لووکتوکنازول

قبل از شروع RECORLEV، آزمایشات اولیه کبد و الکتروکاردیوگرام را انجام دهید و هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را اصلاح کنید. دوز را 150 میلی گرم در روز تیتر کنید، نه بیشتر از هر 2-3 هفته (2.2) حداکثر دوز توصیه شده 1200 میلی گرم در روز است که به صورت 600 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود (2.2). سمیت کبدی، طولانی شدن QT و هیپوکورتیزولیسم، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.3، 2.4)

2.1 آزمایش آزمایشگاهی قبل از شروع RECORLEV آزمایشات پایه کبدی [آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، بیلی روبین تام] را دریافت کنید. خطرات و فواید بالقوه شروع RECORLEV را در بیماران مبتلا به AST یا ALT بالاتر از حد طبیعی اما کمتر یا مساوی 3 برابر حد بالای نرمال به دقت در نظر بگیرید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. نوار قلب اولیه (ECG) را دریافت کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع RECORLEV هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده، تیتراسیون و نظارت بر اثربخشی، دوز را با 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا شروع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز را 150 میلی گرم در روز تیتر کنید، نه بیشتر از هر 2 تا 3 هفته بر اساس سطح کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته و تحمل بیمار [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. سطح کورتیزول را از حداقل دو مجموعه کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته هر 2 تا 3 هفته تا رسیدن به پاسخ بالینی کافی کنترل کنید. حداکثر دوز توصیه شده 1200 میلی گرم در روز است که به صورت 600 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. در صورت نیاز به دلایل تحمل پذیری، ممکن است دوز به 150 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.3، 2.4)]. پس از رسیدن به دوز نگهدارنده، سطح کورتیزول را از حداقل دو مجموعه کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته حداقل هر 1-2 ماه یا همانطور که نشان داده شده است، کنترل کنید. اگر سطح کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته پس از درمان با حداکثر دوز توصیه شده 1200 میلی گرم در روز بالاتر از حد طبیعی بالا باقی بماند یا بیمار درمان با RECORLEV را تحمل نکند، قطع RECORLEV و تعویض بیمار به درمان دیگری را در نظر بگیرید.

2.3 نظارت بر ایمنی نظارت زیر را در طول درمان RECORLEV انجام دهید. برای توصیه‌های مربوط به مدیریت ناهنجاری‌های کبد، کورتیزول یا ECG به وقفه‌ها و اصلاحات دوز زیر مراجعه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید. سمیت کبدی سمیت کبدی جدی در بیمارانی که RECORLEV دریافت می کنند گزارش شده است، بنابراین نظارت مکرر آزمایشات کبدی توصیه می شود. آنزیم های کبدی و بیلی روبین را حداقل به مدت 6 هفته پس از شروع RECORLEV، هر 2 هفته برای 6 هفته آینده، هر ماه برای 3 ماه آینده، و سپس طبق اندیکاسیون بالینی، به صورت هفتگی کنترل کنید. پس از هر گونه قطع دوز یا افزایش دوز، به صورت هفتگی نظارت کنید تا دوز پایدار حاصل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT قبل از هر افزایش دوز، نوار قلب انجام دهید. پس از ایجاد دوز پایدار، به طور معمول برای تأثیر بر فاصله QT نظارت کنید. سطوح پتاسیم و منیزیم خون را به صورت دوره ای در طول درمان کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هیپوکورتیزولیسم کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته، کورتیزول سرم یا پلاسما صبحگاهی و علائم و نشانه های هیپوکورتیزولیسم بیمار را به صورت دوره ای در طول درمان با RECORLEV کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.4 وقفه ها و تغییرات دوز سمیت کبدی برای مدیریت سمیت کبدی به جدول 1 مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 1: اصلاح دوز و مدیریت برای سمیت کبدی ALT یا AST توصیه بیلی روبین تام ≥ 5 x ULN هر مقدار RECORLEV را برای همیشه قطع کنید. ≥ 3 x ULN > 2 x ULN برای همیشه RECORLEV را قطع کنید. ≥ 3 تا < 5 x ULN ≤ 2 x ULN به طور موقت RECORLEV را قطع کنید. آزمایش‌های کبدی را هر 3 روز یک‌بار تا زمانی که سطح آن ثابت شود، کنترل کنید، و سپس هر 7 تا 10 روز یک‌بار تا زمانی که آزمایش‌ها به سطح اولیه بازگردند، آن را کنترل کنید. RECORLEV ممکن است با دوز پایین‌تر مجدداً شروع شود و پس از نرمال شدن آزمایش‌های کبدی و بررسی سایر عوامل احتمالی مؤثر، آهسته‌تر تیتر شود. قبل از در نظر گرفتن افزایش دوز، آزمایشات کبدی را هر هفته به مدت 1 ماه و سپس به طور معمول بررسی کنید. اگر پس از شروع مجدد RECORLEV، اختلال در تست کبدی به طور قابل توجهی بالاتر از خط پایه بیمار عود کرد، RECORLEV را برای همیشه قطع کنید. > ULN به <3 x ULN هر مقدار اگر آزمایش‌های کبدی بالاتر از سطح پایه بیمار افزایش یافت، آزمایش‌های کبدی را حداقل هر 7 تا 10 روز یکبار کنترل کنید تا زمانی که آزمایش‌ها به سطح اولیه بازگردند. قطع موقت RECORLEV را در این مدت در نظر بگیرید. اگر RECORLEV قطع شد، مجدداً با دوز پایین‌تر شروع کنید و پس از بازگشت آزمایش‌های کبدی به حالت اولیه و بررسی سایر عوامل احتمالی، تیتر را به آرامی انجام دهید. قبل از در نظر گرفتن افزایش دوز، آزمایشات کبدی را هر هفته به مدت 1 ماه کنترل کنید تا از پایداری آزمایشات کبدی اطمینان حاصل کنید. طولانی شدن QT اگر فاصله QTcF بیشتر از 500 میلی ثانیه باشد، RECORLEV را موقتاً قطع کنید. پس از اصلاح سایر عوامل احتمالی کمک کننده (مانند هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، استفاده از داروهای همزمان)، زمانی که فاصله QTcF به 500 میلی ثانیه یا کمتر بازگردد، RECORLEV ممکن است با دوز پایین تر از سر گرفته شود. اگر پس از شروع مجدد RECORLEV طولانی شدن فاصله QT تکرار شد، RECORLEV را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هیپوکورتیزولیسم اگر سطح کورتیزول آزاد ادرار یا کورتیزول سرم یا پلاسما صبحگاهی کمتر از محدوده هدف باشد، کاهش سریع سطح کورتیزول وجود داشته باشد، یا اگر علائم و/یا علائم منطبق با هیپوکورتیزولیسم گزارش شود، دوز را کاهش دهید یا موقتاً RECORLEV را قطع کنید. اگر سطح کورتیزول سرم یا پلاسما صبحگاهی کمتر از محدوده هدف است و علائم و/یا علائم نارسایی آدرنال یا هیپوکورتیزولیسم وجود دارد، RECORLEV را متوقف کنید و درمان جایگزین گلوکوکورتیکوئید اگزوژن را انجام دهید. هنگامی که سطح کورتیزول در محدوده هدف قرار دارد و علائم و/یا علائم هیپوکورتیزولیسم برطرف شده است، RECORLEV را با دوز پایین‌تر دوباره شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر دوز کاهش یافته به خوبی تحمل شده باشد و دوز کاهش یافته به پاسخ بالینی کافی نرسد، ممکن است دوز به دوز قبلی مرتبط با هیپوکورتیزولیسم تیتر شود.

2.5 دوز فراموش شده اگر یک دوز از RECORLEV فراموش شود، بیمار باید دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده منظم مصرف کند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکورتیزولیسم: هیپوکورتیزولیسم با RECORLEV گزارش شده است. بیماران را از نظر هیپوکورتیزولیسم تحت نظر بگیرید. کاهش یا قطع دوز ممکن است ضروری باشد (5.3) واکنش های حساسیت مفرط: حساسیت مفرط به RECORLEV گزارش شده است. آنافیلاکسی با کتوکونازول خوراکی گزارش شده است (5.4) خطرات مرتبط با کاهش تستوسترون: RECORLEV ممکن است تستوسترون سرم را در مردان و زنان کاهش دهد. به بیماران اطلاع دهید تا علائم مرتبط را گزارش کنند (5.5)

5.1 سمیت کبدی مواردی از سمیت کبدی با نتیجه کشنده یا نیاز به پیوند کبد با استفاده از کتوکونازول خوراکی، مخلوط راسمیکی که لووکتوکنازول از آن مشتق می شود، گزارش شده است. برخی از بیماران هیچ فاکتور خطر آشکاری برای بیماری کبدی نداشتند. در بیمارانی که RECORLEV دریافت می کنند، بدون توجه به دوز مصرفی یا مدت درمان، سمیت کبدی جدی گزارش شده است. آسیب کبدی ناشی از دارو (پیک ALT یا AST بیشتر از 3 برابر حد بالای نرمال) در 13 درصد از بیمارانی که از RECORLEV استفاده می کردند رخ داد. RECORLEV در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، بیماری حاد کبدی یا بیماری مزمن کبدی ضعیف کنترل شده، AST یا ALT پایه بیش از 3 برابر حد بالای کللیتیازیس علامت دار معمولی، سابقه قبلی آسیب کبدی ناشی از دارو به دلیل کتوکونازول یا هر گونه درمان با آزولونتاون، دیسکتون یا هر گونه درمان با آزولونتاون، دیسکتئون، منع مصرف دارد. کبد بیماری [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان RECORLEV با داروهای هپاتوتوکسیک خودداری کنید. به بیمار توصیه کنید در حین درمان با RECORLEV از مصرف بیش از حد الکل خودداری کند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. تشخیص سریع آسیب کبد ضروری است. در ابتدا، آزمایشات کبدی را دریافت کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. در طول درمان با RECORLEV، به طور منظم آنزیم های کبدی را با نظارت بیشتر در طول تیتراسیون دوز کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در صورتی که AST یا ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال باشد یا AST یا ALT بیش از 3 برابر حد بالای نرمال باشد و غلظت بیلی روبین تام به بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی افزایش یابد، فوراً درمان RECORLEV را قطع کنید. آزمایشات کبدی را در عرض تقریباً 3 روز پس از آزمایش اولیه غیرطبیعی کبد، تا زمانی که سطح آن ثابت شود، تکرار کنید. پس از آن در فواصل منظم، حداقل هر 7 تا 10 روز، تا رفع ناهنجاری (یا بازگشت به سطح اولیه) یا تا زمانی که یک علت جایگزین شناسایی شود، کمتر از هر 7 تا 10 روز، تحت نظر باشید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید. برای افزایش AST یا ALT کمتر از 3 برابر حد بالای نرمال، یا افزایش AST یا ALT برابر یا بیشتر از 3 تا کمتر از 5 برابر حد بالای حد طبیعی و غلظت بیلی روبین تام کمتر از 2 برابر حد بالای نرمال، آزمایشات کبدی را کنترل کنید و سمیت کبدی را با RECORLEV مدیریت کنید. . اگر پس از شروع مجدد RECORLEV یک ناهنجاری کبدی به طور قابل توجهی بالاتر از خط پایه بیمار عود کرد، RECORLEV را برای همیشه قطع کنید.

5.2 طولانی شدن QT RECORLEV با طولانی شدن فاصله QT وابسته به دوز مرتبط است. طولانی شدن فاصله QT ممکن است منجر به اختلالات ریتمی بطنی تهدید کننده زندگی مانند تورساد د پوینت شود. در طول مطالعات 1 و 2، که بیماران با فاصله QTcF پایه بیش از 470 میلی‌ثانیه را حذف کردند، 4 بیمار (4/2 درصد) QTcF> 500 میلی‌ثانیه را تجربه کردند، و 23 بیمار (7/14 درصد) تغییر از QTcF پایه > 60 میلی‌ثانیه را تجربه کردند. معمولاً پس از قطع دوز و در برخی موارد اصلاح ناهنجاری‌های الکترولیت، بهبودی حاصل می‌شود. RECORLEV همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای خاصی را افزایش دهد که فواصل QT را طولانی می کنند. طولانی شدن فاصله QT از داروهای خاص می تواند منجر به اختلالات ریتمی بطنی تهدید کننده زندگی مانند تورساد د پوینتس شود [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید]. RECORLEV در بیمارانی که داروهای دیگری را مصرف می‌کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT مرتبط با آریتمی‌های بطنی می‌شوند، از جمله تورساد د پوینتز، منع مصرف دارد و در بیمارانی که فاصله QTcF طولانی‌تر از 470 میلی‌ثانیه در ابتدا، سابقه تورساد د پوینت‌ها، تورساد د پوینت‌ها، طویل‌کاری‌کوهی‌کوچولار یا دیپوینتز طولانی مدت، منع مصرف دارد. سندرم (از جمله سابقه خانوادگی درجه اول) [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید]. RECORLEV را با احتیاط در بیمارانی که سایر عوامل خطر برای طولانی شدن QT دارند، مانند نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، و ناهنجاری های الکترولیتی اصلاح نشده، با نظارت بیشتر ECG در نظر بگیرید. اندازه گیری فاصله QT پایه را انجام دهید و به طور منظم ECG را برای تأثیر بر فاصله QT در طول درمان RECORLEV کنترل کنید. هیپوکالمی و/یا هیپومنیزمی را قبل از شروع RECORLEV اصلاح کنید و در طول درمان به صورت دوره ای نظارت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. اگر فاصله QTcF از 500 میلی‌ثانیه بیشتر شد، RECORLEV را موقتاً قطع کنید. پس از بازگشت فاصله QTcF به کمتر از 500 میلی‌ثانیه و اصلاح عوامل مؤثر، ممکن است شروع مجدد RECORLEV با دوز پایین‌تر در نظر گرفته شود. اگر پس از شروع مجدد RECORLEV طولانی شدن فاصله QT تکرار شد، RECORLEV را برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 هیپوکورتیزولیسم RECORLEV سطوح کورتیزول را کاهش می دهد و ممکن است منجر به هیپوکورتیزولیسم با پتانسیل نارسایی آدرنال تهدید کننده زندگی شود. نارسایی آدرنال در 7٪ از بیماران در طول برنامه بالینی RECORLEV مشاهده شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کاهش سطح کورتیزول می تواند باعث تهوع، استفراغ، خستگی، درد شکم، از دست دادن اشتها و سرگیجه شود. کاهش قابل توجه سطح کورتیزول سرم ممکن است منجر به نارسایی آدرنال شود که می تواند با افت فشار خون، سطوح غیر طبیعی الکترولیت ها و هیپوگلیسمی ظاهر شود. هیپوکورتیزولیسم ممکن است در هر زمانی در طول درمان با RECORLEV رخ دهد. بیماران را از نظر علل تسریع کننده هیپوکورتیزولیسم (عفونت، استرس فیزیکی و غیره) ارزیابی کنید. کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته، کورتیزول سرم یا پلاسما صبحگاهی و علائم و نشانه‌های بیمار را به صورت دوره‌ای در طول درمان با RECORLEV کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اگر سطح کورتیزول آزاد ادرار یا کورتیزول خون صبحگاهی کمتر از محدوده هدف قرار گرفت، کاهش سریع در سطح کورتیزول وجود داشت، یا اگر علائم و/یا علائم منطبق با هیپوکورتیزولیسم گزارش شد، RECORLEV را کاهش دهید یا موقتاً مصرف RECORLEV را قطع کنید. اگر سطح کورتیزول سرم یا پلاسما صبحگاهی کمتر از محدوده هدف باشد و علائم و/یا علائم نارسایی آدرنال یا هیپوکورتیزولیسم وجود داشته باشد، RECORLEV را متوقف کنید و درمان جایگزین گلوکوکورتیکوئید اگزوژن را انجام دهید. پس از قطع RECORLEV، سرکوب کورتیزول ممکن است بیش از نیمه عمر 4 تا 6 ساعته RECORLEV ادامه یابد. اگر درمان به دلیل هیپوکورتیزولیسم قطع شد، زمانی که سطح کورتیزول در محدوده هدف قرار گرفت و علائم و/یا علائم بیمار برطرف شد، RECORLEV را با دوز پایین‌تر مجدداً شروع کنید. اگر دوز کاهش یافته به خوبی تحمل شده باشد و دوز کاهش یافته به پاسخ بالینی کافی نرسد، ممکن است دوز به دوز قبلی مرتبط با هیپوکورتیزولیسم تیتر شود. به بیماران در مورد علائم مرتبط با هیپوکورتیزولیسم آموزش دهید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند.

5.4 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد در 1٪ از بیماران تحت درمان با RECORLEV در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی پس از یک دوز کتوکونازول خوراکی گزارش شده است. واکنش های حساسیت مفرط از جمله کهیر نیز برای کتوکونازول گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. RECORLEV در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به لووکتوکنازول، کتوکونازول یا هر ماده کمکی موجود در RECORLEV منع مصرف دارد.

5.5 خطرات مربوط به کاهش تستوسترون RECORLEV ممکن است تستوسترون سرم را در مردان و زنان کاهش دهد. تظاهرات بالینی بالقوه کاهش غلظت تستوسترون در مردان ممکن است شامل ژنیکوماستی، ناتوانی جنسی و الیگواسپرمی باشد. تظاهرات بالینی بالقوه کاهش غلظت تستوسترون در زنان شامل کاهش میل جنسی و تغییرات خلقی است. بیماران را از علائم مرتبط با سطح پایین تستوسترون آگاه کنید و به بیماران توصیه کنید در صورت بروز آنها با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند.

قبل از شروع RECORLEV (7.1) زیرلایه های حساس CYP3A4 یا CYP3A4 و P-gp برای داروهایی که سوبستراهای CYP3A4، P-gp، OCT2، و MATE هستند، با برچسب محصول تایید شده مشورت کنید: استفاده همزمان از RECORLEV با این سوبستراهای A.7.1 توصیه نمی شود. : از کمترین دوز ممکن آتورواستاتین استفاده کنید و عوارض جانبی را برای دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز کنترل کنید (7.1). تعدیل کننده های اسید معده: برای توصیه های مربوط به مصرف همزمان با RECORLEV به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید (7.2)

7.1 اثر RECORLEV بر سایر داروها لووکتوکنازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 و همچنین یک مهارکننده ناقلین دارو P-gp، OCT2 و MATE1 در داخل بدن است. در شرایط آزمایشگاهی، لووکتوکنازول CYP2B6 و CYP2C8 را مهار می کند. مصرف همزمان RECORLEV با داروهایی که سوبستراهای این آنزیم ها و ناقلان CYP هستند ممکن است خطر عوارض جانبی این داروها را افزایش دهد. قبل از شروع درمان با RECORLEV با برچسب محصول تایید شده برای داروهایی که سوبستراهای CYP3A4، P-gp، OCT2 و MATE1 هستند، مشورت کنید. جدول 6 داروهای تحت تأثیر RECORLEV را نشان می دهد که منع مصرف دارند یا برای استفاده در طول مصرف RECORLEV توصیه نمی شوند. همچنین شامل تأثیر بالینی و توصیه های مدیریتی برای استفاده همزمان RECORLEV با آتورواستاتین و متفورمین است. جدول 6: اثر RECORLEV بر CYP3A4 و بسترهای انتقال دهنده a داروهای ذکر شده بسترهای CYP3A4 و/یا P-gp هستند. سایر متابولیسم ها و/یا مسیرهای انتقال دهنده نیز ممکن است به حذف داروی سوبسترا کمک کنند. برای اطلاعات بیشتر با برچسب محصول تایید شده برای داروی بستر مشورت کنید. b مهارکننده قوی CYP3A4 [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. ج بر اساس مطالعه بالینی تداخل دارویی با لووکتوکنازول. بسترهای CYP3A4 یا CYP3A4 و P-gp که ممکن است تأثیر بالینی QT را طولانی کند، خطر طولانی شدن QT و پیچ خوردگی را افزایش می دهد. پیشگیری یا مدیریت مصرف همزمان RECORLEV با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT مرتبط با آریتمی های بطنی می شوند، از جمله تورساد د پونتس، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به عنوان مثال بوسوتینیب، سیزاپراید، کلاریترومایسین b، کوبی‌متینیب، کریزوتینیب، دیسوپیرامید، دوفتیلید، دروندارون، الیگلوستات (در بیمارانی که متابولیسم‌های ضعیف یا متوسط CYP2D6 دارند و در بیمارانی که از مهارکننده‌های CYP2D6 قوی یا متوسط استفاده می‌کنند)، می‌آیپادینیک، می‌آی‌وآدین پیموزاید، کینیدین و رانولازین. سوبستراهای حساس CYP3A4 یا CYP3A4 و P-gp یک اثر بالینی غلظت پلاسمایی بستر را افزایش می‌دهد و ممکن است خطر واکنش‌های جانبی سوبسترا را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت مصرف همزمان RECORLEV با داروهای حساس CYP3A4 یا CYP3A4 و P-gp منع مصرف دارد یا توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به اطلاعات تجویز داروی سوبسترا مراجعه کنید. به عنوان مثال آلفنتانیل، آوانافیل، بوسپیرون، کونیاپتان ب، دابیگاتران اتکسیلات، داریفناسین، داروونویر، دیگوکسین، اباستین، اورولیموس، فکسوفنادین، ایبروتینیب، لومیتاپید، لواستاتین، لورازیدون، میدازولام، نالوکسگول، موسوم به نیولدیپین، تاکرولیموس، تیپراناویر بی، تریازولام و واردنافیل. تأثیر بالینی سوبسترای CYP3A4 آتورواستاتین c غلظت پلاسمایی آتورواستاتین c را افزایش می دهد و ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز مرتبط با آتورواستاتین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت مصرف همزمان RECORLEV با آتورواستاتین ممکن است نیاز به کاهش دوز آتورواستاتین داشته باشد. از کمترین دوز ممکن آتورواستاتین استفاده کنید و هنگامی که دوز آتورواستاتین بیش از 20 میلی گرم در روز باشد، عوارض جانبی را کنترل کنید. OCT2 و MATE سوبسترای متفورمین c تاثیر بالینی غلظت متفورمین c پلاسما را افزایش می دهد و ممکن است خطر عوارض جانبی متفورمین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ممکن است غلظت پلاسمایی سایر سوبستراهای OCT2 و MATE را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی آنها را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت در طول تیتراژ دوز RECORLEV، قند خون، عملکرد کلیه و ویتامین B12 در خون را طبق اطلاعات مربوط به تجویز متفورمین کنترل کنید و دوز متفورمین را در صورت نیاز تنظیم کنید.

7.2 تأثیر سایر داروها بر روی RECORLEV جدول 7 تداخلات دارویی مهم بالینی را نشان می دهد که بر RECORLEV تأثیر می گذارد. جدول 7: تداخلات دارویی مهم بالینی (داروهایی که بر RECORLEV تأثیر می گذارند) مهارکننده های قوی CYP3A4 تأثیر بالینی ممکن است غلظت پلاسمایی لووکتوکنازول را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی RECORLEV را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. پیشگیری یا مدیریت تجویز مهارکننده‌های آنزیم قوی CYP3A4 با RECORLEV توصیه نمی‌شود. از 2 هفته قبل و در طول درمان با RECORLEV از مصرف این داروها خودداری کنید. نمونه‌ها ضد ویروس‌ها (مانند ریتوناویر، داروناویر تقویت‌شده با ریتوناویر، فزامپرناویر تقویت‌شده با ریتوناویر، ساکویناویر) آنتاگونیست‌های گیرنده گلوکوکورتیکوئید و پروژسترون (مانند میفپریستون) محرک‌های قوی CYP3A4 باعث کاهش غلظت پلاسمای CYP3A4 می‌شوند. پیشگیری یا مدیریت RECORLEV القاء کننده های آنزیمی قوی CYP3A4 با RECORLEV توصیه نمی شود. از 2 هفته قبل و در طول درمان با RECORLEV از مصرف این داروها خودداری کنید. نمونه ها آنتی باکتریال ها (مانند ایزونیازید، ریفابوتین، ریفامپیسین) ضد تشنج ها (مانند کاربامازپین، فنی توئین) ضد ویروس ها (مانند افاویرنز، نویراپین) عوامل سیتوتوکسیک (مانند میتوتان) لووکتوکنازول از RECORLEV. پیشگیری یا مدیریت، خنثی کننده های اسید معده را حداقل 2 ساعت پس از مصرف RECORLEV مصرف کنید. نمونه‌ها سرکوب‌کننده‌های اسید معده هیدروکسید آلومینیوم تأثیر بالینی جذب لووکتوکنازول از RECORLEV را مختل می‌کند. پیشگیری یا مدیریت از مصرف سرکوبگرهای اسید معده با RECORLEV خودداری کنید. نمونه‌هایی از آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و مهارکننده‌های پمپ پروتون سوکرالفیت تأثیر بالینی جذب لووکتوکنازول از RECORLEV را مختل می‌کند. پیشگیری یا مدیریت از مصرف سوکرالفات با RECORLEV اجتناب کنید.

7.3 بیماران در هنگام استفاده از RECORLEV باید از مصرف بیش از حد الکل خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگام استفاده با الکل، مواردی از واکنش شبه دی سولفیرام با کتوکونازول گزارش شده است که با گرگرفتگی، بثورات پوستی، ادم محیطی، حالت تهوع و سردرد مشخص می شود. همه علائم در عرض چند ساعت به طور کامل برطرف شد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هیپوکورتیزولیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]] واکنش های حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مرتبط مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.5 )] شایع ترین عوارض جانبی ( بروز > 20 %) تهوع / استفراغ، هیپوکالمی، خونریزی/کوفتگی، فشار خون سیستمیک، سردرد، آسیب کبدی، خونریزی غیرطبیعی رحم، اریتم، خستگی، درد/سوء هاضمه شکمی، آرتریت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، میالژی، آریتمی، کمردرد، بی خوابی/اختلالات خواب، و. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Xeris Pharmaceuticals, Inc. در 1-877-937-4737 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی RECORLEV در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی-کناره گیری (مطالعه 1) و در یک مطالعه چند مرکزی، تک بازوی، برچسب باز (مطالعه 2) مورد ارزیابی قرار گرفت. در طول دو مطالعه، 166 بیمار در معرض RECORLEV قرار گرفتند که از این تعداد 104 بیمار بیش از 6 ماه و 51 بیمار حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. در هر دو مطالعه، اکثر بیماران RECORLEV را دو بار در روز در مجموع دوزهای روزانه از 300 میلی گرم تا 1200 میلی گرم مصرف کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی، به استثنای آسیب کبدی، گزارش شده در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با RECORLEV در مطالعه 1 در جدول 2 ارائه شده است که به ترتیب دفعات کاهش کلی رویدادها فهرست شده است. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب، به استثنای آسیب کبدی، که در ≥10 درصد از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ تحت درمان با RECORLEV در مطالعه 1 رخ می‌دهد. یک خونریزی/کوفتگی شامل ادرار خونی، اپیستاکسی، خونریزی چشم، خونریزی لثه، هماتوم، هماچوری، خونریزی هموروئیدی، ملنا و خونریزی صلبیه است. b آریتمی شامل طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام، غیرطبیعی موج T الکتروکاردیوگرام، تپش قلب، تاکی کاردی سینوسی، تاکی کاردی حمله ای و اکستراسیستول بطنی است. c درد شکم/سوء هاضمه شامل درد شکم، اتساع شکم، سوء هاضمه، اختلال معده و عبارات مرتبط است. (21%) خونریزی غیرطبیعی رحم 17 (20%) آریتمی b 16 (19%) خستگی 15 (18%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 15 (18%) درد شکم/ سوء هاضمه c 13 (15%) سرگیجه 13 (15%) اسهال 13 (15%) کاهش اشتها 11 (13%) خشکی دهان 9 (11%) خشکی پوست 9 (11%) نارسایی غدد فوق کلیوی 8 (10%) سایر عوارض جانبی قابل توجه کمتر از 1% بود. آلوپسی (6%)، عفونت گوارشی (6%)، عفونت ادراری (6%)، هیپوگنادیسم (2%) و حساسیت مفرط (1%). عوارض جانبی، به استثنای آسیب کبدی، گزارش شده در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با RECORLEV در مطالعه 2 در جدول 3 ارائه شده است که به ترتیب دفعات کاهش کلی رویدادها فهرست شده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب، به استثنای آسیب کبدی، که در ≥10٪ از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ تحت درمان با RECORLEV در مطالعه 2 رخ می‌دهد. اریتم شامل گرگرفتگی است. b خونریزی/کوفتگی شامل ادرار خونی، خونریزی ملتحمه، اکیموز، اپیستاکسی، هماتوم، هیفمی و ادرار گلبول های قرمز است. c درد/سوء هاضمه شکم شامل ناراحتی شکمی، اتساع شکم، سوء هاضمه، گاستریت و سایر اصطلاحات مرتبط است. d آریتمی شامل برادی کاردی، افزایش نبض کاروتید، نقص هدایت داخل بطنی، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام، غیر طبیعی بودن موج T الکتروکاردیوگرام، افزایش ضربان قلب، تپش قلب و برادی کاردی سینوسی است. نوع واکنش نامطلوب N = 94 n (%) اریتم a 40 (43%) خونریزی/کوفتگی b 38 (40%) خستگی 37 (39%) سردرد 36 (38%) تهوع/استفراغ 35 (37%) درد شکم/سوء هاضمه (2%) عفونت مجدد آرتریتی (2%) 26 (28%) میالژی 24 (26%) خونریزی غیر طبیعی رحمی 23 (24%) آریتمی d 23 (24%) کمردرد 21 (22%) بی خوابی/اختلالات خواب 21 (22%) ادم محیطی 19 (20%) فشار خون سیستمیک 19 (20%) اسهال 18 (19%) پیش سنکوپ/سنکوپ 17 (18%) راش 16 (17%) عفونت ادراری 15 (16%) هیپوکالمی 14 (15%) خارش 14 (15%) اختلال در توجه (114%) (114%) اختلال در توجه 1314% (4) (12%) خشکی پوست 11 (12%) آلوپسی 10 (11%) سایر عوارض جانبی قابل توجهی که با فراوانی کمتر از 10% در طول مطالعه 2 رخ دادند عبارتند از: عفونت های گوارشی (5%)، کاهش میل جنسی (5%)، هیپوگنادیسم (4%)، نارسایی آدرنال (3%) و ژنیکوماستی (3%). شرح واکنش‌های نامطلوب منتخب آسیب کبدی و تست‌های عملکرد کبدی بالا واکنش‌های جانبی مرتبط با کبد گزارش‌شده در بیماران تحت درمان با RECORLEV در مطالعات 1 و 2 در جدول 4 ارائه شده است. جدول 5 بیمارانی را خلاصه می کند که حداقل یک اندازه گیری ALT یا AST بیشتر از حد بالایی محدوده مرجع (ULN) در بازدیدهای پس از شروع پایه در مطالعات 1 و 2 داشتند که آزمایشاتی در محدوده طبیعی در ابتدا داشتند. 11 نفر از 166 بیمار دارای AST یا ALT بالاتر از ULN تا 3× ULN در ابتدا بودند. از این بیماران، 3 مورد افزایش بیش از 3 x ULN، و هیچ یک افزایش بالاتر از 5 x ULN داشتند. ناهنجاری های آزمایش کبد با قطع دارو بهبود یافت. جدول 4: آسیب کبدی و سایر واکنش های نامطلوب مرتبط با کبد که در بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ تحت درمان با RECORLEV در مطالعات 1 و 2 رخ می دهد. افزایش آنزیم کبدی به افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، آلانین آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز یا گاما گلوتامیل ترانسفراز اشاره دارد. N = 166 n (%) حداقل یک واکنش جانبی مرتبط با کبد 45 (27%) افزایش آنزیم کبدی 33 (20%) آسیب کبدی ناشی از دارو 3 (2%) درد کبدی 7 (4%) استئاتوز کبدی 1 (1%) اختلالات کبدی 4 (2%) جدول 5: افزایش در AST یا ALT پس از شروع پایه در بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ تحت درمان با RECORLEV که در مطالعات 1 و 2 AST/ALT ≤ ULN داشتند. a تمام افزایش آنزیم های کبدی به عنوان واکنش های نامطلوب در طول مطالعات گزارش نشده است. N = 155 n (%) یک زمان تا رویداد در روزها میانه (محدوده) AST یا ALT > ULN 70 (45%) 73 (1-334) AST یا ALT > 3 x ULN 17 (11%) 83 (26-232) AST یا ALT >5 × ULN2-104 (5 x ULN 104) > 10 x ULN 4 (3%) 166 (36-252) طولانی شدن فاصله QTc در مطالعه 1 و 2، 4 بیمار (2.4٪) QTcF> 500 میلی ثانیه را تجربه کردند، و 23 (14.7٪) بیمار که تغییر QTcF > 60 میلی ثانیه از پایه را تجربه کردند. به ترتیب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده تقریباً در همان زمان که ممکن است با طولانی شدن QT مرتبط باشد شامل خستگی، فشار خون بالا، تهوع/استفراغ و اکستراسیستول بطنی (جدول 2 و 3 را ببینید). هیپوکورتیزولیسم هیپوکورتیزولیسم در 11 (7%) از 166 بیمار در مطالعات 1 و 2 گزارش شد، که رویدادها از روز مطالعه متوسط ​​96 (محدوده 26-166) شروع شده بودند. اکثر موارد با کاهش دوز یا قطع موقت درمان با RECORLEV مدیریت شدند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر از گزارش های منتشر شده یا تجربه پس از بازاریابی با کتوکونازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض کتوکونازول ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات غدد درون ریز: نارسایی قشر آدرنال اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی جدی از جمله هپاتیت کلستاتیک، نکروز کبدی تایید شده با بیوپسی، سیروز، نارسایی کبدی از جمله مواردی که منجر به پیوند یا مرگ می شود اختلالات سیستم ایمنی بدن: شرایط آلرژیک از جمله شوک آنافیلاکتیک، واکنش آنافیلاکتیک، ادم آنژیونورتیک اختلالات سیستم عصبی: افزایش فشار داخل جمجمه برگشت پذیر (مانند ادم پاپیلو، برآمدگی فونتانل در نوزادان) اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: اختلال نعوظ. با دوزهای بالاتر از 200 یا 400 میلی گرم در روز، آزواسپرمی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، حساسیت به نور

شیردهی: توصیه می شود در طول درمان و تا یک روز پس از دوز نهایی از شیردهی خودداری شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری لووکتوکنازول انانتیومر 2S, 4R کتوکونازول است. داده‌های منتشر شده از سری موردی و مطالعات مورد شاهدی در مورد استفاده از کتوکونازول راسمیک در دوران بارداری برای تعیین خطر نقص‌های مادرزادی مرتبط با دارو کافی نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف کتوکونازول در دوران بارداری برای اطلاع از خطر سقط جنین وجود ندارد. خطرات ناشی از سندرم کوشینگ درمان نشده برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با لووکتوکنازول انجام نشده است. با این حال، لووکتوکنازول حدود 70٪ از مواجهه در انسان و حیوانات را پس از تجویز راسمیک کتوکونازول تشکیل می دهد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، اثرات سمی جنینی در موش‌های باردار، موش‌ها و خرگوش‌ها، و ناهنجاری‌های جنینی در موش‌ها، به دنبال دوز خوراکی کتوکونازول راسمیک در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای مساوی و کمتر از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین راهنمایی کنید و در نظر بگیرید که آیا مزایای درمان با RECORLEV بر خطرات آن بیشتر است یا خیر. خطر پس زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین سندرم کوشینگ فعال در دوران بارداری با افزایش خطر عوارض و مرگ و میر مادر و جنین (شامل دیابت بارداری، فشار خون بارداری، پره اکلامپسی، مرگ مادر، سقط جنین، سقط جنین، و غیره) همراه است. درد زایمان یا زایمان (زایمان سخت) در موش‌ها و موش‌هایی که کتوکونازول خوراکی در طول دوره اندام‌زایی در مواجهه‌های زیر MRHD لووکتوکنازول (بر اساس سطح بدن (BSA)) تجویز کردند، مشاهده شد. ارتباط بالینی این یافته ها برای انسان ناشناخته است. داده‌های حیوانی کتوکونازول راسمیک حاوی لووکتوکنازول به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی به موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز شد. لووکتوکنازول حدود 70 درصد از قرار گرفتن در معرض در حیوانات پس از تجویز کتوکونازول راسمیک تشکیل می دهد. در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 حاملگی) کتوکونازول 10، 20 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد. مرگ جنینی (تجذب و مرده زایی) در ≥ 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (زیر MRHD لووکتوکنازول بر اساس مقایسه BSA) مشاهده شد. در موش‌ها تا بالاترین دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (زیر MRHD لووکتوکنازول توسط BSA) هیچ سمیت مادری وجود نداشت، با این حال، موش‌های ماده نتوانستند به طور طبیعی زایمان کنند و معاینه سزارین 3 روز پس از موعد مقرر، افزایش تحلیل و جنین‌های مرده را نشان داد. موش‌ها با دوزهای 10، 20، 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (روزهای بارداری 6 تا 18) تجویز شدند. افزایش بروز جنین های جذب شده و نوزادان مرده در ≥40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (زیر MRHD لووکتوکنازول توسط BSA) مشاهده شد. ناهنجاری‌های جنینی (الیگوداکتیلی، سینداکتیلی، عدم وجود استخوان‌های متاکارپ و/یا متاتارس، و شکاف کام) در 80 mg/kg/day کتوکونازول (در MRHD لووکتوکنازول توسط BSA) مشاهده شد. دیستوشی و بارداری طولانی مدت در موش های صحرایی ≥10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (زیر MRHD لووکتوکنازول توسط BSA) مشاهده شد. در خرگوش ها، دوزهای 0، 10 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کتوکونازول در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. افزایش بروز جنین های جذب شده و نوزادان مرده در ≥10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (زیر MRHD لووکتوکنازول توسط BSA) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های منتشر شده از یک زن شیرده نشان می دهد که کتوکونازول در شیر انسان به مقدار کم وجود دارد، بدون هیچ گونه عوارض جانبی گزارش شده بر روی نوزاد شیرده. با این حال، این داده های محدود برای اطلاع از خطر ابتلا به شیرخواری که در معرض کتوکونازول از طریق شیر مادر قرار می گیرد، کافی نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کتوکونازول بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، از جمله مسمومیت کبدی، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با RECORLEV و یک روز (5 برابر نیمه عمر) پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری RECORLEV ممکن است سطح تستوسترون را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] و باروری مردان و زنان را مختل کند. قرص های کتوکونازول (حاوی مقادیر مساوی لووکتوکنازول و دکستروکتوکونازول در یک مخلوط راسمیک) نشان داده شده است که تستوسترون سرم را در انسان کاهش می دهد. هنگامی که درمان با قرص کتوکونازول قطع شد، سطح سرمی تستوسترون به مقادیر اولیه بازگشت. سطح تستوسترون با دوزهای 800 میلی گرم کتوکونازول در روز مختل می شود و 1600 میلی گرم در روز از بین می رود. تظاهرات بالینی کاهش غلظت تستوسترون ممکن است شامل ژنیکوماستی، ناتوانی جنسی و الیگواسپرمی باشد. در مطالعات باروری موش صحرایی، کتوکونازول خوراکی در دوزهای معادل MRHD لووکتوکنازول توسط BSA در طول بارداری تا لانه گزینی باعث اختلال در باروری در موش های صحرایی نر و ماده شد. در مطالعات باروری سگ، لووکتوکنازول بافت‌های تولید مثلی سگ‌های نر را به روشی وابسته به دوز با اثرات مرتبط بر اسپرم‌زایی و بلوغ اسپرم‌ها هدف قرار داد. این اثر پس از قطع درمان برگشت پذیر بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RECORLEV در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 166 بیمار در کارآزمایی های بالینی با RECORLEV، 12 نفر (7%) 65 سال و بالاتر و یک بیمار 75 سال سن داشتند. مطالعات بالینی RECORLEV شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تجربه ای با RECORLEV در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد. فارماکوکینتیک کلی کتوکونازول راسمیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد سالم تفاوت معنی داری نداشت.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از RECORLEV در بیماران مبتلا به سیروز، بیماری حاد کبدی یا بیماری مزمن کبدی ضعیف کنترل شده، کللیتیازیس علامتدار عود کننده، سابقه قبلی آسیب کبدی ناشی از دارو به دلیل کتوکونازول یا هر گونه درمان ضد قارچی آزول که نیاز به درمان ضد قارچی با استاتیک دارد، ممنوع است. موارد منع مصرف (4 ), هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.1 )] .

12.1 مکانیسم عمل در شرایط آزمایشگاهی، لووکتوکونازول مراحل کلیدی در سنتز کورتیزول و تستوسترون را مهار می کند، به ویژه آنهایی که با واسطه CYP11B1 (11β هیدروکسیلاز)، CYP11A1 (آنزیم برش زنجیره جانبی کلسترول)، اولین مرحله از converoneol و concholeol در CYP17A1 (17α-هیدروکسیلاز).

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب بزرگترین افزایش میانگین QTc 24 میلی ثانیه (UCI: 31 میلی ثانیه) به دنبال تجویز لووکتوکنازول 150 میلی گرم تا 600 میلی گرم دو بار در روز (دوز توصیه شده تایید شده) در بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ درون زا بود. افزایش QTc وابسته به دوز بود.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Peak plasma concentrations of levoketoconazole occur approximately 1.5 to 2 hours following oral administration of a single dose of RECORLEV under fasted conditions regardless of dose. In healthy volunteers, C max increases approximately proportionally with dose, while AUC increases greater than dose proportionally from 150 mg to 600 mg. Levoketoconazole accumulates in plasma during multiple dosing of RECORLEV. Levoketoconazole is a substrate of the intestinal (and liver) efflux transporter, P-gp. Effect of Food In a healthy volunteer study (N = 24), subjects administered a single, 600 mg oral dose of RECORLEV tablets with a high-fat meal (total caloric content of 875 calories; 160 protein calories, 170 carbohydrate calories, and 545 fat calories) resulted in an increase of AUC by 30% and no change in C max . The median T max was delayed from 2 to 4 hours. These changes are not considered to be clinically significant. Distribution Levoketoconazole has an apparent volume of distribution of 31 to 41 L, approximating total body water. Protein binding of levoketoconazole in human plasma is high (99.3%). Elimination Metabolism No in vitro or in vivo studies of levoketoconazole metabolism have been performed. Racemic ketoconazole is metabolized extensively in the liver to several inactive metabolites (with respect to antifungal activity). CYP3A4 is the major enzyme involved in the metabolism of ketoconazole. The major identified metabolic pathways are oxidation and degradation of the imidazole and piperazine rings. In addition, oxidative O-dealkylation and aromatic hydroxylation occurs. Excretion Levoketoconazole is eliminated from plasma with a half-life of 3 to 4.5 hours after a single dose and 4 to 6 hours after multiple doses. A mass-balance study has not been performed with levoketoconazole. Approximately 13% of a racemic ketoconazole dose is excreted in the urine, of which 2 to 4% is unchanged drug. The major route of excretion is through the bile into the intestinal tract with about 57% being excreted in the feces. Specific Populations Population pharmacokinetic modeling data from patients with Cushing’s syndrome suggest there is no impact of age or sex on the pharmacokinetics of levoketoconazole. The pharmacokinetics of levoketoconazole have not been formally studied in geriatric patients. Levoketoconazole has not been studied in patients younger than 18 years of age. Differences in pharmacokinetics among race/ethnicity groups are unknown. Patients with Renal or Hepatic Impairment Levoketoconazole has not been studied in patients with renal or hepatic impairment. The overall pharmacokinetics of racemic ketoconazole was not significantly altered in patients with renal failure when compared with healthy volunteers. [see Contraindications ( 4 )] . Given the extensive hepatic metabolism of ketoconazole, it is expected that clearance would be reduced in patients with impaired liver function. Drug Interaction Studies Levoketoconazole is a strong CYP3A4 inhibitor, as well as an inhibitor of the drug transporters P-gp, OCT2, and MATE1 in vivo. Concomitant administration of medications that are substrates of these enzymes or transporters may have their plasma concentrations affected by RECORLEV [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Clinical drug interaction studies were conducted to evaluate the effects of levoketoconazole on the pharmacokinetics of atorvastatin, felodipine, and metformin in healthy volunteers. Results are displayed in Table 8. For clinical recommendations regarding these interactions, [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Table 8: Change in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Levoketoconazole a For coadministered drug + levoketoconazole vs coadministered drug alone. Coadministered Drug N Levoketoconazole Dose Ratio of Least Square Means (90% Confidence Interval) a AUC 0-∞ C max Atorvastatin 23 400 mg once daily 317.6% (286.6-352.0%) 96.7% (82.3 – 113.6%) Felodipine 14 400 mg once daily 1007.3% (868.8-1167.9%) 937.1% (757.9-1158.8%) Metformin 17 450 mg twicedaily 220% (203 – 239%) 182% (168 – 197%) In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential was not Further Evaluated Clinically In vitro, levoketoconazole inhibits CYP2B6 and CYP2C8, and induces CYP1A2. Levoketoconazole does not inhibit CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6, does not induce CYP2B6, and does not inhibit the OATP1B3, OAT1, OAT3, or MATE2-K transporters.