لوونورژسترل/اتینیل استرادیول

فقط برای استفاده از طریق پوست (2.2) یک سیستم ترانس درمال TWIRLA (TDS) را هر هفته به مدت سه هفته متوالی اعمال کنید (2.1، 2.2) TWIRLA را در یکی از نقاط زیر اعمال کنید: شکم، باسن یا بالاتنه (به استثنای سینه ها) (2.2) (2.2) TWIRLA را به هیچ وجه برش ندهید.

2.1 نحوه شروع استفاده از TWIRLA به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) مراجعه کنید. سیستم ترانس درمال TWIRLA (TDS) در یک چرخه 28 روزه (چهار هفته) استفاده می شود. یک TDS جدید اعمال می شود و به مدت هفت روز به مدت سه هفته متوالی (هفته های 1، 2 و 3) پوشیده می شود. در طول هفته 4 (هفته بدون TDS)، زمانی که خونریزی ترک انتظار می رود، از TDS استفاده نمی شود. در روز بعد از پایان هفته چهارم، یک چرخه 28 روزه جدید با اعمال TDS جدید آغاز می شود. تحت هیچ شرایطی نباید بیش از 7 روز فاصله بدون TDS بین چرخه های دوز وجود داشته باشد. خونریزی ناگهانی (غیر برنامه ریزی نشده) یا بروز لکه بینی اگر لکه بینی یا خونریزی غیرقابل برنامه ریزی (سریع) رخ داد، به زن دستور دهید که همان رژیم را ادامه دهد. اگر خونریزی مداوم یا طولانی مدت باشد، علل دیگری غیر از TWIRLA را در نظر بگیرید. اگر خونریزی مداوم یا طولانی است، به زن دستور دهید تا با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشورت کند. در صورت تحریک پوست اگر استفاده از TDS منجر به تحریک ناخوشایند شود، TDS ممکن است برداشته شود و یک TDS جدید ممکن است تا "روز تغییر پچ" بعدی در مکان دیگری اعمال شود. فقط یک TDS باید در یک زمان پوشیده شود. هر TDS جدید باید در همان روز هفته اعمال شود. این روز به عنوان "روز تغییر پچ" شناخته می شود. برای مثال، اگر اولین TDS در یکشنبه اعمال شود، تمام TDS بعدی باید در یکشنبه اعمال شود. چندین گزینه برای شروع TDS وجود دارد، و زن باید گزینه ای را که مناسب ترین است انتخاب کند (جدول 1 را ببینید): جدول 1: دستورالعمل‌های تجویز شروع TWIRLA در زنانی که در حال حاضر از روش‌های پیشگیری از بارداری هورمونی استفاده نمی‌کنند شروع روز اول زن باید اولین TDS را در 24 ساعت اول قاعدگی اعمال کند. زن باید هر هفته به مدت سه هفته (در مجموع 21 روز) یک TDS جدید اعمال کند. در هفته چهارم («هفته بدون وصله») از TDS استفاده نمی شود. اگر TDS بعد از 24 ساعت اول قاعدگی اعمال شود، پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) فقط برای 7 روز اول سیکل اول مورد نیاز است. تغییر از روش دیگر پیشگیری از بارداری، پیشگیری از بارداری هورمونی ترکیبی خوراکی (CHC خوراکی) شروع TWIRLA: زن باید چرخه قرص فعلی را کامل کند و اولین TWIRLA TDS را در روزی که چرخه بعدی قرص شروع می‌شود استفاده کند. اگر قاعدگی در عرض یک هفته پس از مصرف آخرین قرص فعال رخ نداد، به زن دستور دهید تا با یک متخصص مراقبت های بهداشتی مشورت کند تا مطمئن شود که حاملگی رخ نداده است. اگر بارداری اتفاق نیفتاده باشد، TWIRLA ممکن است برای پیشگیری از بارداری شروع شود. اگر TWIRLA بیش از یک هفته پس از مصرف آخرین قرص فعال استفاده شود، پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) باید به طور همزمان برای 7 روز اول استفاده از TDS استفاده شود. سیستم ترانس درمال زن باید چرخه فعلی TDS را کامل کند و اولین TWIRLA TDS را در روزی که چرخه بعدی TDS شروع می‌شود، اعمال کند. اگر قاعدگی در عرض یک هفته پس از برداشتن آخرین TDS رخ نداد، به زن دستور دهید با یک متخصص مراقبت های بهداشتی مشورت کند تا مطمئن شود که حاملگی رخ نداده است. اگر بارداری اتفاق نیفتاده باشد، TWIRLA ممکن است برای پیشگیری از بارداری شروع شود. اگر TWIRLA بیش از یک هفته پس از برداشتن آخرین TDS اعمال شود، پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) باید به طور همزمان برای 7 روز اول استفاده از TDS استفاده شود. حلقه واژینال زن باید چرخه حلقه واژینال فعلی را تکمیل کند و اولین TWIRLA TDS را در روزی که حلقه واژینال بعدی به طور معمول وارد می شود، اعمال کند. اگر قاعدگی در عرض یک هفته پس از برداشتن آخرین حلقه واژن اتفاق نیفتاد، به زن دستور دهید با یک متخصص مراقبت های بهداشتی مشورت کند تا مطمئن شود که حاملگی رخ نداده است. اگر بارداری اتفاق نیفتاده باشد، TWIRLA ممکن است برای پیشگیری از بارداری شروع شود. اگر TWIRLA بیش از یک هفته پس از برداشتن آخرین حلقه واژینال استفاده شود، پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) باید به طور همزمان برای 7 روز اول استفاده از TDS استفاده شود. تزریق زن باید اولین TDS را در روزی که تزریق بعدی به طور معمول انجام می شود اعمال کند. سیستم داخل رحمی (IUS) زن باید اولین TDS را در روز برداشتن IUS اعمال کند. ایمپلنت زن باید اولین TDS را در روز برداشتن ایمپلنت اعمال کند. قرص فقط پروژسترون زن باید اولین TDS را در روزی که چرخه بعدی قرص فقط پروژسترون شروع می شود استفاده کند. استفاده بعد از سقط جنین یا سقط جنین: TWIRLA ممکن است بلافاصله برای پیشگیری از بارداری در 5 روز اول پس از سقط کامل سه ماهه اول یا سقط جنین بدون پیشگیری اضافی از بارداری شروع شود. اگر بیش از 5 روز از سقط جنین یا سقط جنین سه ماهه اول گذشته باشد، باید به زن توصیه شود از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم‌کش یا دیافراگم و اسپرم‌کش) استفاده کند و دستورالعمل‌های شروع TWIRLA را برای اولین بار دنبال کند. تخمک گذاری ممکن است در عرض 10 روز پس از سقط جنین یا سقط جنین رخ دهد. TWIRLA نباید زودتر از 4 هفته پس از سقط جنین سه ماهه دوم یا سقط جنین به دلیل افزایش خطر ترومبوآمبولی شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده از TWIRLA بعد از زایمان: برای زنانی که ترجیح می دهند از شیر مادر خودداری کنند، با توجه به افزایش خطر ترومبوآمبولی، TWIRLA را زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع نکنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. اگر خانمی بعد از زایمان شروع به استفاده از TWIRLA کرد و هنوز پریود نشده است، احتمال تخمک گذاری و بارداری را در نظر بگیرید. اگر زن باردار نیست، به او آموزش دهید که از روش های پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) برای 7 روز اول استفاده از TDS استفاده کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید.

2.2 دستورالعمل های کاربردی مهم به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل های استفاده) مراجعه کنید. TWIRLA TDS یک بار در هفته به مدت سه هفته اعمال می شود. هر TWIRLA TDS باید به مدت یک هفته پوشیده شود. به زنان آموزش دهید که در هر زمان فقط یک TWIRLA TDS بپوشند. برای دستیابی به حداکثر اثربخشی پیشگیری از بارداری، TWIRLA باید دقیقاً طبق دستورالعمل استفاده شود. زمانی که برنامه TDS با تأخیر/از دست رفتن یا زمانی که TDS اشتباه اعمال شود، ممکن است میزان شکست افزایش یابد. TWIRLA را روی پوست تمیز، خشک و دست نخورده در محل استفاده انتخاب شده بمالید. محل های استفاده عبارتند از: شکم، باسن یا بالاتنه (به استثنای سینه ها). هنگام اعمال TWIRLA TDS جدید، TDS جدید را مستقیماً روی سایت TDS قبلی اعمال نکنید. TWIRLA را روی پوستی که در معرض پودر، روغن، مرطوب کننده یا لوسیون قرار گرفته است، استفاده نکنید. به خانم ها توصیه کنید که به طور معمول از مقدار زیادی لوسیون یا روغن بدن در محل های استفاده استفاده نکنند. قرار گرفتن طولانی مدت در معرض آب ممکن است با چسبندگی TWIRLA تداخل ایجاد کند. به هیچ وجه TWIRLA را قطع یا تغییر ندهید، کل TDS باید اعمال شود. اگر TWIRLA TDS بریده شود یا آسیب ببیند یا اندازه آن تغییر کند، ممکن است اثر ضد بارداری مختل شود. اگر TWIRLA TDS در لبه‌ها بلند شد، TWIRLA را با فشار محکم و صاف کردن لبه‌های سیستم دوباره وصل کنید. اگر TWIRLA به طور کامل جدا شد، TWIRLA TDS جدا شده را دوباره اعمال کنید. TWIRLA را با تا زدن TDS استفاده شده دور بیندازید تا قسمت چسب به خودش بچسبد و با خیال راحت در سطل زباله بیندازید. مدیریت جداشدگی جزئی یا کامل TDS (به جدول 2 مراجعه کنید) TWIRLA TDS باید به طور ایمن به پوست بچسبد تا به درستی کار کند. قرار گرفتن در معرض آب طولانی مدت ممکن است پایبندی TDS را به خطر بیندازد. در نتیجه، باید به زن آموزش داده شود که TDS را از نظر جدا شدن جزئی یا کامل TDS نه تنها روزانه بلکه پس از قرار گرفتن طولانی مدت در آب بررسی کند. اگر TDS به طور جزئی یا کامل جدا شود و جدا بماند، ممکن است تحویل دارو ناکافی رخ دهد. جدا شدن جزئی TDS باید برطرف شود زیرا می تواند منجر به گیر افتادن TDS روی لباس و جدا شدن آن شود. اگر TDS دیگر چسبنده نیست، اگر به خودش یا سطح دیگری چسبیده است، و/یا اگر مواد دیگری به آن چسبیده است، زن نباید سعی کند دوباره آن را اعمال کند. اگر لبه TDS بلند شود: زن باید با کف دست به مدت 10 ثانیه محکم روی TDS فشار دهد و مطمئن شود که کل TDS به پوست او چسبیده است. سپس انگشتان خود را روی کل سطح بکشید تا هر گونه چین و چروک در اطراف لبه های TDS صاف شود. اگر لبه بلند شده TDS پس از تلاش مجدد به طور کامل نچسبد، TDS باید برداشته شود و یک TDS جایگزین جدید اعمال شود. TDS را به پوست نچسبانید یا نپیچانید یا از TDS که تا حدی به لباس چسبیده است دوباره استفاده نکنید. اگر TDS خاموش یا نیمه خاموش بوده است: برای کمتر از یک روز، زن باید سعی کند دوباره آن را اعمال کند. اگر TDS به طور کامل نچسبید، فوراً یک TDS جدید اعمال کنید. نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست و "روز تغییر پچ" به همان صورت باقی می ماند. برای بیش از یک روز یا در صورت عدم اطمینان از بازه زمانی، ممکن است زن از بارداری محافظت نشود. برای کاهش این خطر، یک TDS جدید اعمال کنید و یک چرخه 4 هفته ای جدید را شروع کنید. زن اکنون یک "روز تغییر پچ" جدید خواهد داشت و باید از روش های پیشگیری غیر هورمونی پشتیبان (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) برای 7 روز اول چرخه جدید استفاده کند.

2.3 دوزهای از دست رفته به زنان در مورد نحوه رسیدگی به دوزهای فراموش شده (مثلاً استفاده از دست رفته یا تأخیر افتاده TDS) و پیروی از دستورالعمل های دوز ارائه شده در برچسب بیمار مورد تایید FDA را آموزش دهید. فراموش کردن تغییر TDS: در شروع هر چرخه TDS (هفته 1/روز 1): زن ممکن است در برابر بارداری محافظت نشود. زن باید به محض یادآوری اولین TDS چرخه جدید خود را اعمال کند و این به "روز تغییر پچ" و "روز 1" جدید چرخه تبدیل می شود. زن باید در 7 روز اول سیکل جدید از روش های پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش یا دیافراگم و اسپرم کش) استفاده کند. در اواسط چرخه TDS (هفته 2/روز 8 یا هفته 3/روز 15)، به مدت 1 یا 2 روز (تا 48 ساعت): زن باید فوراً یک TDS جدید اعمال کند. TDS بعدی باید در "روز تغییر پچ" معمول اعمال شود. نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست. برای بیش از 2 روز (48 ساعت یا بیشتر): زن ممکن است در برابر بارداری محافظت نشود. زن باید چرخه پیشگیری از بارداری فعلی را متوقف کند و بلافاصله با گذاشتن TDS جدید یک سیکل چهار هفته ای جدید را شروع کند. اکنون این یک "روز تغییر وصله" جدید و یک "روز 1" جدید از چرخه است. پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی باید به مدت 7 روز استفاده شود. در پایان چرخه TDS هفته 3 (روز 22): اگر زن فراموش کرد TDS خود را حذف کند، باید به محض اینکه به یاد آورد آن را بردارید. چرخه بعدی باید در "روز تغییر پچ" معمولی، که روز بعد از روز 28 است، شروع شود. نیازی به پیشگیری از بارداری پشتیبان نیست. جدول 2: مدیریت جداشدگی جزئی یا کامل TDS و نتایج سناریو برنامه‌های TDS دیر یا از دست رفته در TDS-تغییر روز جدید شروع چرخه جدید پیشگیری از بارداری پشتیبان لازم است (7 روز) TDS در روز برنامه ریزی شده 1/هفته 1 سیکل جدید اعمال نشد (تأخیر TDS-در روز) بله خیر 24 ساعت برای TDS انجام نشد ≥ 24 ساعت یا مدت زمان نامشخص بله بله بله < 48 ساعت تاخیر برای روز تغییر پچ (روز) 8 یا 15) خیر خیر خیر ≥ 48 ساعت تاخیر برای روز تغییر پچ (روز 8 یا 15) بله بله بله فراموشی حذف آخرین TDS در روز 22 نه خیر خیر تحت هیچ شرایطی نباید بیش از هفت روز فاصله بدون TDS بین چرخه ها وجود داشته باشد. اگر بیش از 7 روز بدون TDS وجود داشته باشد، زن ممکن است در برابر بارداری محافظت نشود و پیشگیری از بارداری پشتیبان غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش، یا دیافراگم و اسپرم کش) باید به مدت 7 روز استفاده شود. مانند CHC ها، خطر تخمک گذاری با هر روز فراتر از دوره توصیه شده بدون دارو افزایش می یابد. اگر زن در طول چنین فاصله طولانی مدت بدون TDS مقاربت داشته باشد، احتمال بارداری را در نظر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات عروقی: در صورت وقوع یک رویداد ترومبوآمبولی، TWIRLA را متوقف کنید. TWIRLA را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از جراحی بزرگ قطع کنید. در زنانی که شیردهی ندارند، زودتر از 4 هفته پس از زایمان شروع شود. قبل از شروع در همه زنان، به ویژه زنان بالای 35 سال، عوامل خطر قلبی عروقی را در نظر بگیرید. (5.1، 5.5) بیماری کبد: در صورت بروز زردی، TWIRLA را قطع کنید. (5.2) خطر افزایش آنزیم های کبدی همراه با هپاتیت C. (5.3) پرفشاری خون: اگر در زنان مبتلا به فشار خون به خوبی کنترل شده استفاده شود، فشار خون را کنترل کنید و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، مصرف را متوقف کنید. (5.4) بیماری کیسه صفرا: ممکن است باعث ایجاد یا بدتر شدن بیماری کیسه صفرا شود. (5.6) اثر نامطلوب متابولیک کربوهیدرات و لیپید: پایش گلوکز در زنان پیش دیابتی و دیابتی با استفاده از TWIRLA. یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. (5.7) سردرد: تغییرات قابل توجه در سردرد را ارزیابی کنید و در صورت نیاز TWIRLA را قطع کنید. (5.8) خونریزی رحم: ممکن است باعث خونریزی نامنظم یا آمنوره شود. در صورت تداوم علائم، علل دیگر را ارزیابی کنید. (5.9)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر شرایط عروقی زنان در هنگام استفاده از CHCها، از جمله TWIRLA، در معرض افزایش خطر یک رویداد ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) هستند. خطر VTE ممکن است در زنان با BMI ≥ 30 کیلوگرم بر متر مربع در مقایسه با زنان با BMI پایین تر باشد و TWIRLA در بیماران چاق منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی بالینی فاز 3، چهار زن تحت درمان با TWIRLA، VTE را تجربه کردند. همه این زنان دارای BMI > 30 کیلوگرم بر متر مربع بودند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اگر یک رویداد ترومبوآمبولی شریانی یا وریدی رخ داد، TWIRLA را متوقف کنید. در صورت از دست دادن دید غیرقابل توضیح، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه، TWIRLA را متوقف کنید. فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. در طول بیحرکتی طولانی مدت TWIRLA را قطع کنید و بر اساس قضاوت بالینی درمان را از سر بگیرید. در صورت امکان، TWIRLA را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از عمل جراحی بزرگ یا سایر جراحی هایی که خطر ترومبوآمبولی در آنها بالا است، متوقف کنید. TWIRLA را زودتر از چهار هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. خطر ترومبوآمبولی پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که احتمال تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. قبل از شروع TWIRLA، هرگونه سابقه پزشکی قبلی یا سابقه خانوادگی ترومبوآمبولی یا اختلالات ترومبوآمبولی را ارزیابی کنید. در نظر بگیرید که آیا تاریخچه حاکی از هیپرانعقادی ارثی است یا اکتسابی. TWIRLA در زنان با خطر بالای بیماری های ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. رویدادهای شریانی CHC ها خطر حوادث قلبی عروقی و حوادث عروق مغزی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته را افزایش می دهند. این خطر در میان زنان مسن (بیش از 35 سال)، سیگاری ها و زنان مبتلا به فشار خون بالا، دیس لیپیدمی، دیابت یا چاقی بیشتر است. TWIRLA در زنان بالای 35 سال سیگاری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سیگار کشیدن خطر حوادث قلبی عروقی جدی ناشی از مصرف CHC را افزایش می دهد. این خطر با افزایش سن، به ویژه در زنان بالای 35 سال، و با افزایش تعداد سیگار افزایش می یابد. رویدادهای وریدی استفاده از CHC ها خطر ابتلا به VTE ها را افزایش می دهد، مانند ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه. عوامل خطر برای VTE شامل سیگار کشیدن، چاقی و سابقه خانوادگی VTE، علاوه بر سایر عواملی است که استفاده از CHCs را منع می کند. در حالی که افزایش خطر VTE مرتبط با استفاده از CHC ها به خوبی ثابت شده است، میزان VTE در دوران بارداری، به ویژه در دوره پس از زایمان، حتی بیشتر است (شکل 1 را ببینید). میزان VTE در زنانی که از CHC استفاده می کنند 3 تا 12 مورد در هر 10000 سال زن برای CHC های غیر خوراکی تخمین زده شده است. خطر ابتلا به VTE در سال اول استفاده از یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی (COC) و هنگام شروع مجدد پیشگیری از بارداری هورمونی پس از وقفه ای چهار هفته ای یا بیشتر، بالاترین میزان است. این خطر بالاتر اولیه در طول سال اول کاهش می‌یابد، اما کاربران CHC در مقایسه با افرادی که از CHC استفاده نمی‌کنند، در معرض خطر VTE بیشتری قرار دارند. بر اساس نتایج چند مطالعه، شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه این موضوع در مورد محصولات غیر خوراکی نیز صادق است. خطر بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از CHC ها به تدریج پس از قطع مصرف CHC از بین می رود. شکل 1 خطر ابتلا به VTE را برای زنانی که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده نمی کنند، برای زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی با طیف وسیعی از دوزها و راه های تجویز استفاده می کنند، برای زنان باردار و برای زنان در دوره پس از زایمان نشان می دهد. برای در نظر گرفتن خطر ایجاد VTE: اگر 10000 زن که باردار نیستند و از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده نمی کنند به مدت یک سال پیگیری شوند، بین 1 تا 5 نفر از این زنان به VTE مبتلا می شوند. شکل 1. احتمال ایجاد VTE در طی یک سال در میان زنان باردار و غیر باردار *CHC = پیشگیری از بارداری ترکیبی هورمونی ** داده های بارداری بر اساس مدت واقعی بارداری در مطالعات مرجع. بر اساس یک فرض مدل که مدت بارداری 9 ماه است، این میزان 7 تا 27 در هر 10000 WY است. شکل-1 5.2 بیماری کبدی آنزیم های کبدی بالا TWIRLA در زنان مبتلا به هپاتیت حاد ویروسی یا سیروز شدید (غیر جبرانی) کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز زردی، TWIRLA را قطع کنید. ناهنجاری های حاد تست کبدی ممکن است نیاز به قطع مصرف CHC داشته باشد تا زمانی که تست های کبدی به حالت عادی بازگردند و علت CHC کنار گذاشته شود. تومورهای کبدی TWIRLA در زنان مبتلا به تومورهای خوش خیم یا بدخیم کبد منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. CHC ها خطر آدنوم کبدی را افزایش می دهند. برآورد خطر قابل انتساب 3.3 مورد در 100000 کاربر CHC است. پارگی آدنوم های کبدی ممکن است باعث مرگ در اثر خونریزی شکمی شود. مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت (بیش از 8 سال) CHC نشان داده است. خطر قابل انتساب سرطان های کبد در مصرف کنندگان CHC کمتر از یک مورد در هر میلیون کاربر است.

5.3 خطر افزایش آنزیم های کبدی با درمان همزمان هپاتیت C در طول کارآزمایی های بالینی با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C که حاوی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر است، افزایش ALT بیش از 5 برابر حد بالای نرمال (ULN)، از جمله برخی موارد در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از ULN2 استفاده می کردند. داروهای حاوی استرادیول، مانند CHCs. CHCها، مانند TWIRLA، برای استفاده با ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی اومبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با داروی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، TWIRLA را قطع کنید. TWIRLA را می توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C مجدداً شروع کرد.

5.4 فشار خون بالا TWIRLA در زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا با بیماری عروقی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای همه زنان، از جمله آنهایی که فشار خون بالا به خوبی کنترل شده است، فشار خون را در ویزیت های معمول کنترل کنند و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، TWIRLA را متوقف کنند. افزایش فشار خون در زنانی که از CHC استفاده می‌کنند گزارش شده است، و این افزایش در زنان مسن‌تر با مدت زمان طولانی استفاده بیشتر است. اثر CHCs بر فشار خون ممکن است با توجه به پروژسترون موجود در CHC متفاوت باشد.

5.5 ملاحظات مربوط به سن خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی و شیوع عوامل خطر برای بیماری های قلبی عروقی با افزایش سن افزایش می یابد. برخی شرایط، مانند سیگار کشیدن و سردرد میگرنی بدون اورا، که منع مصرف CHC را در زنان جوان‌تر ندارند، منع مصرف در زنان بالای 35 سال هستند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. وجود عوامل خطر زمینه ای را در نظر بگیرید که ممکن است خطر بیماری قلبی عروقی یا VTE را افزایش دهد، به ویژه قبل از شروع CHC برای زنان بالای 35 سال، مانند: دیابت فشار خون بالا، اختلال چربی خون چاقی 5.6 بیماری کیسه صفرا مطالعات نشان می دهد که خطر ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان CHC افزایش می یابد. استفاده از CHC ها همچنین ممکن است بیماری کیسه صفرا موجود را بدتر کند. سابقه قبلی کلستاز مرتبط با CHC، افزایش خطر را با استفاده بعدی از CHC پیش بینی می کند. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری ممکن است در معرض خطر ابتلا به کلستاز مرتبط با CHC باشند.

5.7 اثرات نامطلوب متابولیک کربوهیدرات و لیپید هیپرگلیسمی TWIRLA در زنان دیابتی بالای 35 سال یا زنانی که دیابت با فشار خون بالا، نفروپاتی، رتینوپاتی، نوروپاتی، سایر بیماری های عروقی یا زنان مبتلا به دیابت بیش از 20 سال دارند، منع مصرف دارد (4 منع مصرف را ببینید). TWIRLA ممکن است تحمل گلوکز را کاهش دهد. زنان پیش دیابتی و دیابتی را که از TWIRLA استفاده می کنند، به دقت کنترل کنید. دیس لیپیدمی پیشگیری از بارداری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. TWIRLA ممکن است باعث تغییرات نامطلوب چربی شود. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از TWIRLA غلظت تری گلیسیرید سرم افزایش یابد که ممکن است خطر پانکراتیت را افزایش دهد.

5.8 سردرد TWIRLA در زنانی که سردردهایی با علائم عصبی کانونی دارند یا سردردهای میگرنی همراه با اورا دارند، و در زنان بالای 35 سال که سردردهای میگرنی با یا بدون اورا دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر خانمی که از TWIRLA استفاده می کند دچار سردردهای جدیدی شد که مکرر، مداوم یا شدید هستند، علت را ارزیابی کنید و در صورت نیاز، TWIRLA را قطع کنید. در صورت افزایش فراوانی یا شدت میگرن در حین استفاده از CHC (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد)، قطع TWIRLA را در نظر بگیرید.

5.9 بی نظمی های خونریزی و آمنوره خونریزی و لکه بینی برنامه ریزی نشده و برنامه ریزی شده زنانی که از TWIRLA استفاده می کنند ممکن است خونریزی و لکه بینی نامنظم (سرفصل یا درون حلقه ای) را تجربه کنند، به خصوص در سه ماه اول استفاده. بی نظمی های خونریزی ممکن است با گذشت زمان یا با تغییر به یک محصول دیگر پیشگیری از بارداری برطرف شود. اگر خونریزی ادامه پیدا کرد یا بعد از دوره های منظم قبلی در TWIRLA رخ داد، عللی مانند بارداری یا بدخیمی را ارزیابی کنید. بر اساس یادداشت‌های الکترونیکی زنان از یک کارآزمایی بالینی که ایمنی و اثربخشی TWIRLA را ارزیابی می‌کرد، نسبت افراد مبتلا به خونریزی برنامه‌ریزی نشده در هر چرخه 28 روزه در طول زمان کاهش یافت. در چرخه 1 و 2، 60.4% و 52.6% به ترتیب خونریزی و/یا لکه بینی بدون برنامه ریزی را گزارش کردند. در سیکل 13، 42.3 درصد از زنان خونریزی و/یا لکه بینی بدون برنامه ریزی را گزارش کردند. زنان میانگین تعداد روزهای خونریزی/لکه بینی برنامه ریزی نشده در ماه را گزارش کردند که به طور کلی در طی 13 سیکل کاهش یافت و میانگین 1.6 روز در چرخه 13 بود. در مجموع 45 زن (2.2%) به دلیل اختلالات قاعدگی از جمله متروراژی، خونریزی واژینال، منوراژی، دیسمنوره، قاعدگی نامنظم، خونریزی ناکارآمد رحم، و اختلال قاعدگی، مطالعه را پیش از موعد متوقف کردند (14 Clinical Experiment و اختلال قاعدگی را ببینید). )] . آمنوره و الیگومنوره زنانی که از TWIRLA استفاده می کنند ممکن است عدم وجود خونریزی برنامه ریزی شده (انصراف) را تجربه کنند، حتی اگر باردار نباشند. بر اساس یادداشت‌های الکترونیکی بیماران از کارآزمایی بالینی، درصد زنان بدون خونریزی و/یا روزهای لکه بینی (آمنوره) در یک سیکل از 6.3٪ تا 11.9٪ در طول 13 چرخه بود [به تجربه کارآزمایی بالینی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اگر خونریزی برنامه ریزی شده رخ نداد، احتمال بارداری را در نظر بگیرید. اگر زن برنامه دوز تجویز شده را رعایت نکرده است (روزهای درمان فعال را از دست داده یا TDS خود را یک روز دیرتر از زمانی که باید شروع کرده است)، احتمال بارداری را در زمان اولین قاعدگی از دست رفته در نظر بگیرید و اقدامات تشخیصی مناسب را انجام دهید. اگر زن به برنامه دوز تجویز شده پایبند بوده و دو دوره متوالی را از دست داده است، بارداری را رد کنید. پس از قطع TWIRLA، آمنوره یا الیگومنوره ممکن است رخ دهد، به خصوص اگر این شرایط از قبل وجود داشته باشد.

5.10 افسردگی زنان دارای سابقه افسردگی را با دقت مشاهده کنید و در صورت عود مجدد افسردگی تا حد جدی، TWIRLA را قطع کنید. اطلاعات مربوط به ارتباط CHCs با شروع افسردگی یا تشدید افسردگی موجود محدود است.

5.11 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه Twirla در زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته اند منع مصرف دارد زیرا سرطان سینه ممکن است از نظر هورمونی حساس باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژی ارتباط ثابتی بین مصرف COCها و خطر ابتلا به سرطان پستان پیدا نکرده است. مطالعات ارتباطی بین استفاده (در حال حاضر یا گذشته) COCها و خطر ابتلا به سرطان سینه نشان نمی دهد. با این حال، برخی از مطالعات افزایش اندکی در خطر ابتلا به سرطان سینه در بین کاربران فعلی یا اخیر (<6 ماه از آخرین استفاده) و کاربران فعلی با مدت طولانی‌تر مصرف COC گزارش می‌کنند [به تجربه پس از بازاریابی مراجعه کنید (6.2)]. سرطان دهانه رحم برخی از مطالعات نشان می دهد که CHC ها با افزایش خطر سرطان دهانه رحم یا نئوپلازی داخل اپیتلیال مرتبط هستند. در مورد میزان این که این یافته ها به دلیل تفاوت در رفتار جنسی و سایر عوامل است، اختلاف نظر وجود دارد.

5.12 اثر بر گلوبولین های اتصال مولفه استروژن TWIRLA ممکن است غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروکسین، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی و گلوبولین اتصال به کورتیزول را افزایش دهد. ممکن است نیاز به افزایش دوز جایگزینی هورمون تیروئید یا کورتیزول باشد.

5.13 آنژیوادم ارثی در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی، استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را القا یا تشدید کنند.

5.14 کلواسما کلواسما ممکن است با استفاده از TWIRLA رخ دهد، به ویژه در زنان با سابقه کلواسما حاملگی. به زنانی که سابقه کلواسما دارند توصیه کنید هنگام استفاده از TWIRLA از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش خودداری کنند.

بخش‌های زیر اطلاعاتی در مورد موادی ارائه می‌کند که داده‌های مربوط به تداخلات دارویی با CHCها برای آنها موجود است. اطلاعات کمی در مورد اثر بالینی بیشتر تداخلات دارویی که ممکن است بر CHC ها تأثیر بگذارد، موجود است. با این حال، بر اساس اثرات فارماکوکینتیک شناخته شده این داروها، راهبردهای بالینی برای به حداقل رساندن هرگونه اثر نامطلوب احتمالی بر اثربخشی یا ایمنی پیشگیری از بارداری پیشنهاد شده است. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با CHC ها یا پتانسیل تغییرات آنزیم متابولیک یا سیستم انتقال دهنده، با برچسب محصول تایید شده همه داروهایی که به طور همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. هیچ مطالعه تداخل دارویی با TWIRLA انجام نشد. القاء کننده های آنزیمی (مانند CYP3A4): ممکن است اثربخشی TWIRLA را کاهش دهد یا خونریزی پیشروی را افزایش دهد. در صورت استفاده از القا کننده های آنزیمی با TWIRLA، به زنان توصیه کنید که از یک روش پشتیبان یا جایگزین پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی مواد کاهش غلظت پلاسمایی CHCs و کاهش بالقوه اثر CHCs: جدول 4 شامل موادی است که تداخل دارویی مهمی را با TWIRLA نشان می دهد. جدول 4: تداخلات دارویی قابل توجه شامل موادی که بر CHC ها تأثیر می گذارند القاء کننده آنزیم متابولیک اثر بالینی استفاده همزمان از CHCs با القا کننده های آنزیم متابولیک ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن و/یا جزء پروژسترون CHC ها را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کاهش قرار گرفتن در معرض استروژن و/یا جزء پروژسترون CHCs ممکن است به طور بالقوه اثر CHCs را کاهش دهد و ممکن است منجر به شکست پیشگیری از بارداری یا افزایش خونریزی اولیه شود. پیشگیری یا مدیریت به زنان توصیه کنید که از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان در هنگام استفاده از القا کننده های آنزیمی با CHC استفاده کنند. پیشگیری از بارداری پشتیبان را تا 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم ادامه دهید تا قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری حفظ شود. به عنوان مثال آپپریپیتانت، باربیتورات ها، بوزنتان، کاربامازپین، افاویرنز، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین، فنی توئین، ریفامپین، ریفابوتین، روفینامید، توپیرامات، محصولات حاوی خار مریم سنت جان، قدرت القایی مخمر سنت جان. و برخی از مهارکننده های پروتئاز (به بخش جداگانه در مورد مهارکننده های پروتئاز در زیر مراجعه کنید). اثر بالینی Colesevelam استفاده همزمان از CHCs با Colesevelam به طور قابل توجهی مواجهه سیستمیک با اتینیل استرادیول را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بسته به قدرت اتینیل استرادیول در CHC، کاهش قرار گرفتن در معرض جزء استروژن CHCs ممکن است به طور بالقوه اثر ضد بارداری را کاهش دهد یا منجر به افزایش خونریزی اولیه شود. پیشگیری یا مدیریت برای کاهش این تداخل دارویی با فاصله 4 ساعت یا بیشتر تجویز کنید. موادی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک CHC ها را افزایش می دهند: مصرف همزمان آتورواستاتین یا روزوواستاتین و CHC های حاوی اتینیل استرادیول، قرار گرفتن در معرض سیستمیک اتینیل استرادیول را تقریباً 20 تا 25 درصد افزایش می دهد. اسید اسکوربیک و استامینوفن ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک اتینیل استرادیول را، احتمالاً با مهار کونژوگه، افزایش دهند. مهارکننده‌های CYP3A4 مانند ایتراکونازول، ووریکونازول، فلوکونازول، آب گریپ فروت یا کتوکونازول ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک استروژن و/یا جزء پروژسترون CHCs را افزایش دهند. مهارکننده‌های پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) / ویروس هپاتیت C (HCV) و مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: کاهش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک استروژن و/یا پروژسترون مشاهده شده است که CHC ها با برخی از مهارکننده های پروتئاز HIV (به عنوان مثال، نلفیناویر، ریتوناویر، داروناویر/ریتوناویر، (فوس) آمپرناویر/ریتوناویر، لوپیناویر/ریتوناویریت پروتئاز پروتئاز، لوپیناویر/ریتوناویرویریت و تیپراناته (به عنوان مثال، بوسپرویر و تلاپرویر)، و برخی از ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مهارکننده ها (به عنوان مثال، nevirapine). در مقابل، افزایش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک با استروژن و/یا پروژسترون مشاهده شده است که CHCها با برخی دیگر از مهارکننده‌های پروتئاز HIV (مانند ایندیناویر و آتازاناویر/ریتوناویر) و سایر مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (مانند اتراویر) تجویز می‌شوند.

7.2 اثرات داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی بر سایر داروها جدول 5 اطلاعات تداخل دارویی قابل توجهی را برای داروهایی که با TWIRLA تجویز می شوند ارائه می دهد. جدول 5: اطلاعات تداخل دارویی قابل توجه برای داروهایی که با CHC ها تجویز می شوند اثر بالینی لاموتریژین استفاده همزمان از CHC ها با لاموتریژین ممکن است به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض سیستمیک لاموتریژین را به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (123). کاهش مواجهه سیستمیک با لاموتریژین ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت تنظیم دوز ممکن است ضروری باشد. با برچسب محصول تایید شده برای لاموتریژین مشورت کنید. درمان جایگزینی هورمون تیروئید یا درمان جایگزین کورتیکواستروئید اثر بالینی استفاده همزمان از CHC ها با درمان جایگزینی هورمون تیروئید یا درمان جایگزینی کورتیکواستروئید ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک گلوبولین متصل شونده به تیروئید و کورتیزول را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت دوز جایگزینی هورمون تیروئید یا کورتیزول درمانی ممکن است نیاز به افزایش داشته باشد. برای درمان در حال استفاده با برچسب محصول تایید شده مشورت کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. سایر داروها اثر بالینی مصرف همزمان CHC ها ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک استامینوفن، مورفین، اسید سالیسیلیک و تمازپام را کاهش دهد. مصرف همزمان با CHC های حاوی اتینیل استرادیول ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک سایر داروها (مانند سیکلوسپورین، پردنیزولون، تئوفیلین، تیزانیدین و وریکونازول) را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت دوز داروهایی که ممکن است تحت تأثیر این تداخل قرار گیرند ممکن است نیاز به افزایش داشته باشد. با برچسب محصول تایید شده برای داروی استفاده شده همزمان مشورت کنید.

7.3 اثر بر تست های آزمایشگاهی استفاده از CHC ها ممکن است بر نتایج برخی از تست های آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال اثر بگذارد.

7.4 مصرف همزمان با درمان ترکیبی HCV - CHC های افزایش آنزیم های کبدی برای استفاده با ترکیبات دارویی هپاتیت C حاوی اومبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، منع مصرف دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و موارد منع مصرف مراجعه کنید] (. قبل از شروع درمان با داروی ترکیبی امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر، با یا بدون داسابوویر، TWIRLA را قطع کنید. TWIRLA را می توان تقریباً 2 هفته پس از اتمام درمان با رژیم دارویی ترکیبی هپاتیت C مجدداً شروع کرد.

12.1 Mechanism of Action Combination hormonal contraceptives lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation.

12.2 Pharmacodynamics TWIRLA exhibited ovulation inhibition as defined by serum progesterone concentrations. In one study subjects were treated with TWIRLA for three cycles. In this study, approximately 80% of these subjects had serum progesterone concentrations < 4.7 ng/mL.

12.3 Pharmacokinetics TWIRLA is a TDS designed with an active matrix core containing LNG and EE. TWIRLA delivers medication to the systemic circulation by absorption of LNG and EE through the skin. Absorption Following application of TWIRLA, both LNG and EE reach a plateau by 24 to 48 hours (Figures 5 and 6). Delivery of hormones is continuous over the 7 days of TWIRLA wear. The mean pharmacokinetic parameters (C ss and AUC 0‑168 ) for LNG and EE following two consecutive cycles of TWIRLA are summarized in Table 6. Table 6: Mean (%CV Coefficient of Variation ) Pharmacokinetic Parameters of Levonorgestrel and Ethinyl Estradiol Following Two Consecutive Cycles of TWIRLA Wear on the Buttock NC: not calculable Analyte Parameter Cycle 1 Week 1 (N=18) Cycle 1 Week 3 (N=18) Cycle 2 Week 1 (N=18) Cycle 2 Week 3 (N=18) LNG C ss (pg/mL) Average concentration within the 48-168 h time interval 842 (41.2) 2009 (47.2) 1389 (46.5) 2209 (44.5) AUC 0-168 (ng∙h/mL) AUC0-168: area under the plasma drug concentration-time curve calculated between 0 and 168 h 120.0 (39.1) 339.0 (41.1) 207.0 (44.1) 378.0 (43.8) t 1/2 (h) t 1/2: elimination half-life NC 38.2 (22.7) NC 40.5 (15.4) EE C ss (pg/mL) 31.9 (37.4) 34.8 (37.4) 38.6 (41.7) 40.3 (38.9) AUC 0-168 (pg∙h/mL) 5040 (35.4) 6210 (34.2) 6060 (35.9) 7120 (36.6) t 1/2 (h) NC 19.7 (18.8) NC 20.5 (18.2) In multiple dose studies, AUC 0-168 for LNG and EE showed within-cycle and between cycle increases and the mean serum concentrations of EE and LNG were highest during the third Week of Cycle 2 after two consecutive cycles of wear (Figures 5 and 6). In a three-cycle study, the steady-state pharmacokinetics of EE and LNG was reached during Cycle 2. Upon removal of TWIRLA, serum levels of EE and LNG reach non‑measurable levels and low levels within 3 days, respectively. Figure 5. Mean Serum Ethinyl Estradiol Concentrations in Healthy Female Volunteers Following Two Consecutive Cycles of TWIRLA Wear on the Buttock (Vertical arrow indicates time of TWIRLA removal) Figure 6. Mean Serum Levonorgestrel Concentrations in Healthy Female Volunteers Following Two Consecutive Cycles of TWIRLA Wear on the Buttock (Vertical arrow indicates time of TWIRLA removal) The absorption of LNG and EE following application of TWIRLA to the buttock, abdomen, and upper torso (excluding the breasts) was examined. While absorption from the abdomen was slightly lower than from other sites, absorption from all three anatomic sites was considered to be therapeutically equivalent. The absorption of LNG and EE following application of TWIRLA was studied under various external conditions including sauna, whirlpool, treadmill, and in a cold-water bath. Somewhat lower drug concentration levels were reported for whirlpool and treadmill with geometric ratios within the 78-90% range for both LNG and EE and dry sauna (LNG only). Distribution LNG in serum is primarily bound to sex hormone-binding globulin (SHBG). EE is about 97% bound to plasma albumin. EE does not bind to SHBG but induces SHBG synthesis. Elimination Metabolism Since TWIRLA is applied transdermally, first-pass metabolism (via the gastrointestinal tract and/or liver) of LNG and EE that would be expected with oral administration does not occur. Hepatic metabolism of LNG and EE occurs as described below. Levonorgestrel: The most important metabolic pathways are reduction of the Δ4-3-oxo group and hydroxylation at positions 2α, 1β, and 16β, followed by conjugation. Most of the circulating metabolites are sulfates of 3α, 5β-tetrahydro-levonorgestrel, while excretion occurs predominantly in the form of glucuronides. Some of the parent LNG also circulates as 17β-sulfate. Metabolic clearance rates may differ among individuals by several-fold, and this may account in part for the wide variation observed in LNG concentrations among users. Ethinyl estradiol: Cytochrome P450 enzymes (CYP3A4) in the liver are responsible for the 2-hydroxylation that is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion. Levels of CYP3A4 vary widely among individuals and can explain the variation in rates of EE 2-hydroxylation. Excretion LNG and its metabolites are excreted in the urine (40% to 68%) and in feces (16% to 48%). The mean terminal elimination half-life for LNG in TWIRLA is approximately 41 ± 6.2 hours at steady state. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic recirculation. The terminal elimination half-life of EE in TWIRLA is approximately 21 ± 3.7 hours at steady state. figure-4 figure-5