Lifitegrast

محلول چشمی Lifitegrast 5% برای درمان علائم و نشانه های بیماری خشکی چشم (DED) اندیکاسیون دارد. محلول چشمی Lifitegrast 5% یک آنتاگونیست آنتی ژن 1 (LFA-1) مرتبط با عملکرد لنفوسیت است که برای درمان علائم و نشانه های بیماری خشکی چشم (DED) نشان داده شده است.

یک قطره از محلول چشمی لیفیتگراست را دو بار در روز (با فاصله تقریبی 12 ساعت) در هر چشم با استفاده از ظرف تک دوز بریزید. ظرف تک دوز را بلافاصله پس از استفاده در هر چشم دور بریزید. لنزهای تماسی باید قبل از تجویز محلول چشمی لیفیتگراست برداشته شوند و ممکن است 15 دقیقه پس از تجویز مجدداً وارد شوند. یک قطره دو بار در روز در هر چشم (تقریباً با فاصله 12 ساعت).

محلول چشمی حاوی لیفیتگراست 50 میلی گرم در میلی لیتر (5%). محلول چشمی حاوی لیفیتگراست 50 میلی گرم در میلی لیتر (5%).

Lifitegrast در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به lifitegrast یا هر یک از اجزای دیگر فرمولاسیون منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی ( بروز 5% تا 25%) پس از استفاده از لیفیتگراست، تحریک در محل تزریق، دیسگوزی و کاهش حدت بینایی بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov./medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در پنج کارآزمایی بالینی DED که با محلول چشمی لیفیتگراست انجام شد، 1401 بیمار حداقل یک دوز لیفیتگراست (1287 نفر از آنها 5 درصد لیفیتگراست دریافت کردند). اکثر بیماران (84%) کمتر یا مساوی 3 ماه در معرض درمان قرار گرفتند. صد و هفتاد بیمار به مدت تقریباً 12 ماه در معرض لیفیتگراست قرار گرفتند. اکثر بیماران تحت درمان (77%) زن بودند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 5 تا 25 درصد بیماران، تحریک در محل تزریق، دیسگوزی و کاهش حدت بینایی بود. سایر عوارض جانبی گزارش شده در 1٪ تا 5٪ از بیماران شامل تاری دید، پرخونی ملتحمه، سوزش چشم، سردرد، افزایش اشک ریزش، ترشح چشم، ناراحتی چشم، خارش چشم و سینوزیت بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید لیفیتگراست شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. موارد جدی نادر از حساسیت مفرط، از جمله واکنش آنافیلاکتیک، برونکواسپاسم، دیسترس تنفسی، ادم حلق، تورم زبان، کهیر، ملتحمه آلرژیک، تنگی نفس، آنژیوادم و درماتیت آلرژیک گزارش شده است. تورم چشم و بثورات نیز گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد مصرف لیفیتگرست در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز داخل وریدی (IV) لیفیتگراست به موش‌های باردار، از دوران بارداری تا روز 17 بارداری، در مواجهه‌های سیستمیک مرتبط بالینی، تراتوژنیسیته ایجاد نکرد. تجویز داخل وریدی لیفیتگراست به خرگوش های باردار در طول اندام زایی باعث افزایش بروز امفالوسل در کمترین دوز آزمایش شده، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (400 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در دوز توصیه شده چشمی انسان [RHOD]، بر اساس سطح زیر منحنی [AUC]) شد. از آنجایی که مواجهه سیستمیک انسان با لیفیتگراست به دنبال تجویز چشمی لیفیتگراست در RHOD کم است، کاربرد یافته های حیوانی برای خطر استفاده از لیفیت گراست در انسان در دوران بارداری نامشخص است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی Lifitegrast که روزانه با تزریق وریدی به موش‌ها، از دوران بارداری تا روز 17 بارداری تجویز می‌شود، باعث افزایش میانگین از دست دادن قبل از لانه‌گزینی و افزایش بروز چندین ناهنجاری اسکلتی جزئی در mg/kg/day 30 می‌شود، که نشان‌دهنده 5400 برابر نسبت RrastegC در مواجهه با پلاسمای انسانی، AUD است. هیچ تراتوژنیسیتی در 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش مشاهده نشد (460 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در RHOD، بر اساس AUC). در خرگوش، افزایش بروز امفالوسل در کمترین دوز آزمایش شده، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (400 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در RHOD، بر اساس AUC)، هنگامی که با تزریق IV روزانه از روزهای 7 تا 19 بارداری تجویز می شد، مشاهده شد. سطح اثر جانبی مشاهده نشده جنینی (NOAEL) در خرگوش شناسایی نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لیفیتگراست در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، مواجهه سیستمیک با لیفیتگراست از تجویز چشمی کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید در کنار نیاز بالینی مادر به لیفیتگراست و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از لیفیتگراست در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 17 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و بزرگسالان جوان مشاهده نشده است.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف لیفیتگراست در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز داخل وریدی (IV) لیفیتگراست به موش‌های باردار، از دوران بارداری تا روز 17 بارداری، در مواجهه‌های سیستمیک مرتبط بالینی، تراتوژنیسیته ایجاد نکرد. تجویز داخل وریدی لیفیتگراست به خرگوش های باردار در طول اندام زایی باعث افزایش بروز امفالوسل در کمترین دوز آزمایش شده، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (400 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در دوز توصیه شده چشمی انسان [RHOD]، بر اساس سطح زیر منحنی [AUC]) شد. از آنجایی که مواجهه سیستمیک انسان با لیفیتگراست به دنبال تجویز چشمی لیفیتگراست در RHOD کم است، کاربرد یافته های حیوانی برای خطر استفاده از لیفیت گراست در انسان در دوران بارداری نامشخص است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی Lifitegrast که روزانه با تزریق وریدی به موش‌ها، از دوران بارداری تا روز 17 بارداری تجویز می‌شود، باعث افزایش میانگین از دست دادن قبل از لانه‌گزینی و افزایش بروز چندین ناهنجاری اسکلتی جزئی در mg/kg/day 30 می‌شود، که نشان‌دهنده 5400 برابر نسبت RrastegC در مواجهه با پلاسمای انسانی، AUD است. هیچ تراتوژنیسیتی در 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش مشاهده نشد (460 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در RHOD، بر اساس AUC). در خرگوش، افزایش بروز امفالوسل در کمترین دوز آزمایش شده، 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (400 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در RHOD، بر اساس AUC)، هنگامی که با تزریق IV روزانه از روزهای 7 تا 19 بارداری تجویز می شد، مشاهده شد. سطح اثر جانبی مشاهده نشده جنینی (NOAEL) در خرگوش شناسایی نشد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 17 سال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و بزرگسالان جوان مشاهده نشده است.

نام شیمیایی لیفیتگراست (S)-2-(2-(بنزوفوران-6-کربونیل)-5،7-دی کلرو-1،2،3،4-تتراهیدروایزوکینولین-6-کربوکسامیدو)-3-(3-(متیل سولفونیل) فنیل)پروپانوئیک اسید است. فرمول مولکولی لیفیتگراست C 29 H 24 Cl 2 N 2 O 7 S و وزن مولکولی آن 615.5 گرم بر مول است. فرمول ساختاری لیفیتگراست: *Chiral center Lifitegrast پودری سفید تا مایل به سفید است که عملاً در آب نامحلول است. محلول چشمی لیفیتگراست 5% یک آنتاگونیست آنتی ژن 1 (LFA-1) مرتبط با عملکرد لنفوسیت است که به صورت محلول ایزوتونیک لیفیتگراست استریل، شفاف، بی رنگ تا کمی زرد متمایل به قهوه ای با pH 7.0 تا 8.0 و دامنه اسمولالیته 320kmol/320kmolmO3 عرضه می شود. محلول چشمی Lifitegrast حاوی Active: lifitegrast 50 mg/mL; غیرفعال ها: کلرید سدیم، فسفات سدیم دوبازیک بی آب، تیوسولفات سدیم پنتاهیدرات، هیدروکسید سدیم و/یا اسید کلریدریک (برای تنظیم pH) و آب برای تزریق. محلول چشمی Lifitegrast 5% شکل1

12.1 مکانیسم عمل Lifitegrast به اینتگرین LFA-1، یک پروتئین سطح سلولی موجود در لکوسیت‌ها متصل می‌شود و برهمکنش LFA-1 را با مولکول چسبندگی بین سلولی لیگاند همزاد خود (ICAM-1) مسدود می‌کند. ICAM-1 ممکن است در بافت قرنیه و ملتحمه در DED بیش از حد بیان شود. تعامل LFA-1/ICAM-1 می تواند به تشکیل یک سیناپس ایمونولوژیک منجر شود که منجر به فعال شدن سلول T و مهاجرت به بافت های هدف می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که لیفیتگراست ممکن است از چسبندگی سلول های T به ICAM-1 در رده سلولی T انسانی جلوگیری کند و ممکن است ترشح سایتوکاین های التهابی را در سلول های تک هسته ای خون محیطی انسان مهار کند. مکانیسم دقیق اثر لیفیتگراست در DED مشخص نیست.

12.3 فارماکوکینتیک در زیرمجموعه ای از بیماران DED (47 نفر) که در یک کارآزمایی فاز 3 ثبت نام کرده بودند، غلظت قبل از دوز (پایین) پلاسمایی لیفیت گراست پس از 180 و 360 روز دوز موضعی چشمی (یک قطره دو بار در روز) با محلول چشمی لیفیتگراست 5٪ اندازه گیری شد. در مجموع 9 نفر از 47 بیمار (19٪) غلظت های پایین لیفیتگراست پلاسما بالای 0.5 نانوگرم در میلی لیتر (حد پایین اندازه گیری سنجش) داشتند. غلظت‌های پایین پلاسما که می‌توان اندازه‌گیری کرد از 0.55 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 3.74 نانوگرم در میلی‌لیتر متغیر بود.

Lifitegrast به اینتگرین LFA-1، یک پروتئین سطح سلولی موجود در لکوسیت‌ها، متصل می‌شود و تعامل LFA-1 را با لیگاند همسایه خود، مولکول چسبندگی بین سلولی-1 (ICAM-1) مسدود می‌کند. ICAM-1 ممکن است در بافت قرنیه و ملتحمه در DED بیش از حد بیان شود. تعامل LFA-1/ICAM-1 می تواند به تشکیل یک سیناپس ایمونولوژیک منجر شود که منجر به فعال شدن سلول T و مهاجرت به بافت های هدف می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که لیفیتگراست ممکن است از چسبندگی سلول های T به ICAM-1 در رده سلولی T انسانی جلوگیری کند و ممکن است ترشح سایتوکاین های التهابی را در سلول های تک هسته ای خون محیطی انسان مهار کند. مکانیسم دقیق اثر لیفیتگراست در DED مشخص نیست.

در زیرمجموعه ای از بیماران DED (47 نفر) که در یک کارآزمایی فاز 3 ثبت نام کرده بودند، غلظت پلاسمایی قبل از دوز (پایین) لیفیتگراست پس از 180 و 360 روز دوز موضعی چشمی (یک قطره دو بار در روز) با محلول چشمی لیفیتگراست 5٪ اندازه گیری شد. در مجموع 9 نفر از 47 بیمار (19٪) غلظت های پایین لیفیتگراست پلاسما بالای 0.5 نانوگرم در میلی لیتر (حد پایین اندازه گیری سنجش) داشتند. غلظت‌های پایین پلاسما که می‌توان اندازه‌گیری کرد از 0.55 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 3.74 نانوگرم در میلی‌لیتر متغیر بود.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات حیوانی برای تعیین پتانسیل سرطان زایی لیفیتگراست انجام نشده است. جهش زایی Lifitegrast در روش In vitro Ames جهش زا نبود. Lifitegrast در روش in vivo میکرونوکلئوس موش کلاستوژنیک نبود. در یک روش آزمایشگاهی انحراف کروموزومی با استفاده از سلول‌های پستانداران (سلول‌های تخمدان همستر چینی)، lifitegrast در بالاترین غلظت آزمایش‌شده، بدون فعال‌سازی متابولیک مثبت بود. اختلال باروری Lifitegrast تجویز شده در دوزهای IV تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5400 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در RHOD محلول چشمی لیفیتگراست، 5%) هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولیدمثلی در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کنند. دست زدن به ظرف تک دوز به بیماران توصیه کنید که نوک ظرف تک دوز را به چشم خود یا به هیچ سطحی نرسانند تا از آسیب چشم یا آلودگی محلول جلوگیری شود. استفاده با لنزهای تماسی به بیماران توصیه کنید که لنزهای تماسی باید قبل از تجویز محلول چشمی لیفیتگراست برداشته شوند و می توان آنها را 15 دقیقه پس از تجویز مجدداً قرار داد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. نحوه مصرف به بیماران توصیه کنید که محلول یک ظروف تک دوز بلافاصله پس از باز کردن استفاده شود. می توان از آن برای دوز هر دو چشم استفاده کرد. ظرف تک دوز، از جمله محتویات باقیمانده باید بلافاصله پس از مصرف دور ریخته شود [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید]. اطلاعات ذخیره سازی به بیماران دستور دهید تا ظروف تک دوز را در کیسه فویل اصلی تا زمانی که آماده استفاده شوند نگهداری کنند [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری مراجعه کنید (16) ]. نادیده گرفتن اطلاعات بیمار و دستورالعمل‌های استفاده موجود در: https://www.aurobindousa.com/medication-guides/ توزیع شده توسط: Aurobindo Pharma USA, Inc. 279 Princeton-Hightstown Road East Windsor, NJ 08520 سازنده: Eugia Pharma Specialties Limited Hyderabad - 500032 India