لوولوکوورین

تزریق Levoleucovorin یک آنالوگ فولات است. نجات تزریقی Levoleucovorin پس از درمان با دوز بالا با متوترکسات در استئوسارکوم نشان داده می شود. تزریق لوولوکورین همچنین برای کاهش سمیت و خنثی کردن اثرات اختلال در حذف متوترکسات و مصرف بیش از حد ناخواسته آنتاگونیست های اسید فولیک نشان داده شده است. تزریق Levoleucovorin برای استفاده در شیمی درمانی ترکیبی با 5-fluorouracil در درمان تسکینی بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پیشرفته روده بزرگ نشان داده شده است. تزریق Levoleucovor یک آنالوگ فولات است که برای موارد زیر استفاده می شود: · نجات پس از درمان با دوز بالا با متوترکسات در استئوسارکوم. · کاهش سمیت و مقابله با اثرات اختلال در حذف متوترکسات و مصرف بیش از حد ناخواسته آنتاگونیست های اسید فولیک. · استفاده در شیمی درمانی ترکیبی با 5-فلوئورواوراسیل در درمان تسکینی بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پیشرفته روده بزرگ. استفاده نادرست ممکن است باعث بهبودی هماتولوژیک شود در حالی که تظاهرات عصبی همچنان در حال پیشرفت هستند. (1.1)

1.1 محدودیت های استفاده · تزریق Levoleucovorin برای کم خونی پرنیشیوز و کم خونی های مگالوبلاستیک ثانویه به کمبود ویتامین B 12 تایید نشده است. استفاده نادرست ممکن است باعث بهبودی خونی شود در حالی که تظاهرات عصبی همچنان در حال پیشرفت هستند.

Levoleucovorin Injection، 175 میلی گرم در یک ویال تک دوز حاوی 17.5 میلی لیتر محلول استریل عرضه می شود. هر میلی لیتر حاوی لولوکوورین کلسیم پنتا هیدرات معادل 10 میلی گرم لولوکوورین و 8.3 میلی گرم کلرید سدیم است. Levoleucovorin Injection، 250 میلی گرم در یک ویال تک دوز حاوی 25 میلی لیتر محلول استریل عرضه می شود. هر میلی لیتر حاوی لولوکوورین کلسیم پنتا هیدرات معادل 10 میلی گرم لولوکوورین و 8.3 میلی گرم کلرید سدیم است. Levoleucovorin تزریقی: 17.5 میلی لیتر محلول استریل حاوی لولوکوورین کلسیم پنتا هیدرات معادل 175 میلی گرم لوولوکورین و 0.83 درصد کلرید سدیم. ( 3 , 11 , 16 ) تزریق لوولوکوورین: 25 میلی لیتر محلول استریل حاوی لولوکوورین کلسیم پنتا هیدرات معادل 250 میلی گرم لولوکوورین و 0.83 درصد کلرید سدیم. ( 3 , 11 , 16 )

تزریق Levoleucovorin برای بیمارانی که قبلاً واکنش های آلرژیک منتسب به اسید فولیک یا اسید فولینیک داشته اند منع مصرف دارد. Levoleucovorin برای بیمارانی که قبلاً واکنش های آلرژیک منتسب به اسید فولیک یا اسید فولینیک داشته اند منع مصرف دارد. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی به دلیل محتوای کلسیم ++، نباید بیش از 16 میلی لیتر (160 میلی گرم) محلول لولوکوورین به صورت داخل وریدی در دقیقه تزریق شود. (5.1) تزریق لوولوکورین سمیت فلوئورواوراسیل را افزایش می دهد. (5. 2، 7) استفاده همزمان d,l-leucovorin با تری متوپریم سولفامتوکسازول برای پنومونی پنوموسیستیس کارینی در بیماران HIV با افزایش نرخ شکست درمان در یک مطالعه کنترل شده با دارونما همراه بود. (5.3) 5.1 میزان تجویز به دلیل محتوای کلسیم ++ محلول لولوکوورین، نباید بیش از 16 میلی لیتر (160 میلی گرم لولوکوورین) به صورت داخل وریدی در دقیقه تزریق شود.

5.2 پتانسیل افزایش سمیت با 5-فلوئورواوراسیل تزریق Levoleucovorin باعث افزایش سمیت 5-fluorouracil می شود. مرگ و میر ناشی از انتروکولیت شدید، اسهال و کم آبی بدن در بیماران مسن دریافت کننده هفتگی d،l-leucovorin و 5-fluorouracil گزارش شده است. هنگامی که این داروها به طور همزمان در درمان تسکینی سرطان کولورکتال پیشرفته تجویز می شوند، دوز 5-FU باید کمتر از مقدار معمول تجویز شود. اگرچه سمیت های مشاهده شده در بیماران تحت درمان با ترکیبی از تزریق لولوکوورین و 5-FU از نظر کیفی مشابه با موارد مشاهده شده با 5-FU به تنهایی است، سمیت های گوارشی (به ویژه استوماتیت و اسهال) بیشتر مشاهده می شود و ممکن است شدت بیشتری داشته باشد و در بیماران با مدت زمان طولانی تر این ترکیب درمان شود. در اولین کارآزمایی کنترل‌شده Mayo/NCCTG، مسمومیت، عمدتاً گوارشی، منجر به این شد که 7 درصد از بیماران در صورت درمان با 5-FU به تنهایی یا 5-FU در ترکیب با 200 میلی‌گرم بر مترمربع d,l-leucovorin و 20 درصد هنگام درمان با 2-20mg/m, 20mg/m2، نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در دومین کارآزمایی Mayo/NCCTG، به نظر می‌رسد که بستری شدن در بیمارستان مربوط به سمیت درمانی در بیمارانی که با دوز پایین ترکیبی d,l-leucovorin/5-FU درمان شده‌اند بیشتر از بیمارانی که با ترکیب دوز بالا درمان شده‌اند رخ می‌دهد - 11% در مقابل 3%. درمان با تزریق لولوکوورین و 5-FU نباید در بیمارانی که علائم سمیت گوارشی با هر شدتی دارند شروع یا ادامه یابد تا زمانی که این علائم به طور کامل برطرف نشده باشند. بیماران مبتلا به اسهال باید با احتیاط خاصی تحت نظر باشند تا زمانی که اسهال برطرف شود، زیرا ممکن است بدتر شدن سریع بالینی منجر به مرگ شود. در یک مطالعه اضافی با استفاده از دوزهای هفتگی بالاتر 5-FU و d,l-leucovorin، مشخص شد که بیماران مسن و/یا ضعیف در معرض خطر بیشتری برای سمیت شدید دستگاه گوارش هستند. تشنج و/یا سنکوپ به ندرت در بیماران سرطانی که d,l-leucovorin دریافت می‌کنند، معمولاً همراه با تجویز فلوروپیریمیدین، و بیشتر در بیماران مبتلا به متاستاز CNS یا سایر عوامل مستعدکننده گزارش شده است. با این حال، رابطه سببی ایجاد نشده است.

5.3 پتانسیل تداخل با تری متوپریم-سولفامتوکسازول استفاده همزمان d,l-leucovorin با تری متوپریم-سولفامتوکسازول برای درمان حاد پنومونی پنوموسیستیس کارینی در بیماران مبتلا به عفونت HIV با افزایش نرخ شکست درمان و عوارض کنترل شده در محل مطالعه مرتبط بود.

اسید فولیک در مقادیر زیاد ممکن است با اثر ضد صرع فنوباربیتال، فنی توئین و پریمیدون مقابله کند و دفعات تشنج را در کودکان مستعد افزایش دهد. مشخص نیست که آیا اسید فولینیک اثرات مشابهی دارد یا خیر. با این حال، هر دو اسید فولیک و فولینیک مسیرهای متابولیکی مشترکی دارند. هنگام مصرف اسید فولینیک همراه با داروهای ضد تشنج باید احتیاط کرد. مطالعات اولیه انسانی نشان داده است که مقادیر کمی از لوکوورین تجویز شده به طور سیستمیک وارد CSF می شود، در درجه اول به عنوان متابولیت اصلی آن، 5-متیل تتراهیدروفولات (5-MTHFA). در انسان، سطوح CSF 5-MTHFA 1 تا 3 مرتبه کمتر از غلظت معمول متوترکسات پس از تجویز داخل نخاعی باقی می ماند. تزریق Levoleucovorin سمیت 5-fluorouracil را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تزریق لوولوکوورین ممکن است با اثر ضد صرع فنوباربیتال، فنی توئین و پریمیدون مقابله کند و دفعات تشنج را در بیماران مستعد افزایش دهد. (7)

واکنش های آلرژیک در بیمارانی که تزریق لوولوکوورین دریافت می کردند گزارش شد. (6.3) استفراغ (38%)، استوماتیت (38%) و حالت تهوع (19%) در بیمارانی که پس از درمان با دوز بالای متوترکسات، تزریق لوولوکوورین را به عنوان نجات دریافت می کردند، گزارش شد. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 50%) در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته دریافت کننده تزریق Levoleucovorin همراه با 5-FU اسهال، تهوع و استوماتیت بود. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردیس با شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. در شرایط مختلف، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های آزمایش های بالینی مقایسه کرد. داروی دیگری است و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. جدول زیر فراوانی عوارض جانبی را نشان می دهد که در طول تجویز 58 دوره متوترکسات با دوز بالا 12 گرم بر متر مربع و به دنبال آن تزریق Levoleucovorin نجات برای استئوسارکوم در 16 بیمار 6 تا 21 ساله رخ داده است. اکثر بیماران تزریق لولوکوورین 7.5 میلی گرم هر 6 ساعت به مدت 60 ساعت یا بیشتر از 24 ساعت پس از اتمام متوترکسات دریافت کردند. جدول 2 واکنش های نامطلوب با دوز بالا متوترکسات سیستم بدن درمانی/ تعداد واکنش های نامطلوب (%) بیماران با عوارض جانبی (N = 16) تعداد (٪) دوره های با عوارض جانبی (N = 58) همه درجه 3 + همه درجه 3 + تمام استوماتیت گوارشی (137.5) (10.6. (17.2) 1 (1.7) استفراغ 6 (37.5) 0 14 (24.1) 0 تهوع 3 (18.8) 0 3 (5.2) 0 اسهال 1 (6.3) 0 1 (1.7) 0 سوء هاضمه 1 (6.3) 0 1 (1.7) 0 تیفلیت 1 (6.3) 1 (6.3) 1 (1.7) 1 (1.7) تنگی نفس تنفسی 1 (6.3) 0 1 (1.7) 0 درماتیت پوست و ضمائم 1 (6.3) 0 1 (1.7) 10.3 (10.3) 0 . نوروپاتی 1 (6.3) 0 1 (1.7) 0 عملکرد کلیه غیر طبیعی 1 (6.3) 0 3 (5.2) 0 انحراف طعم 1 (6.3) 0 1 (1.7) 0 تعداد کل بیماران 9 (56.3) 2 (12.5) تعداد کل (3.4 دوره) (3.4 دوره) واکنش‌های نامطلوب ممکن است دست کم گرفته شوند، زیرا همه بیماران به طور کامل از نظر سمیت برای همه چرخه‌ها در کارآزمایی‌های بالینی قابل ارزیابی نبودند. لکوپنی و ترومبوسیتوپنی مشاهده شد، اما نمی‌توان آن را به دوز بالای متوترکسات با تزریق لولوکوورین نسبت داد، زیرا بیماران دیگر شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلوکوورین دریافت می‌کردند.

6.2 مطالعات بالینی در ترکیب با 5-FU در سرطان کولورکتال یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده که توسط گروه درمان سرطان مرکزی شمال (NCCTG) در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته انجام شد، نتوانست برتری رژیم 5-FU + لوولوکوورین را نسبت به 5-FU + d,l-leucviri نشان دهد. بیماران به طور تصادفی به 5-FU 370 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی و لولوکوورین 100 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی، هر دو در روز به مدت 5 روز، یا با 5-FU 370 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی و d,l-leucovorin 200 میلی گرم بر متر مربع به صورت وریدی، هر دو به صورت روزانه به مدت 5 روز، قرار گرفتند. درمان در هفته 4 و هفته 8 و سپس هر 5 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تکرار شد. جدول زیر شایع ترین عوارض جانبی را که در بیماران در 2 گروه درمانی رخ داده است ارائه می دهد. جدول 3 عوارض جانبی که در ≥ 10٪ از بیماران در هر یک از بازوها رخ می دهد. 229 (72%) 37 (12%) 221 (72%) 44 (14%) اسهال 222 (70%) 61 (19%) 201 (65%) 51 (17%) تهوع 197 (62%) 25 (8%) 186 (61%) 186 (61%) 26 (11%) استفراغ 26 (11%) (37%) 18 (6%) درد شکم 1 45 (14%) 10 (3%) 57 (19%) 10 (3%) اختلالات عمومی آستنی/خستگی/بی‌حالی 91 (29%) 15 (5%) 99 (32%) 34 (11%) 34 (11%) 34% متابولیسم و تغذیه 17% بی‌اشتهایی (17%) (4%) 77 (25%) 5 (2%) اختلالات پوستی درماتیت 91 (29%) 3 (1%) 86 (28%) 4 (1%) آلوپسی 83 (26%) 1 (0.3%) 87 (28%) 3 (1%) 1 شامل درد شکم، درد قسمت فوقانی شکم، درد زیر شکم، درد و حساسیت شکمی 6.3 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که واکنش‌های نامطلوب ناشی از گزارش‌های خود به خودی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص ارائه می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده خود به خودی که توسط مرکز همکار WHO برای نظارت بین‌المللی دارو در اوپسالا سوئد جمع‌آوری شده است، هفت مورد را نشان می‌دهد که در آن لولوکوورین با رژیم متوترکسات تجویز شده است. وقایع شامل تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی، تغییر دما و تشنج بود. برای 217 واکنش جانبی (108 گزارش) که در آن لولوکوورین یک داروی مشکوک یا دارای تداخل بود، 40 مورد "واکنش های آلرژیک احتمالی" وجود داشت. در تجزیه و تحلیلی که در آن تزریق کلسیم لولوکوورین به عنوان داروی مشکوک اولیه و فلوئورواوراسیل (FU) به عنوان داروی همزمان گزارش شده بود، واکنش های آلرژیک احتمالی در بین 47 مورد (67 رویداد) گزارش شد.

هیچ اطلاعاتی برای مصرف بیش از حد لولوکوورین در دسترس نیست.

8.1 حاملگی رده C. مطالعات تولید مثل حیوانات با تزریق لولوکوورین انجام نشده است. مشخص نیست که آیا تزریق لولوکوورین می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. تزریق Levoleucovorin باید به یک زن باردار تنها در صورت نیاز واضح داده شود.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تزریق لولوکوورین، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

8.4 استفاده در کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] 8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی تزریق لولوکوورین در درمان استئوسارکوم شامل افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در کارآزمایی بالینی NCCTG تزریق لولوکوورین در ترکیب با 5-FU در سرطان کولورکتال پیشرفته، واکنش های جانبی با سمیت مربوط به 5-FU سازگار بود و برای بیماران 65 سال و بالاتر و برای بیماران کمتر از 65 سال مشابه بود.

بارداری رده C. مطالعات تولید مثل حیوانات با تزریق لولوکوورین انجام نشده است. مشخص نیست که آیا تزریق لولوکوورین می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. تزریق Levoleucovorin باید به یک زن باردار تنها در صورت نیاز واضح داده شود.

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تزریق لولوکوورین، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

[به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]

مطالعات بالینی تزریق لولوکوورین در درمان استئوسارکوم شامل افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در کارآزمایی بالینی NCCTG تزریق لولوکوورین در ترکیب با 5-FU در سرطان کولورکتال پیشرفته، واکنش های جانبی با سمیت مربوط به 5-FU سازگار بود و برای بیماران 65 سال و بالاتر و برای بیماران کمتر از 65 سال مشابه بود.

Levoleucovorin شکل لوو ایزومر راسمیک d,l-leucovorin است که به صورت نمک کلسیم وجود دارد. Levoleucovorin ایزومر فعال دارویی leucovorin [(6-S)-leucovorin] است. Levoleucovorin تزریقی حاوی لولوکوورین کلسیم است که یکی از چندین مشتق فعال و شیمیایی کاهش یافته اسید فولیک است. به عنوان پادزهر برای مهار دی هیدروفولات ردوکتاز توسط متوترکسات مفید است. این ترکیب دارای نام شیمیایی کلسیم (6S)-N-{4-[[(2-amino-5-formyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-6pteridinyl)methyl] amino]benzoyl}-L-glutamate pentahydrate است. وزن مولکولی 601.6 و فرمول ساختاری آن: فرمول مولکولی آن: C 20 H 21 CaN 7 O 7 است. 5 H 2 O Levoleucovorin Injection به صورت محلول استریل 175 میلی گرم لولوکوورین در 17.5 میلی لیتر یا 250 میلی گرم لوولوکورین در 25 میلی لیتر عرضه می شود. هر میلی لیتر حاوی لولوکوورین کلسیم پنتا هیدرات معادل 10 میلی گرم لولوکوورین و 8.3 میلی گرم کلرید سدیم است. هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH به pH 8.0 (6.5 تا 8.5) استفاده می شود.

12.1 مکانیسم عمل 12.1.1 اثرات Levoleucovorin در طول درمان با دوز بالا با متوترکسات Levoleucovorin ایزومر فعال دارویی 5-formyl تتراهیدروفولیک اسید است. Levoleucovorin برای شرکت در واکنش‌هایی که از فولات‌ها به‌عنوان منبع بخش‌های "یک کربنی" استفاده می‌کنند، نیازی به کاهش توسط آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز ندارد. تجویز لولوکوورین می تواند با اثرات درمانی و سمی آنتاگونیست های اسید فولیک مانند متوترکسات که با مهار دی هیدروفولات ردوکتاز عمل می کنند، مقابله کند.

12.1.2 اثرات Levoleucovorin در ترکیب با 5-fluorouracil Levoleucovorin می تواند اثرات درمانی و سمی فلوروپیریمیدین های مورد استفاده در درمان سرطان مانند 5-fluorouracil را افزایش دهد. 5-فلوئورواوراسیل به 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) متابولیزه می شود که به تیمیدیلات سنتاز (آنزیمی که در ترمیم و تکثیر DNA مهم است) متصل می شود و آن را مهار می کند. Levoleucovorin به آسانی به یک فولات کاهش یافته دیگر، 5،10-methylenetetrahydrofolate تبدیل می شود، که اتصال FdUMP به تیمیدیلات سنتاز را تثبیت می کند و در نتیجه مهار این آنزیم را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک Levoleucovorin به طور فعال و غیرفعال از طریق غشای سلولی منتقل می شود. در داخل بدن، لولوکوورین به اسید 5-متیل تتراهیدروفولیک (5-متیل-THF)، شکل اولیه در گردش فولات احیا شده فعال تبدیل می شود. Levoleucovorin و 5-methyl-THF توسط آنزیم فولیل پلی گلوتامات سنتتاز داخل سلولی پلی گلوتامات می شوند. فولیل پلی گلوتامات ها فعال هستند و در مسیرهای بیوشیمیایی که نیاز به کاهش فولات دارند شرکت می کنند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لولوکوورین پس از تجویز داخل وریدی دوز 15 میلی گرمی در داوطلبان مرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز سریع داخل وریدی، غلظت سرمی کل تتراهیدروفولات (کل THF) به حداکثر میانگین 1722 نانوگرم در میلی لیتر رسید. غلظت سرمی (6S)-5-متیل-5،6،7،8-تتراهیدروفولات به میانگین پیک 275 نانوگرم در میلی لیتر رسید و میانگین زمان رسیدن به حداکثر 0.9 ساعت بود. میانگین نیمه عمر نهایی برای کل-THF و (6S)-5-متیل-5،6،7،8 تتراهیدروفولات به ترتیب 1/5 و 8/6 ساعت بود. یک مطالعه فارماکوکینتیک روی 40 فرد سالم انجام شد که یک دوز وریدی لولوکوورین (200 میلی‌گرم بر متر مربع) یا d,l-leucovorin راسمیک (400 میلی‌گرم بر متر مربع) را به صورت انفوزیون 2 ساعته در قالب طرح متقاطع دریافت کردند. نتایج نشان می‌دهد که فاصله اطمینان 90 درصدی برای نسبت‌های میانگین هندسی برای هر دو AUC 0-inf و Cmax در محدوده استاندارد 80 تا 125 درصد برای هر دو L-leucovorin و l-5-methyl-THF بود. بنابراین، قرار گرفتن در معرض L-leucovorin و 5-methyl-THF (AUC 0-inf و Cmax) قابل مقایسه بود چه به عنوان لولوکوورین یا به عنوان d،l-leucovorin تجویز شود. مقادیر میانگین هندسی AUC 0-inf برای لولوکوورین به ترتیب 30719 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 31296 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. مقادیر میانگین هندسی Cmax برای لولوکوورین به ترتیب 10895 نانوگرم در میلی لیتر و 11301 نانوگرم در میلی لیتر برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. مقادیر متوسط ​​هندسی AUC 0-inf برای 5-متیل-THF به ترتیب 52105 ng.h/mL و 50137ng.h/mL برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. مقادیر میانگین هندسی C max برای 5-متیل-THF به ترتیب 4930 نانوگرم در میلی لیتر و 4658 نانوگرم در میلی لیتر برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. استفاده از Levoleucovorin در ترکیب با 5-fluorouracil مقایسه یک مطالعه متقاطع منتشر شده نشان داد که میانگین غلظت پلاسمایی حالت پایدار نرمال شده با دوز برای هر دو levoleucovorin و 5-methyl-THF قابل مقایسه است که آیا 5-FU (370 mg/m2/day/day IV bolus) و (2lev5ucovorin) در ترکیب با بولوس وریدی و 2000mg/mg داده می شود. 1000 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون IV مداوم به مدت 5.5 روز، N=9) یا به صورت ترکیبی با d,l-leucovorin (500 mg/m2 به عنوان انفوزیون IV مداوم به مدت 5.5 روز، N=6).

12.1.1 اثرات Levoleucovorin در طول درمان با دوز بالا با متوترکسات Levoleucovorin ایزومر فعال دارویی 5-فرمایل تتراهیدروفولیک اسید است. Levoleucovorin برای شرکت در واکنش‌هایی که از فولات‌ها به‌عنوان منبع بخش‌های "یک کربنی" استفاده می‌کنند، نیازی به کاهش توسط آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز ندارد. تجویز لولوکوورین می تواند با اثرات درمانی و سمی آنتاگونیست های اسید فولیک مانند متوترکسات که با مهار دی هیدروفولات ردوکتاز عمل می کنند، مقابله کند.

12.1.2 اثرات Levoleucovorin در ترکیب با 5-fluorouracil Levoleucovorin می تواند اثرات درمانی و سمی فلوروپیریمیدین های مورد استفاده در درمان سرطان مانند 5-fluorouracil را افزایش دهد. 5-فلوئورواوراسیل به 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) متابولیزه می شود که به تیمیدیلات سنتاز (آنزیمی که در ترمیم و تکثیر DNA مهم است) متصل می شود و آن را مهار می کند. Levoleucovorin به آسانی به یک فولات کاهش یافته دیگر، 5،10-methylenetetrahydrofolate تبدیل می شود، که اتصال FdUMP به تیمیدیلات سنتاز را تثبیت می کند و در نتیجه مهار این آنزیم را افزایش می دهد.

Levoleucovorin به طور فعال و غیر فعال از طریق غشای سلولی منتقل می شود. در داخل بدن، لولوکوورین به اسید 5-متیل تتراهیدروفولیک (5-متیل-THF)، شکل اولیه در گردش فولات احیا شده فعال تبدیل می شود. Levoleucovorin و 5-methyl-THF توسط آنزیم فولیل پلی گلوتامات سنتتاز داخل سلولی پلی گلوتامات می شوند. فولیل پلی گلوتامات ها فعال هستند و در مسیرهای بیوشیمیایی که نیاز به کاهش فولات دارند شرکت می کنند.

فارماکوکینتیک لولوکوورین پس از تجویز داخل وریدی دوز 15 میلی گرمی در داوطلبان مرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز سریع داخل وریدی، غلظت سرمی کل تتراهیدروفولات (کل THF) به حداکثر میانگین 1722 نانوگرم در میلی لیتر رسید. غلظت سرمی (6S)-5-متیل-5،6،7،8-تتراهیدروفولات به میانگین پیک 275 نانوگرم در میلی لیتر رسید و میانگین زمان رسیدن به حداکثر 0.9 ساعت بود. میانگین نیمه عمر نهایی برای کل-THF و (6S)-5-متیل-5،6،7،8 تتراهیدروفولات به ترتیب 1/5 و 8/6 ساعت بود. یک مطالعه فارماکوکینتیک روی 40 فرد سالم انجام شد که یک دوز وریدی لولوکوورین (200 میلی‌گرم بر متر مربع) یا d,l-leucovorin راسمیک (400 میلی‌گرم بر متر مربع) را به صورت انفوزیون 2 ساعته در قالب طرح متقاطع دریافت کردند. نتایج نشان می‌دهد که فاصله اطمینان 90 درصدی برای نسبت‌های میانگین هندسی برای هر دو AUC 0-inf و Cmax در محدوده استاندارد 80 تا 125 درصد برای هر دو L-leucovorin و l-5-methyl-THF بود. بنابراین، قرار گرفتن در معرض L-leucovorin و 5-methyl-THF (AUC 0-inf و Cmax) قابل مقایسه بود چه به عنوان لولوکوورین یا به عنوان d،l-leucovorin تجویز شود. مقادیر میانگین هندسی AUC 0-inf برای لولوکوورین به ترتیب 30719 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 31296 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. مقادیر میانگین هندسی Cmax برای لولوکوورین به ترتیب 10895 نانوگرم در میلی لیتر و 11301 نانوگرم در میلی لیتر برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. مقادیر متوسط ​​هندسی AUC 0-inf برای 5-متیل-THF به ترتیب 52105 ng.h/mL و 50137ng.h/mL برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. مقادیر میانگین هندسی C max برای 5-متیل-THF به ترتیب 4930 نانوگرم در میلی لیتر و 4658 نانوگرم در میلی لیتر برای لولوکوورین و d،l-leucovorin بود. استفاده از Levoleucovorin در ترکیب با 5-fluorouracil مقایسه یک مطالعه متقاطع منتشر شده نشان داد که میانگین غلظت پلاسمایی حالت پایدار نرمال شده با دوز برای هر دو levoleucovorin و 5-methyl-THF قابل مقایسه است که آیا 5-FU (370 mg/m2/day/day IV bolus) و (2lev5ucovorin) در ترکیب با بولوس وریدی و 2000mg/mg داده می شود. 1000 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون IV مداوم به مدت 5.5 روز، N=9) یا به صورت ترکیبی با d,l-leucovorin (500 mg/m2 به عنوان انفوزیون IV مداوم به مدت 5.5 روز، N=6).

جهش زایی، اختلال باروری هیچ مطالعه ای برای ارزیابی پتانسیل لولوکوورین برای سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری انجام نشده است.