لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و فروس بیس گلیسینات

Minzoya™ برای استفاده توسط زنان دارای پتانسیل باروری برای جلوگیری از بارداری نشان داده شده است. Minzoya یک COC پروژسترون/استروژن است که برای زنان دارای پتانسیل باروری برای جلوگیری از بارداری استفاده می شود.

Minzoya (قرص لوونورژسترول و اتینیل استرادیول USP و قرص فروس بیس گلیسینات) در کارت تالی جمع و جور 28 قرصی با: 21 قرص دو محدب گرد سفید تا مایل به سفید (فعال)، با برجسته کردن "J3" در یک طرف و ساده در طرف دیگر موجود است. و هر کدام حاوی لوونورژسترول 0.1 میلی گرم و اتینیل استرادیول 0.02 میلی گرم 7 قرص روکش دار دو محدب گرد رنگ آبی (غیرفعال)، با علامت "J4" در یک طرف و ساده در طرف دیگر حاوی فروس بیس گلیسینات 36.5 میلی گرم. قرص های فروس بیس گلیسینات هیچ هدف درمانی ندارند. Minzoya از 28 قرص به ترتیب زیر تشکیل شده است: 21 قرص سفید تا مایل به سفید (فعال)، هر کدام حاوی 0.1 میلی گرم لوونورژسترل و 0.02 میلی گرم اتینیل استرادیول. 7 قرص آبی (دارونما غیر فعال) هر کدام حاوی فروس بیس گلیسینات 36.5 میلی گرم. قرص های فروس بیس گلیسینات هیچ هدف درمانی ندارند. (3)

مصرف مینزویا در زنانی که به شرایط زیر مبتلا هستند یا مبتلا هستند منع مصرف دارد:

• خطر بالای بیماری ترومبوتیک شریانی یا وریدی. به عنوان مثال می توان به زنانی اشاره کرد که به این موارد معروف هستند: - اگر بالای 35 سال دارند سیگار می کشند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. - در حال حاضر یا در گذشته ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریه داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. - هیپرانعقادی های ارثی یا اکتسابی داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. - بیماری عروق مغزی دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. - مبتلا به بیماری عروق کرونر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. - بیماری های دریچه ای ترومبوژنیک یا ریتم ترومبوژنیک قلب (به عنوان مثال، اندوکاردیت باکتریایی تحت حاد همراه با بیماری دریچه ای، یا فیبریلاسیون دهلیزی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. - فشار خون بالا کنترل نشده دارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. - مبتلا به دیابت با بیماری عروقی هستید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. - سردردهایی با علائم عصبی کانونی داشته باشید یا سردردهای میگرنی همراه با اورا داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• زنان بالای 35 سال با هر سردرد میگرنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• تومورهای کبدی، خوش خیم یا بدخیم، یا بیماری کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خونریزی غیر طبیعی رحمی تشخیص داده نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• بارداری، زیرا دلیلی برای استفاده از COCها در دوران بارداری وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].
• تشخیص فعلی یا سابقه سرطان سینه، که ممکن است به هورمون حساس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].
• حساسیت به هر یک از اجزاء.
• استفاده از ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی ombitasvir/paritaprevir/ritonavir، با یا بدون داسابوویر، به دلیل پتانسیل افزایش ALT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. خطر بالای بیماری‌های ترومبوتیک شریانی یا وریدی (4) تومورهای کبدی یا بیماری‌های کبدی (4) خونریزی غیرطبیعی رحمی تشخیص داده نشده (4) بارداری (4) سرطان سینه (4) حساسیت بیش از حد به هر یک از مؤلفه‌ها (4) تجویز همزمان با ویروس هپاتیت ویریتون یا ترکیبات دارویی حاوی ویروس هپاتیت/ویرپاریت/ویریتون C داسابوویر (4)

برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری هورمونی یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. داروها یا فرآورده‌های گیاهی که آنزیم‌های خاصی از جمله CYP3A4 را القا می‌کنند، ممکن است اثربخشی COCs را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. به بیماران توصیه کنید که از یک روش پشتیبان یا روش جایگزین پیشگیری از بارداری در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند (7.1).

7.1 اثرات سایر داروها بر داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی مواد کاهش غلظت پلاسمایی COCها و کاهش بالقوه اثر COCها داروها یا محصولات گیاهی که آنزیم‌های خاصی را القا می‌کنند، از جمله سیتوکروم P450 3A4 (ممکن است غلظت CYP3A4 را کاهش دهد) اثربخشی COCها یا افزایش خونریزی پیشروی. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثر داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از فنی توئین، باربیتورات ها، کاربامازپین، بوزنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین، ریفامپیسین، توپیرامات، ریفابوتین، روفینامید، آپپریپیتانت، و محصولات حاوی سنت جان ورت. تداخلات بین داروهای ضد بارداری هورمونی و سایر داروها ممکن است منجر به خونریزی و/یا شکست پیشگیری از بارداری شود. به زنان توصیه کنید که از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی همراه با COC استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. کولسولام: نشان داده شده است که کولسولام، یک جداکننده اسیدهای صفراوی، که همراه با یک COC تجویز می شود، AUC اتینیل استرادیول (EE) را کاهش می دهد. تداخل دارویی بین داروی ضدبارداری و کولسولام زمانی که دو فرآورده دارویی با فاصله 4 ساعت از هم تجویز شدند کاهش یافت. مواد افزایش دهنده غلظت پلاسمایی COCها مصرف همزمان آتورواستاتین یا روزوواستاتین و برخی COCهای حاوی EE باعث افزایش AUC برای EE تقریباً 20 تا 25٪ می شود. اسید اسکوربیک و استامینوفن ممکن است غلظت EE پلاسما را افزایش دهند، احتمالاً با مهار کونژوگه. مهارکننده‌های CYP3A4، مانند ایتراکونازول، وریکونازول، فلوکونازول، آب گریپ فروت یا کتوکونازول ممکن است غلظت هورمون‌های پلاسما را افزایش دهند. ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) / ویروس هپاتیت C (HCV) مهارکننده‌های پروتئاز و مهارکننده‌های غیرنوکلئوزیدی معکوس ترانس کریپتاز تغییرات قابل‌توجه (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و/یا پروژسترون در برخی موارد تجویز همزمان با HIV/HCV proverses و غیرهی‌بیت‌آز مشاهده شده است. مهارکننده ها (کاهش [به عنوان مثال، نلفیناویر، ریتوناویر، داروونویر/ریتوناویر، (فوس) آمپرناویر/ریتوناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، تیپراناویر/ریتوناویر، بوسپروویر، تلاپرویر، نویسیراپین و افاویرنز] یا افزایش می‌یابد [به عنوان مثال، ایندیناویر، آتازاناویر/ریتوناویر و اتراویرین]).

7.2 اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی EE ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات (مانند سیکلوسپورین، پردنیزولون، تئوفیلین، تیزانیدین و وریکونازول) را مهار کرده و غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهند. نشان داده شده است که داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی غلظت پلاسمایی استامینوفن، اسید کلوفیبریک، مورفین، اسید سالیسیلیک، تمازپام و لاموتریژین را کاهش می دهند. کاهش قابل توجهی در غلظت پلاسمایی لاموتریژین نشان داده شده است که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین های تیروئیدی با استفاده از COC ها افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید].

7.3 مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - افزایش آنزیم های کبدی از مصرف همزمان قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات با ترکیبات دارویی HCV حاوی اومبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، به دلیل پتانسیل های داسابوویر و واریون ها خودداری کنید. 5.3)].

7.4 تداخل با آزمایشات آزمایشگاهی استفاده از استروئیدهای ضد بارداری ممکن است بر نتایج برخی از آزمایشات آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال تأثیر بگذارد.

واکنش‌های جانبی جدی زیر با استفاده از COC در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: رویدادهای جدی قلبی عروقی و سکته مغزی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]] رویدادهای عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] بیماری کبدی [به هشدارهای قبلی گزارش شده] (نگاه کنید به هشدارهای قبلی و 5). کاربران COC عبارتند از: خونریزی نامنظم رحم تهوع حساسیت پستان سردرد عوارض جانبی رایج (2% زنان): سردرد (14%)، متروراژی (8%)، دیسمنوره و حالت تهوع (هر کدام 7%)، درد شکم و درد پستان (هر کدام 4%)، بی‌حسی عاطفی و آکنه (هر کدام 3% asisorr) هر کدام) ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc. در 1-800-399-2561 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در یک کارآزمایی بالینی با قرص لوونورژسترل 0.1 میلی‌گرم و اتینیل استرادیول 0.02 میلی‌گرم، در مجموع 1477 زن سالم با استعداد باروری ثبت‌نام شدند و 7870 چرخه مواجهه داشتند. از این تعداد، 792 نفر 6 دوره درمان را تکمیل کرده بودند. زنان در محدوده سنی 17 تا 49 سال و 87 درصد قفقازی بودند. عوارض جانبی شایع (≥ 2٪ از زنان) سردرد (14٪) متروراژی (8٪) دیسمنوره (7٪) تهوع (7٪) درد شکم (4٪) درد پستان (4٪) بی ثباتی عاطفی (3٪) آکنه (3٪) افسردگی (2٪) آمنوره (2٪) آمنوره (2٪٪) 3 مونیلیازیس واژن (2٪) گزارش مونیلیاز واژینال (1٪) بود. از مطالعه به دلیل عوارض جانبی. شایع ترین آنها به دلیل سردرد و متروراژی (هر کدام 1%) بود. سایر عوارض جانبی که در کمتر از 1 درصد از افرادی که مصرف را قطع کردند رخ می دهد شامل آمنوره، افسردگی، ناتوانی عاطفی، فشار خون بالا، آکنه، منوراژی، حالت تهوع، کلسترول بالا، افزایش وزن، دیسمنوره و نفخ است. تمام دلایل دیگر برای قطع مصرف توسط 3 نفر یا کمتر گزارش شده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی پنج مطالعه که خطر سرطان سینه را بین مصرف کنندگان همیشه (استفاده فعلی یا گذشته) COCها و کسانی که هرگز از COCها استفاده نکرده بودند، مقایسه کردند، هیچ ارتباطی بین استفاده از COCها و خطر ابتلا به سرطان پستان گزارش نکردند، با تخمین اثر از 0.90 تا 1.12 (شکل 1). سه مطالعه خطر ابتلا به سرطان سینه را بین مصرف کنندگان فعلی یا اخیر COC (کمتر از 6 ماه از آخرین استفاده) و هرگز مصرف کنندگان COC مقایسه کردند (شکل 1). یکی از این مطالعات هیچ ارتباطی بین خطر سرطان سینه و مصرف COC گزارش نکرد. دو مطالعه دیگر افزایش خطر نسبی 1.19 تا 1.33 را با استفاده فعلی یا اخیر نشان دادند. هر دوی این مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را با استفاده فعلی طولانی‌تر نشان دادند، با خطرات نسبی از 1.03 با کمتر از یک سال استفاده از COC تا تقریباً 1.4 با بیش از 8 تا 10 سال استفاده از COC. شکل 1. مطالعات مربوطه در مورد خطر سرطان سینه با داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی عوارض جانبی دارویی اضافی زیر از تجربه جهانی پس از بازاریابی با قرص لوونورژسترل 0.1 میلی گرم و اتینیل استرادیول 0.02 میلی گرم گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: درد قفسه سینه، تنگی نفس، تپش قلب اختلالات گوارشی: درد شکمی، تهوع، استفراغ، اسهال اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: درد قفسه سینه، خستگی، درد، کسالت، درد محل تزریق یا اریتم، احساس غیرطبیعی، تب، تشدید شرایط، آستنی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله خارش، بثورات، کهیر، آسیب اریتم، مسمومیت و آسیب های عضلانی مرتبط: کاهش وزن بدن: اختلالات: درد در اندام ها، آرترالژی، کمردرد، اسپاسم عضلانی اختلالات سیستم عصبی: سردرد، میگرن، سرگیجه، کم هوشی، پارستزی اختلالات روانی: افسردگی، بی خوابی، اضطراب اختلالات سیستم تناسلی و پستان: متروراژی، منوراژین، خونریزی شدید واژگون، منوراژین اختلالات قفسه سینه و مدیاستن: نازوفارنژیت، سرفه اختلالات و اختلالات خواب: خواب آلودگی: اختلالات عروقی: ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه شکل 1

هیچ گزارشی از عوارض جدی ناشی از مصرف بیش از حد داروهای ضد بارداری خوراکی، از جمله مصرف توسط کودکان، گزارش نشده است. مصرف بیش از حد ممکن است باعث خونریزی قطع مصرف در زنان و حالت تهوع شود.

مادران شیرده: استفاده از روش های دیگر پیشگیری از بارداری را توصیه کنند. Minzoya می تواند تولید شیر را کاهش دهد. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات در بارداری منع مصرف دارند زیرا دلیلی برای استفاده از داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (CHCs) در بارداری وجود ندارد. در صورت وقوع بارداری، مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات را قطع کنید. بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها، خطر نقص مادرزادی در فرزندان زنانی که به طور ناخواسته در اوایل بارداری از COC استفاده می‌کنند، کم است یا اصلاً افزایش نمی‌یابد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیز خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض COC ها قبل از لقاح یا در اوایل بارداری پیدا نکرده اند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ضد بارداری های هورمونی ترکیبی (CHCs) و/یا متابولیت ها در شیر انسان و در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند وجود دارد. CHC ها، از جمله قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات، می توانند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهند. این کاهش می‌تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از اینکه شیردهی به خوبی تثبیت شد، کمتر اتفاق می‌افتد. در صورت امکان، به زن شیرده توصیه کنید تا از سایر روش های پیشگیری از بارداری تا زمان قطع شیردهی استفاده کند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بی‌گلیسینات و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص‌های لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص‌های فروس بی‌گلیسینات مادری در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی قرص های لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص های فروس بیس گلیسینات در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی در نوجوانان زیر 18 سال پس از بلوغ مشابه با مصرف کنندگان 18 سال و بالاتر باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود.

8.5 مصرف سالمندان قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات در زنان یائسه مطالعه نشده است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد.

8.7 اختلال کبدی فارماکوکینتیک قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات در زنان مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، هورمون های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضعیف متابولیزه شوند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC حذف نشود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

خلاصه خطر قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات در بارداری منع مصرف دارند زیرا دلیلی برای استفاده از داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (CHCs) در بارداری وجود ندارد. در صورت وقوع بارداری، مصرف قرص لوونورژسترل و اتینیل استرادیول و قرص فروس بیس گلیسینات را قطع کنید. بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها، خطر نقص مادرزادی در فرزندان زنانی که به طور ناخواسته در اوایل بارداری از COC استفاده می‌کنند، کم است یا اصلاً افزایش نمی‌یابد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیز خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض COC ها قبل از لقاح یا در اوایل بارداری پیدا نکرده اند.

Safety and efficacy of levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets and ferrous bisglycinate tablets have been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same in post-pubertal adolescents under the age of 18 years as for users 18 years and older. Use of this product before menarche is not indicated.

Levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets and ferrous bisglycinate tablets has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population.

Minzoya (levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets USP and ferrous bisglycinate tablets) provides an oral contraceptive regimen consisting of 21 white to off-white active tablets and 7 blue inactive tablets. 21 white to off-white active tablets each containing 0.1 mg of levonorgestrel, 13-Ethyl-17-hydroxy- 18,19-dinor-17 α-pregn-4-en-20-yn-3-one, a totally synthetic progestogen, and 0.02 mg of ethinyl estradiol, 19-norpregna-1,3,5(10)-tien-20-yne-3,17-diol,(17α), an estrogenic compound 7 blue inactive tablets each containing 36.5 mg ferrous bisglycinate The inactive ingredients present in white to off-white active tablet are croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose and povidone. Each inactive blue tablet contains the following inactive ingredients: ferrous bisglycinate (containing citric acid, glycine and iron), colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone, FD&C BLUE #2 aluminium lake, hypromellose, magnesium stearate, maltodextrin, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, povidone and titanium dioxide. Levonorgestrel has the empirical formula of C 21 H 28 O 2 and the molecular weight of 312.45, and ethinyl estradiol has the empirical formula of C 20 H 24 O 2 and the molecular weight of 296.4. The molecular structures are provided below: Levonorgestrel USP and Ethinyl Estradiol USP

12.1 Mechanism of Action COCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation. Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

12.2 Pharmacodynamics No specific pharmacodynamics studies were conducted with Minzoya.

12.3 Pharmacokinetics Absorption No specific investigation of the absolute bioavailability of levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets in humans has been conducted. However, literature indicates that levonorgestrel is rapidly and completely absorbed after oral administration (bioavailability about 100%) and is not subject to first-pass metabolism. Ethinyl estradiol is rapidly and almost completely absorbed from the gastrointestinal tract but, due to first-pass metabolism in gut mucosa and liver, the bioavailability of ethinyl estradiol is between 38% and 48%. After a single dose of two levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets to 34 women under fasting conditions, the mean (± SD) plasma area under the concentration time curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of levonorgestrel were 41.7 ± 18.0 ng * hour/mL and 4.4 ± 1.8 ng/mL, respectively, with a median time to maximum concentration (T max ) of 1.0 hours. The mean (±SD) plasma AUC and C max of ethinyl estradiol were 1167 ± 367 pg * hour/mL and 115 ± 37 pg/mL, respectively, with a median T max of 1.5 hours. The plasma levonorgestrel and ethinyl estradiol pharmacokinetic profiles following a single dose of two levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets are shown in Figure 2. Figure 2: Mean (SD) Levonorgestrel and Ethinyl Estradiol Plasma Concentrations in 34 Subjects receiving two Levonorgestrel and Ethinyl Estradiol Tablets (0.1 mg/0.02 mg) from Minzoya Distribution Levonorgestrel in serum is primarily bound to SHBG. Ethinyl estradiol is about 97% bound to plasma albumin. Ethinyl estradiol does not bind to SHBG, but induces SHBG synthesis. Metabolism Levonorgestrel: The most important metabolic pathway occurs in the reduction of the Δ4-3-oxo group and hydroxylation at positions 2α, 1β, and 16β, followed by conjugation. Most of the metabolites that circulate in the blood are sulfates of 3α, 5β-tetrahydro-levonorgestrel, while excretion occurs predominantly in the form of glucuronides. Some of the parent levonorgestrel also circulates as 17β- sulfate. Metabolic clearance rates may differ among individuals by several-fold, and this may account in part for the wide variation observed in levonorgestrel concentrations among users. Ethinyl Estradiol: Cytochrome P450 enzymes (CYP3A4) in the liver are responsible for the 2-hydroxylation that is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. Levels of Cytochrome P450 (CYP3A) vary widely among individuals and can explain the variation in rates of ethinyl estradiol 2-hydroxylation. Ethinyl estradiol is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates, and undergoes enterohepatic circulation. Excretion The elimination half-life for levonorgestrel is approximately 34 ± 14 hours following a single dose. Levonorgestrel and its metabolites are primarily excreted in the urine (40% to 68%) and about 16% to 48% are excreted in feces. The elimination half-life of ethinyl estradiol is 17 ± 5.7 hours. Figure 2

COCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation. Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

No specific pharmacodynamics studies were conducted with Minzoya.

Absorption No specific investigation of the absolute bioavailability of levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets in humans has been conducted. However, literature indicates that levonorgestrel is rapidly and completely absorbed after oral administration (bioavailability about 100%) and is not subject to first-pass metabolism. Ethinyl estradiol is rapidly and almost completely absorbed from the gastrointestinal tract but, due to first-pass metabolism in gut mucosa and liver, the bioavailability of ethinyl estradiol is between 38% and 48%. After a single dose of two levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets to 34 women under fasting conditions, the mean (± SD) plasma area under the concentration time curve (AUC) and maximum concentration (C max ) of levonorgestrel were 41.7 ± 18.0 ng * hour/mL and 4.4 ± 1.8 ng/mL, respectively, with a median time to maximum concentration (T max ) of 1.0 hours. The mean (±SD) plasma AUC and C max of ethinyl estradiol were 1167 ± 367 pg * hour/mL and 115 ± 37 pg/mL, respectively, with a median T max of 1.5 hours. The plasma levonorgestrel and ethinyl estradiol pharmacokinetic profiles following a single dose of two levonorgestrel and ethinyl estradiol tablets are shown in Figure 2. Figure 2: Mean (SD) Levonorgestrel and Ethinyl Estradiol Plasma Concentrations in 34 Subjects receiving two Levonorgestrel and Ethinyl Estradiol Tablets (0.1 mg/0.02 mg) from Minzoya Distribution Levonorgestrel in serum is primarily bound to SHBG. Ethinyl estradiol is about 97% bound to plasma albumin. Ethinyl estradiol does not bind to SHBG, but induces SHBG synthesis. Metabolism Levonorgestrel: The most important metabolic pathway occurs in the reduction of the Δ4-3-oxo group and hydroxylation at positions 2α, 1β, and 16β, followed by conjugation. Most of the metabolites that circulate in the blood are sulfates of 3α, 5β-tetrahydro-levonorgestrel, while excretion occurs predominantly in the form of glucuronides. Some of the parent levonorgestrel also circulates as 17β- sulfate. Metabolic clearance rates may differ among individuals by several-fold, and this may account in part for the wide variation observed in levonorgestrel concentrations among users. Ethinyl Estradiol: Cytochrome P450 enzymes (CYP3A4) in the liver are responsible for the 2-hydroxylation that is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. Levels of Cytochrome P450 (CYP3A) vary widely among individuals and can explain the variation in rates of ethinyl estradiol 2-hydroxylation. Ethinyl estradiol is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates, and undergoes enterohepatic circulation. Excretion The elimination half-life for levonorgestrel is approximately 34 ± 14 hours following a single dose. Levonorgestrel and its metabolites are primarily excreted in the urine (40% to 68%) and about 16% to 48% are excreted in feces. The elimination half-life of ethinyl estradiol is 17 ± 5.7 hours.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility [see Warnings and Precautions ( 5.12 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Counsel patients on the following information: Cigarette smoking increases the risk of serious cardiovascular events from COC use, and that women who are over 35 years old and smoke should not use COCs [ see Boxed Warning ]. Increased risk of VTE compared to non-users of COCs is greatest after initially starting a COC or restarting (following a 4-week or greater pill-free interval) the same or a different COC [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ]. Minzoya does not protect against HIV-infection (AIDS) and other sexually transmitted diseases. Minzoya is not to be used during pregnancy; if pregnancy occurs during use of Minzoya; instruct the patient to stop further use [ see Use in Specific Populations ( 8.1 ) ]. Take one tablet daily by mouth at the same time every day. Instruct patients what to do in the event pills are missed [ see Dosage and Administration ( 2.3 ) ]. Use a back-up or alternative method of contraception when enzyme inducers are used with Minzoya [ see Drug Interactions ( 7.1 ) ]. COCs may reduce breast milk production; this is less likely to occur if breastfeeding is well established [ see Use in Specific Populations ( 8.2 ) ]. A woman who starts COCs postpartum and who has not yet had a period should use an additional method of contraception until she has taken a white to off-white tablet for 7 consecutive days [ see Dosage and Administration ( 2.2 )]. Amenorrhea may occur. Consider pregnancy in the event of amenorrhea at the time of the first missed period. Rule out pregnancy in the event of amenorrhea in two or more consecutive cycles [ see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ].