استو هیدروکسامیک اسید

استو هیدروکسامیک اسید به عنوان درمان کمکی در بیماران مبتلا به عفونت مزمن ادراری با تقسیم اوره نشان داده می شود. AHA برای کاهش آمونیاک و قلیایی بودن ادرار در نظر گرفته شده است، اما نباید به جای درمان جراحی درمانی (برای بیماران مبتلا به سنگ) یا درمان ضد میکروبی استفاده شود. درمان طولانی مدت با AHA ممکن است برای حفظ مهار اوره آز تا زمانی که عفونت تقسیم اوره وجود دارد، ضروری باشد. تجربه AHA بیش از 7 سال نیست. برای هر بیمار که AHA دریافت می کند باید یک بسته بندی بیمار توزیع شود.

AHA باید به صورت خوراکی، یک قرص 3-4 بار در روز در مجموع دوز روزانه 10-15 mg/kg/day تجویز شود. دوز شروع توصیه شده 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در فواصل زمانی 6 تا 8 ساعت در زمانی که معده خالی است تجویز می شود. حداکثر دوز روزانه بدون توجه به وزن بدن نباید بیش از 1.5 گرم باشد. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها کاهش یافته است باید دوز مصرفی کاهش یابد. بیمارانی که کراتینین سرم آنها بیشتر از 1.8 میلی گرم در دسی لیتر است، نباید بیش از 1.0 گرم در روز مصرف کنند. چنین بیمارانی باید در فواصل Q-12 ساعت دوز شوند. کاهش بیشتر دوز برای جلوگیری از تجمع غلظت های سمی در خون نیز ممکن است مطلوب باشد. اطلاعات کافی برای تعیین دقیق دوز و/یا فاصله دوز بهینه در بیماران با درجات متوسط ​​نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی پیشرفته کلیه (یعنی کراتینین سرم بیش از 2.5 میلی گرم در دسی لیتر) نباید با AHA درمان شوند. به نظر می رسد خطر تجمع سطوح سمی خون AHA بیشتر از احتمال تأثیر مفید در چنین بیمارانی باشد. در کودکان دوز اولیه mg/kg/day 10 توصیه می شود. نظارت دقیق بر وضعیت بالینی و وضعیت هماتولوژیک بیمار توصیه می شود. ممکن است برای دستیابی به اثر درمانی بهینه و/یا کاهش خطر عوارض جانبی، تیتراژ دوز به سطوح بالاتر یا پایین‌تر مورد نیاز باشد.

استو هیدروکسامیک اسید نباید در موارد زیر استفاده شود: الف. بیمارانی که وضعیت جسمانی و بیماری آنها قابل انجام جراحی قطعی و داروهای ضد میکروبی مناسب است. بیمارانی که ادرار آنها توسط ارگانیسم های غیر مولد اوره آز آلوده شده است ج. بیمارانی که عفونت ادراری آنها را می توان با عوامل ضد میکروبی خوراکی مخصوص کشت کنترل کرد. بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ضعیف است (یعنی کراتینین سرم بیش از 2.5 میلی گرم در دسی لیتر و/یا کلیرانس کراتینین کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه). بیماران زنی که روش رضایت‌بخش پیشگیری از بارداری را نشان نمی‌دهند f. بیمارانی که باردار هستند استو هیدروکسامیک اسید ممکن است در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. AHA هنگامی که به صورت داخل صفاقی به موش ها داده شد، تراتوژنیک بود (عقب پای عقب افتاده و/یا چاقدار با دوز 750 میلی گرم بر کیلوگرم و بالاتر و اگزانسفالی و انسفالوسل با دوز 1500 میلی گرم بر کیلوگرم). AHA در زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند منع مصرف دارد. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین مطلع کرد.

یک کم خونی همولیتیک کومبس منفی در بیماران دریافت کننده AHA رخ داده است. ناراحتی های گوارشی که با حالت تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و ضعف عمومی مشخص می شود، با شدیدترین اشکال کم خونی همولیتیک همراه بوده است. تقریباً 15٪ از بیمارانی که AHA دریافت می کنند، فقط یافته های آزمایشگاهی کم خونی داشته اند. با این حال، اکثر بیماران دچار رتیکولوسیتوز خفیف شدند. واکنش های نامطلوب پس از قطع درمان به حالت عادی بازگشته است. شمارش کامل خون، از جمله شمارش رتیکولوسیت ها، پس از دو هفته درمان توصیه می شود. اگر تعداد رتیکولوسیت ها از 6% بیشتر شود، باید دوز کاهش یافته مصرف شود. شمارش CBC و رتیکولوسیت ها در فواصل 3 ماهه در طول مدت درمان توصیه می شود.

اثرات عمومی هماتولوژیک: افسردگی مغز استخوان (لکوپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی) در حیوانات آزمایشی که دوزهای زیادی از AHA دریافت می کردند، رخ داده است، اما تا به امروز در انسان دیده نشده است. AHA یک مهار کننده شناخته شده سنتز DNA است و همچنین فلزات - به ویژه آهن - را کلات می کند. اثر سرکوب کننده مغز استخوان آن احتمالاً به توانایی آن در مهار سنتز DNA مربوط می شود، اما کم خونی نیز می تواند با کاهش ذخایر آهن مرتبط باشد. تا به امروز، تنها اثر بالینی ذکر شده همولیز بوده است، با کاهش گلبول های قرمز در گردش، هموگلوبین و هماتوکریت. ناهنجاری در تعداد پلاکت ها یا گلبول های سفید مشاهده نشده است. با این حال، نظارت بالینی بر تعداد پلاکت ها و گلبول های سفید توصیه می شود. نظارت بر عملکرد کبد: اختلالات عملکرد کبد تا به امروز گزارش نشده است. با این حال، یک مشتق کلرو بنزن از اسید استو هیدروکسامیک باعث اختلال عملکرد کبدی قابل توجهی در یک مطالعه غیرمرتبط شد. بنابراین، نظارت دقیق بر عملکرد کبد توصیه می شود. (برای بحث در مورد سرطان زایی احتمالی کبدی به سرطان زایی مراجعه کنید.) استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: از آنجایی که AHA عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود، بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به طور قابل توجهی آسیب دیده است باید به دقت تحت نظر باشند و ممکن است برای جلوگیری از تجمع بیش از حد دارو به کاهش دوز روزانه نیاز باشد. (به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید.)

اثرات عمومی هماتولوژیک: افسردگی مغز استخوان (لکوپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی) در حیوانات آزمایشی که دوزهای زیادی از AHA دریافت می کردند، رخ داده است، اما تا به امروز در انسان دیده نشده است. AHA یک مهار کننده شناخته شده سنتز DNA است و همچنین فلزات - به ویژه آهن - را کلات می کند. اثر سرکوب کننده مغز استخوان آن احتمالاً به توانایی آن در مهار سنتز DNA مربوط می شود، اما کم خونی نیز می تواند با کاهش ذخایر آهن مرتبط باشد. تا به امروز، تنها اثر بالینی ذکر شده همولیز بوده است، با کاهش گلبول های قرمز در گردش، هموگلوبین و هماتوکریت. ناهنجاری در تعداد پلاکت ها یا گلبول های سفید مشاهده نشده است. با این حال، نظارت بالینی بر تعداد پلاکت ها و گلبول های سفید توصیه می شود. نظارت بر عملکرد کبد: اختلالات عملکرد کبد تا به امروز گزارش نشده است. با این حال، یک مشتق کلرو بنزن از اسید استو هیدروکسامیک باعث اختلال عملکرد کبدی قابل توجهی در یک مطالعه غیرمرتبط شد. بنابراین، نظارت دقیق بر عملکرد کبد توصیه می شود. (برای بحث در مورد سرطان زایی احتمالی کبدی به سرطان زایی مراجعه کنید.) استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: از آنجایی که AHA عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود، بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به طور قابل توجهی آسیب دیده است باید به دقت تحت نظر باشند و ممکن است برای جلوگیری از تجمع بیش از حد دارو به کاهش دوز روزانه نیاز باشد. (به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید.)

AHA همزمان با انسولین، آنتی بیوتیک های خوراکی و تزریقی و عوامل پروژستاتیک استفاده شده است. هیچ تداخل بالینی قابل توجهی مشاهده نشده است، اما تا زمانی که تجربه بالینی وسیع تری به دست نیامده، AHA باید با احتیاط در بیمارانی که سایر عوامل درمانی دریافت می کنند استفاده شود. AHA که همراه با نوشیدنی های الکلی مصرف می شود منجر به راش می شود. (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید.) AHA فلزات سنگین - به ویژه آهن - را کلات می کند. در صورت مصرف همزمان هر دو دارو، جذب آهن و AHA از مجرای روده ممکن است کاهش یابد. هنگامی که تجویز آهن نشان داده می شود، آهن عضلانی احتمالاً محصول انتخابی است.

تجربه با AHA محدود است. حدود 150 بیمار تحت درمان قرار گرفته اند که بیشتر آنها برای دوره های بیش از یک سال است. عوارض جانبی در سی درصد (30%) از بیماران دریافت کننده AHA رخ داده است. در برخی موارد واکنش ها علامت دار بودند. در برخی دیگر فقط تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی مشاهده شد. به نظر می رسد عوارض جانبی در بیماران مبتلا به ترومبوفلبیت یا فلبوترومبوز از قبل وجود داشته و/یا در بیماران با درجات پیشرفته نارسایی کلیوی بیشتر باشد. خطر عوارض جانبی در طول سال اول درمان بیشتر است. به نظر نمی رسد درمان مزمن خطر و شدت عوارض جانبی را افزایش دهد. واکنش های زیر گزارش شده است: عصب شناختی: سردردهای خفیف معمولاً (حدود 30٪) در طول 48 ساعت اول درمان گزارش می شود. این سردردها خفیف هستند و به مسکن های خوراکی نوع سالیسیلات پاسخ می دهند و معمولاً خود به خود ناپدید می شوند. سردرد با سرگیجه، وزوز گوش، یا ناهنجاری های بینایی یا شنوایی همراه نبوده است. لرزش و عصبی بودن نیز گزارش شده است. دستگاه گوارش: علائم گوارشی، تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و ضعف در 20 تا 25 درصد بیماران رخ داده است. در اکثر بیماران علائم خفیف، گذرا و منجر به قطع درمان نشدند. تقریباً 3٪ از بیماران دچار کم خونی همولیتیک با شدت کافی برای قطع درمان شدند. تعدادی از این بیماران علائم ناراحتی گوارشی نیز داشتند. هماتولوژیک: تقریباً 15٪ از بیماران یافته های آزمایشگاهی مشخصه کم خونی همولیتیک را داشته اند. رتیکولوسیتوز خفیف (5-6٪) بدون کم خونی، حتی بیشتر است. یافته های آزمایشگاهی گاهی با علائم سیستمیک مانند بی حالی، بی حالی و خستگی و علائم گوارشی همراه است. علائم و یافته های آزمایشگاهی به دنبال قطع درمان با AHA همواره بهبود یافته است. ناهنجاری های هماتولوژیک در بیماران مبتلا به نارسایی پیشرفته کلیه شایع تر است. درماتولوژیک: بثورات پوستی غیر خارش دار و ماکولا در اندام فوقانی و روی صورت چندین بیمار که AHA را به طور طولانی مدت مصرف می کنند، معمولاً زمانی که AHA همزمان با نوشیدنی های الکلی مصرف می شود، اما در تعداد کمی از بیماران در صورت عدم مصرف الکل رخ داده است. بثورات معمولاً 30 تا 45 دقیقه پس از مصرف مشروبات الکلی ظاهر می شود. به طور مشخص در 30-60 دقیقه خود به خود ناپدید می شود. بثورات ممکن است با احساس گرمای عمومی همراه باشد. در برخی از بیماران، بثورات به اندازه‌ای شدید است که قطع درمان را تضمین می‌کند، اما بیشتر بیماران درمان را ادامه داده‌اند، از مصرف الکل یا مصرف مقادیر کمتری از آن اجتناب می‌کنند. آلوپسی در بیمارانی که AHA مصرف می کنند نیز گزارش شده است. قلب و عروق: فلبیت سطحی شامل اندام تحتانی در چندین بیمار مبتلا به AHA در طول آزمایشات بالینی اولیه (فاز II) رخ داده است. تعدادی از بیماران مبتلا قبل از درمان، اپیزودهای فلبیتیک داشتند. یک بیمار دچار ترومبوز ورید عمقی اندام تحتانی شد. بیمار مبتلا به فلبوترومبوز یک آسیب تروماتیک مرتبط به کشاله ران داشت. مشخص نیست که آیا فلبیت با درمان با AHA مرتبط بوده یا تشدید شده است. هیچ بیمار در کارآزمایی بالینی کنترل شده سه (3) ساله (مرحله III) به فلبیت مبتلا نشد. در تمام موارد این ناهنجاری های عروقی پس از درمان دارویی مناسب به حالت عادی بازگشتند. در کارآزمایی فاز دوم، پدیده آمبولیک در سه بیمار که AHA مصرف کرده بودند، گزارش شده است. فلبیت و آمبولی پس از قطع AHA و اجرای درمان دارویی مناسب برطرف شد. چندین بیمار درمان با AHA را بدون اثر بد از سر گرفته اند. تپش قلب در بیمارانی که AHA مصرف می کنند نیز گزارش شده است. تنفسی: هیچ علامتی گزارش نشده است. شواهد رادیوگرافیک آمبولی کوچک ریوی در سه بیمار مبتلا به فلبیت در ساق پا مشاهده شده است. روانپزشکی: افسردگی، اضطراب، عصبی بودن و لرزش در حدود 20 درصد از بیمارانی که AHA مصرف می کنند مشاهده شده است. در اکثر بیماران علائم خفیف و گذرا بود، اما در حدود 6٪ از بیماران علائم به اندازه کافی ناراحت کننده بود که قطع یا قطع درمان را تضمین کرد.

مصرف بیش از حد عمدی حاد در انسان رخ نداده است، اما انتظار می رود که علائم زیر را ایجاد کند: بی اشتهایی، بی حالی، بی حالی، کاهش حس خوب، لرزش، اضطراب، تهوع و استفراغ. یافته‌های آزمایشگاهی احتمالاً شامل افزایش تعداد رتیکولوسیت‌ها و یک واکنش همولیتیک شدید است که نیاز به بستری شدن در بیمارستان، درمان علامتی و احتمالاً انتقال خون دارد. کاهش همزمان پلاکت ها و/یا گلبول های سفید باید پیش بینی شود. مصرف بیش از حد خفیف تری که منجر به همولیز می شود، در یک بیمار گاه به گاه با کاهش عملکرد کلیه پس از چندین هفته یا ماه درمان مداوم رخ داده است. LD 50 حاد AHA در حیوانات (موش) 4.8 گرم بر کیلوگرم است. درمان توصیه شده برای واکنش مصرف بیش از حد شامل (1) توقف درمان، (2) نظارت دقیق بر وضعیت هماتولوژیک، (3) درمان علامتی، و (4) انتقال خون بر اساس شرایط بالینی است. این دارو احتمالاً قابل دیالیز است، اما این ویژگی از نظر بالینی آزمایش نشده است.

(به موارد منع مصرف مراجعه کنید.)

مشخص نیست که آیا AHA در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از AHA، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای سلامتی مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا دارو گرفته شود.

کودکان مبتلا به عفونت ادراری مزمن، سرکش و اوره-شکاف ممکن است از درمان با AHA بهره مند شوند. با این حال، مطالعات دقیق شامل دوز و فواصل دوز در کودکان ثابت نشده است. کودکان دوز mg/kg/day 10 را که در دو یا سه دوز منقسم مصرف می‌شود، به طور رضایت‌بخش برای دوره‌های تا یک سال تحمل کرده‌اند. نظارت دقیق بر چنین بیمارانی الزامی است.

استو هیدروکسامیک اسید (AHA) یک ترکیب سنتزی پایدار و مشتق از هیدروکسیل آمین و اتیل استات است. ساختار مولکولی آن شبیه به اوره است: AHA ضعیف اسیدی است، در آب بسیار محلول است و فلزات - به ویژه آهن - را کلات می کند. وزن مولکولی 75.068 است. AHA دارای pKa 9.32 و نقطه ذوب 89-91 درجه سانتیگراد است. AHA یک مهار کننده اوره آز است. به صورت قرص 250 میلی گرمی موجود است. ساختار اسید استو هیدروکسامیک

AHA به طور برگشت پذیر آنزیم اوره آز باکتریایی را مهار می کند و در نتیجه هیدرولیز اوره و تولید آمونیاک در ادرار آلوده به ارگانیسم های اوره را مهار می کند. کاهش سطح آمونیاک و کاهش pH اثربخشی عوامل ضد میکروبی را افزایش می‌دهد و باعث افزایش سرعت درمان این عفونت‌ها می‌شود. AHA پس از مصرف خوراکی به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. حداکثر سطح خون از 0.25 تا 1 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. این ترکیب در سراسر آب بدن توزیع می شود و هیچ اتصال شناخته شده ای به هیچ بافتی وجود ندارد. AHA با آهن رژیم غذایی در روده کلات می شود. این واکنش ممکن است با جذب AHA و آهن تداخل داشته باشد. کم خونی هیپوکرومیک همزمان باید با آهن عضلانی درمان شود. در جوندگان، سرنوشت متابولیک AHA به خوبی شناخته شده است. 55 درصد بدون تغییر از طریق ادرار، 25 درصد به صورت استامید یا استات و 7 درصد به صورت دی اکسید کربن توسط ریه ها دفع می شود. کمتر از 1٪ از طریق مدفوع دفع می شود. تقریباً 5٪ از دوز تجویز شده در نظر گرفته نشده است. در جوندگان، AHA یک تغییر وابسته به دوز در فارماکوکینتیک را نشان می دهد. با افزایش دوز، نیمه عمر افزایش می یابد و درصد دوز تجویز شده در ادرار به عنوان AHA بدون تغییر بازیابی می شود. فارماکوکینتیک در انسان به طور کلی شبیه به جوندگان از جمله افزایش وابسته به دوز در نیمه عمر است، اما آنها به خوبی در جوندگان مشخص نمی شوند. سی و شش تا شصت و پنج درصد (65-36 درصد) از دوز خوراکی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. AHA بدون تغییر در ادرار است که اثر درمانی را فراهم می کند، اما غلظت دقیق AHA در ادرار که برای مهار اوره آز ضروری است به طور ناقص مشخص شده است. فواید درمانی ممکن است از غلظت های کمتر از 8 میکروگرم در میلی لیتر به دست آید. انتظار می رود غلظت های بالاتر (یعنی mcg/ml 30) مهار کامل تری از اوره آز را فراهم کند. نیمه عمر پلاسمایی AHA در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 10-5 ساعت است و در بیماران با عملکرد کلیوی کاهش یافته طولانی تر است. استوهیدروکسامیک اسید از نظر بالینی در بیماران مبتلا به عفونت های ادراری تقسیم کننده اوره، که اغلب با بیماری سنگ استروویت همراه است، که نسبت به سایر اشکال مدیریت پزشکی و جراحی مقاومت نشان می دهد، ارزیابی شده است. در این کارآزمایی‌های بالینی، AHA سطح آمونیاک ادراری و pH بالا را که از هیدرولیز اوره توسط آنزیم اوره آز ناشی می‌شود، کاهش داد. AHA مستقیماً ادرار را اسیدی نمی کند و اثر ضد باکتریایی مستقیم ندارد. سودمندی کاهش سطح آمونیاک و کاهش pH ادرار توسط کارآزمایی‌های بالینی منفرد (هنوز تکرار نشده) پیشنهاد می‌شود که در آن‌ها مهار اوره‌آز 1) به درمان موفقیت‌آمیز آنتی‌بیوتیکی عفونت‌های پروتئوس تقسیم‌کننده اوره پس از برداشتن جراحی سنگ‌های استروویت در بیمارانی که تنها با 3 ماه درمان آنتی‌باکتریایی درمان نشدند و سرعت رشد آنزیم در بیماران 3 ماه کاهش یافت، اجازه داد. که کاندید برداشتن جراحی سنگ نبودند.

جهش زایی، اختلال در باروری، مطالعات طولانی مدت و کنترل شده حیوانی که پتانسیل سرطان زایی درمان AHA را مشخص می کند، انجام نشده است. نشان داده شده است که استامید، متابولیت AHA، در دوزهای خوراکی 1500 برابر دوز انسان باعث سرطان کبد در موش ها می شود. AHA سیتوتوکسیک است و از نظر جهش زایی در تست ایمز مثبت بود.