لیدوکائین و تتراکائین

PLIAGLIS برای استفاده بر روی پوست دست نخورده در بزرگسالان به منظور ایجاد بی‌دردی موضعی موضعی برای روش‌های پوستی سطحی مانند تزریق فیلر پوستی، لیزر درمانی پالسی رنگ، لایه‌برداری با لیزر صورت، و حذف خالکوبی به کمک لیزر توصیه می‌شود. PLIAGLIS ترکیبی از لیدوکائین، یک بی‌حس کننده موضعی آمید، و تتراکائین، یک بی‌حس کننده موضعی استری است که برای استفاده بر روی پوست دست نخورده در بزرگسالان برای ارائه بی‌دردی موضعی موضعی برای روش‌های پوستی سطحی مانند تزریق پرکننده پوستی، درمان با لیزر رنگی پالسی، حذف لیزری صورت و رفع لایه‌برداری با لیزر صورت، توصیه می‌شود. (1)

فقط روی پوست دست نخورده استفاده شود. (2.1) از دوز توصیه شده دارو یا مدت زمان مصرف تجاوز نکنید. (2.1) مدت زمان پیشنهادی درخواست (2.2): برای تزریق فیلر پوستی لیزر فرسایشی صورت، یا لیزر درمانی پالسی رنگ 20-30 دقیقه قبل از عمل برای روش های پوستی سطحی مانند برداشتن خالکوبی با لیزر 60 دقیقه قبل از عمل، برای مقدار مصرف بر اساس سطح محل درمان، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3)

2.1 دوز مهم و دستورالعمل های مصرف فقط برای بزرگسالان استفاده می شود. PLIAGLIS فقط باید روی پوست دست نخورده استفاده شود. PLIAGLIS نباید پس از انجام عمل روی محل عمل اعمال شود. اگر در حین استفاده، تحریک پوست یا احساس سوزش رخ داد، PLIAGLIS را بردارید. به منظور به حداقل رساندن خطر سمیت سیستمیک، از مقدار توصیه شده دارو برای استفاده یا مدت زمان استفاده تجاوز نکنید [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. از تماس چشم و لب با PLIAGLIS خودداری کنید. پس از دست زدن به PLIAGLIS دست ها را بشویید. پس از خارج کردن از محل درمان، PLIAGLIS استفاده شده را در مکانی دور از دسترس کودکان و حیوانات خانگی دور بریزید. در طول استفاده و نگهداری از محصول باید از دسترسی کودکان یا حیوانات خانگی به PLIAGLIS جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فقط طبق دستورالعمل استفاده کنید.

2.2 مدت دوز توصیه شده برای روش های پوستی سطحی، مانند تزریق فیلر پوستی، لیزر غیرآبلاتیو پوست صورت، یا لیزر درمانی با رنگ پالسی، PLIAGLIS را به مدت 20 تا 30 دقیقه قبل از عمل روی پوست دست نخورده بمالید. برای دستورالعمل‌های مربوط به میزان درخواست به جدول 1 مراجعه کنید. برای روش های پوستی سطحی، مانند برداشتن خالکوبی با لیزر، PLIAGLIS را به مدت 60 دقیقه قبل از عمل روی پوست سالم بمالید. برای دستورالعمل‌های مربوط به میزان درخواست به جدول 1 مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده دوز PLIAGLIS که بی دردی پوستی موضعی موثری را فراهم می کند به مدت زمان مصرف بستگی دارد. اگرچه به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است، مدت کوتاه‌تر مصرف ممکن است منجر به بی‌دردی پوستی کمتر یا مدت کوتاه‌تر بی‌دردی پوستی کافی شود. مقدار دارو را تعیین کنید مقدار (طول) PLIAGLIS که باید تجویز شود با توجه به اندازه ناحیه تحت درمان تعیین می شود (جدول 1 را ببینید). با استفاده از خط کش روی اپلیکاتور موجود در کارتن، مقدار PLIAGLIS را که تقریباً مقدار مورد نیاز برای رسیدن به پوشش مناسب است را فشار داده و اندازه بگیرید. PLIAGLIS را به طور یکنواخت و نازک (تقریباً 1 میلی متر یا به ضخامت یک سکه) در سراسر ناحیه درمان با استفاده از ابزاری با سطح صاف مانند کاردک فلزی یا فشار دهنده زبان پخش کنید. پس از انتظار برای مدت زمان لازم، PLIAGLIS را با گرفتن یک لبه آزاد با انگشتان خود و دور کردن آن از پوست خارج کنید. جدول 1. مقدار PLIAGLIS با توجه به محل درمان سطح سطح منطقه درمان (اینچ 2) طول PLIAGLIS برای ضخامت 1 میلی متر (اینچ) وزن PLIAGLIS توزیع شده (گرم) 2 1 1 3 2 3 6 5 123 1216 20 31 24 26 39 30 33 47 36 40 54 42 46 62 48 53

هر گرم PLIAGLIS حاوی 70 میلی گرم لیدوکائین و 70 میلی گرم تتراکائین است و یک کرم چسبناک صاف، سفید تا مایل به سفید است. خامه: 70 میلی گرم لیدوکائین و 70 میلی گرم تتراکائین در هر گرم (7٪؛ 7٪). (3)

PLIAGLIS در بیماران با سابقه شناخته شده حساسیت به لیدوکائین یا تتراکائین، بی حس کننده های موضعی از نوع آمید یا استر، یا هر جزء دیگر محصول منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. PLIAGLIS در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به اسید پارا آمینو بنزوئیک (PABA) منع مصرف دارد. سابقه شناخته شده حساسیت به لیدوکائین یا تتراکائین، یا بی حس کننده های موضعی از نوع آمید یا استر. (4) حساسیت مفرط پارا آمینو بنزوئیک اسید (PABA). (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی متهموگلوبینمی: مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حسی موضعی گزارش شده است. (5.1) قرار گرفتن در معرض بیش از حد: برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض بیش از حد که می تواند منجر به اثرات نامطلوب شود، برای مدت طولانی تر یا در سطوح بزرگتر از آنچه توصیه می شود استفاده نکنید. (5.2) مقدار کل بی حس کننده های موضعی جذب شده از تمام فرمول ها را در نظر بگیرید. (5.2) روی غشاهای مخاطی یا پوست شکسته یا ملتهب اعمال نشود. (5.2) در بیمارانی که ممکن است به اثرات سیستمیک PLIAGLIS حساس تر باشند، از جمله بیماران حاد یا ناتوان یا مبتلایان به بیماری شدید کبدی یا کمبود سودوکولین استراز، با احتیاط استفاده شود. (5.2) خطر مواجهه ثانویه با کودکان و حیوانات خانگی: PLIAGLIS را دور از دسترس کودکان و حیوانات خانگی به دلیل خطر قرار گرفتن در معرض تصادفی و مسمومیت ناشی از آن نگهداری و دور بیندازید. (5) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.4) تحریک چشم: از تماس با چشم خودداری کنید. (5.5)

5.1 متهموگلوبینمی مواردی از متهموگلوبینمی در ارتباط با استفاده از بی حس کننده های موضعی گزارش شده است. اگرچه همه بیماران در معرض خطر ابتلا به متموگلوبینمی هستند، بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، متهموگلوبینمی مادرزادی یا ایدیوپاتیک، اختلالات قلبی یا ریوی، نوزادان زیر 6 ماه و قرار گرفتن همزمان با عوامل اکسید کننده یا متابولیت های بالینی آنها بیشتر در معرض بیماری های بالینی هستند. در صورت لزوم استفاده از بی حس کننده های موضعی در این بیماران، نظارت دقیق برای علائم و نشانه های متهموگلوبینمی توصیه می شود. علائم متهموگلوبینمی ممکن است بلافاصله رخ دهد یا ممکن است چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض آن به تعویق بیفتد و با تغییر رنگ پوست سیانوتیک و/یا رنگ غیر طبیعی خون مشخص می شود. سطح متهموگلوبین ممکن است به افزایش خود ادامه دهد. بنابراین، درمان فوری برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی‌تر سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی، از جمله تشنج، کما، آریتمی و مرگ لازم است. PLIAGLIS و هر عامل اکسید کننده دیگر را قطع کنید. بسته به شدت علائم و نشانه ها، بیماران ممکن است به مراقبت های حمایتی، یعنی اکسیژن درمانی، هیدراتاسیون پاسخ دهند. تظاهرات بالینی شدیدتر ممکن است نیاز به درمان با متیلن بلو، تعویض خون، یا اکسیژن هیپرباریک داشته باشد.

5.2 قرار گرفتن در معرض بیش از حد استفاده از PLIAGLIS برای مدت طولانی تر از موارد توصیه شده یا استفاده از PLIAGLIS در سطوح بزرگتر از آنچه توصیه می شود می تواند منجر به جذب لیدوکائین و تتراکائین در دوزهایی شود که می تواند منجر به عوارض جانبی جدی شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. هنگامی که PLIAGLIS همزمان با سایر محصولات حاوی بی حس کننده های موضعی استفاده می شود، مقدار جذب شده از تمام فرمول ها را در نظر بگیرید زیرا تصور می شود که اثرات سمی سیستمیک با لیدوکائین و تتراکائین افزایشی و بالقوه هم افزایی داشته باشد. PLIAGLIS برای استفاده بر روی غشاهای مخاطی یا در نواحی با سد پوستی آسیب دیده توصیه نمی شود زیرا این موارد به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. استفاده بر روی پوست شکسته یا ملتهب ممکن است منجر به غلظت سمی خون لیدوکائین و تتراکائین ناشی از افزایش جذب شود. از PLIAGLIS در بیمارانی که ممکن است به اثرات سیستمیک لیدوکائین و تتراکائین حساس تر باشند، از جمله بیماران حاد یا ناتوان، با احتیاط استفاده کنید. بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی یا کمبود پسودوکولین استراز، به دلیل ناتوانی در متابولیسم بی حس کننده های موضعی به طور طبیعی، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد غلظت سمی لیدوکائین و تتراکائین در پلاسما هستند.

5.3 خطرات مواجهه ثانویه با کودکان و حیوانات خانگی مورد استفاده PLIAGLIS حاوی مقدار زیادی لیدوکائین و تتراکائین است. این احتمال وجود دارد که یک کودک کوچک یا حیوان خانگی از عوارض جانبی جدی ناشی از مصرف PLIAGLIS متحمل شود، اگرچه این خطر با PLIAGLIS ارزیابی نشده است. پس از استفاده، درپوش را محکم روی لوله قرار دهید. مهم است که PLIAGLIS را دور از دسترس کودکان و حیوانات خانگی نگهداری کنید.

5.4 واکنش های آنافیلاکتیک واکنش های آلرژیک یا آنافیلاکتیک با لیدوکائین و تتراکائین همراه بوده و ممکن است با سایر اجزای PLIAGLIS رخ دهد. آنها با کهیر، آنژیوادم، برونکواسپاسم و شوک مشخص می شوند. در صورت بروز واکنش آلرژیک، فوراً به دنبال کمک فوری باشید.

5.5 تحریک چشم از تماس PLIAGLIS با چشم بر اساس یافته های تحریک شدید چشم با استفاده از محصولات مشابه در حیوانات اجتناب کنید. همچنین، از دست دادن رفلکس های محافظ ممکن است مستعد تحریک قرنیه و ساییدگی بالقوه باشد. در صورت تماس با چشم، فوراً چشم را با آب یا سرم نمکی بشویید و تا بازگشت حس از چشم محافظت کنید.

5.6 واکسیناسیون نشان داده شده است که لیدوکائین رشد ویروسی و باکتریایی را مهار می کند. اثر PLIAGLIS بر تزریق داخل جلدی واکسن های زنده مشخص نشده است.

داروهای ضد آریتمی: در بیمارانی که داروهای ضد آریتمی کلاس I (مانند توکائینید و مکزیلتین) دریافت می‌کنند، با احتیاط مصرف شود، زیرا تصور می‌شود اثرات سمی سیستمیک با لیدوکائین و تتراکائین افزایشی و بالقوه هم افزایی داشته باشد. (7.1)

7.1 داروهای ضد آریتمی PLIAGLIS باید با احتیاط در بیمارانی که داروهای ضد آریتمی کلاس I (مانند توکائینید و مکسیلتین) دریافت می کنند، استفاده شود، زیرا تصور می شود که اثرات سمی سیستمیک با لیدوکائین و تتراکائین افزایشی و بالقوه هم افزایی داشته باشد.

7.2 بی حس کننده های موضعی هنگامی که PLIAGLIS همزمان با سایر محصولات حاوی عوامل بی حس کننده موضعی استفاده می شود، مقدار جذب شده از تمام فرمول ها باید در نظر گرفته شود زیرا تصور می شود که اثرات سمی سیستمیک با لیدوکائین و تتراکائین افزایشی و بالقوه هم افزایی داشته باشد.

7.3 داروهایی که ممکن است باعث متهموگلوبینمی در هنگام استفاده با PLIAGLIS شوند بیمارانی که داروهای بی‌حس کننده موضعی مصرف می‌کنند، در معرض خطر ابتلا به متهموگلوبینمی هستند که همزمان در معرض داروهای زیر قرار می‌گیرند، که می‌تواند شامل سایر بی‌حس‌کننده‌های موضعی باشد: نمونه‌هایی از داروهای مرتبط با متهموگلوبینمی: نمونه های کلاس نیترات/نیتریت اکسید نیتریک، نیتروگلیسیرین، نیتروپروساید، اکسید نیتروژن بی حس کننده های موضعی آرتیکاین، بنزوکائین، بوپیواکائین، لیدوکائین، مپیواکائین، پریلوکائین، پروکائین، روپیواکائین، تتراکائین ایفوسفامید، راسبوریکاز آنتی بیوتیک ها داپسون، نیتروفورانتوئین، پارا آمینوسالیسیلیک اسید، سولفونامیدها ضد مالاریا کلروکین، پریماکین داروهای ضد تشنج فنوباربیتال، فنی توئین، والپروات سدیم سایر داروها استامینوفن، متوکلوپرامید، کینین، سولفاسالازین

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: متهموگلوبینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] قرار گرفتن در معرض بیش از حد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] خطرات قرار گرفتن در معرض ثانویه در کودکان و حیوانات خانگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] واکنش های آنافیلاکتیک [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و هشدارها] (5.4 هشدارها و هشدارها) اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین واکنش های موضعی اریتم (47%)، تغییر رنگ پوست (16%) و ادم (14%) بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با IPG Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-888-711-7116 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و برای تقریبی بروز آن‌ها در عمل بالینی فراهم می‌کند. PLIAGLIS از نظر ایمنی در 2159 نفر که تحت یک روش پوستی سطحی قرار می گیرند، ارزیابی شده است. PLIAGLIS در 11 کارآزمایی کنترل شده با دارونما و 1 کارآزمایی با کنترل فعال و در کارآزمایی‌های ایمنی برچسب باز مورد مطالعه قرار گرفت. همه 2159 نفر تنها در معرض یک کاربرد PLIAGLIS قرار گرفتند. واکنش‌های جانبی با جمع‌آوری واکنش‌های نامطلوب گزارش شده خود به خود، و مشاهداتی که در ارزیابی رسمی پوست برای واکنش‌های خاص انجام شد، ارزیابی شدند. شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی واکنش های موضعی: در مطالعات بالینی، شایع ترین واکنش های موضعی اریتم (47%)، تغییر رنگ پوست (مانند سفید شدن، اکیموز و پورپورا) (16%) و ادم (14%) بود. هیچ واکنش جانبی جدی وجود نداشت. اما یک بیمار به دلیل درد سوزشی در محل درمان کنار رفت. سایر واکنش های موضعی: عوارض پوستی زیر در 1٪ یا کمتر از بیماران تحت درمان با PLIAGLIS رخ داد: اکیموز، بثورات پتشیال، بثورات وزیکولوبولوز، اریتم اطراف فولیکولار، ادم اطراف فولیکولار، خارش، بثورات پوستی، بثورات ماکولوپاپولار، پوست خشک، درماتیت تماسی و آکنه. واکنش های سیستمیک (مرتبط با دوز): در تمام کارآزمایی‌ها، 19 نفر یک واکنش جانبی سیستمیک را تجربه کردند که 15 نفر از آنها با PLIAGLIS و 4 نفر با دارونما درمان شدند. فراوانی عوارض جانبی سیستمیک برای گروه PLIAGLIS (1٪) بیشتر از گروه دارونما (0.3٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی سیستمیک سردرد، استفراغ، سرگیجه و تب بود که همگی با فراوانی کمتر از 1 درصد رخ دادند. سایر واکنش های سیستمیک عبارتند از سنکوپ، تهوع، گیجی، کم آبی، تهویه هوا، افت فشار خون، عصبی بودن، پارستزی، فارنژیت، بی حالی، رنگ پریدگی، و تعریق. عوارض جانبی سیستمیک لیدوکائین و تتراکائین از نظر ماهیت مشابه با سایر داروهای بی حس کننده موضعی آمید و استر است، از جمله تحریک CNS و/یا افسردگی (سبکی سر، عصبی بودن، دلهره، سرخوشی، گیجی، سرگیجه، خواب آلودگی، وزوز، تاری، گرما یا دوبینی تکان، لرزش، تشنج، بیهوشی، افسردگی و ایست تنفسی). واکنش‌های تحریک‌کننده CNS ممکن است کوتاه باشند یا اصلاً رخ ندهند، در این صورت اولین تظاهرات ممکن است خواب‌آلودگی باشد که به بی‌هوشی ادغام می‌شود. علائم سمیت CNS ممکن است با غلظت پلاسمایی لیدوکائین در 1000 نانوگرم در میلی لیتر شروع شود. غلظت پلاسمایی که در آن سمیت تتراکائین ممکن است رخ دهد کمتر مشخص می شود. با این حال، تصور می‌شود که سمیت سیستمیک با تتراکائین با غلظت‌های بسیار کمتر پلاسما در مقایسه با لیدوکائین رخ می‌دهد. تصور می‌شود که سمیت بی‌حس‌کننده‌های موضعی همزمان، حداقل افزایشی باشد. تظاهرات قلبی عروقی ممکن است شامل برادی کاردی، افت فشار خون و فروپاشی قلبی عروقی باشد که منجر به ایست می شود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید PLIAGLIS شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات چشمی: تورم پلک پوست: خارش، بثورات، احساس سوزش پوست، اریتم، کهیر سایر: دارو بی اثر

استفاده از 59 گرم PLIAGLIS در 400 سانتی متر مربع (62 اینچ 2) تا 120 دقیقه برای بزرگسالان، حداکثر غلظت پلاسمایی لیدوکائین 220 نانوگرم بر میلی لیتر را تولید می کند. سطوح سمی لیدوکائین (بیش از 5000 نانوگرم در میلی لیتر) باعث سمیت CNS، از جمله خطر تشنج می شود. علائم سمیت CNS ممکن است در غلظت‌های پلاسمایی لیدوکائین تا 1000 نانوگرم در میلی‌لیتر شروع شود و خطر تشنج عموماً با افزایش سطح پلاسمایی افزایش می‌یابد. سطوح بسیار بالای لیدوکائین می تواند باعث ایست تنفسی، کما، کاهش برون ده قلبی، مقاومت کلی محیطی و فشار متوسط ​​شریانی، آریتمی بطنی و ایست قلبی شود. تتراکائین با نمایه ای از CNS سیستمیک و عوارض جانبی قلبی عروقی مشابه لیدوکائین همراه است، اگرچه تصور می شود که سمیت مرتبط با تتراکائین در دوزهای پایین تر در مقایسه با لیدوکائین رخ می دهد. تصور می‌شود که سمیت بی‌حس‌کننده‌های موضعی همزمان، حداقل افزایشی باشد. در غیاب مصرف بیش از حد موضعی یا مصرف خوراکی، علل دیگر برای اثرات بالینی یا مصرف بیش از حد از منابع دیگر لیدوکائین، تتراکائین یا سایر داروهای بی حس کننده موضعی باید در نظر گرفته شود. مدیریت مصرف بیش از حد شامل نظارت دقیق، مراقبت های حمایتی و درمان علامتی است. دیالیز در درمان مصرف بیش از حد حاد لیدوکائین یا تتراکائین ارزش ناچیزی دارد.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از PLIAGLIS در زنان باردار برای تعیین خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. داده‌های موجود از یک مطالعه اپیدمیولوژیک و سری موارد با مصرف تزریقی لیدوکائین در زنان باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. اطلاعات منتشر شده در مورد مصرف تتراکائین در زنان باردار برای تعیین خطرات مرتبط با دارو کافی نیست. مقدار لیدوکائین و تتراکائین جذب سیستمیک از PLIAGLIS در مقایسه با راه تزریق تزریقی کم است و انتظار نمی رود که منجر به قرار گرفتن در معرض قابل توجه جنین شود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک PLIAGLIS به طور مستقیم با مدت زمان استفاده و سطحی که روی آن اعمال می شود مرتبط است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی منتشر شده، موش‌های باردار لیدوکائین را با انفوزیون زیر جلدی مداوم در دوزهای تقریباً 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) یعنی 53 گرم PLIAGLIS در طول دوره اندام‌زایی تجویز کردند که منجر به کاهش وزن جنین شد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی منتشر شده، موش‌های باردار لیدوکائین حاوی 1:100000 اپی نفرین را در روز یازدهم بارداری به عضله ماسه‌تر فک یا لثه فک تحتانی با 0.02 برابر MRHD PLIAGLIS تزریق کردند که منجر به تاخیر در رشد نوزادان شد. تجویز زیر جلدی تتراکائین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوبی روی جنین در 0.03 برابر MRHD PLIAGLIS ایجاد نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی لیدوکائین تزریق زیر جلدی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای تا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.16 برابر سطح لیدوکائین موجود در MRHD 53 گرم PLIAGLIS بر اساس سطح مقایسه mg/m2 سطح بدن (BSA) تراتوژن نبود. لیدوکائین تجویز شده با تزریق زیر جلدی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم (0.08 برابر سطح لیدوکائین در MRHD PLIAGLIS بر اساس mg/m2) تراتوژن نبود. در یک مطالعه منتشر شده، لیدوکائین تجویز شده به موش‌های باردار با انفوزیون زیر جلدی مداوم در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای 100، 250 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ گونه ناهنجاری ساختاری ایجاد نکرد، اما منجر به کاهش وزن جنین در 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن جنین بیشتر از دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر MHD) شد. PLIAGLIS بر اساس mg/m 2) در غیاب سمیت مادر. تتراکائین تزریق زیر جلدی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای تا mg/kg 10 یا در خرگوش‌ها با دوزهای تا 5 mg/kg (معادل 0.03 برابر تتراکائین در MRHD PLIAGLIS بر اساس mg/m2) تراتوژن نبود. لیدوکائین و تتراکائین با تزریق زیر جلدی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی به‌عنوان مخلوط یوتکتیک 1:1 هر کدام 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم (معادل 0.03 برابر اجزای فعال در MRHD PLIAGLIS بر اساس mg/m2) تراتوژن نبود. لیدوکائین و تتراکائین با تزریق زیر جلدی به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی به‌عنوان یک مخلوط یوتکتیک 1:1 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر کدام در خرگوش‌ها تراتوژن نبودند (معادل 0.03 برابر اجزای فعال در MRHD PLIAGLIS بر اساس mg/m2). لیدوکائین حاوی 1:100000 اپی نفرین با دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 02/0 برابر سطح لیدوکائین در MRHD PLIAGLIS بر اساس mg/m 2) به عضله ماستر فک یا لثه فک پایین باردار تزریق می شود. 11، منجر به تاخیر در رشد در رفتار نوزادان در میان فرزندان می شود. تأخیرهای رشدی برای ژئوتاکسی منفی، رفلکس راست کردن استاتیک، پاسخ تمایز بصری، حساسیت و پاسخ به محرک های شوک حرارتی و الکتریکی، و اکتساب ماز آب مشاهده شد. تأخیر رشد حیوانات نوزادی گذرا بود و پاسخ‌ها با حیوانات درمان‌نشده در مراحل بعدی زندگی قابل مقایسه بود. ارتباط بالینی داده های حیوانی نامشخص است. رشد بلوغ، رفتاری یا تولید مثلی قبل و بعد از زایمان تحت تأثیر تجویز زیر جلدی تتراکائین مادر در طول بارداری (روز 6 حاملگی تا روز 20 پس از زایمان) و شیردهی تا دوزهای 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم (معادل 0.02 برابر سطح تتراکائین بر اساس mg/a2HD در MLIAGRm) قرار نگرفت.

ایمنی و اثربخشی PLIAGLIS در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرار گرفتن در معرض ناخواسته در بیماران اطفال احتمالاً می تواند منجر به عوارض جانبی جدی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی با PLIAGLIS در بیماران اطفال 5 تا 17 ساله که تحت رگ‌گیری (خونگیری یا گذاشتن خط داخل وریدی) قرار می‌گرفتند، PLIAGLIS به مدت 30 دقیقه نتوانست اثربخشی نسبت به دارونما را در کاهش درد ناشی از عمل نشان دهد.

از تعداد کل افراد تحت درمان با PLIAGLIS در مطالعات بالینی کنترل شده، 161 نفر 65 سال و بالاتر و 50 نفر بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. با این حال، افزایش حساسیت در بیماران 65 ساله و بالاتر را نمی توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

کرم PLIAGLIS (لیدوکائین و تتراکائین) 7٪ / 7٪ یک کرم بی حس کننده موضعی موضعی است که هنگام قرار گرفتن در معرض هوا یک لایه برداری قابل انعطاف روی پوست ایجاد می کند. فرمولاسیون دارو امولسیونی است که در آن فاز روغنی مخلوط یوتکتیک 1:1 از لیدوکائین 7 درصد و تتراکائین 7 درصد است. نقطه ذوب مخلوط یوتکتیک کمتر از دمای اتاق است و بنابراین هر دو بی حس کننده موضعی به عنوان یک روغن مایع به جای کریستال وجود دارند. وزن خالص لیدوکائین 2.1 گرم و تتراکائین 2.1 گرم در هر لوله 30 گرم است. لیدوکائین، یک بی حس کننده موضعی آمید، از نظر شیمیایی به عنوان استامید، 2-(دی اتیلامین)-N-(2،6-دی متیل فنیل) شناخته می شود و دارای اکتانول است: نسبت تقسیم آب 182 در pH 7.3. وزن مولکولی لیدوکائین 234.3 و فرمول مولکولی آن C14H22N2O است. فرمول ساختاری این است: تتراکائین، یک بی حس کننده موضعی استری، از نظر شیمیایی به عنوان 2-dimethylaminoethyl 4-n-butyl-aminobenzoate شناخته می شود و دارای نسبت تقسیم اکتانول به آب 5370 در pH 7.3 است. وزن مولکولی تتراکائین 264.4 و فرمول مولکولی آن C15H24N2O2 است. فرمول ساختاری این است: هر گرم PLIAGLIS حاوی لیدوکائین 70 میلی گرم و تتراکائین 70 میلی گرم در یک مخلوط یوتکتیک 1:1 است و همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: کلسیم فسفات دوبازیک بی آب، متیل پارابن، پلی وینیل الکل، پروپیل پارابن، آب تصفیه شده، سوربیتان مونوپالمیتات و وازلین سفید. توضیحات تصویر توضیحات تصویر

لیدوکائین یک بی حس کننده موضعی نوع آمید و تتراکائین یک بی حس کننده موضعی از نوع استر است. لیدوکائین و تتراکائین هر دو کانال‌های یونی سدیم مورد نیاز برای شروع و هدایت تکانه‌های عصبی را مسدود می‌کنند که در موارد خاص منجر به بی‌حسی موضعی می‌شود. هنگامی که PLIAGLIS روی پوست دست نخورده استفاده می شود، با آزادسازی لیدوکائین و تتراکائین از لایه بردار به داخل پوست، بی دردی موضعی پوستی را فراهم می کند.

مدت زمان بی دردی با استفاده از تست سنجاق در 40 داوطلب بزرگسال ارزیابی شد. میانگین مدت زمان بی دردی 11 ساعت بود. هیچ تفاوتی بین دوره های استفاده 30 دقیقه ای و 60 دقیقه ای PLIAGLIS با توجه به میانگین زمان بازگشت احساس وجود نداشت. با این حال، 55 درصد از افراد تحت درمان با PLIAGLIS همچنان در پایان دوره مطالعه 13 ساعته کاهش احساس را گزارش کردند.

Absorption: The amount of lidocaine and tetracaine systemically absorbed from PLIAGLIS is directly related to both the duration of application and the surface area over which it is applied, Table 2. Application of 59 g of PLIAGLIS over 400 cm 2 (62 inch 2 ) for up to 120 minutes to adults produces peak plasma concentrations of lidocaine of 220 ng/mL. Tetracaine plasma levels were not measurable (<0.9 ng/mL). Systemic exposure to lidocaine, as measured by C max and AUC 0-24 , was proportional to the application area, and increased with application time up to 60 minutes. Table 2. Absorption of lidocaine and tetracaine following application of PLIAGLIS PLIAGLIS Cream (g) Area (cm 2 ) Age Range (yr) n Application Time (min) Drug Content (g) Mean C max (ng/mL) Mean T max (hr) na=not applicable 400 cm 2 = approximately 62 inch 2 21 400 18-64 4 30 Lidocaine, 1.5 49 4.0 Tetracaine, 1.5 <0.9 na 33 400 18-64 4 60 Lidocaine, 2.3 96 2.8 Tetracaine, 2.3 <0.9 na 31 400 ≤ 65 6 60 Lidocaine, 2.2 48 3.8 Tetracaine, 2.2 <0.9 na Distribution: When lidocaine is administered intravenously to healthy volunteers, the steady-state volume of distribution is approximately 0.8 to 1.3 L/kg. At lidocaine concentrations observed following the recommended product application, approximately 75% of lidocaine is bound to plasma proteins, primarily alpha-1-acid glycoprotein. At much higher plasma concentrations (1 to 4 mg/mL of free base) the plasma protein binding of lidocaine is concentration dependent. Lidocaine crosses the placental and blood brain barriers, presumably by passive diffusion. CNS toxicity may typically be observed around 5000 ng/mL of lidocaine; however, a small number of patients reportedly may show signs of toxicity at approximately 1000 ng/mL [see Overdosage (10) ] . Volume of distribution and protein binding have not been determined for tetracaine due to rapid hydrolysis in plasma. Metabolism: It is not known if lidocaine or tetracaine is metabolized in the skin. Lidocaine is metabolized rapidly by the liver to a number of metabolites, including monoethylglycinexylidide (MEGX) and glycinexylidide (GX), both of which have pharmacologic activity similar to, but less potent than that of lidocaine. The major metabolic pathway of lidocaine, sequential N-deethylation to MEGX and GX, is primarily mediated by CYP1A2 with a minor role of CYP3A4. The metabolite, 2,6- xylidine, has unknown pharmacologic activity. Following intravenous administration of lidocaine, MEGX and GX concentrations in serum range from 11% to 36% and from 5% to 11% of lidocaine concentrations, respectively. Serum concentrations of MEGX were about one-third the serum lidocaine concentrations. Tetracaine undergoes rapid hydrolysis by plasma esterases. Primary metabolites of tetracaine include para-aminobenzoic acid and diethylaminoethanol, both of which have an unspecified activity. Elimination: The half-life of lidocaine elimination from the plasma following intravenous administration is approximately 1.8 hr. Lidocaine and its metabolites are excreted by the kidneys. More than 98% of an absorbed dose of lidocaine can be recovered in the urine as metabolites or parent drug. Less than 10% of lidocaine is excreted unchanged in adults, and approximately 20% is excreted unchanged in neonates. The systemic clearance is approximately 8 to 10 mL/min/kg. During intravenous studies, the elimination half-life of lidocaine was statistically significantly longer in elderly patients (2.5 hours) than in younger patients (1.5 hours). The half-life and clearance for tetracaine has not been established for humans, but hydrolysis in the plasma is rapid. Special Populations Elderly: After application of 31g of PLIAGLIS over 400 cm 2 (62 inch 2 ) for 60 minutes, mean peak plasma levels of lidocaine were 48 ng/mL for elderly patients (>65 years of age, mean 68.0 ± 3.2 years, n = 6). These levels are similar to or lower than those for younger patients receiving similar amounts of PLIAGLIS. Cardiac, Renal and Hepatic Impairment: No specific pharmacokinetic studies were conducted. The half-life of lidocaine may be increased in patients with cardiac or hepatic dysfunction. There is no established half-life for tetracaine due to rapid hydrolysis in the plasma.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis: Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of either lidocaine or tetracaine. Mutagenesis: The mutagenic potential of lidocaine base and tetracaine base has been determined in the in vitro Ames bacterial reverse mutation assay, the in vitro chromosome aberration assay using Chinese hamster ovary cells, and the in vivo mouse micronucleus assay. Lidocaine was negative in all three assays. Tetracaine was negative in the in vitro Ames assay and the in vivo mouse micronucleus assay. In the in vitro chromosome aberration assay, tetracaine was negative in the absence of metabolic activation, and equivocal in the presence of metabolic activation. Impairment of Fertility: Lidocaine did not affect fertility in female rats when given via continuous subcutaneous infusion via osmotic minipumps up to doses of 250 mg/kg/day (0.66 times the level of lidocaine in the MRHD of PLIAGLIS based on a mg/m 2 body surface area comparison). Lidocaine treatment did not affect overall fertility in male rats when given as subcutaneous doses up to 60 mg/kg (0.16 times the level of lidocaine contained in the MRHD of PLIAGLIS based on a mg/m 2 basis), although the treatment caused an increased copulatory interval and led to a dose-related decrease in homogenization resistant sperm head count, daily sperm production, and spermatogenic efficiency. Tetracaine did not affect fertility in male or female rats when given as subcutaneous doses up to 7.5 mg/kg (equivalent to 0.04 times the level of tetracaine in the MRHD of PLIAGLIS on a mg/m 2 basis).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Prior to treatment, advise patient of the following: Inform patients that use of local anesthetics may cause methemoglobinemia, a serious condition that must be treated promptly. Advise patients or caregivers to stop use and seek immediate medical attention if they or someone in their care experience the following signs or symptoms: pale, gray, or blue colored skin (cyanosis); headache; rapid heart rate; shortness of breath; lightheadedness; or fatigue. Advise patients to inform the healthcare provider if they experience skin irritation or a burning sensation because the product will need to be immediately removed [see Dosage and Administration (2.1)]. Advise patients of the signs and symptoms of hypersensitivity reactions and to seek immediate medical attention should they occur [see Warnings and Precautions (5.4)]. Advise patients that PLIAGLIS may lead to diminished or blocked sensation in the treated skin and to avoid inadvertent trauma through rubbing, scratching, or exposure to heat or cold before complete sensation occurs. Advise breastfeeding women not to apply PLIAGLIS directly to the nipple and areola to avoid direct infant exposure [see Use in Specific Populations (8.2)].

Refrigerate at 2 to 8°C (36 to 46°F). Do not freeze. PLIAGLIS can be stored at room temperature for up to 3 months. Discard PLIAGLIS after storing at room temperature for 3 months.