لیناکلوتید

LINZESS برای درمان موارد زیر نشان داده شده است:

• سندرم روده تحریک پذیر با یبوست (IBS-C) در بزرگسالان و کودکان 7 سال و بالاتر
• یبوست مزمن ایدیوپاتیک (CIC) در بزرگسالان
• یبوست عملکردی (FC) در کودکان 2 سال و بالاتر LINZESS یک آگونیست گوانیلات سیکلاز-C است که برای درمان موارد زیر نشان داده شده است: سندرم روده تحریک پذیر همراه با یبوست (IBS-C) در بزرگسالان و کودکان 7 سال و بالاتر. ( 1 ) یبوست ایدیوپاتیک مزمن (CIC) در بزرگسالان. (1) یبوست عملکردی (FC) در کودکان 2 سال و بالاتر. (1)

دوز توصیه شده در بزرگسالان عبارت است از: IBS-C: 290 میکروگرم خوراکی یک بار در روز. (2.1) CIC: 145 میکروگرم خوراکی یک بار در روز یا 72 میکروگرم خوراکی یک بار در روز بر اساس تظاهرات فردی یا تحمل پذیری. (2.1) دوز توصیه شده در بیماران اطفال: 7 سال و بالاتر با IBS-C: 145 میکروگرم خوراکی یک بار در روز. (2.1) 2 سال و بالاتر با FC: 72 میکروگرم خوراکی یک بار در روز. ( 2.1 ) دستورالعمل های تجویز ( 2.2 ): با معده خالی حداقل 30 دقیقه قبل از غذا و تقریباً در همان زمان هر روز مصرف شود. از خرد کردن یا جویدن کپسول یا محتویات کپسول LINZESS خودداری کنید. برای بیمارانی که در بلع کامل کپسول ها مشکل دارند یا کسانی که دارای لوله بینی معده یا گاستروستومی هستند، به اطلاعات کامل نسخه برای دستورالعمل باز کردن کپسول و تجویز با سس سیب یا آب مراجعه کنید.

2.1 دوز توصیه شده سندرم روده تحریک پذیر با یبوست (IBS-C): دوز توصیه شده LINZESS عبارت است از:

• بزرگسالان: 290 میکروگرم خوراکی یک بار در روز
• بیماران اطفال 7 سال و بالاتر: 145 میکروگرم خوراکی یک بار در روز یبوست مزمن ایدیوپاتیک (CIC) در بزرگسالان دوز توصیه شده LINZESS در بزرگسالان 145 میکروگرم خوراکی یک بار در روز است. دوز 72 میکروگرم یک بار در روز ممکن است بر اساس تظاهرات فردی یا تحمل پذیری استفاده شود. یبوست عملکردی (FC) در کودکان 2 سال و بالاتر دوز توصیه شده LINZESS در کودکان 2 سال و بالاتر 72 میکروگرم خوراکی یک بار در روز است.

2.2 دستورالعمل های آماده سازی و اجرایی

• LINZESS را با معده خالی، حداقل 30 دقیقه قبل از غذا، تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید.
• اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. 2 دوز را همزمان مصرف نکنید.
• از خرد کردن یا جویدن کپسول یا محتویات کپسول LINZESS خودداری کنید.
• کپسول LINZESS را به طور کامل قورت دهید.
• برای بیمارانی که قادر به بلع کامل کپسول نیستند، کپسول های LINZESS را می توان باز کرد و به صورت خوراکی در سس سیب یا با آب یا با آب از طریق لوله بینی معده یا لوله گوارش تجویز کرد. پاشیدن دانه های LINZESS روی سایر غذاهای نرم یا در مایعات دیگر آزمایش نشده است. تجویز خوراکی در سس سیب یک قاشق چایخوری سس سیب با دمای اتاق را در ظرف تمیزی بریزید. کپسول را باز کنید. کل محتویات (دانه ها) را روی سس سیب بپاشید. تمام محتویات را بلافاصله مصرف کنید. دانه ها را نجوید. مخلوط مهره و سس سیب را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید. تجویز خوراکی در آب تقریباً 30 میلی لیتر آب بطری شده با دمای اتاق را در یک فنجان تمیز بریزید. کپسول را باز کنید. کل محتویات (دانه ها) را در آب بپاشید. به آرامی دانه ها و آب را برای حداقل 20 ثانیه بچرخانید. کل مخلوط دانه ها و آب را بلافاصله قورت دهید. 30 میلی لیتر آب دیگر به دانه های باقی مانده در فنجان اضافه کنید، به مدت 20 ثانیه بچرخانید و بلافاصله قورت دهید. مخلوط مهره و آب را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید. توجه: دارو روی سطح مهره ها پوشانده شده و دانه ها را در آب حل می کند. دانه ها قابل مشاهده باقی می مانند و حل نمی شوند. بنابراین، مصرف تمام دانه ها برای تحویل دوز کامل ضروری نیست. تجویز با آب از طریق لوله نازوگاستریک یا گاستروستومی کپسول را باز کرده و دانه ها را در ظرف تمیزی با 30 میلی لیتر آب بطری با دمای اتاق خالی کنید. حداقل 20 ثانیه با چرخاندن دانه ها به آرامی مخلوط کنید. دانه ها و مخلوط آب را در یک سرنگ با اندازه مناسب با نوک کاتتر بکشید و فشار سریع و ثابت (10 میلی لیتر در 10 ثانیه) را اعمال کنید تا محتویات سرنگ در لوله پخش شود. 30 میلی لیتر آب دیگر به دانه های باقی مانده در ظرف اضافه کنید و این کار را تکرار کنید. پس از تجویز مخلوط مهره و آب، لوله بینی معده/گاستروستومی را با حداقل 10 میلی لیتر آب شستشو دهید. توجه: برای رساندن دوز کامل، لازم نیست تمام مهره ها را بشویید.

کپسول های LINZESS سفید تا مات مات هستند: 72 میکروگرم. چاپ خاکستری "FL 72" 145 میکروگرم؛ چاپ خاکستری "FL 145" 290 میکروگرم؛ کپسول خاکستری "FL 290": 72 میکروگرم، 145 میکروگرم و 290 میکروگرم (3)

LINZESS در موارد زیر منع مصرف دارد: بیماران کمتر از 2 سال به دلیل خطر کم آبی جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی دستگاه گوارش شناخته شده یا مشکوک. بیماران کمتر از 2 سال. (4، 5.1، 8.4) بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی دستگاه گوارش شناخته شده یا مشکوک. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسهال: بیماران ممکن است اسهال شدید را تجربه کنند. در صورت بروز اسهال شدید، دوز دارو را به حالت تعلیق درآورید و بیمار را آبرسانی کنید. (5.2)

5.1 خطر کم آبی شدید در بیماران اطفال کمتر از 2 سال LINZESS در بیماران کمتر از 2 سال منع مصرف دارد. در موش‌های نوزاد (معادل سن انسان حدود 0 تا 28 روز)، لیناکلوتید باعث افزایش ترشح مایعات به عنوان یک نتیجه از آگونیسم GC-C بالا وابسته به سن شد که با افزایش مرگ‌ومیر در 24 ساعت اول به دلیل کم‌آبی بدن همراه بود. هیچ روند وابسته به سن در بیان روده GC-C در یک مطالعه بالینی روی کودکان 2 تا کمتر از 18 سال وجود نداشت. با این حال، اطلاعات کافی در مورد بیان روده GC-C در کودکان کمتر از 2 سال برای ارزیابی خطر ابتلا به اسهال و پیامدهای بالقوه جدی آن در این بیماران وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. 5. اسهال در بزرگسالان، اسهال شایع ترین واکنش نامطلوب بیماران تحت درمان با LINZESS در کارآزمایی های تلفیقی IBS-C و CIC دوسوکور با کنترل دارونما بود. بروز اسهال بین جمعیت IBS-C و CIC مشابه بود. اسهال شدید در 2٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به IBS-C یا CIC که با LINZESS 145 میکروگرم یا 290 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، و در کمتر از 1٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به CIC که با LINZESS 72 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال، اسهال همچنین شایع ترین واکنش جانبی در کارآزمایی های بالینی بیماران 7 تا 17 ساله مبتلا به IBS-C و 6 تا 17 ساله مبتلا به FC تحت درمان با LINZESS بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

• در یک کارآزمایی دوسوکور روی بیماران 7 تا 17 ساله مبتلا به IBS-C، اسهال به ترتیب در 7 و 8 درصد از بیماران تحت درمان با LINZESS 145 میکروگرم و 290 میکروگرم یک بار در روز گزارش شد. یک مورد شدید اسهال در کارآزمایی IBS-C با دوز بالاتر از دوز توصیه شده LINZESS 145 میکروگرم یک بار در روز برای IBS-C گزارش شد.
• در یک کارآزمایی دوسوکور روی بیماران 6 تا 17 ساله مبتلا به FC تحت درمان با LINZESS 72 میکروگرم یک بار در روز، اسهال در 4 درصد از بیماران گزارش شد و یک مورد اسهال شدید گزارش شد. در تجربه پس از بازاریابی، اسهال شدید همراه با سرگیجه، سنکوپ، افت فشار خون و ناهنجاری های الکترولیتی (هیپوکالمی و هیپوناترمی) که نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا تزریق مایعات داخل وریدی دارند، در بیماران تحت درمان با LINZESS گزارش شده است. در صورت بروز اسهال شدید، دوز دارو را به حالت تعلیق درآورید و بیمار را آبرسانی کنید.

دوزهای تک LINZESS 2897 میکروگرم به 22 فرد سالم تجویز شد. مشخصات ایمنی در این افراد با جمعیت کلی تحت درمان با LINZESS مطابقت داشت و اسهال شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده بود.

8. 1 خلاصه خطر بارداری Linaclotide و متابولیت فعال آن پس از مصرف خوراکی به طور سیستماتیک جذب می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، و انتظار نمی رود مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود. داده های موجود در مورد مصرف LINZESS در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات رشد حیوانی، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین با تجویز خوراکی لیناکلوتید در موش ها و خرگوش ها در طول اندام زایی در دوزهای بسیار بالاتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد. سمیت شدید مادری مرتبط با اثرات روی مورفولوژی جنین در موش مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی پتانسیل لیناکلوتید برای آسیب رساندن به رشد جنین و جنین در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها مورد مطالعه قرار گرفت. در موش‌های باردار، سطوح دوز خوراکی حداقل 40000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز که در طول اندام‌زایی داده می‌شود، مسمومیت شدید مادری از جمله مرگ، کاهش وزن رحم و جنین و اثرات بر مورفولوژی جنین ایجاد کرد. دوزهای خوراکی mcg/kg/day 5000 هیچگونه سمیت مادری یا هیچ گونه اثر نامطلوبی بر رشد جنین-جنین در موش ایجاد نکرد. تجویز خوراکی تا 100000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 40000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش در طول اندام زایی هیچ سمیت مادری و هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. علاوه بر این، تجویز خوراکی تا 100000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی، هیچ اختلال رشدی یا تأثیری بر رشد، یادگیری و حافظه، یا باروری در فرزندان از طریق بلوغ ایجاد نکرد. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان تقریباً 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بر اساس وزن 60 کیلوگرم بدن است. مواجهه سیستمیک محدود با لیناکلوتید در حیوانات در طول اندام زایی به دست آمد (AUC = 40، 640، و 25 نانوگرم

• hr/ml در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها به ترتیب در بالاترین سطح دوز). Linaclotide و متابولیت فعال آن در پلاسمای انسان پس از تجویز دوزهای بالینی توصیه شده قابل اندازه گیری نیستند. بنابراین، دوز حیوان و انسان نباید مستقیماً برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض نسبی مقایسه شود.

LINZESS در بیماران کمتر از 2 سال به دلیل خطر کم آبی شدید منع مصرف دارد. در مطالعات غیر بالینی، مرگ و میر در موش‌های نوزاد (معادل سن انسان بین 0 تا 28 روز) در عرض 24 ساعت پس از تجویز خوراکی لیناکلوتید رخ داد که باعث افزایش ترشح مایع در نتیجه آگونیسم GC-C بالا وابسته به سن و در نتیجه کم‌آبی سریع و شدید شد (به اطلاعات سمیت حیوانات مراجعه کنید). در یک مطالعه بالینی انتوژنی GC-C در کودکان 6 ماهه تا کمتر از 18 سال (N=99) برای اندازه گیری سطح بیان mRNA ژن GC-C در نمونه های دوازدهه و کولون به منظور ارزیابی خطر اسهال و کم آبی شدید ناشی از آگونیسم GC-C، داده های کافی در مورد پیامدهای جدی GC-C در کودکان برای ارزیابی کمتر بیان روده ای وجود نداشت. بیش از 2 سال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. یبوست عملکردی (FC) ایمنی و اثربخشی LINZESS برای درمان FC در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از LINZESS برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران کودکان 2 تا 17 ساله تأیید شده است. ایمنی LINZESS در بیماران بزرگسال و کودکان در این مطالعات بالینی مشابه بود [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.4، 14.5) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LINZESS برای درمان FC در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است. سندرم روده تحریک پذیر با یبوست (IBS-C) ایمنی و اثربخشی LINZESS برای درمان IBS-C در کودکان 7 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از LINZESS برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و کودکان 7 تا 17 ساله تایید شده است. ایمنی LINZESS در بیماران بزرگسال و کودکان در این مطالعات بالینی مشابه بود [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی LINZESS برای درمان IBS-C در کودکان کمتر از 7 سال ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعات سم شناسی در موش های نوزادی، تجویز خوراکی لیناکلوتید با دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز باعث مرگ و میر در روز 7 پس از زایمان شد (معادل سن انسان تقریباً 0 تا 28 روز). این مرگ و میرها به دلیل کم آبی سریع و شدید ناشی از جابجایی مایعات قابل توجه به مجرای روده ناشی از آگونیسم GC-C در موش های نوزاد بود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تحمل لیناکلوتید با افزایش سن در موش های جوان افزایش می یابد. در موش‌های 2 هفته‌ای، لیناکلوتید با دوز 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به خوبی تحمل شد، اما مرگ‌ها پس از یک دوز خوراکی 100 میکروگرم بر کیلوگرم رخ داد. در موش‌های 3 هفته‌ای، لیناکلوتید با دوز 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به خوبی تحمل شد، اما مرگ‌ها پس از یک دوز خوراکی 600 میکروگرم بر کیلوگرم رخ داد.

سندرم روده تحریک پذیر با یبوست (IBS-C) از 2219 بیمار IBS-C در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما LINZESS (کارآزمایی های 1، 2، و 6)، 154 (7٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 34 (2٪) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی LINZESS شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. یبوست مزمن ایدیوپاتیک (CIC) از 2498 بیمار CIC در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما LINZESS (کارآزمایی های 3، 4، و 5)، 273 (11٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 56 (2٪) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی LINZESS شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

LINZESS (لیناکلوتید) آگونیست گوانیلات سیکلاز-C (GC-C) است. Linaclotide یک پپتید 14 آمینو اسیدی با نام شیمیایی زیر است: L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-asparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-asparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl. (1-6)، (2-10)، (5-13) -تریس (دی سولفید). فرمول مولکولی لیناکلوتید C 59 H 79 N 15 O 21 S 6 و وزن مولکولی آن 1526.8 است. توالی اسید آمینه برای لیناکلوتید در زیر نشان داده شده است: Linaclotide یک پودر آمورف، سفید تا مایل به سفید است. کمی در آب و کلرید سدیم آبی (0.9٪) محلول است. LINZESS حاوی دانه های پوشش داده شده با لیناکلوتید در کپسول های ژلاتین سخت است. LINZESS به صورت کپسول های 72 میکروگرم، 145 میکروگرم و 290 میکروگرم برای تجویز خوراکی موجود است. مواد غیر فعال کپسول 72 میکروگرم LINZESS عبارتند از: دی هیدرات کلرید کلسیم، ال هیستیدین، سلولز میکروکریستالی، پلی وینیل الکل و تالک. اجزای پوسته کپسول شامل ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. مواد غیر فعال کپسول LINZESS 145 میکروگرم و 290 میکروگرم عبارتند از: دی هیدرات کلرید کلسیم، هیپروملوز، ال-لوسین و سلولز میکروکریستالی. اجزای پوسته کپسول شامل ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. LINZESS (لیناکلوتید) آگونیست گوانیلات سیکلاز-C (G-CC) است. Linaclotide یک پپتید 14 آمینو اسید با نام شیمیایی زیر است: L-سیستینیل-L-سیستینیل-L-گلوتامیل-L-تیروسیل-L-سیستینیل-L-سیستینیل-L-آسپارژینیل-L-پرولیل-L-آلانیل-L-سیستینیل-L-ترئونیل-گلیسیل-L-سیستئینیل-L-تیروزین، (2-1-6)، حلقوی (2-1-3) (دی سولفید).

12.1 مکانیسم اثر Linaclotide از نظر ساختاری با گوانیلین و اوروگوانیلین انسانی مرتبط است و به عنوان آگونیست گوانیلات سیکلاز-C (GC-C) عمل می کند. هم لیناکلوتید و هم متابولیت فعال آن به GC-C متصل می شوند و به صورت موضعی روی سطح مجرای اپیتلیوم روده عمل می کنند. فعال شدن GC-C منجر به افزایش غلظت درون سلولی و خارج سلولی گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) می شود. افزایش در cGMP داخل سلولی، ترشح کلرید و بی کربنات را به داخل مجرای روده تحریک می کند، عمدتاً از طریق فعال شدن کانال یونی تنظیم کننده رسانایی غشایی سیستیک فیبروزیس (CFTR) که منجر به افزایش مایع روده و تسریع انتقال می شود. در مدل های حیوانی، لیناکلوتید نشان داده شده است که هم انتقال دستگاه گوارش را تسریع می کند و هم درد روده را کاهش می دهد. در مدل حیوانی درد احشایی، لیناکلوتید با افزایش cGMP خارج سلولی، انقباض عضلات شکمی را کاهش داد و فعالیت اعصاب حس کننده درد را کاهش داد.

12.2 فارماکودینامیک اثر غذایی مصرف LINZESS بلافاصله پس از یک صبحانه پرچرب منجر به مدفوع شلتر و دفعات بیشتر مدفوع در مقایسه با مصرف آن در حالت ناشتا می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. در کارآزمایی‌های بالینی، LINZESS با معده خالی، حداقل 30 دقیقه قبل از غذا، تقریباً در همان زمان هر روز تجویز شد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب LINZESS با در دسترس بودن سیستمیک ناچیز پس از تجویز خوراکی به حداقل می رسد. پس از تجویز دوزهای خوراکی 72 میکروگرم، 145 میکروگرم یا 290 میکروگرم، غلظت لیناکلوتید و متابولیت فعال آن در پلاسما کمتر از حد کمی است. بنابراین، پارامترهای فارماکوکینتیک استاندارد مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت (C max) و نیمه عمر (t ½) قابل محاسبه نیستند. اثر غذا نه لیناکلوتید و نه متابولیت فعال آن در پلاسما پس از تجویز LINZESS 290 میکروگرم یک بار در روز به مدت 7 روز در افراد سالم در حالت بدون تغذیه و تغذیه مشاهده نشد. توزیع با توجه به اینکه غلظت پلاسمایی لیناکلوتید به دنبال دوزهای خوراکی توصیه شده قابل اندازه گیری نیست، انتظار نمی رود که لیناکلوتید در بافت ها به میزان مرتبط بالینی توزیع شود. حذف متابولیسم Linaclotide در داخل دستگاه گوارش به متابولیت اصلی و فعال خود با از دست دادن قسمت انتهایی تیروزین متابولیزه می شود. هم لیناکلوتید و هم متابولیت به صورت پروتئولیتیک در لومن روده به پپتیدهای کوچکتر و اسیدهای آمینه طبیعی تجزیه می شوند. دفع بازیابی پپتید فعال در نمونه های مدفوع افراد سالم تغذیه شده و ناشتا پس از تجویز LINZESS 290 میکروگرم یک بار در روز به مدت هفت روز به طور متوسط ​​حدود 5٪ (ناشتا) و حدود 3٪ (تغذیه) و همه آن به عنوان متابولیت فعال بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی و کبد انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی یا کبدی بر کلیرانس لیناکلوتید یا متابولیت فعال تأثیر بگذارد زیرا متابولیسم لیناکلوتید در دستگاه گوارش رخ می دهد و غلظت پلاسما در پلاسما پس از تجویز دوز توصیه شده قابل اندازه گیری نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با LINZESS انجام نشده است. مواجهه سیستمیک دارو و متابولیت فعال پس از مصرف خوراکی ناچیز است. بر اساس نتایج مطالعات آزمایشگاهی، Linaclotide با سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 تعامل ندارد. علاوه بر این، لیناکلوتید با انتقال دهنده های رایج جریان و جذب (از جمله P-گلیکوپروتئین انتقال دهنده جریان (P-gp)) تعامل ندارد. بر اساس این داده‌های آزمایشگاهی، هیچ تداخل دارویی-دارویی از طریق تعدیل آنزیم‌های CYP یا ناقل‌های رایج پیش‌بینی نمی‌شود.

Linaclotide از نظر ساختاری به گوانیلین و اوروگوانیلین انسانی مرتبط است و به عنوان آگونیست گوانیلات سیکلاز-C (GC-C) عمل می کند. هم لیناکلوتید و هم متابولیت فعال آن به GC-C متصل می شوند و به صورت موضعی روی سطح مجرای اپیتلیوم روده عمل می کنند. فعال شدن GC-C منجر به افزایش غلظت درون سلولی و خارج سلولی گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) می شود. افزایش در cGMP داخل سلولی، ترشح کلرید و بی کربنات را به داخل مجرای روده تحریک می کند، عمدتاً از طریق فعال شدن کانال یونی تنظیم کننده رسانایی غشایی سیستیک فیبروزیس (CFTR) که منجر به افزایش مایع روده و تسریع انتقال می شود. در مدل های حیوانی، لیناکلوتید نشان داده شده است که هم انتقال دستگاه گوارش را تسریع می کند و هم درد روده را کاهش می دهد. در مدل حیوانی درد احشایی، لیناکلوتید با افزایش cGMP خارج سلولی، انقباض عضلات شکمی را کاهش داد و فعالیت اعصاب حس کننده درد را کاهش داد.

تأثیر غذا مصرف LINZESS بلافاصله بعد از یک صبحانه پرچرب منجر به مدفوع شلتر و دفعات مدفوع بیشتر در مقایسه با مصرف آن در حالت ناشتا می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. در کارآزمایی‌های بالینی، LINZESS با معده خالی، حداقل 30 دقیقه قبل از غذا، تقریباً در همان زمان هر روز تجویز شد.

جذب LINZESS پس از مصرف خوراکی با دسترسی سیستمیک ناچیز به حداقل می رسد. پس از تجویز دوزهای خوراکی 72 میکروگرم، 145 میکروگرم یا 290 میکروگرم، غلظت لیناکلوتید و متابولیت فعال آن در پلاسما کمتر از حد کمی است. بنابراین، پارامترهای فارماکوکینتیک استاندارد مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت (C max) و نیمه عمر (t ½) قابل محاسبه نیستند. اثر غذا نه لیناکلوتید و نه متابولیت فعال آن در پلاسما پس از تجویز LINZESS 290 میکروگرم یک بار در روز به مدت 7 روز در افراد سالم در حالت بدون تغذیه و تغذیه مشاهده نشد. توزیع با توجه به اینکه غلظت پلاسمایی لیناکلوتید به دنبال دوزهای خوراکی توصیه شده قابل اندازه گیری نیست، انتظار نمی رود که لیناکلوتید در بافت ها به میزان مرتبط بالینی توزیع شود. حذف متابولیسم Linaclotide در داخل دستگاه گوارش به متابولیت اصلی و فعال خود با از دست دادن قسمت انتهایی تیروزین متابولیزه می شود. هم لیناکلوتید و هم متابولیت به صورت پروتئولیتیک در لومن روده به پپتیدهای کوچکتر و اسیدهای آمینه طبیعی تجزیه می شوند. دفع بازیابی پپتید فعال در نمونه های مدفوع افراد سالم تغذیه شده و ناشتا پس از تجویز LINZESS 290 میکروگرم یک بار در روز به مدت هفت روز به طور متوسط ​​حدود 5٪ (ناشتا) و حدود 3٪ (تغذیه) و همه آن به عنوان متابولیت فعال بود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی و کبد انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی یا کبدی بر کلیرانس لیناکلوتید یا متابولیت فعال تأثیر بگذارد زیرا متابولیسم لیناکلوتید در دستگاه گوارش رخ می دهد و غلظت پلاسما در پلاسما پس از تجویز دوز توصیه شده قابل اندازه گیری نیست. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با LINZESS انجام نشده است. مواجهه سیستمیک دارو و متابولیت فعال پس از مصرف خوراکی ناچیز است. بر اساس نتایج مطالعات آزمایشگاهی، Linaclotide با سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 تعامل ندارد. علاوه بر این، لیناکلوتید با انتقال دهنده های رایج جریان و جذب (از جمله P-گلیکوپروتئین انتقال دهنده جریان (P-gp)) تعامل ندارد. بر اساس این داده‌های آزمایشگاهی، هیچ تداخل دارویی-دارویی از طریق تعدیل آنزیم‌های CYP یا ناقل‌های رایج پیش‌بینی نمی‌شود.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در مطالعات سرطان زایی 2 ساله، لیناکلوتید در موش ها در دوزهای تا 3500 میکروگرم بر کیلوگرم در روز یا در موش ها با دوزهای تا 6000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تومورزا نبود. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان تقریباً 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بر اساس وزن 60 کیلوگرم بدن است. مواجهه سیستمیک محدود با لیناکلوتید و متابولیت فعال آن در سطوح دوز آزمایش شده در حیوانات به دست آمد، در حالی که هیچ مواجهه قابل تشخیصی در انسان مشاهده نشد. بنابراین، دوز حیوان و انسان نباید مستقیماً برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض نسبی مقایسه شود. جهش زایی Linaclotide در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی یا در روش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در لنفوسیت های خون محیطی انسان کشت شده ژنوتوکسیک نبود. اختلال باروری Linaclotide هیچ تاثیری بر باروری یا عملکرد تولید مثل در موش های صحرایی نر و ماده در دوزهای خوراکی تا 100000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. به بیماران توصیه کنید: اسهال برای توقف LINZESS و تماس با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در صورت تجربه درد شکمی غیرعادی یا شدید و/یا اسهال شدید، به خصوص اگر همراه با هماتوشزی یا ملنا باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بلع تصادفی مصرف تصادفی LINZESS در کودکان به خصوص در بیماران کمتر از 2 سال ممکن است منجر به اسهال شدید و کم آبی بدن شود. به بیماران دستور دهید اقدامات لازم را برای نگهداری LINZESS به طور ایمن و دور از دسترس کودکان انجام دهند و LINZESS استفاده نشده را دور بریزند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید. دستورالعمل‌های نحوه مصرف و نحوه استفاده از LINZESS یک بار در روز با معده خالی حداقل 30 دقیقه قبل از غذا در زمان تقریباً یکسانی در روز مصرف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. 2 دوز را همزمان مصرف نکنید. برای قورت دادن کامل کپسول های LINZESS. از خرد کردن یا جویدن کپسول یا محتویات کپسول خودداری کنید. برای بیمارانی که قادر به بلع کامل کپسول نیستند، کپسول های LINZESS را می توان به صورت خوراکی در سس سیب یا با بطری آب یا با آب از طریق لوله بینی معده یا لوله گوارش تجویز کرد، همانطور که در راهنمای دارویی توضیح داده شده است. برای نگهداری LINZESS در ظرف اصلی. از تقسیم بندی یا بسته بندی مجدد خودداری کنید. از رطوبت محافظت کنید. خشک کننده را از ظرف خارج نکنید. بطری ها را در جای خشک محکم بسته نگه دارید. بازار توسط: AbbVie, Inc. North Chicago, IL 60064 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Boston, MA, 02110 © 2026 AbbVie and Ironwood Pharmaceuticals, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. LINZESS و طراحی آن علائم تجاری ثبت شده Ironwood Pharmaceuticals, Inc. برای اطلاعات بیشتر، به www.LINZESS.com بروید یا با شماره 1-800-633-9110 تماس بگیرید. 20101179