ اثر نامطلوبی نداشت. ستیریزین باعث ایجاد سمیت بیش از حد برای مادر در دوز خوراکی در سدها شد که تقریباً 350 برابر MRHD بود (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی مادر 180 mg/kg/day).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لووستیریزین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، گزارش شده است که ستیریزین در شیر مادر وجود دارد. در موش ها و سگ های بیگل، مطالعات نشان داد که ستیریزین در شیر دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً این دارو در شیر انسان نیز وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لووستیریزین دی هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از لووستیریزین دی هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. داده های حیوانی ستیریزین در شیر موش ها شناسایی شد. هنگامی که ستیریزین به صورت خوراکی در طی شیردهی با دوزی که تقریباً 25 برابر MRHD در بزرگسالان بود، بر روی نوزادان تجویز شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مطالعات روی سگ های بیگل نشان داد که تقریباً 3٪ از دوز ستیریزین در شیر دفع می شود. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان دوز توصیه شده لووستیریزین دی هیدروکلراید برای درمان تظاهرات پوستی بدون عارضه کهیر ایدیوپاتیک مزمن در بیماران 6 ماهه تا 17 ساله بر اساس برون یابی اثربخشی از بزرگسالان 18 سال و بالاتر است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده لووستیریزین دی هیدروکلراید در بیماران 6 ماه تا 2 سال برای درمان علائم رینیت آلرژیک چند ساله و 6 ماه تا 11 سال مبتلا به کهیر ایدیوپاتیک مزمن بر اساس مقایسه های مطالعه متقابل مواجهه سیستمیک لووستریزین و پروفایل ایمنی دی هیدروکلراید لووستریزین در بزرگسالان است. دی هیدروکلراید در بیماران بزرگسال و کودکان در دوزهای مساوی یا بالاتر از دوز توصیه شده برای بیماران 6 ماهه تا 11 ساله. ایمنی لووستیریزین دی هیدروکلراید 5 میلی گرم یک بار در روز در 243 بیمار کودک 6 تا 12 ساله در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما به مدت 4 و 6 هفته مورد ارزیابی قرار گرفت. ایمنی لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم دو بار در روز در یک کارآزمایی بالینی 2 هفته ای مجدد در 114 بیمار کودک 1 تا 5 ساله و ایمنی لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم یک بار در روز در یک کارآزمایی بالینی 2 هفته ای در 45 بیمار 46 تا 11 ماهه کودکان مورد بررسی قرار گرفت. (6.1) ]. اثربخشی لووستیریزین دی هیدروکلراید 1.25 میلی گرم یک بار در روز (6 ماه تا 5 سالگی) و 2.5 میلی گرم یک بار در روز (6 تا 11 سالگی) برای درمان علائم رینیت آلرژیک دائمی و کهیر مزمن ایدیوپاتیک با برون یابی اثربخشی نشان داده شده 2 دی هیدراتید 2 میلی گرم در روز در بیماران 5 میلی گرم دی هیدروکلراید حمایت می شود. سن و بالاتر بر اساس مقایسه فارماکوکینتیک بین بزرگسالان و کودکان مقایسه‌های مطالعات متقابل نشان می‌دهد که تجویز دوز 5 میلی‌گرم لووستیریزین دی هیدروکلراید به بیماران اطفال 6 تا 12 ساله حدود 2 برابر بیشتر از مواجهه سیستمیک (AUC) مشاهده شده در هنگام تجویز 5 میلی‌گرم لووستیریزین دی هیدروکلراید به بزرگسالان سالم منجر می‌شود. بنابراین، در کودکان 6 تا 11 ساله از دوز توصیه شده 2.5 میلی گرم یک بار در روز نباید بیشتر شود. در یک مطالعه فارماکوکینتیک جمعیت، تجویز 1.25 میلی گرم یک بار در روز در کودکان 6 ماهه تا 5 ساله منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک در مقایسه با 5 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان شد. [دوز و تجویز (2.2)، مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی لووستیریزین دی هیدروکلراید برای هر اندیکاسیون تایید شده شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی لووستیریزین دی هیدروکلراید به طور قابل توجهی از طریق کلیه ها دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به دوز و نحوه تجویز (2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی از آنجایی که لووستیریزین عمدتاً بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شود، بعید است که کلیرانس لووستیریزین به طور قابل توجهی در بیمارانی که فقط نارسایی کبدی دارند کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر لووستیریزین، انانتیومر فعال ستیریزین، یک آنتی هیستامین است. اثرات اصلی آن از طریق مهار انتخابی گیرنده های H1 انجام می شود. فعالیت آنتی هیستامینی لووستیریزین در انواع مدل های حیوانی و انسانی ثبت شده است. مطالعات اتصال آزمایشگاهی نشان داد که لووستیریزین میل ترکیبی برای گیرنده H1 انسانی 2 برابر بیشتر از ستیریزین دارد (به ترتیب Ki = 3 نانومول در لیتر در مقابل 6 نانومول در لیتر). ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات در افراد بالغ سالم نشان داد که لووستیریزین در دوزهای 2.5 میلی گرم و 5 میلی گرم از پیچ و تاب شدن پوست ناشی از تزریق داخل پوستی هیستامین جلوگیری می کند. در مقابل، دکستروستیریزین هیچ تغییر واضحی در مهار واکنش چرخ و فلر نشان نداد. لووستیریزین با دوز 5 میلی‌گرم، شعله‌ور شدن و شعله‌ور شدن ناشی از تزریق داخل پوستی هیستامین را در 14 کودک (6 تا 11 سال) مهار کرد و این فعالیت حداقل 24 ساعت ادامه داشت. ارتباط بالینی آزمایش پوست هیستامین ویل ناشناخته است. یک مطالعه QT/QTc با استفاده از یک دوز واحد 30 میلی گرم لووستیریزین تأثیری بر فاصله QTc نشان نداد. در حالی که یک دوز واحد از لووستیریزین هیچ تاثیری نداشت، اثرات لووستیریزین ممکن است پس از مصرف تک دوز در حالت ثابت نباشد. اثر لووستیریزین بر فاصله QTc پس از تجویز چند دوز ناشناخته است. به دلیل نتایج مطالعات QTc با ستیریزین و سابقه طولانی پس از فروش ستیریزین بدون گزارش طولانی شدن QT، انتظار نمی رود که لووستریزین اثرات QT/QTc داشته باشد.

12.3 Pharmacokinetics Levocetirizine exhibited linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range in adult healthy subjects. Absorption Levocetirizine is rapidly and extensively absorbed following oral administration. In adults, peak plasma concentrations are achieved 0.9 hour after administration of the oral tablet. The accumulation ratio following daily oral administration is 1.12 with steady state achieved after 2 days. Peak concentrations are typically 270 ng/mL and 308 ng/mL following a single and a repeated 5 mg once daily dose, respectively. Food had no effect on the extent of exposure (AUC) of the levocetirizine tablet, but T max was delayed by about 1.25 hours and C max was decreased by about 36% after administration with a high fat meal; therefore, levocetirizine can be administered with or without food. A dose of 5 mg (10 mL) of levocetirizine dihydrochloride oral solution is bioequivalent to a 5 mg dose of levocetirizine dihydrochloride tablets. Following oral administration of a 5 mg dose of levocetirizine dihydrochloride oral solution to healthy adult subjects, the mean peak plasma concentrations were achieved approximately 0.5 hour post dose. Distribution The mean plasma protein binding of levocetirizine in vitro ranged from 91 to 92%, independent of concentration in the range of 90 ng/mL to 5,000 ng/mL, which includes the therapeutic plasma levels observed. Following oral dosing, the average apparent volume of distribution is approximately 0.4 L/kg, representative of distribution in total body water. Metabolism The extent of metabolism of levocetirizine in humans is less than 14% of the dose and therefore differences resulting from genetic polymorphism or concomitant intake of hepatic drug metabolizing enzyme inhibitors are expected to be negligible. Metabolic pathways include aromatic oxidation, N- and O-dealkylation, and taurine conjugation. Dealkylation pathways are primarily mediated by CYP3A4 while aromatic oxidation involves multiple and/or unidentified CYP isoforms. Elimination The plasma half-life in adult healthy subjects was about 8 to 9 hours after administration of oral tablets and oral solution, and the mean oral total body clearance for levocetirizine was approximately 0.63 mL/kg/min. The major route of excretion of levocetirizine and its metabolites is via urine, accounting for a mean of 85.4% of the dose. Excretion via feces accounts for only 12.9% of the dose. Levocetirizine is excreted both by glomerular filtration and active tubular secretion. Renal clearance of levocetirizine correlates with that of creatinine clearance. In patients with renal impairment the clearance of levocetirizine is reduced [see Dosage and Administration (2.2) ]. Drug Interaction Studies In vitro data on metabolite interaction indicate that levocetirizine is unlikely to produce, or be subject to metabolic interactions. Levocetirizine at concentrations well above C max level achieved within the therapeutic dose ranges is not an inhibitor of CYP isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2A1, 2D6, 2E1, and 3A4, and is not an inducer of UGT1A or CYP isoenzymes 1A2, 2C9 and 3A4. No formal in vivo drug interaction studies have been performed with levocetirizine. Studies have been performed with the racemic cetirizine [see Drug Interactions (7) ]. Pediatric patients Data from a pediatric pharmacokinetic study with oral administration of a single dose of 5 mg levocetirizine in 14 children age 6 to 11 years with body weight ranging between 20 kg and 40 kg show that C max and AUC values are about 2-fold greater than that reported in healthy adult subjects in a cross-study comparison. The mean C max was 450 ng/mL, occurring at a mean time of 1.2 hours, weight-normalized, total body clearance was 30% greater, and the elimination half- life 24% shorter in this pediatric population than in adults. Dedicated pharmacokinetic studies have not been conducted in pediatric patients younger than 6 years of age. A retrospective population pharmacokinetic analysis was conducted in 323 subjects (181 children 1 to 5 years of age, 18 children 6 to 11 years of age, and 124 adults 18 to 55 years of age) who received single or multiple doses of levocetirizine ranging from 1.25 mg to 30 mg. Data generated from this analysis indicated that administration of 1.25 mg once daily to children 6 months to 5 years of age results in plasma concentrations similar to those of adults receiving 5 mg once daily. Geriatric patients Limited pharmacokinetic data are available in elderly subjects. Following once daily repeat oral administration of 30 mg levocetirizine for 6 days in 9 elderly subjects (65 to 74 years of age), the total body clearance was approximately 33% lower compared to that in younger adults. The disposition of racemic cetirizine has been shown to be dependent on renal function rather than on age. This finding would also be applicable for levocetirizine, as levocetirizine and cetirizine are both predominantly excreted in urine. Therefore, the levocetirizine dihydrochloride dose should be adjusted in accordance with renal function in elderly patients [see Dosage and Administration (2) ]. Gender Pharmacokinetic results for 77 patients (40 men, 37 women) were evaluated for potential effect of gender. The half-life was slightly shorter in women (7.08 ± 1.72 hr) than in men (8.62 ± 1.84 hr); however, the body weight-adjusted oral clearance in women (0.67 ± 0.16 mL/min/kg) appears to be comparable to that in men (0.59 ± 0.12 mL/min/kg). The same daily doses and dosing intervals are applicable for men and women with normal renal function. Race The effect of race on levocetirizine has not been studied. As levocetirizine is primarily renally excreted, and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic characteristics of levocetirizine are not expected to be different across races. No race-related differences in the kinetics of racemic cetirizine have been observed. Renal impairment Levocetirizine exposure (AUC) exhibited 1.8-, 3.2-, 4.3-, and 5.7-fold increase in mild, moderate, severe, renal impaired, and end-stage renal disease patients, respectively, compared to healthy subjects. The corresponding increases of half-life estimates were 1.4-, 2.0-, 2.9-, and 4-fold, respectively. The total body clearance of levocetirizine after oral dosing was correlated to the creatinine clearance and was progressively reduced based on severity of renal impairment. Therefore, it is recommended to adjust the dose and dosing intervals of levocetirizine based on creatinine clearance in patients with mild, moderate, or severe renal impairment. In end-stage renal disease patients (CL CR < 10 mL/min) levocetirizine is contraindicated. The amount of levocetirizine removed during a standard 4-hour hemodialysis procedure was < 10%. The dosage of levocetirizine dihydrochloride should be reduced in patients with mild renal impairment. Both the dosage and frequency of administration should be reduced in patients with moderate or severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.2) ]. Hepatic impairment Levocetirizine dihydrochloride has not been studied in patients with hepatic impairment. The non-renal clearance (indicative of hepatic contribution) was found to constitute about 28% of the total body clearance in healthy adult subjects after oral administration. As levocetirizine is mainly excreted unchanged by the kidney, it is unlikely that the clearance of levocetirizine is significantly decreased in patients with solely hepatic impairment [see Dosage and Administration (2) ].

Levocetirizine exhibited linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range in adult healthy subjects. Absorption Levocetirizine is rapidly and extensively absorbed following oral administration. In adults, peak plasma concentrations are achieved 0.9 hour after administration of the oral tablet. The accumulation ratio following daily oral administration is 1.12 with steady state achieved after 2 days. Peak concentrations are typically 270 ng/mL and 308 ng/mL following a single and a repeated 5 mg once daily dose, respectively. Food had no effect on the extent of exposure (AUC) of the levocetirizine tablet, but T max was delayed by about 1.25 hours and C max was decreased by about 36% after administration with a high fat meal; therefore, levocetirizine can be administered with or without food. A dose of 5 mg (10 mL) of levocetirizine dihydrochloride oral solution is bioequivalent to a 5 mg dose of levocetirizine dihydrochloride tablets. Following oral administration of a 5 mg dose of levocetirizine dihydrochloride oral solution to healthy adult subjects, the mean peak plasma concentrations were achieved approximately 0.5 hour post dose. Distribution The mean plasma protein binding of levocetirizine in vitro ranged from 91 to 92%, independent of concentration in the range of 90 ng/mL to 5,000 ng/mL, which includes the therapeutic plasma levels observed. Following oral dosing, the average apparent volume of distribution is approximately 0.4 L/kg, representative of distribution in total body water. Metabolism The extent of metabolism of levocetirizine in humans is less than 14% of the dose and therefore differences resulting from genetic polymorphism or concomitant intake of hepatic drug metabolizing enzyme inhibitors are expected to be negligible. Metabolic pathways include aromatic oxidation, N- and O-dealkylation, and taurine conjugation. Dealkylation pathways are primarily mediated by CYP3A4 while aromatic oxidation involves multiple and/or unidentified CYP isoforms. Elimination The plasma half-life in adult healthy subjects was about 8 to 9 hours after administration of oral tablets and oral solution, and the mean oral total body clearance for levocetirizine was approximately 0.63 mL/kg/min. The major route of excretion of levocetirizine and its metabolites is via urine, accounting for a mean of 85.4% of the dose. Excretion via feces accounts for only 12.9% of the dose. Levocetirizine is excreted both by glomerular filtration and active tubular secretion. Renal clearance of levocetirizine correlates with that of creatinine clearance. In patients with renal impairment the clearance of levocetirizine is reduced [see Dosage and Administration (2.2) ]. Drug Interaction Studies In vitro data on metabolite interaction indicate that levocetirizine is unlikely to produce, or be subject to metabolic interactions. Levocetirizine at concentrations well above C max level achieved within the therapeutic dose ranges is not an inhibitor of CYP isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2A1, 2D6, 2E1, and 3A4, and is not an inducer of UGT1A or CYP isoenzymes 1A2, 2C9 and 3A4. No formal in vivo drug interaction studies have been performed with levocetirizine. Studies have been performed with the racemic cetirizine [see Drug Interactions (7) ]. Pediatric patients Data from a pediatric pharmacokinetic study with oral administration of a single dose of 5 mg levocetirizine in 14 children age 6 to 11 years with body weight ranging between 20 kg and 40 kg show that C max and AUC values are about 2-fold greater than that reported in healthy adult subjects in a cross-study comparison. The mean C max was 450 ng/mL, occurring at a mean time of 1.2 hours, weight-normalized, total body clearance was 30% greater, and the elimination half- life 24% shorter in this pediatric population than in adults. Dedicated pharmacokinetic studies have not been conducted in pediatric patients younger than 6 years of age. A retrospective population pharmacokinetic analysis was conducted in 323 subjects (181 children 1 to 5 years of age, 18 children 6 to 11 years of age, and 124 adults 18 to 55 years of age) who received single or multiple doses of levocetirizine ranging from 1.25 mg to 30 mg. Data generated from this analysis indicated that administration of 1.25 mg once daily to children 6 months to 5 years of age results in plasma concentrations similar to those of adults receiving 5 mg once daily. Geriatric patients Limited pharmacokinetic data are available in elderly subjects. Following once daily repeat oral administration of 30 mg levocetirizine for 6 days in 9 elderly subjects (65 to 74 years of age), the total body clearance was approximately 33% lower compared to that in younger adults. The disposition of racemic cetirizine has been shown to be dependent on renal function rather than on age. This finding would also be applicable for levocetirizine, as levocetirizine and cetirizine are both predominantly excreted in urine. Therefore, the levocetirizine dihydrochloride dose should be adjusted in accordance with renal function in elderly patients [see Dosage and Administration (2) ]. Gender Pharmacokinetic results for 77 patients (40 men, 37 women) were evaluated for potential effect of gender. The half-life was slightly shorter in women (7.08 ± 1.72 hr) than in men (8.62 ± 1.84 hr); however, the body weight-adjusted oral clearance in women (0.67 ± 0.16 mL/min/kg) appears to be comparable to that in men (0.59 ± 0.12 mL/min/kg). The same daily doses and dosing intervals are applicable for men and women with normal renal function. Race The effect of race on levocetirizine has not been studied. As levocetirizine is primarily renally excreted, and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic characteristics of levocetirizine are not expected to be different across races. No race-related differences in the kinetics of racemic cetirizine have been observed. Renal impairment Levocetirizine exposure (AUC) exhibited 1.8-, 3.2-, 4.3-, and 5.7-fold increase in mild, moderate, severe, renal impaired, and end-stage renal disease patients, respectively, compared to healthy subjects. The corresponding increases of half-life estimates were 1.4-, 2.0-, 2.9-, and 4-fold, respectively. The total body clearance of levocetirizine after oral dosing was correlated to the creatinine clearance and was progressively reduced based on severity of renal impairment. Therefore, it is recommended to adjust the dose and dosing intervals of levocetirizine based on creatinine clearance in patients with mild, moderate, or severe renal impairment. In end-stage renal disease patients (CL CR < 10 mL/min) levocetirizine is contraindicated. The amount of levocetirizine removed during a standard 4-hour hemodialysis procedure was < 10%. The dosage of levocetirizine dihydrochloride should be reduced in patients with mild renal impairment. Both the dosage and frequency of administration should be reduced in patients with moderate or severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.2) ]. Hepatic impairment Levocetirizine dihydrochloride has not been studied in patients with hepatic impairment. The non-renal clearance (indicative of hepatic contribution) was found to constitute about 28% of the total body clearance in healthy adult subjects after oral administration. As levocetirizine is mainly excreted unchanged by the kidney, it is unlikely that the clearance of levocetirizine is significantly decreased in patients with solely hepatic impairment [see Dosage and Administration (2) ].