لوونورژسترل و اتینیل استرادیول

برای دستیابی به حداکثر اثربخشی پیشگیری از بارداری، قرص های لوونورژسترل و اتینیل استرادیول باید دقیقاً طبق دستور و در فواصل زمانی بیش از 24 ساعت مصرف شوند. مقدار مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول روزانه یک عدد قرص زرد روشن به مدت 21 روز متوالی و به دنبال آن یک قرص قهوه ای بی اثر روزانه به مدت 7 روز متوالی طبق برنامه تجویز شده می باشد. توصیه می شود که قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول هر روز در زمان مشخصی مصرف شود. در طول اولین چرخه استفاده، احتمال تخمک گذاری و لقاح قبل از شروع دارو باید در نظر گرفته شود. باید به بیمار آموزش داده شود که مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را در اولین یکشنبه پس از شروع قاعدگی (شروع یکشنبه) یا در روز اول قاعدگی (روز اول شروع) آغاز کند. شروع یکشنبه: به بیمار دستور داده می شود که مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را از اولین یکشنبه پس از شروع قاعدگی آغاز کند. اگر قاعدگی از روز یکشنبه شروع شود، اولین قرص (زرد روشن) در همان روز مصرف می شود. یک قرص زرد روشن باید روزانه به مدت 21 روز متوالی و به دنبال آن یک قرص بی اثر قهوه ای در روز به مدت 7 روز متوالی مصرف شود. خونریزی قطع مصرف معمولاً باید ظرف 3 روز پس از قطع قرص های زرد روشن رخ دهد و ممکن است قبل از شروع بسته بعدی تمام نشده باشد. در طول چرخه اول، نباید به قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول اتکا کرد تا زمانی که یک قرص زرد روشن به مدت 7 روز متوالی روزانه مصرف شود و باید از روش غیرهورمونی پشتیبان کنترل بارداری در طول این 7 روز استفاده شود. شروع روز اول: در طول اولین چرخه دارو، به بیمار دستور داده می شود که مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را در 24 ساعت اول پریود (روز اول سیکل قاعدگی) آغاز کند. یک قرص زرد روشن باید روزانه به مدت 21 روز متوالی و به دنبال آن یک قرص بی اثر قهوه ای در روز به مدت 7 روز متوالی مصرف شود. خونریزی قطع مصرف معمولاً باید ظرف 3 روز پس از قطع قرص های زرد روشن رخ دهد و ممکن است قبل از شروع بسته بعدی تمام نشده باشد. اگر مصرف دارو در روز اول سیکل قاعدگی شروع شود، نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست. اگر قرص‌های لوونورژسترل و اتینیل استرادیول دیرتر از روز اول اولین سیکل قاعدگی یا پس از زایمان شروع شوند، نباید از قرص‌های لوونورژسترل و اتینیل استرادیول تا 7 روز اول مصرف متوالی استفاده کرد و باید از یک روش غیرهورمونی پشتیبان کنترل بارداری در طول این 7 روز استفاده کرد. پس از اولین چرخه مصرف، بیمار دوره بعدی و تمام دوره های بعدی قرص های خود را در روز پس از مصرف آخرین قرص قهوه ای رنگ شروع می کند. او باید همان برنامه دوز را دنبال کند: 21 روز در قرص های زرد روشن و 7 روز در قرص های قهوه ای. اگر در هر سیکلی، بیمار قرص را دیرتر از روز مناسب شروع کند، باید با استفاده از روش غیرهورمونی پشتیبان کنترل بارداری از خود در برابر بارداری محافظت کند تا زمانی که به مدت 7 روز متوالی روزانه یک قرص زرد روشن مصرف کند. تغییر از روش هورمونی دیگر پیشگیری از بارداری هنگامی که بیمار از رژیم 21 روزه قرص ها تغییر می کند، باید 7 روز پس از آخرین قرص خود صبر کند تا قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را شروع کند. او احتمالاً در طول آن هفته خونریزی قطع مصرف را تجربه خواهد کرد. او باید مطمئن باشد که بیش از 7 روز از رژیم 21 روزه قبلی او نمی گذرد. هنگامی که بیمار از رژیم 28 روزه قرص ها تغییر می کند، باید اولین بسته قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول خود را در روز بعد از آخرین قرص خود شروع کند. او نباید هیچ روزی بین بسته ها منتظر بماند. بیمار ممکن است هر روز از یک قرص فقط پروژسترون استفاده کند و باید از روز بعد قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را شروع کند. در صورت تغییر از ایمپلنت یا تزریق، بیمار باید قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را در روز برداشتن ایمپلنت یا در صورت استفاده از تزریق، روزی که قرار است تزریق بعدی انجام شود، شروع کند. هنگام تعویض از قرص، تزریق یا ایمپلنت فقط پروژسترون، باید به بیمار توصیه شود که از یک روش غیرهورمونی پشتیبان کنترل بارداری برای 7 روز اول مصرف قرص استفاده کند. اگر لکه بینی یا خونریزی رخ دهد اگر لکه بینی یا خونریزی ناگهانی رخ دهد، به بیمار دستور داده می شود که همان رژیم را ادامه دهد. این نوع خونریزی معمولا گذرا و بدون اهمیت است. با این حال، اگر خونریزی مداوم یا طولانی مدت باشد، به بیمار توصیه می شود که با پزشک خود مشورت کند. خطر بارداری در صورت فراموش شدن قرص ها در حالی که اگر تنها یک یا دو قرص زرد روشن فراموش شود، احتمال تخمک گذاری کمی وجود دارد، با هر روز متوالی که قرص های زرد روشن برنامه ریزی شده از دست رفته احتمال تخمک گذاری افزایش می یابد. اگرچه در صورت مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول بر اساس دستورالعمل، احتمال وقوع حاملگی بعید است، اما در صورت عدم خونریزی قطع مصرف، احتمال بارداری باید در نظر گرفته شود. اگر بیمار برنامه تجویز شده را رعایت نکرده باشد (یک یا چند قرص را فراموش کرده یا مصرف آنها را یک روز دیرتر از زمان لازم شروع کرده است)، احتمال بارداری باید در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر گرفته شود و اقدامات تشخیصی مناسب انجام شود. اگر بیمار به رژیم تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده باشد، بارداری باید رد شود. خطر بارداری با از دست دادن هر قرص فعال (زرد روشن) افزایش می یابد. برای دستورالعمل‌های بیشتر بیمار در مورد قرص‌های فراموش شده، به بخش «اگر قرص‌ها را از دست دادید چه کاری باید انجام دهید» در برچسب‌گذاری دقیق بیمار در زیر مراجعه کنید. مصرف پس از بارداری، سقط جنین یا سقط جنین قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول ممکن است زودتر از روز 28 پس از زایمان در مادر غیرشیرده یا پس از سقط سه ماهه دوم به دلیل افزایش خطر ترومبوآمبولی شروع شود (به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی مربوط به بیماری احتیاطی مراجعه کنید). باید به بیمار توصیه شود که در 7 روز اول مصرف قرص از روش پشتیبان غیر هورمونی استفاده کند. قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول ممکن است بلافاصله پس از سقط جنین سه ماهه اول یا سقط جنین شروع شود. اگر بیمار بلافاصله قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را شروع کند، نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست.

کشیدن سیگار خطر عوارض جانبی جدی قلبی عروقی ناشی از مصرف قرص های ضد بارداری را افزایش می دهد. این خطر با افزایش سن و با وسعت استعمال دخانیات افزایش می‌یابد (در مطالعات اپیدمیولوژیک، 15 نخ سیگار یا بیشتر در روز با افزایش قابل‌توجهی خطر همراه بود) و در زنان بالای 35 سال کاملاً مشخص است. به زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند باید به شدت توصیه شود که سیگار نکشند. استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی با افزایش خطر ابتلا به چندین بیماری جدی از جمله حوادث ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک وریدی و شریانی (مانند انفارکتوس میوکارد، ترومبوآمبولی و سکته مغزی)، نئوپلازی کبدی، بیماری کیسه صفرا و فشار خون همراه است، اگرچه خطر ابتلا به عوارض جدی یا مرگ و میر در زنان سالم بسیار کم است. خطر عوارض و مرگ و میر در حضور سایر عوامل خطر زمینه ای مانند ترومبوفیلی های ارثی یا اکتسابی، فشار خون بالا، چربی خون بالا، چاقی، دیابت و جراحی یا تروما با افزایش خطر ترومبوز به طور قابل توجهی افزایش می یابد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). پزشکانی که داروهای ضد بارداری خوراکی تجویز می کنند باید با اطلاعات زیر در رابطه با این خطرات آشنا باشند. اطلاعات موجود در این بروشور اساساً بر اساس مطالعات انجام شده در بیمارانی است که از داروهای ضد بارداری خوراکی با دوزهای بالاتر استروژن و پروژسترون نسبت به موارد رایج امروزی استفاده می کردند. اثر استفاده طولانی مدت از داروهای ضد بارداری خوراکی با دوزهای کمتر استروژن و پروژسترون هنوز مشخص نیست. در سراسر این برچسب‌گذاری، مطالعات اپیدمیولوژیک گزارش‌شده دو نوع است: مطالعات گذشته‌نگر یا مورد شاهدی و مطالعات آینده‌نگر یا کوهورت. مطالعات مورد شاهدی معیاری از خطر نسبی بیماری، یعنی نسبت بروز بیماری در میان مصرف‌کنندگان قرص‌های ضدبارداری به موارد غیرمصرف کننده را ارائه می‌دهد. خطر نسبی اطلاعاتی در مورد وقوع بالینی واقعی یک بیماری ارائه نمی دهد. مطالعات کوهورت معیاری از خطر قابل انتساب را ارائه می دهد، که تفاوت در بروز بیماری بین مصرف کنندگان و غیر مصرف کننده های ضد بارداری خوراکی است. خطر قابل انتساب اطلاعاتی در مورد وقوع واقعی یک بیماری در جمعیت ارائه می دهد. برای اطلاعات بیشتر، خواننده به متنی در مورد روش های اپیدمیولوژیک ارجاع داده می شود. 1. اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی الف. انفارکتوس میوکارد افزایش خطر انفارکتوس میوکارد به استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی نسبت داده شده است. این خطر در درجه اول در افراد سیگاری یا زنان با سایر عوامل خطر زمینه ای بیماری عروق کرونر مانند فشار خون بالا، کلسترول بالا، چاقی مرضی و دیابت است. خطر نسبی حمله قلبی برای مصرف کنندگان کنونی داروهای ضد بارداری خوراکی بین دو تا شش تخمین زده شده است. این خطر در سنین زیر 30 سال بسیار کم است. نشان داده شده است که سیگار در ترکیب با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی به طور قابل توجهی در بروز انفارکتوس میوکارد در زنان در اواسط 30 سالگی یا بالاتر نقش دارد و سیگار کشیدن بیشتر موارد اضافی را تشکیل می دهد. نشان داده شده است که میزان مرگ و میر مرتبط با بیماری گردش خون در افراد سیگاری بالای 35 سال و غیرسیگاری های بالای 40 سال در میان زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند، به طور قابل توجهی افزایش می یابد. نرخ مرگ و میر بیماری های گردش خون در هر 100000 زن بر اساس سن، وضعیت سیگار کشیدن و استفاده از داروهای خوراکی پیشگیری از بارداری شکل 2: (اقتباس از P.M. Layde و V. Beral, Lancet, 1:541-546, 1981.) داروهای ضد بارداری خوراکی ممکن است اثرات عوامل خطر شناخته شده مانند فشار خون بالا، دیابت، چربی خون، سن و چاقی را ترکیب کنند. به طور خاص، برخی از پروژسترون ها برای کاهش کلسترول HDL و ایجاد عدم تحمل گلوکز شناخته شده اند، در حالی که استروژن ها ممکن است حالت هیپرانسولینیسم ایجاد کنند. نشان داده شده است که داروهای ضد بارداری خوراکی فشار خون را در بین مصرف کنندگان افزایش می دهند (به بخش 10 در هشدارها مراجعه کنید). اثرات مشابه بر روی عوامل خطر با افزایش خطر بیماری قلبی مرتبط است. در زنانی که عوامل خطر بیماری قلبی عروقی دارند باید با احتیاط از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده شود. نمودار II ب. ترومبوز وریدی و ترومبوآمبولی خطر افزایش ترومبوآمبولی و بیماری ترومبوتیک وریدی مرتبط با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی به خوبی ثابت شده است. مطالعات مورد شاهدی نشان داده است که خطر نسبی مصرف کنندگان در مقایسه با افراد غیر مصرف کننده برای اولین قسمت ترومبوز وریدی سطحی 3، برای ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریوی 4 تا 11 و برای زنان دارای شرایط مستعد کننده برای بیماری ترومبوآمبولی وریدی 1.5 تا 6 است. مطالعات کوهورت نشان داده است که خطر نسبی تا حدودی کمتر است، حدود 3 برای موارد جدید و حدود 4.5 برای موارد جدید که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. بروز تقریبی ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در مصرف کنندگان دوز کم (<50 میکروگرم اتینیل استرادیول) ترکیبی ضد بارداری خوراکی تا 4 در هر 10000 زن در سال در مقایسه با 0.5-3 در هر 10000 زن در سال برای افراد غیر مصرف کننده است. با این حال، بروز کمتر از آن مربوط به بارداری است (6 در 10000 زن-سال). خطر بیش از حد در اولین سالی است که یک زن از یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی استفاده می کند. ترومبوآمبولی وریدی ممکن است کشنده باشد. خطر ابتلا به بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از داروهای ضد بارداری خوراکی به مدت زمان مصرف ارتباطی ندارد و پس از قطع مصرف قرص به تدریج از بین می رود. افزایش دو تا چهار برابری در خطر نسبی عوارض ترومبوآمبولی بعد از عمل با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی گزارش شده است. خطر نسبی ترومبوز وریدی در زنانی که شرایط مستعد کننده دارند دو برابر زنان بدون چنین شرایط پزشکی است. در صورت امکان، داروهای ضد بارداری خوراکی باید حداقل چهار هفته قبل و به مدت دو هفته پس از جراحی انتخابی از نوعی که با افزایش خطر ترومبوآمبولی همراه است و در طول و بعد از بیحرکتی طولانی مدت قطع شود. از آنجایی که دوره بلافاصله پس از زایمان نیز با افزایش خطر ترومبوآمبولی همراه است، داروهای ضد بارداری خوراکی باید زودتر از چهار هفته پس از زایمان در زنانی که تصمیم به شیردهی ندارند یا پس از ختم بارداری در اواسط سه ماهه شروع شود. ج بیماری های عروق مغزی نشان داده شده است که قرص های ضد بارداری خوراکی خطرات نسبی و قابل انتساب حوادث عروق مغزی (سکته های مغزی ترومبوتیک و هموراژیک) را افزایش می دهند، اگرچه، به طور کلی، این خطر در میان زنان مسن (بیش از 35 سال) و دارای فشار خون بالا که سیگار می کشند، بیشتر است. مشخص شد که فشار خون بالا برای هر دو نوع سکته مغزی هم برای کاربران و هم برای غیرمصرف کنندگان یک عامل خطر است، در حالی که سیگار کشیدن خطر سکته های هموراژیک را افزایش می دهد. در یک مطالعه بزرگ، نشان داده شده است که خطر نسبی سکته های ترومبوتیک از 3 برای کاربران دارای فشار خون طبیعی تا 14 برای کاربران مبتلا به فشار خون شدید متغیر است. خطر نسبی سکته مغزی هموراژیک برای غیرسیگاری‌هایی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می‌کنند 1.2، برای سیگاری‌هایی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی‌کنند، 2.6، برای سیگاری‌هایی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می‌کنند، 7.6، برای مصرف‌کنندگان با فشار خون طبیعی 1.8 و برای مصرف‌کنندگان با فشار خون شدید 25.7 گزارش شده است. خطر قابل انتساب نیز در زنان مسن بیشتر است. داروهای ضد بارداری خوراکی همچنین خطر سکته مغزی را در زنان مبتلا به سایر عوامل خطر زمینه ای مانند ترومبوفیلی های ارثی یا اکتسابی افزایش می دهد. زنان مبتلا به میگرن (به ویژه میگرن/سردردهایی با علائم عصبی کانونی، به موارد منع مصرف مراجعه کنید) که از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی استفاده می کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر سکته مغزی باشند. د خطر بیماری عروقی مرتبط با دوز ناشی از داروهای ضد بارداری خوراکی ارتباط مثبتی بین میزان استروژن و پروژسترون در داروهای ضد بارداری خوراکی و خطر بیماری عروقی مشاهده شده است. کاهش در لیپوپروتئین های با چگالی بالا سرم (HDL) با بسیاری از عوامل پروژستاتیک گزارش شده است. کاهش لیپوپروتئین های با چگالی بالا سرم با افزایش بروز بیماری ایسکمیک قلبی مرتبط است. از آنجایی که استروژن ها کلسترول HDL را افزایش می دهند، اثر خالص یک قرص ضد بارداری خوراکی به تعادل بین دوزهای استروژن و پروژسترون و ماهیت و مقدار مطلق پروژسترون مورد استفاده در ضد بارداری بستگی دارد. در انتخاب قرص ضد بارداری باید میزان هر دو هورمون را در نظر گرفت. به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض استروژن و پروژسترون مطابق با اصول خوب درمان است. برای هر ترکیب خاص استروژن/پروژسترون، رژیم دوز تجویز شده باید رژیمی باشد که حاوی کمترین میزان استروژن و پروژسترون باشد که با میزان نارسایی پایین و نیازهای هر بیمار سازگار باشد. پذیرندگان جدید داروهای ضد بارداری خوراکی باید با داروهای حاوی کمترین میزان استروژن که برای هر بیمار مناسب ارزیابی می شود شروع شود. ه. تداوم خطر بیماری عروقی دو مطالعه وجود دارد که تداوم خطر بیماری عروقی را برای افرادی که همیشه از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند نشان داده است. در یک مطالعه در ایالات متحده، خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد پس از قطع داروهای ضد بارداری خوراکی برای زنان 40 تا 49 ساله که به مدت پنج سال یا بیشتر از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کرده‌اند، حداقل به مدت 9 سال ادامه دارد، اما این افزایش خطر در سایر گروه‌های سنی نشان داده نشد. در مطالعه دیگری در بریتانیای کبیر، خطر ابتلا به بیماری عروق مغزی حداقل تا 6 سال پس از قطع داروهای ضد بارداری خوراکی ادامه داشت، اگرچه خطر اضافی بسیار کم بود. با این حال، هر دو مطالعه با فرمولاسیون های ضد بارداری خوراکی حاوی 50 میکروگرم یا بیشتر استروژن انجام شد. 2. برآوردهای مرگ و میر ناشی از استفاده از روش های پیشگیری از بارداری یک مطالعه داده هایی را از منابع مختلفی جمع آوری کرد که میزان مرگ و میر مرتبط با روش های مختلف پیشگیری از بارداری را در سنین مختلف تخمین زده اند (جدول 3). این تخمین ها شامل خطر ترکیبی مرگ مرتبط با روش های پیشگیری از بارداری به اضافه خطر قابل انتساب به بارداری در صورت شکست روش است. هر روش پیشگیری از بارداری مزایا و خطرات خاص خود را دارد. این مطالعه نتیجه گرفت که به استثنای مصرف کنندگان ضد بارداری خوراکی 35 ساله و بالاتر که سیگار می کشند و 40 سال و بالاتر که سیگار نمی کشند، مرگ و میر مرتبط با همه روش های پیشگیری از بارداری کمتر از مرگ و میر مرتبط با زایمان است. مشاهده افزایش احتمالی خطر مرگ و میر با افزایش سن برای مصرف کنندگان قرص های ضد بارداری خوراکی بر اساس داده های جمع آوری شده در دهه 1970 است - اما تا سال 1983 گزارش نشده بود. با این حال، عملکرد بالینی فعلی شامل استفاده از فرمولاسیون های استروژن با دوز پایین تر همراه با محدودیت دقیق استفاده از ضد بارداری خوراکی برای زنانی است که در این لیست عوامل خطر مختلف وجود ندارند. به دلیل این تغییرات در عمل و همچنین به دلیل برخی داده‌های جدید محدود که نشان می‌دهد خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی عروقی با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ممکن است در حال حاضر کمتر از آنچه قبلاً مشاهده شده باشد، از کمیته مشورتی داروهای باروری و سلامت مادر خواسته شد تا این موضوع را در سال 1989 بررسی کند. کمیته به این نتیجه رسید که اگرچه ممکن است خطر بیماری های قلبی عروقی با استفاده از ضد بارداری خوراکی بعد از 40 سالگی در زنان سالم غیرسیگاری افزایش یابد (حتی با فرمولاسیون های جدیدتر با دوز پایین)، خطرات بالقوه بیشتری برای سلامتی مرتبط با بارداری در زنان مسن و با روش های جراحی و پزشکی جایگزین وجود دارد که ممکن است در صورت عدم دسترسی به چنین زنانی ضروری باشد. ابزار موثر و قابل قبول پیشگیری از بارداری بنابراین، کمیته توصیه کرد که مزایای استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی توسط زنان سالم غیرسیگاری بالای 40 سال ممکن است از خطرات احتمالی آن بیشتر باشد. البته، زنان مسن، مانند تمام زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند، باید کمترین دوز ممکن را که موثر است، مصرف کنند. جدول 3: تعداد سالانه مرگ‌های مرتبط با تولد یا مرگ‌های مربوط به روش مرتبط با کنترل باروری به ازای هر 100000 زن غیرعقیمی، بر اساس روش کنترل باروری و بر اساس سن * مرگ‌ها مربوط به تولد هستند ** مرگ‌ها مربوط به روش هستند برگرفته از H.W. اوری، دیدگاه های تنظیم خانواده، 15: 57-63، 1983. روش کنترل و نتیجه 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 34 35 - 39 40 - 44 بدون روشهای کنترل باروری * 7.0 7.4 9.1 14.8 25.7 28.2 .2 .9 موکر خوراکی 0.9 غیر حاملگی .9 0.0. 13.8 31.6 مصرف کننده داروهای ضد بارداری خوراکی ** 2.2 3.4 6.6 13.5 51.1 117.2 IUD ** 0.8 0.8 1.0 1.0 1.4 1.4 کاندوم * 1.1 1.6 0.7 0.2 0.20 1.2 1.2 1.3 2.2 2.8 پرهیز دوره ای * 2.5 1.6 1.6 1.7 2.9 3.6 3. نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته اند ممنوع است زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی دهد. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر ابتلا به سرطان سینه در بین کاربران فعلی یا اخیر (<6 ماه از آخرین استفاده) و کاربران فعلی با مدت طولانی‌تر مصرف COC گزارش می‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید]. سرطان دهانه رحم برخی از مطالعات نشان می دهد که استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی با افزایش خطر نئوپلازی داخل اپیتلیال دهانه رحم یا سرطان مهاجم دهانه رحم در برخی از جمعیت های زنان مرتبط است. با این حال، در مورد میزانی که چنین یافته‌هایی ممکن است ناشی از تفاوت‌ها در رفتار جنسی و سایر عوامل باشد، همچنان اختلاف نظر وجود دارد. علیرغم بسیاری از مطالعات در مورد ارتباط بین مصرف ترکیبی ضد بارداری خوراکی و سرطان سینه و دهانه رحم، رابطه علت و معلولی ثابت نشده است. 4. نئوپلازی کبدی آدنوم های خوش خیم کبدی با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی مرتبط هستند، اگرچه بروز این تومورهای خوش خیم در ایالات متحده نادر است. محاسبات غیرمستقیم ریسک قابل انتساب را در محدوده 3.3 مورد/100000 برای کاربران تخمین زده اند، خطری که پس از چهار سال یا بیشتر استفاده افزایش می یابد. پارگی آدنوم های نادر، خوش خیم و کبدی ممکن است باعث مرگ از طریق خونریزی داخل شکمی شود. مطالعات انجام شده در بریتانیا افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت (بیش از 8 سال) ضد بارداری خوراکی نشان داده است. با این حال، این سرطان ها در ایالات متحده بسیار نادر هستند و خطر قابل انتساب (بروز بیش از حد) سرطان های کبد در مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی کمتر از یک نفر در میلیون کاربر است. 5. خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C در طول کارآزمایی های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C که حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر است، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN)، از جمله برخی موارد بیشتر از 20 برابر بیشتر از ULN در زنان استفاده می شود. داروهای حاوی استرادیول مانند COCs. قبل از شروع درمان با داروی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، مصرف لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را می توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی مجدداً شروع کرد. 6. ضایعات چشمی گزارش های بالینی از ترومبوز شبکیه مرتبط با استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی وجود دارد که ممکن است منجر به از دست دادن جزئی یا کامل بینایی شود. در صورت از دست دادن کامل یا جزئی بینایی غیرقابل توضیح، مصرف قرص های ضد بارداری باید قطع شود. شروع پروپتوز یا دوبینی؛ ادم پاپی؛ یا ضایعات عروقی شبکیه. اقدامات تشخیصی و درمانی مناسب باید بلافاصله انجام شود. 7. استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی قبل یا در طول بارداری اولیه مطالعات گسترده اپیدمیولوژیک هیچ افزایش خطر نقص مادرزادی را در نوزادان متولد شده از زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی قبل از بارداری استفاده کرده اند نشان نداده است. مطالعات همچنین اثر تراتوژنیک را نشان نمی‌دهند، به‌ویژه تا آنجا که به ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام مربوط می‌شود، در صورت مصرف ناخواسته در اوایل بارداری (به بخش موارد منع مصرف مراجعه کنید). تجویز داروهای ضد بارداری خوراکی برای ایجاد خونریزی قطع مصرف نباید به عنوان آزمایشی برای بارداری استفاده شود. در دوران بارداری برای درمان سقط جنین تهدید شده یا معمولی نباید از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کرد. توصیه می شود برای هر بیماری که دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کند. در صورتی که بیمار برنامه تجویز شده را رعایت نکرده باشد، احتمال بارداری باید در زمان اولین پریود از دست رفته در نظر گرفته شود. در صورت تایید بارداری، مصرف قرص های ضد بارداری باید قطع شود. 8. بیماری کیسه صفرا داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی ممکن است بیماری کیسه صفرا موجود را بدتر کند و ممکن است پیشرفت این بیماری را در زنانی که قبلاً بدون علامت بوده اند تسریع کند. مطالعات قبلی افزایش خطر نسبی مادام العمر جراحی کیسه صفرا را در مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی و استروژن گزارش کرده اند. با این حال، مطالعات جدیدتر نشان داده است که خطر نسبی ابتلا به بیماری کیسه صفرا در میان مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی ممکن است حداقل باشد. یافته های اخیر در مورد حداقل خطر ممکن است مربوط به استفاده از فرمولاسیون های ضد بارداری خوراکی حاوی دوزهای هورمونی پایین تر از استروژن ها و پروژسترون ها باشد. 9. اثرات متابولیک کربوهیدرات ها و لیپیدها نشان داده شده است که قرص های ضد بارداری خوراکی باعث عدم تحمل گلوکز در درصد قابل توجهی از مصرف کنندگان می شوند. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی بیش از 75 میکروگرم استروژن باعث هیپرانسولینیسم می شوند، در حالی که دوزهای کمتر استروژن باعث عدم تحمل گلوکز کمتری می شود. پروژسترون ها ترشح انسولین را افزایش می دهند و مقاومت به انسولین ایجاد می کنند، که این اثر با عوامل مختلف پروژستاتیک متفاوت است. با این حال، در زنان غیر دیابتی، به نظر می رسد که داروهای ضد بارداری خوراکی تأثیری بر قند خون ناشتا ندارند. به دلیل این اثرات نشان داده شده، زنان پیش دیابتی و دیابتی باید هنگام مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی به دقت تحت نظر قرار گیرند. بخش کوچکی از زنان در حین مصرف قرص، هیپرتری گلیسیریدمی مداوم دارند. همانطور که قبلاً بحث شد (به هشدارها، 1a. و 1d.؛ اقدامات احتیاطی، 3. مراجعه کنید)، تغییرات در سطوح تری گلیسیرید و لیپوپروتئین سرم در مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی گزارش شده است. 10. افزایش فشار خون افزایش فشار خون در زنانی که از قرص‌های ضد بارداری خوراکی استفاده می‌کنند گزارش شده است و این افزایش در مصرف‌کنندگان مسن‌تر از داروهای ضد بارداری خوراکی و با استفاده مداوم بیشتر است. داده های کالج سلطنتی پزشکان عمومی و کارآزمایی های تصادفی متعاقب آن نشان داده اند که با افزایش مقادیر پروژسترون، بروز فشار خون بالا افزایش می یابد. زنان با سابقه فشار خون بالا یا بیماری های مرتبط با فشار خون یا بیماری کلیوی باید تشویق شوند که از روش های دیگر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. اگر زنان مبتلا به فشار خون بالا تصمیم گرفتند از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کنند، باید به دقت تحت نظر باشند و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی باید قطع شود (به بخش منع مصرف مراجعه کنید). برای اکثر زنان، فشار خون بالا پس از قطع داروهای ضد بارداری خوراکی به حالت عادی باز می گردد و هیچ تفاوتی در بروز پرفشاری خون در بین مصرف کنندگان همیشه و هرگز وجود ندارد. 11. سردرد شروع یا تشدید میگرن یا ایجاد سردرد با الگوی جدیدی که مکرر، مداوم یا شدید است، مستلزم قطع داروهای ضد بارداری خوراکی و بررسی علت است. (به هشدارها، 1c و موارد منع مصرف مراجعه کنید.) 12. بی نظمی های خونریزی در بیمارانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند، به ویژه در سه ماه اول استفاده، خونریزی ناگهانی و لکه بینی مشاهده می شود. نوع و دوز پروژسترون ممکن است مهم باشد. اگر خونریزی ادامه یابد یا عود کند، باید علل غیر هورمونی در نظر گرفته شود و اقدامات تشخیصی کافی برای رد بدخیمی یا حاملگی در صورت خونریزی ناگهانی مانند هر خونریزی غیر طبیعی واژینال انجام شود. اگر آسیب شناسی حذف شده باشد، زمان یا تغییر به فرمول دیگری ممکن است مشکل را حل کند. در صورت آمنوره، بارداری باید رد شود. برخی از زنان ممکن است با آمنوره یا الیگومنوره (احتمالاً با عدم تخمک گذاری) پس از قرص مواجه شوند، به خصوص زمانی که چنین وضعیتی از قبل وجود داشته باشد. 13. حاملگی خارج از رحم حاملگی خارج از رحم و همچنین حاملگی داخل رحمی ممکن است در شکست های پیشگیری از بارداری رخ دهد.

1. به بیماران عمومی باید توصیه شود که داروهای ضد بارداری خوراکی در برابر انتقال HIV (ایدز) و سایر بیماری های مقاربتی (STDs) مانند کلامیدیا، تبخال تناسلی، زگیل تناسلی، سوزاک، هپاتیت B و سیفلیس محافظت نمی کنند. 2. معاینه فیزیکی و پیگیری تاریخچه پزشکی شخصی و خانوادگی دوره ای و معاینه فیزیکی کامل برای همه زنان، از جمله زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند، مناسب است. با این حال، در صورت درخواست زن و تشخیص مناسب توسط پزشک، معاینه فیزیکی ممکن است تا پس از شروع داروهای ضد بارداری خوراکی به تعویق بیفتد. معاینه فیزیکی باید شامل ارجاع ویژه به فشار خون، سینه‌ها، شکم و اندام‌های لگنی از جمله سیتولوژی دهانه رحم و آزمایش‌های آزمایشگاهی مربوطه باشد. در صورت خونریزی غیرطبیعی واژینال تشخیص داده نشده، مداوم یا مکرر، باید اقدامات تشخیصی مناسب برای رد بدخیمی انجام شود. زنانی که سابقه خانوادگی قوی سرطان سینه دارند یا دارای گره های سینه هستند باید با احتیاط خاصی تحت نظر باشند. 3. اختلالات لیپیدی زنانی که تحت درمان هیپرلیپیدمی قرار می گیرند، در صورت تمایل به استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی باید به دقت تحت نظر باشند. برخی از پروژسترون ها ممکن است سطح LDL را افزایش دهند و ممکن است کنترل هیپرلیپیدمی ها را دشوارتر کنند. (به هشدارها، 1a.، 1d.، و 9 مراجعه کنید. بخش کوچکی از زنان در حین مصرف قرص های ضد بارداری دچار تغییرات نامطلوب چربی می شوند. پیشگیری از بارداری غیر هورمونی باید در زنان مبتلا به دیس لیپیدمی های کنترل نشده در نظر گرفته شود. هیپرتری گلیسیریدمی مداوم ممکن است در جمعیت کوچکی از مصرف کنندگان داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی رخ دهد. افزایش تری گلیسیرید پلاسما ممکن است منجر به پانکراتیت و سایر عوارض شود. 4. عملکرد کبد اگر زردی در هر زنی که چنین داروهایی دریافت می کند ایجاد شود، دارو باید قطع شود. هورمون‌های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، متابولیزه ضعیفی داشته باشند. 5. احتباس مایعات قرص های ضد بارداری خوراکی ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایعات شوند. آنها باید با احتیاط و فقط با نظارت دقیق در بیماران مبتلا به شرایطی که ممکن است با احتباس مایعات تشدید شود، تجویز شوند. 6. اختلالات عاطفی بیمارانی که در هنگام مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی به شدت افسرده می شوند، باید دارو را قطع کرده و از روش جایگزینی برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند تا مشخص شود آیا این علامت مربوط به دارو است یا خیر. زنانی که سابقه افسردگی دارند باید به دقت تحت نظر باشند و در صورت عود مجدد افسردگی به میزان جدی، دارو را قطع کنند. 7. لنزهای تماسی استفاده کنندگان از لنزهای تماسی که دچار تغییرات بصری یا تغییر در تحمل لنز می شوند باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند. 8. اسهال و/یا استفراغ گوارشی ممکن است جذب هورمون را کاهش دهد و در نتیجه غلظت سرمی کاهش یابد. 9. تداخلات دارویی مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - افزایش آنزیم های کبدی قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را با ترکیبات دارویی HCV حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، به دلیل احتمال افزایش ALTRISKYLI، تجویز نکنید. افزایش با درمان همزمان هپاتیت C). تغییرات در اثربخشی پیشگیری از بارداری مرتبط با مصرف همزمان سایر محصولات: اثربخشی پیشگیری از بارداری ممکن است زمانی کاهش یابد که ضد بارداری های هورمونی با آنتی بیوتیک ها، ضد تشنج ها و سایر داروهایی که متابولیسم استروئیدهای ضد بارداری را افزایش می دهند، مصرف شوند. این می تواند منجر به بارداری ناخواسته یا خونریزی شدید شود. به عنوان مثال می توان به ریفامپین، ریفابوتین، باربیتورات ها، پریمیدون، فنیل بوتازون، فنی توئین، دگزامتازون، کاربامازپین، فلبامات، اکسکاربازپین، توپیرامات، گریزئوفولوین و مودافینیل اشاره کرد. در چنین مواردی باید یک روش غیر هورمونی پشتیبان کنترل بارداری در نظر گرفته شود. موارد متعددی از شکست پیشگیری از بارداری و خونریزی پیشرونده در ادبیات با تجویز همزمان آنتی بیوتیک هایی مانند آمپی سیلین و سایر پنی سیلین ها و تتراسایکلین ها گزارش شده است. با این حال، مطالعات فارماکولوژی بالینی که تداخلات دارویی بین داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی و این آنتی بیوتیک ها را بررسی می کند، نتایج متناقضی را گزارش کرده است. تعدادی از مهارکننده های پروتئاز ضد HIV با تجویز همزمان داروهای ضد بارداری هورمونی ترکیبی خوراکی مورد مطالعه قرار گرفته اند. تغییرات قابل توجهی (افزایش و کاهش) در سطوح پلاسمایی استروژن و پروژسترون در برخی موارد مشاهده شده است. ایمنی و اثربخشی محصولات ضد بارداری خوراکی ممکن است با تجویز همزمان مهارکننده های پروتئاز ضد HIV تحت تأثیر قرار گیرد. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید برای اطلاعات بیشتر در مورد تداخل دارو با دارو به برچسب مهارکننده های پروتئاز ضد HIV فردی مراجعه کنند. مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - افزایش آنزیم های کبدی به دلیل احتمال افزایش ALT، به دلیل افزایش احتمال افزایش ALT، لوونورژسترل و اتینیل استرادیول را با ترکیبات داروهای HCV حاوی اومبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، همزمان مصرف نکنید (به هشدارهای OVERRISKYFYELME مراجعه کنید. با درمان همزمان هپاتیت C). محصولات گیاهی حاوی St. خار مریم (Hypericum perforatum) ممکن است آنزیم های کبدی (سیتوکروم P 450) و ناقل p-گلیکوپروتئین را القا کند و ممکن است اثربخشی استروئیدهای ضد بارداری را کاهش دهد. این همچنین ممکن است منجر به خونریزی شدید شود. افزایش سطح پلاسمایی مرتبط با داروهای همزمان: مصرف همزمان آتورواستاتین و برخی از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول، مقادیر AUC را برای اتینیل استرادیول تقریباً 20٪ افزایش می دهد. اسید اسکوربیک و استامینوفن فراهمی زیستی اتینیل استرادیول را افزایش می دهند زیرا این داروها به عنوان بازدارنده های رقابتی برای سولفاته شدن اتینیل استرادیول در دیواره دستگاه گوارش عمل می کنند، یک مسیر شناخته شده برای حذف اتینیل استرادیول. مهارکننده های CYP 3A4 مانند ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، فلوکونازول و ترولئاندومایسین ممکن است سطح هورمون های پلاسما را افزایش دهند. ترولئاندومایسین همچنین ممکن است خطر کلستاز داخل کبدی را در طول مصرف همزمان با داروهای ضد بارداری خوراکی افزایش دهد. تغییرات در سطوح پلاسمایی داروهای همزمان: داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی حاوی برخی استروژن های مصنوعی (مانند اتینیل استرادیول) ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات را مهار کنند. افزایش غلظت پلاسمایی سیکلوسپورین، پردنیزولون و سایر کورتیکواستروئیدها و تئوفیلین با تجویز همزمان داروهای ضد بارداری خوراکی گزارش شده است. کاهش غلظت پلاسمایی استامینوفن و افزایش کلیرانس تمازپام، اسید سالیسیلیک، مورفین و اسید کلوفیبریک، به دلیل القای کونژوگاسیون (به ویژه گلوکورونیداسیون)، در هنگام تجویز این داروها با داروهای ضد بارداری خوراکی مشاهده شده است. برای شناسایی تداخلات احتمالی باید از اطلاعات تجویز داروهای همزمان استفاده کرد. 10. تداخل با آزمایشات آزمایشگاهی برخی از آزمایشات غدد درون ریز و عملکرد کبد و اجزای خون ممکن است تحت تأثیر داروهای ضد بارداری خوراکی قرار گیرند: الف. افزایش پروترومبین و فاکتورهای VII، VIII، IX و X. کاهش آنتی ترومبین 3; افزایش تجمع پلاکتی ناشی از نوراپی نفرین ب افزایش گلوبولین اتصال به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، T4 توسط ستون یا با روش رادیو ایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T3 آزاد کاهش یافته است که منعکس کننده افزایش TBG است. غلظت T4 آزاد بدون تغییر است. ج سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یابد، یعنی گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین های اتصال به هورمون جنسی (SHBG) که به ترتیب منجر به افزایش سطح کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می شود. غلظت هورمون آزاد یا فعال بیولوژیکی بدون تغییر است. د تری گلیسیرید ممکن است افزایش یابد و سطح لیپیدها و لیپوپروتئین های مختلف دیگر تحت تاثیر قرار گیرد. ه. تحمل گلوکز ممکن است کاهش یابد. f. سطح فولات سرم ممکن است با درمان خوراکی ضد بارداری کاهش یابد. این ممکن است اهمیت بالینی داشته باشد اگر زنی مدت کوتاهی پس از قطع داروهای ضد بارداری خوراکی باردار شود. 11. سرطان زایی به بخش هشدارها مراجعه کنید. 12. بارداری به بخش موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید. 13. مادران شیرده مقادیر کمی از استروئیدهای ضد بارداری خوراکی و/یا متابولیت ها در شیر مادران شیرده شناسایی شده است و عوارض جانبی کمی بر روی کودک گزارش شده است، از جمله زردی و بزرگ شدن سینه. علاوه بر این، داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی داده شده در دوره پس از زایمان ممکن است با کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​مادر، در شیردهی اختلال ایجاد کند. در صورت امکان، باید به مادر شیرده توصیه شود که از داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی استفاده نکند، بلکه تا زمانی که کودک خود را کاملاً از شیر گرفته است، از سایر اشکال پیشگیری از بارداری استفاده کند. 14. استفاده در کودکان ایمنی و کارایی قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که ایمنی و کارایی برای نوجوانان پس از بلوغ زیر 16 سال و برای کاربران 16 سال و بالاتر یکسان باشد. استفاده از قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول قبل از قاعدگی توصیه نمی شود. 15. مصرف سالمندان قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول در زنان بالای 65 سال مطالعه نشده است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد. 16. اطلاعات مربوط به بیمار به برچسب زدن بیمار که در زیر چاپ شده است مراجعه کنید.

نحوه عمل قرص های ضد بارداری خوراکی ترکیبی با سرکوب گنادوتروپین ها عمل می کنند. اگرچه مکانیسم اولیه این عمل مهار تخمک گذاری است، اما تغییرات دیگر شامل تغییرات مخاط دهانه رحم (که مشکل ورود اسپرم به رحم را افزایش می دهد) و آندومتر (که احتمال لانه گزینی را کاهش می دهد) است. فارماکوکینتیک جذب هیچ تحقیق خاصی در مورد فراهمی زیستی مطلق قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول در انسان انجام نشده است. با این حال، ادبیات نشان می دهد که لوونورژسترل به سرعت و به طور کامل پس از مصرف خوراکی جذب می شود (دسترسی زیستی حدود 100٪) و در معرض متابولیسم عبور اول نیست. اتینیل استرادیول به سرعت و تقریباً به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود، اما به دلیل متابولیسم گذر اول در مخاط روده و کبد، فراهمی زیستی اتینیل استرادیول بین 38 تا 48 درصد است. پس از مصرف تک دوز قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول به 22 زن در شرایط ناشتا، حداکثر غلظت سرمی لوونورژسترل 2.8 ± 0.9 نانوگرم در میلی لیتر (میانگین ± SD) در 0.9 ± 1.6 ساعت است. در حالت پایدار، از روز 19 به بعد، حداکثر غلظت لوونورژسترل 2.7 ± 6.0 نانوگرم در میلی لیتر در 0.5 ± 1.5 ساعت پس از دوز روزانه حاصل می شود. حداقل سطح سرمی لوونورژسترل در حالت پایدار 1.9 ± 1.0 نانوگرم در میلی لیتر است. غلظت لوونورژسترل مشاهده شده از روز 1 (تک دوز) به روزهای 6 و 21 (چند دوز) به ترتیب 34% و 96% افزایش یافت (شکل 1). غلظت لوونورژسترل غیر متصل از روز 1 تا روزهای 6 و 21 به ترتیب 25 و 83 درصد افزایش یافت. سینتیک لوونورژسترل تام به دلیل افزایش اتصال لوونورژسترل به گلوبولین اتصال دهنده هورمون جنسی (SHBG) غیر خطی است، که به افزایش سطوح SHBG نسبت داده می شود که با تجویز روزانه اتینیل استرادیول القا می شود. پس از یک دوز واحد، حداکثر غلظت سرمی اتینیل استرادیول pg/ml 21 ± 62 در ساعت 0.5 ± 1.5 به دست می آید. در حالت پایدار، حداقل از روز 6 به بعد، حداکثر غلظت اتینیل استرادیول 30 ± 77 pg/mL بود و در 0.7 ± 1.3 ساعت پس از دوز روزانه به دست آمد. حداقل سطوح سرمی اتینیل استرادیول در حالت پایدار 10.5 ± 5.1 pg/mL است. غلظت اتینیل استرادیول از روزهای 1 تا 6 افزایش پیدا نکرد، اما از روزهای 1 تا 21 19 درصد افزایش یافت (شکل 1). شکل 1: میانگین (SE) غلظت سرمی لوونورژسترل و اتینیل استرادیول در 22 فرد دریافت کننده قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول (100 میکروگرم لوونورژسترل و 20 میکروگرم اتینیل استرادیول) جدول 1 خلاصه ای از لوونورژسترل و اتینیل استرادیول پارافارماکو را ارائه می دهد. جدول 1: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول در طول یک دوره دوز 21 روزه لوونورژسترل روز C max ng/mL T max h AUC ng

• h/mL CL/F mL/h/kg Vλz/F L/kg SHBG nmol/L 1 2.75 (0.88) 1.6 (0.9) 35.2 (12.8) 53.7 (20.8) 2.66 (1.09) 57 (18) 6 4.52 (1.79) 1.5 (0.7) 46.0 (18.8) 40.8(14.5) 2.05 (0.86) 81 (25) 21 6.00 (2.65) 1.5 (0.5) 68.3 (32.5) 28.4 (10.3) 1.43 (0.62) 93 (40) Unbound Levonorgestrel pg/mL h pg
• h/mL L/h/kg L/kg fu% 1 51.2 (12.9) 1.6 (0.9) 654 (201) 2.79 (0.97) 135.9 (41.8) 1.92 (0.30) 6 77.9 (22.0) (22.0) 2.24 (0.59) 112.4 (40.5) 1.80 (0.24) 21 103.6 (36.9) 1.5 (0.5) 1177 (452) 1.57 (0.49) 78.6 (29.7) 1.78 E19 دی در لیتر E.780 p
• h/mL mL/h/kg L/kg 1 62.0 (20.5) 1.5 (0.5) 653 (227) 567 (204) 14.3 (3.7) 6 76.7 (29.9) 1.3 (0.7) 604 (231) 610 (196) 15.5 (4.0) 21 82.3 (33.2) 1.4 (0.6) 776 (308) 486 (179) 12.4 (4.1) Distribution Levonorgestrel in serum is primarily bound to SHBG. Ethinyl estradiol is about 97% bound to plasma albumin. Ethinyl estradiol does not bind to SHBG, but induces SHBG synthesis. Metabolism Levonorgestrel: The most important metabolic pathway occurs in the reduction of the Δ4-3-oxo group and hydroxylation at positions 2α, 1β, and 16β, followed by conjugation. Most of the metabolites that circulate in the blood are sulfates of 3α, 5β-tetrahydro-levonorgestrel, while excretion occurs predominantly in the form of glucuronides. Some of the parent levonorgestrel also circulates as 17β-sulfate. Metabolic clearance rates may differ among individuals by several-fold, and this may account in part for the wide variation observed in levonorgestrel concentrations among users. Ethinyl estradiol: Cytochrome P450 enzymes (CYP3A4) in the liver are responsible for the 2-hydroxylation that is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. Levels of Cytochrome P450 (CYP3A) vary widely among individuals and can explain the variation in rates of ethinyl estradiol 2-hydroxylation. Ethinyl estradiol is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates, and undergoes enterohepatic circulation. Excretion The elimination half-life for levonorgestrel is approximately 36 ± 13 hours at steady state. Levonorgestrel and its metabolites are primarily excreted in the urine (40% to 68%) and about 16% to 48% are excreted in feces. The elimination half-life of ethinyl estradiol is 18 ± 4.7 hours at steady state. Graph Special Populations Race Based on the pharmacokinetic study with levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets, there are no apparent differences in pharmacokinetic parameters among women of different races. Hepatic insufficiency No formal studies have evaluated the effect of hepatic disease on the disposition of levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets. However, steroid hormones may be poorly metabolized in patients with impaired liver function. Renal insufficiency No formal studies have evaluated the effect of renal disease on the disposition of levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets. Drug-drug interactions See PRECAUTIONS section - Drug Interactions .

Brief Summary Patient Package Insert This product (like all oral contraceptives) is intended to prevent pregnancy. Oral contraceptives do not protect against transmission of HIV (AIDS) and other sexually transmitted diseases (STDs) such as chlamydia, genital herpes, genital warts, gonorrhea, hepatitis B, and syphilis. Oral contraceptives, also known as "birth-control pills" or "the pill", are taken to prevent pregnancy, and when taken correctly, have a failure rate of approximately 1.0% per year (1 pregnancy per 100 women per year of use) when used without missing any pills. The average failure rate of large numbers of pill users is approximately 5% per year (5 pregnancies per 100 women per year of use) when women who miss pills are included. For most women oral contraceptives are also free of serious or unpleasant side effects. However, forgetting to take pills considerably increases the chances of pregnancy. For the majority of women, oral contraceptives can be taken safely. But there are some women who are at high risk of developing certain serious diseases that can be life-threatening or may cause temporary or permanent disability or death. The risks associated with taking oral contraceptives increase significantly if you:

• Smoke.
• have high blood pressure, diabetes, high cholesterol, or a tendency to form blood clots.
• have or have had clotting disorders, heart attack, stroke, angina pectoris, cancer of the breast or sex organs, jaundice, malignant or benign liver tumors, or major surgery with prolonged immobilization.
• have headaches with neurological symptoms. You should not take the pill if you take any Hepatitis C drug combination containing ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, with or without dasabuvir. This may increase levels of the liver enzyme “alanine aminotransferase” (ALT) in the blood. You should not take the pill if you suspect you are pregnant or have unexplained vaginal bleeding. Although cardiovascular disease risks may be increased with oral contraceptive use after age 40 in healthy, nonsmoking women, there are also greater potential health risks associated with pregnancy in older women. Cigarette smoking increases the risk of serious adverse effects on the heart and blood vessels from oral contraceptive use. This risk increases with age and with the amount of smoking (15 or more cigarettes per day has been associated with a significantly increased risk) and is quite marked in women over 35 years of age. Women who use oral contraceptives should not smoke. Most side effects of the pill are not serious. The most common such effects are nausea, vomiting, bleeding between menstrual periods, weight gain, breast tenderness, and difficulty wearing contact lenses. These side effects, especially nausea and vomiting, may subside within the first three months of use. The serious side effects of the pill occur very infrequently, especially if you are in good health and do not smoke. However, you should know that the following medical conditions have been associated with or made worse by the pill: 1. Blood clots in the legs (thrombophlebitis) and lungs (pulmonary embolism), blockage or rupture of a blood vessel in the brain (stroke), blockage of blood vessels in the heart (heart attack and angina pectoris) or other organs of the body. As mentioned above, smoking increases the risk of heart attacks and strokes and subsequent serious medical consequences. Women with migraine also may be at increased risk of stroke with pill use. 2. Liver tumors, which may rupture and cause severe bleeding. A possible but not definite association has been found with the pill and liver cancer. However, liver cancers are extremely rare. The chance of developing liver cancer from using the pill is thus even rarer. 3 . High blood pressure, although blood pressure usually returns to normal when the pill is stopped. The symptoms associated with these serious side effects are discussed in the detailed leaflet given to you with your supply of pills. Notify your healthcare provider if you notice any unusual physical disturbances while taking the pill. In addition, drugs such as rifampin, as well as some anticonvulsants and some antibiotics, herbal preparations containing St. John's Wort (Hypericum perforatum), and HIV/AIDS drugs may decrease oral contraceptive effectiveness. There may be slight increases in the risk of breast cancer among current users of hormonal birth control pills with longer duration of use of 8 years or more. Some studies have found an increase in the incidence of cancer of the cervix in women who use oral contraceptives. However, this finding may be related to factors other than the use of oral contraceptives. Taking the pill provides some important noncontraceptive benefits. These include less painful menstruation, less menstrual blood loss and anemia, fewer pelvic infections, and fewer cancers of the ovary and the lining of the uterus. Be sure to discuss any medical condition you may have with your healthcare provider. Your healthcare provider will take a medical and family history before prescribing oral contraceptives and will examine you. The physical examination may be delayed to another time if you request it and the healthcare provider believes that it is appropriate to postpone it. You should be reexamined at least once a year while taking oral contraceptives. The detailed patient information leaflet gives you further information which you should read and discuss with your healthcare provider. HOW TO TAKE LEVONORGESTREL AND ETHINYL ESTRADIOL TABLETS IMPORTANT POINTS TO REMEMBER BEFORE YOU START TAKING LEVONORGESTREL AND ETHINYL ESTRADIOL TABLETS: 1. BE SURE TO READ THESE DIRECTIONS: Before you start taking levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets. And Anytime you are not sure what to do. 2. THE RIGHT WAY TO TAKE THE PILL IS TO TAKE ONE PILL EVERY DAY AT THE SAME TIME. If you miss pills you could get pregnant. This includes starting the pack late. The more pills you miss, the more likely you are to get pregnant. See "WHAT TO DO IF YOU MISS PILLS" below. 3. MANY WOMEN HAVE SPOTTING OR LIGHT BLEEDING, OR MAY FEEL SICK TO THEIR STOMACH DURING THE FIRST 1-3 PACKS OF PILLS. If you feel sick to your stomach, do not stop taking levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets. The problem will usually go away. If it doesn't go away, check with your healthcare provider. 4. MISSING PILLS CAN ALSO CAUSE SPOTTING OR LIGHT BLEEDING, even when you make up these missed pills. On the days you take 2 pills to make up for missed pills, you could also feel a little sick to your stomach. 5. IF YOU HAVE VOMITING (within 4 hours after you take your pill), you should follow the instructions for WHAT TO DO IF YOU MISS PILLS. IF YOU HAVE DIARRHEA or IF YOU TAKE SOME MEDICINES, including some antibiotics, your pills may not work as well. Use a back-up nonhormonal method (such as condoms or spermicide) until you check with your healthcare provider. 6. IF YOU HAVE TROUBLE REMEMBERING TO TAKE THE PILL, talk to your healthcare provider about how to make pill-taking easier or about using another method of birth control. 7. IF YOU HAVE ANY QUESTIONS OR ARE UNSURE ABOUT THE INFORMATION IN THIS LEAFLET, call your healthcare provider. BEFORE YOU START TAKING LEVONORGESTREL AND ETHINYL ESTRADIOL TABLETS 1. DECIDE WHAT TIME OF DAY YOU WANT TO TAKE YOUR PILL. It is important to take it at about the same time every day. 2. LOOK AT YOUR PILL PACK. The pill pack has 21 "active" light yellow pills (with hormones) to take for 3 weeks, followed by 1 week of reminder brown pills (without hormones). 3. FIND: 1. where on the pack to start taking pills, and 2. in what order to take the pills (follow the arrows). 4. BE SURE YOU HAVE READY AT ALL TIMES: ANOTHER KIND OF BIRTH CONTROL (such as condoms or spermicide) to use as a back-up in case you miss pills. AN EXTRA, FULL PILL PACK. WHEN TO START THE FIRST PACK OF PILLS You have a choice of which day to start taking your first pack of pills. Decide with your healthcare provider which is the best day for you. Pick a time of day which will be easy to remember. DAY 1 START: 1. Pick the day label strip that starts with the first day of your period. Place this day label strip over the area that has the days of the week (starting with Sunday) pre-printed on the tablet blister. Note: if the first day of your period is a Sunday, you can skip step #1. 2. Take the first "active" light yellow pill of the first pack during the first 24 hours of your period . 3. You will not need to use a back-up nonhormonal method of birth control, since you are starting the pill at the beginning of your period. SUNDAY START: 1. Take the first "active" light yellow pill of the first pack on the Sunday after your period starts , even if you are still bleeding. If your period begins on Sunday, start the pack that same day. 2. Use a nonhormonal method of birth control (such as condoms or spermicide) as a backup method if you have sex anytime from the Sunday you start your first pack until the next Sunday (7 days). WHAT TO DO DURING THE MONTH 1. Take one pill at the same time every day until the pack is empty. Do not skip pills even if you are spotting or bleeding between monthly periods or feel sick to your stomach (nausea). Do not skip pills even if you do not have sex very often. 2. When you finish a pack: Start the next pack on the day after your last "reminder" pill. Do not wait any days between packs. IF YOU SWITCH FROM ANOTHER BRAND OF COMBINATION PILLS If your previous brand had 21 pills: Wait 7 days to start taking levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets. You will probably have your period during that week. Be sure that no more than 7 days pass between the 21-day pack and taking the first light yellow levonorgestrel and ethinyl estradiol pill ("active" with hormone). If your previous brand had 28 pills: Start taking the first light yellow levonorgestrel and ethinyl estradiol tablet ("active" with hormone) on the day after your last reminder pill. Do not wait any days between packs. WHAT TO DO IF YOU MISS PILLS Levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets may not be as effective if you miss light yellow "active" pills, and particularly if you miss the first few or the last few light yellow "active" pills in a pack. If you MISS 1 light yellow "active" pill: 1. Take it as soon as you remember. Take the next pill at your regular time. This means you may take 2 pills in 1 day. 2. You COULD BECOME PREGNANT if you have sex in the 7 days after you restart your pills. You MUST use a nonhormonal birth-control method (such as condoms or spermicide) as a back-up for those 7 days. If you MISS 2 light yellow "active" pills in a row in WEEK 1 OR WEEK 2 of your pack: 1. Take 2 pills on the day you remember and 2 pills the next day. 2. Then take 1 pill a day until you finish the pack. 3. You COULD BECOME PREGNANT if you have sex in the 7 days after you restart your pills. You MUST use a nonhormonal birth-control method (such as condoms or spermicide) as a back-up for those 7 days. If you MISS 2 light yellow "active" pills in a row in THE 3rd WEEK: 1. If you are a Day 1 Starter: THROW OUT the rest of the pill pack and start a new pack that same day. If you are a Sunday Starter: Keep taking 1 pill every day until Sunday. On Sunday, THROW OUT the rest of the pack and start a new pack of pills that same day. 2. You may not have your period this month but this is expected. However, if you miss your period 2 months in a row, call your healthcare provider because you might be pregnant. 3. You COULD BECOME PREGNANT if you have sex in the 7 days after you restart your pills. You MUST use a nonhormonal birth-control method (such as condoms or spermicide) as a back-up for those 7 days. If you MISS 3 OR MORE light yellow "active" pills in a row (during the first 3 weeks): 1. If you are a Day 1 Starter: THROW OUT the rest of the pill pack and start a new pack that same day. If you are a Sunday Starter: Keep taking 1 pill every day until Sunday. On Sunday, THROW OUT the rest of the pack and start a new pack of pills that same day. 2. You may not have your period this month but this is expected. However, if you miss your period 2 months in a row, call your healthcare provider because you might be pregnant. 3. You COULD BECOME PREGNANT if you have sex in the 7 days after you restart your pills. You MUST use a nonhormonal birth-control method (such as condoms or spermicide) as a back-up for those 7 days. If you forget any of the 7 brown "reminder" pills in Week 4: THROW AWAY the pills you missed. Keep taking 1 pill each day until the pack is empty. You do not need a back-up nonhormonal birth-control method if you start your next pack on time. FINALLY, IF YOU ARE STILL NOT SURE WHAT TO DO ABOUT THE PILLS YOU HAVE MISSED Use a BACK-UP NONHORMONAL BIRTH-CONTROL METHOD anytime you have sex. KEEP TAKING ONE PILL EACH DAY until you can reach your healthcare provider. BIRTH CONTROL AFTER STOPPING THE PILL If you do not wish to become pregnant after stopping the pill, speak to your healthcare provider about another method of birth control. DETAILED PATIENT LABELING This product (like all oral contraceptives) is intended to prevent pregnancy. Oral contraceptives do not protect against transmission of HIV (AIDS) and other sexually transmitted diseases (STDs) such as chlamydia, genital herpes, genital warts, gonorrhea, hepatitis B, and syphilis. INTRODUCTION Any woman who considers using oral contraceptives (the "birth-control pill" or "the pill") should understand the benefits and risks of using this form of birth control. This leaflet will give you much of the information you will need to make this decision and will also help you determine if you are at risk of developing any of the serious side effects of the pill. It will tell you how to use the pill properly so that it will be as effective as possible. However, this leaflet is not a replacement for a careful discussion between you and your healthcare provider. You should discuss the information provided in this leaflet with him or her, both when you first start taking the pill and during your revisits. You should also follow your healthcare provider's advice with regard to regular check-ups while you are on the pill. EFFECTIVENESS OF ORAL CONTRACEPTIVES Oral contraceptives or "birth-control pills" or "the pill" are used to prevent pregnancy and are more effective than most other nonsurgical methods of birth control. When they are taken correctly, without missing any pills, the chance of becoming pregnant is approximately 1% per year (1 pregnancy per 100 women per year of use). Typical failure rates are approximately 5% per year (5 pregnancies per 100 women per year of use) when women who miss pills are included. The chance of becoming pregnant increases with each missed pill during each 28-day cycle of use. In comparison, average failure rates for other methods of birth control during the first year of use are as follows: IUD: 0.1-2% Female condom alone: 21% Depo-Provera ® (injectable progestogen): 0.3% Cervical cap Norplant ® System (levonorgestrel implants): 0.05% Never given birth: 20% Diaphragm with spermicides: 20% Given birth: 40% Spermicides alone: 26% Periodic abstinence: 25% Male condom alone: 14% No methods: 85% WHO SHOULD NOT TAKE ORAL CONTRACEPTIVES Blister Cigarette smoking increases the risk of serious adverse effects on the heart and blood vessels from oral contraceptive use. This risk increases with age and with the amount of smoking (15 or more cigarettes per day has been associated with a significantly increased risk) and is quite marked in women over 35 years of age. Women who use oral contraceptives should not smoke. Some women should not use the pill. For example, you should not take the pill if you have any of the following conditions:
• History of heart attack or stroke.
• Blood clots in the legs (thrombophlebitis), lungs (pulmonary embolism), or eyes.
• A history of blood clots in the deep veins of your legs.
• Chest pain (angina pectoris).
• Known or suspected breast cancer or cancer of the lining of the uterus, cervix or vagina, or certain hormonally-sensitive cancers.
• Unexplained vaginal bleeding (until a diagnosis is reached by your healthcare provider).
• Liver tumor (benign or cancerous) or active liver disease.
• Take any Hepatitis C drug combination containing ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, with or without dasabuvir. This may increase levels of the liver enzyme "alanine aminotransferase" (ALT) in the blood.
• Yellowing of the whites of the eyes or of the skin (jaundice) during pregnancy or during previous use of the pill.
• Known or suspected pregnancy.
• A need for surgery with prolonged bedrest.
• Heart valve or heart rhythm disorders that may be associated with formation of blood clots.
• Diabetes affecting your circulation.
• Headaches with neurological symptoms.
• Uncontrolled high blood pressure.
• Allergy or hypersensitivity to any of the components of levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets. Tell your healthcare provider if you have had any of these conditions. Your healthcare provider can recommend another method of birth control. You should not take the pill if you take any Hepatitis C drug combination containing ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, with or without dasabuvir. This may increase levels of the liver enzyme “alanine aminotransferase” (ALT) in the blood. OTHER CONSIDERATIONS BEFORE TAKING ORAL CONTRACEPTIVES Tell your healthcare provider if you or any family member has ever had:
• Breast nodules, fibrocystic disease of the breast, an abnormal breast X-ray or mammogram.
• Diabetes.
• Elevated cholesterol or triglycerides.
• High blood pressure.
• A tendency to form blood clots.
• Migraine or other headaches or epilepsy.
• Depression.
• Gallbladder, liver, heart, or kidney disease.
• History of scanty or irregular menstrual periods. Women with any of these conditions should be checked often by their healthcare provider if they choose to use oral contraceptives. Also, be sure to inform your healthcare provider if you smoke or are on any medications. Although cardiovascular disease risks may be increased with oral contraceptive use in healthy, nonsmoking women over 40 (even with the newer low-dose formulations), there are also greater potential health risks associated with pregnancy in older women. RISKS OF TAKING ORAL CONTRACEPTIVES 1. Risks of developing blood clots Blood clots and blockage of blood vessels are the most serious side effects of taking oral contraceptives and can cause death or serious disability. In particular, a clot in the legs can cause thrombophlebitis and a clot that travels to the lungs can cause a sudden blocking of the vessel carrying blood to the lungs. Rarely, clots occur in the blood vessels of the eye and may cause blindness, double vision, or impaired vision. Users of combination oral contraceptives have a higher risk of developing blood clots compared to non-users. This risk is highest during the first year of combination oral contraceptives use. If you take oral contraceptives and need elective surgery, need to stay in bed for a prolonged illness or injury, or have recently delivered a baby, you may be at risk of developing blood clots. You should consult your healthcare provider about stopping oral contraceptives three to four weeks before surgery and not taking oral contraceptives for two weeks after surgery or during bed rest. You should also not take oral contraceptives soon after delivery of a baby or after a midtrimester pregnancy termination. It is advisable to wait for at least four weeks after delivery if you are not breast-feeding. If you are breastfeeding, you should wait until you have weaned your child before using the pill. (See also the section While breastfeeding in GENERAL PRECAUTIONS . ) The risk of blood clots is greater in users of combination oral contraceptives compared to nonusers. This risk may be higher in users of high-dose pills (those containing 50 mcg or more of estrogen) and may also be greater with longer use. In addition, some of these increased risks may continue for a number of years after stopping combination oral contraceptives. The risk of abnormal blood clotting increases with age in both users and nonusers of combination oral contraceptives, but the increased risk from the oral contraceptive appears to be present at all ages. The excess risk of blood clots is highest during the first year a woman ever uses a combined oral contraceptive. This increased risk is lower than blood clots associated with pregnancy. The use of combination oral contraceptives also increases the risk of other clotting disorders, including heart attack and stroke. Blood clots in veins cause death in 1% to 2% of cases. The risk of clotting is further increased in women with other conditions. Examples include: smoking, high blood pressure, abnormal lipid levels, certain inherited or acquired clotting disorders, obesity, surgery or injury, recent delivery or second trimester abortion, prolonged inactivity or bed rest. If possible, combination oral contraceptives should be stopped before surgery and during prolonged inactivity or bedrest. Cigarette smoking increases the risk of serious cardiovascular events. This risk increases with age and amount of smoking and is quite pronounced in women over 35. Women who use combination oral contraceptives should be strongly advised not to smoke. If you smoke you should talk to your healthcare professional before taking combination oral contraceptives. 2. Heart attacks and strokes Oral contraceptives may increase the tendency to develop strokes or transient ischemic attacks (blockage or rupture of blood vessels in the brain) and angina pectoris and heart attacks (blockage of blood vessels in the heart). Any of these conditions can cause death or serious disability. Smoking greatly increases the possibility of suffering heart attacks and strokes. Furthermore, smoking and the use of oral contraceptives greatly increase the chances of developing and dying of heart disease. Women with migraine (especially migraine/headache with neurological symptoms) who take oral contraceptives also may be at higher risk of stroke and must not use combination oral contraceptives (see section WHO SHOULD NOT TAKE ORAL CONTRACEPTIVES ). 3. Gallbladder disease Oral contraceptive users probably have a greater risk than nonusers of having gallbladder disease, although this risk may be related to pills containing high doses of estrogens. Oral contraceptives may worsen existing gallbladder disease or accelerate the development of gallbladder disease in women previously without symptoms. 4. Liver tumors In rare cases, oral contraceptives can cause benign but dangerous liver tumors. These benign liver tumors can rupture and cause fatal internal bleeding. In addition, a possible but not definite association has been found with the pill and liver cancers in two studies in which a few women who developed these very rare cancers were found to have used oral contraceptives for long periods. However, liver cancers are extremely rare. The chance of developing liver cancer from using the pill is thus even rarer. 5. Risk of Cancer It is not known if hormonal birth control pills cause breast cancer. Some studies, but not all, suggest that there could be a slight increase in the risk of breast cancer among current users with longer duration of use. If you have breast cancer now, or have had it in the past, do not use hormonal birth control because some breast cancers are sensitive to hormones. Some studies have found an increase in the incidence of cancer of the cervix in women who use oral contraceptives. However, this finding may be related to factors other than the use of oral contraceptives. 6. Lipid Metabolism and Pancreatitis There have been reports of increases of blood cholesterol and triglycerides in users of combination oral contraceptives. Increases in triglycerides have led to inflammation of the pancreas (pancreatitis) in some cases. ESTIMATED RISK OF DEATH FROM A BIRTH-CONTROL METHOD OR PREGNANCY All methods of birth control and pregnancy are associated with a risk of developing certain diseases which may lead to disability or death. An estimate of the number of deaths associated with different methods of birth control and pregnancy has been calculated and is shown in the following table. ANNUAL NUMBER OF BIRTH-RELATED OR METHOD-RELATED DEATHS ASSOCIATED WITH CONTROL OF FERTILITY PER 100,000 NONSTERILE WOMEN, BY FERTILITY-CONTROL METHOD AND ACCORDING TO AGE * Deaths are birth related ** Deaths are method related Method of control and outcome 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 34 35 - 39 40 - 44 No fertility-control methods * 7.0 7.4 9.1 14.8 25.7 28.2 Oral contraceptives nonsmoker ** 0.3 0.5 0.9 1.9 13.8 31.6 Oral contraceptives smoker ** 2.2 3.4 6.6 13.5 51.1 117.2 IUD ** 0.8 0.8 1.0 1.0 1.4 1.4 Condom * 1.1 1.6 0.7 0.2 0.3 0.4 Diaphragm/spermicide * 1.9 1.2 1.2 1.3 2.2 2.8 Periodic abstinence * 2.5 1.6 1.6 1.7 2.9 3.6 In the above table, the risk of death from any birth-control method is less than the risk of childbirth, except for oral contraceptive users over the age of 35 who smoke and pill users over the age of 40 even if they do not smoke. It can be seen in the table that for women aged 15 to 39, the risk of death was highest with pregnancy (7 to 26 deaths per 100,000 women, depending on age). Among pill users who do not smoke, the risk of death was always lower than that associated with pregnancy for any age group, except for those women over the age of 40, when the risk increases to 32 deaths per 100,000 women, compared to 28 associated with pregnancy at that age. However, for pill users who smoke and are over the age of 35, the estimated number of deaths exceeds those for other methods of birth control. If a woman is over the age of 40 and smokes, her estimated risk of death is four times higher (117/100,000 women) than the estimated risk associated with pregnancy (28/100,000 women) in that age group. The suggestion that women over 40 who do not smoke should not take oral contraceptives is based on information from older high-dose pills. An Advisory Committee of the FDA discussed this issue in 1989 and recommended that the benefits of oral contraceptive use by healthy, nonsmoking women over 40 years of age may outweigh the possible risks. Older women, as all women, who take oral contraceptives, should take an oral contraceptive which contains the least amount of estrogen and progestogen that is compatible with the individual patient needs. WARNING SIGNALS If any of these adverse effects occur while you are taking oral contraceptives, call your healthcare provider immediately:
• Sharp chest pain, coughing of blood, or sudden shortness of breath (indicating a possible clot in the lung).
• Pain in the calf (indicating a possible clot in the leg).
• Crushing chest pain or heaviness in the chest (indicating a possible heart attack).
• Sudden severe headache or vomiting, dizziness or fainting, disturbances of vision or speech, weakness, or numbness in an arm or leg (indicating a possible stroke).
• Sudden partial or complete loss of vision (indicating a possible clot in the eye).
• Breast lumps (indicating possible breast cancer or fibrocystic disease of the breast; ask your healthcare provider to show you how to examine your breasts).
• Severe pain or tenderness in the stomach area (indicating a possibly ruptured liver tumor).
• Difficulty in sleeping, weakness, lack of energy, fatigue, or change in mood (possibly indicating severe depression).
• Jaundice or a yellowing of the skin or eyeballs, accompanied frequently by fever, fatigue, loss of appetite, dark-colored urine, or light-colored bowel movements (indicating possible liver problems). SIDE EFFECTS OF ORAL CONTRACEPTIVES 1. Unscheduled or breakthrough vaginal bleeding or spotting Unscheduled vaginal bleeding or spotting may occur while you are taking the pills. Unscheduled bleeding may vary from slight staining between menstrual periods to breakthrough bleeding which is a flow much like a regular period. Unscheduled bleeding occurs most often during the first few months of oral contraceptive use, but may also occur after you have been taking the pill for some time. Such bleeding may be temporary and usually does not indicate any serious problems. It is important to continue taking your pills on schedule. If the bleeding occurs in more than one cycle or lasts for more than a few days, talk to your healthcare provider. 2. Contact lenses If you wear contact lenses and notice a change in vision or an inability to wear your lenses, contact your healthcare provider. 3. Fluid retention Oral contraceptives may cause edema (fluid retention) with swelling of the fingers or ankles and may raise your blood pressure. If you experience fluid retention, contact your healthcare provider. 4. Melasma A spotty darkening of the skin is possible, particularly of the face. 5. Other side effects Other side effects may include nausea, breast tenderness, change in appetite, headache, nervousness, depression, dizziness, loss of scalp hair, rash, vaginal infections, inflammation of the pancreas, and allergic reactions. If any of these side effects bother you, call your healthcare provider. GENERAL PRECAUTIONS 1. Missed periods and use of oral contraceptives before or during early pregnancy. There may be times when you may not menstruate regularly after you have completed taking a cycle of pills. If you have taken your pills regularly and miss one menstrual period, continue taking your pills for the next cycle but be sure to inform your healthcare provider before doing so. If you have not taken the pills daily as instructed and missed a menstrual period, or if you missed two consecutive menstrual periods, you may be pregnant. Check with your healthcare provider …