لیناگلیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، گزارش شده است. اگر به پانکراتیت مشکوک هستید، فورا مصرف TRADJENTA را قطع کنید. (5.1)
• هیپوگلیسمی: کاهش دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را هنگام شروع TRADJENTA کاهش دهید (5.2).
• واکنش‌های حساسیت بیش از حد: واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه‌بردار) با TRADJENTA رخ داده است. در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، مصرف TRADJENTA را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها از بین بروند، نظارت کنید. (5.3)
• آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که TRADJENTA مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.4)
• پمفیگوئید بولوز: گزارش هایی مبنی بر نیاز به بستری شدن پمفیگوئید بولوز وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، TRADJENTA را قطع کنید. (5.5)
• نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و مزایای TRADJENTA را در بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای نارسایی قلبی دارند، در نظر بگیرید. علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.6)

5.1 پانکراتیت پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با TRADJENTA گزارش شده است. در کارآزمایی CARMELINA [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، پانکراتیت حاد در 9 بیمار (0.3%) تحت درمان با TRADJENTA و در 5 (0.1%) بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. دو بیمار تحت درمان با TRADJENTA در کارآزمایی CARMELINA پانکراتیت حاد با نتیجه کشنده داشتند. گزارش‌های پس از بازاریابی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با TRADJENTA وجود دارد. به علائم و نشانه های بالقوه پانکراتیت دقت کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، فورا مصرف TRADJENTA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. ناشناخته است که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از TRADJENTA در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.2 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین، عوامل ترشح کننده انسولین و انسولین باعث کاهش قند خون می شوند. خطر هیپوگلیسمی زمانی افزایش می یابد که TRADJENTA همراه با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. استفاده از TRADJENTA در ترکیب با انسولین در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی با نرخ بالاتر هیپوگلیسمی همراه بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در ترکیب با TRADJENTA، دوز کمتری از ترشح کننده انسولین یا انسولین لازم باشد.

5.3 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با TRADJENTA گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها عمدتاً در 3 ماه اول پس از شروع درمان با TRADJENTA رخ می‌دهد، و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز رخ داده‌اند. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، مصرف TRADJENTA را قطع کنید، سایر علل بالقوه این رویداد را ارزیابی کنید و درمان جایگزین برای دیابت ملیتوس را آغاز کنید. آنژیوادم همچنین با سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده های دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با TRADJENTA هستند یا خیر.

5.4 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که TRADJENTA مصرف می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. دارو را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.5 پمفیگوید تاولی پمفیگوید بولوز در 7 بیمار (0.2%) تحت درمان با TRADJENTA گزارش شد در مقایسه با بیمارانی که در کارآزمایی CARMELINA تحت درمان با دارونما قرار نگرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، و 3 نفر از این بیماران به دلیل پمفیگوید بولوز در بیمارستان بستری شدند. موارد پس از فروش پمفیگوئید بولوز که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت TRADJENTA گزارش دهند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف TRADJENTA باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

5.6 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده DPP-4 و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس مهارکننده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای TRADJENTA را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند کسانی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع TRADJENTA را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش جانبی (شیوع ≥5٪ و بیشتر از دارونما) نازوفارنژیت بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های جانبی مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ارزیابی ایمنی TRADJENTA 5 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بر اساس 14 کارآزمایی کنترل شده با دارونما، 1 کارآزمایی با کنترل فعال و یک کارآزمایی در بیماران با نارسایی شدید کلیوی است. در 14 مطالعه کنترل شده با دارونما، در مجموع 3625 بیمار به صورت تصادفی انتخاب شدند و با TRADJENTA 5 میلی گرم روزانه و 2176 بیمار با دارونما درمان شدند. میانگین مواجهه در بیماران تحت درمان با TRADJENTA در طول مطالعات 29.6 هفته بود. حداکثر پیگیری 78 هفته بود. TRADJENTA 5 میلی گرم یک بار در روز به عنوان تک درمانی در سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما به مدت 18 و 24 هفته و در پنج مطالعه دیگر کنترل شده با دارونما به مدت ≤18 هفته مورد مطالعه قرار گرفت. استفاده از TRADJENTA در ترکیب با سایر عوامل ضد قند خون در شش کارآزمایی کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفت: دو کارآزمایی با متفورمین (مدت درمان 12 و 24 هفته). یکی با سولفونیل اوره (مدت درمان 18 هفته)؛ یکی با متفورمین و سولفونیل اوره (مدت درمان 24 هفته). یکی با پیوگلیتازون (مدت درمان 24 هفته)؛ و یکی با انسولین (نقطه پایانی اولیه در هفته 24). در یک مجموعه داده تلفیقی از 14 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، واکنش های جانبی که در 2% از بیماران دریافت کننده TRADJENTA (n = 3625) و شایع تر از بیماران دریافت کننده دارونما (n = 2176) رخ داده است، در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با TRADJENTA و بیشتر از دارونما در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در تک درمانی TRADJENTA یا درمان ترکیبی عوارض جانبی TRADJENTA 5 میلی گرم (٪) n = 3,617 n = 3,625 مکان n = 3,617 مکان 7.0 6.1 اسهال 3.3 3.0 سرفه 2.1 1.4 میزان سایر عوارض جانبی برای TRADJENTA 5 میلی گرم در مقابل دارونما زمانی که TRADJENTA بود هنگامی که TRADJENTA به عنوان افزودنی به سولفونیل اوره استفاده شد، در ترکیب با عوامل ضد دیابتی خاص استفاده شد: عفونت دستگاه ادراری (3.1٪ در مقابل 0٪) و هیپرتری گلیسریدمی (2.4٪ در مقابل 0٪). هیپرلیپیدمی (2.7٪ در مقابل 0.8٪) و وزن افزایش یافته است (2.3٪ در مقابل 0.8٪) زمانی که TRADJENTA به عنوان افزودنی به پیوگلیتازون استفاده شد. و یبوست (2.1٪ در مقابل 1٪) هنگامی که TRADJENTA به عنوان مکمل به درمان با انسولین پایه استفاده شد. سایر عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی با درمان TRADJENTA عبارت بودند از حساسیت مفرط (مانند کهیر، آنژیوادم، لایه برداری موضعی پوست یا بیش واکنشی برونش) و میالژی. پس از درمان 104 هفته ای در یک کارآزمایی کنترل شده که TRADJENTA را با گلیمپراید مقایسه کرد که در آن همه بیماران متفورمین نیز دریافت می کردند، عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با TRADJENTA (n = 776) و بیشتر از بیماران تحت درمان با سولفونیل اوره گزارش شد (1٪ در مقابل 775٪) کمردرد (1٪ در مقابل 775). آرترالژی (8.1٪ در مقابل 6.1٪)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (8.0٪ در مقابل 6.1٪) 7.6٪، سردرد (6.4٪ در مقابل 5.2٪)، سرفه (6.1٪ در مقابل 4.9٪)، و درد در اندام (5.3٪ در مقابل 3.9٪). در برنامه کارآزمایی بالینی، پانکراتیت در 15.2 مورد در قرار گرفتن در معرض 10000 بیمار در سال گزارش شد در حالی که تحت درمان با TRADJENTA قرار گرفت در مقایسه با 3.7 مورد در هر 10،000 سال بیمار قرار گرفتن در حالی که با مقایسه کننده (دارونما و مقایسه کننده فعال، سولفونیل اوره) درمان می شد. سه مورد دیگر از پانکراتیت پس از آخرین دوز تجویز شده لیناگلیپتین گزارش شد. سایر عوارض جانبی هیپوگلیسمی جدول 2 بروز هیپوگلیسمی را در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد TRADJENTA خلاصه می کند. هنگامی که TRADJENTA با سولفونیل اوره یا انسولین تجویز شد، بروز هیپوگلیسمی افزایش یافت. جدول 2 بروز (%) هیپوگلیسمی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما TRADJENTA در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 *هیپوگلیسمی که به کمک شخص دیگری برای تجویز فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا سایر اقدامات احیا کننده نیاز دارد. افزودنی به سولفونیل اوره (18 هفته) دارونما (N = 84) TRADJENTA (N = 161) هیپوگلیسمی با گلوکز پلاسما کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر (%) 1.2 1.9 1.9 * هیپوگلیسمی شدید (%) 0 0 افزودنی به متفورمین و سولفونیل اوره (62ENT) و سولفونیل اوره (62ENT) (N = 792) هیپوگلیسمی با گلوکز پلاسما <54 mg/dL (%) 5.3 8.1 افت قند خون شدید (%) 0.8 0.6 افزودنی به انسولین پایه (52 هفته) دارونما (N = 630) TRADJENTA (N = 631) هیپوگلیسمی با گلوکز پلاسما <54 mg/dL (%) 21.6 19.8 هیپوگلیسمی شدید* (%) 1.1 1.7 در یک کارآزمایی ایمنی قلبی عروقی با کنترل فعال (گلیمپراید) با TRADJENTA (CAROLINA) با میانگین زمان درمان 5.9 درصد، هیپوگلیسمی شدید در 0.9 سال بود. گروه TRADJENTA (N=3014) و 2.2% در گروه glimepiride (N=3000). استفاده در نارسایی کلیوی TRADJENTA با دارونما به عنوان مکمل درمان ضد دیابت از قبل موجود در طی 52 هفته در 133 بیمار مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (تخمین GFR <30 میلی لیتر در دقیقه) مقایسه شد. برای 12 هفته اولیه کارآزمایی، درمان ضد دیابت پس زمینه ثابت نگه داشته شد و شامل انسولین، سولفونیل اوره، گلینیدها و پیوگلیتازون بود. برای بقیه کارآزمایی، تنظیم دوز در درمان پس زمینه ضد دیابت مجاز بود. به طور کلی، بروز عوارض جانبی از جمله هیپوگلیسمی شدید مشابه موارد گزارش شده در دیگر کارآزمایی‌های TRADJENTA بود. بروز هیپوگلیسمی مشاهده شده بالاتر بود (TRADJENTA، 63٪ در مقایسه با دارونما، 49٪) به دلیل افزایش رویدادهای هیپوگلیسمی بدون علامت، به ویژه در طول 12 هفته اول که درمان های قندی پس زمینه ثابت نگه داشته شدند. 10 بیمار تحت درمان با TRADJENTA (15%) و 11 بیمار تحت درمان با دارونما (17%) حداقل یک قسمت از هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز انگشتی ≤54 میلی گرم در دسی لیتر) را گزارش کردند. در همان دوره زمانی، رویدادهای شدید هیپوگلیسمی، که به عنوان رویدادی که نیاز به کمک شخص دیگری برای اعمال فعال کربوهیدرات، گلوکاگون یا سایر اقدامات احیاکننده دارد، در 3 بیمار (4.4%) تحت درمان با TRADJENTA و 3 (4.6%) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. رویدادهایی که تهدید کننده زندگی در نظر گرفته می شدند یا نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند در 2 بیمار (9/2%) در TRADJENTA و 1 (5/1%) بیمار تحت دارونما گزارش شد. عملکرد کلیوی که با میانگین eGFR و کلیرانس کراتینین اندازه گیری شد، در طول درمان 52 هفته نسبت به دارونما تغییری نکرد. اختلالات تست آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی تغییرات در یافته های آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با TRADJENTA 5 میلی گرم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. افزایش اسید اوریک: تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی که بیشتر در گروه TRADJENTA و ≥1٪ بیشتر از گروه دارونما رخ داد، افزایش اسید اوریک بود (1.3٪ در گروه دارونما، 2.7٪ در گروه TRADJENTA). افزایش لیپاز: در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با TRADJENTA در بیماران دیابت نوع 2 مبتلا به میکروآلبومینوری، میانگین افزایش 30 درصدی غلظت لیپاز از ابتدای شروع تا 24 هفته در گروه TRADJENTA در مقایسه با کاهش متوسط ​​2 درصدی در گروه دارونما مشاهده شد. سطوح لیپاز بالاتر از 3 برابر حد بالای نرمال به ترتیب در 8.2% در مقایسه با 1.7% بیماران در گروه TRADJENTA و دارونما مشاهده شد. افزایش آمیلاز: در یک کارآزمایی ایمنی قلبی عروقی که TRADJENTA و glimepiride را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مقایسه کرد، سطح آمیلاز بالاتر از 3 برابر حد طبیعی به ترتیب در 1.0٪ در مقایسه با 0.5٪ از بیماران در گروه TRADJENTA و glimepiride مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش لیپاز و آمیلاز با TRADJENTA در غیاب علائم و نشانه‌های بالقوه پانکراتیت ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. علائم حیاتی در بیماران تحت درمان با TRADJENTA تغییرات بالینی معنی‌داری در علائم حیاتی مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در طول استفاده پس از تایید TRADJENTA، عوارض جانبی دیگری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]، زخم دهان، استوماتیت
• اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پمفیگوئید بولوز، راش

12.1 مکانیسم اثر لیناگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است، آنزیمی که هورمون های اینکرتین پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) را تجزیه می کند. بنابراین، لیناگلیپتین غلظت هورمون های فعال اینکرتین را افزایش می دهد، ترشح انسولین را به صورت وابسته به گلوکز تحریک می کند و سطح گلوکاگون در گردش خون را کاهش می دهد. هر دو هورمون اینکرتین در تنظیم فیزیولوژیکی هموستاز گلوکز نقش دارند. هورمون های اینکرتین در طول روز در سطح پایه پایین ترشح می شوند و بلافاصله پس از مصرف غذا سطح آن افزایش می یابد. GLP-1 و GIP باعث افزایش بیوسنتز و ترشح انسولین از سلول های بتای پانکراس در حضور سطوح طبیعی و بالا گلوکز خون می شوند. علاوه بر این، GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون را از سلول‌های آلفا پانکراس کاهش می‌دهد و در نتیجه برون ده گلوکز کبدی را کاهش می‌دهد.

12.2 فارماکودینامیک لیناگلیپتین به صورت برگشت پذیر به DPP-4 متصل می شود و بنابراین غلظت هورمون های اینکرتین را افزایش می دهد. لیناگلیپتین به طور وابسته به گلوکز ترشح انسولین را افزایش می دهد و ترشح گلوکاگون را کاهش می دهد و در نتیجه تنظیم بهتر هموستاز گلوکز را در پی دارد. لیناگلیپتین به طور انتخابی به DPP-4 متصل می شود و به طور انتخابی DPP-4 را مهار می کند، اما نه فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت هایی که نزدیک به مواجهه های درمانی هستند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، مقایسه فعال و متقاطع 4 طرفه، به 36 فرد سالم یک دوز خوراکی لیناگلیپتین 5 میلی گرم، لیناگلیپتین 100 میلی گرم (20 برابر دوز توصیه شده)، موکسی فلوکساسین و دارونما داده شد. هیچ افزایشی در QTc با دوز توصیه شده 5 میلی گرم یا دوز 100 میلی گرم مشاهده نشد. در دوز 100 میلی گرم، حداکثر غلظت لیناگلیپتین پلاسما تقریباً 38 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از دوز 5 میلی گرم بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لیناگلیپتین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 5 میلی گرمی به افراد سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین تقریباً 1.5 ساعت پس از دوز (T max) رخ داد. میانگین سطح پلاسما زیر منحنی (AUC) 139 نانومول در ساعت بر لیتر و حداکثر غلظت (Cmax) 9/8 نانومول بر لیتر بود. غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین حداقل به صورت دو فازی با نیمه عمر نهایی طولانی (بیش از 100 ساعت) کاهش می یابد که مربوط به اتصال اشباع لیناگلیپتین به DPP-4 است. مرحله حذف طولانی مدت به تجمع دارو کمک نمی کند. نیمه عمر موثر برای تجمع لیناگلیپتین، همانطور که از تجویز خوراکی دوزهای متعدد لیناگلیپتین 5 میلی گرم مشخص می شود، تقریباً 12 ساعت است. پس از دوز یک بار در روز، غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین 5 میلی گرم با دوز سوم به حالت پایدار می رسد و Cmax و AUC در حالت پایدار در مقایسه با دوز اول ضریب 1.3 افزایش می یابد. ضرایب تغییرات درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC لیناگلیپتین کوچک بود (به ترتیب 12.6% و 28.5%). AUC پلاسما لیناگلیپتین به روشی کمتر از دوز متناسب در محدوده دوز 1 تا 10 میلی گرم افزایش یافت. فارماکوکینتیک لیناگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. جذب فراهمی زیستی مطلق لیناگلیپتین تقریباً 30٪ است. یک وعده غذایی پرچرب Cmax را 15% کاهش داد و AUC را تا 4% افزایش داد. این اثر از نظر بالینی مرتبط نیست. TRADJENTA ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز وریدی لیناگلیپتین 5 میلی گرم در افراد سالم تقریباً 1110 لیتر است که نشان می دهد لیناگلیپتین به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال لیناگلیپتین به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است و از حدود 99 درصد در 1 نانومول در لیتر به 75 تا 89 درصد در بیش از 30 نانومول در لیتر کاهش می یابد که نشان دهنده اشباع اتصال به DPP-4 با افزایش غلظت لیناگلیپتین است. در غلظت‌های بالا، جایی که DPP-4 کاملاً اشباع است، 70 تا 80 درصد لیناگلیپتین به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌ماند و 20 تا 30 درصد در پلاسما متصل نمی‌شود. اتصال پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. حذف Linagliptin نیمه عمر نهایی حدود 200 ساعت در حالت ماندگار دارد، اگرچه نیمه عمر تجمعی حدود 11 ساعت است. کلیرانس کلیه در حالت پایدار تقریباً 70 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم پس از مصرف خوراکی، اکثریت (حدود 90٪) لیناگلیپتین بدون تغییر دفع می شود، که نشان می دهد متابولیسم یک مسیر حذف جزئی را نشان می دهد. بخش کوچکی از لیناگلیپتین جذب شده به یک متابولیت غیرفعال دارویی متابولیزه می شود که میزان قرار گرفتن در معرض حالت پایدار 13.3٪ نسبت به لیناگلیپتین را نشان می دهد. دفع پس از تجویز دوز خوراکی [14C]-لیناگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 85٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از طریق سیستم انتروهپاتیک (80٪) یا ادرار (5٪) ظرف 4 روز پس از دوز حذف شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، فارماکوکینتیک لیناگلیپتین 5 میلی گرم را در بیماران مرد و زن با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی ارزیابی کرد. این مطالعه شامل 6 فرد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (CrCl 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه، بیماران مبتلا به دیابت شدید با 20 میلی‌لیتر در دقیقه)، (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه)، و 11 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه. کلیرانس کراتینین با اندازه گیری کلیرانس کراتینین ادرار 24 ساعته یا بر اساس فرمول Cockcroft-Gault از کراتینین سرم تخمین زده شد. تحت شرایط پایدار، قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی با افراد سالم قابل مقایسه بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تحت شرایط پایدار، میانگین قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین (AUC τ, ss 71٪ و C max 46٪) در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. این افزایش با نیمه عمر تجمع طولانی مدت، نیمه عمر نهایی یا افزایش ضریب تجمع مرتبط نبود. دفع کلیوی لیناگلیپتین کمتر از 5 درصد دوز تجویز شده بود و تحت تأثیر کاهش عملکرد کلیه قرار نگرفت. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی شدید تقریباً 40٪ بیشتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه (افزایش AUC τ, ss به میزان 42٪ و C max 35٪) در معرض حالت پایدار قرار گرفتند. برای هر دو گروه دیابت نوع 2، دفع کلیوی کمتر از 7 درصد دوز تجویز شده بود. این یافته ها بیشتر توسط نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پشتیبانی شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، مواجهه با حالت پایدار (AUC τ, ss) لیناگلیپتین تقریباً 25٪ کمتر و Cmax, ss تقریباً 36٪ کمتر از افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، AUC ss لیناگلیپتین حدود 14٪ کمتر و Cmax,ss تقریباً 8٪ کمتر از افراد سالم بود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) از نظر AUC 0-24 و تقریباً 23٪ Cmax کمتر در مقایسه با افراد سالم، مواجهه مشابهی با لیناگلیپتین داشتند. کاهش در پارامترهای فارماکوکینتیک مشاهده شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منجر به کاهش در مهار DPP-4 نشد. اثرات سن، شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت، و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لیناگلیپتین ندارند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی لیناگلیپتین یک مهارکننده ضعیف تا متوسط ایزوآنزیم CYP CYP3A4 است، اما دیگر ایزوآنزیم های CYP را مهار نمی کند و القاکننده ایزوآنزیم های CYP، از جمله CYP1A2، 2A6,29,8,2C، 2A6،29C و CYP1A2 نیست. 2D6، 2E1، و 4A11. لیناگلیپتین یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است و از انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp در غلظت های بالا جلوگیری می کند. بر اساس این نتایج و مطالعات تداخل دارویی in vivo، لیناگلیپتین بعید به نظر می رسد که باعث ایجاد تداخل با سایر سوبستراهای P-gp در غلظت های درمانی شود. ارزیابی در داخل بدن از تداخلات دارویی القاء کننده های قوی CYP3A4 یا P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین را به غلظت های زیر درمانی و احتمالاً بی اثر کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مطالعات in vivo شواهدی از تمایل کم برای ایجاد تداخلات دارویی با بسترهای CYP3A4، CYP2C9، CYP2C8، P-gp و ناقل کاتیونی آلی (OCT) نشان داد. جدول 3 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با لیناگلیپتین را شرح می دهد. جدول 3 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با لیناگلیپتین. در مورد توصیه های بالینی [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. #تک دوز † AUC = AUC (0 تا 24 ساعت) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC(TAU) برای درمان های چند دوز QD = یک بار در روز BID = دو بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD 1.20 1.03 mg QD 1.20 #1.03 Glybur 1.01 پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD 1.13 1.07 ریتوناویر 200 میلی گرم BID 5 میلی گرم # 2.01 2.96 ریفامپین** 600 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD 0.60 0.56 جدول 4 اثر را شرح می دهد. لیناگلیپتین در مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان جدول 4 اثر لیناگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان * دوز لیناگلیپتین* نسبت متوسط هندسی (نسبت با / بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 AUC † C max. #تک دوز † AUC=AUC(INF) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC(TAU) برای درمان های چند دوز **AUC=AUC(0-168) و C max =E max برای نقاط پایانی فارماکودینامیک INR = نسبت نرمال شده بین المللی PT = زمان پروترومبین QD = یک بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD متفورمین 1.01 0.89 0.89 گلیبورید #6 mglyburide 157 mg. 0.86 پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD پیوگلیتازون متابولیت M-III متابولیت M-IV 0.94 0.98 1.04 0.86 0.96 1.05 دیگوکسین 0.25 mg QD 5 میلی گرم QD دیگوکسین 1.02 0.94 سیمواستاتین 40 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD سیمواستاتین سیمواستاتین اسید 1.34 1.33 1.10 1.21 وارفارین 10 میلی گرم # 5 میلی گرم QD R-وارفارین S-warfarin INR PT 0.99*301*0.99. 1.00 1.01 1.04** 1.15** اتینیل استرادیول و لوونورژسترل اتینیل استرادیول 0.03 میلی گرم و لوونورژسترل 0.150 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD اتینیل استرادیول لوونورژسترل 1.01 1.09 1.01.0

فارماکوکینتیک لیناگلیپتین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 5 میلی گرمی به افراد سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین تقریباً 1.5 ساعت پس از دوز (T max) رخ داد. میانگین سطح پلاسما زیر منحنی (AUC) 139 نانومول در ساعت بر لیتر و حداکثر غلظت (Cmax) 9/8 نانومول بر لیتر بود. غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین حداقل به صورت دو فازی با نیمه عمر نهایی طولانی (بیش از 100 ساعت) کاهش می یابد که مربوط به اتصال اشباع لیناگلیپتین به DPP-4 است. مرحله حذف طولانی مدت به تجمع دارو کمک نمی کند. نیمه عمر موثر برای تجمع لیناگلیپتین، همانطور که از تجویز خوراکی دوزهای متعدد لیناگلیپتین 5 میلی گرم مشخص می شود، تقریباً 12 ساعت است. پس از دوز یک بار در روز، غلظت پلاسمایی لیناگلیپتین 5 میلی گرم با دوز سوم به حالت پایدار می رسد و Cmax و AUC در حالت پایدار در مقایسه با دوز اول ضریب 1.3 افزایش می یابد. ضرایب تغییرات درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC لیناگلیپتین کوچک بود (به ترتیب 12.6% و 28.5%). AUC پلاسما لیناگلیپتین به روشی کمتر از دوز متناسب در محدوده دوز 1 تا 10 میلی گرم افزایش یافت. فارماکوکینتیک لیناگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. جذب فراهمی زیستی مطلق لیناگلیپتین تقریباً 30٪ است. یک وعده غذایی پرچرب Cmax را 15% کاهش داد و AUC را تا 4% افزایش داد. این اثر از نظر بالینی مرتبط نیست. TRADJENTA ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز وریدی لیناگلیپتین 5 میلی گرم در افراد سالم تقریباً 1110 لیتر است که نشان می دهد لیناگلیپتین به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اتصال لیناگلیپتین به پروتئین پلاسما وابسته به غلظت است و از حدود 99 درصد در 1 نانومول در لیتر به 75 تا 89 درصد در بیش از 30 نانومول در لیتر کاهش می یابد که نشان دهنده اشباع اتصال به DPP-4 با افزایش غلظت لیناگلیپتین است. در غلظت‌های بالا، جایی که DPP-4 کاملاً اشباع است، 70 تا 80 درصد لیناگلیپتین به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌ماند و 20 تا 30 درصد در پلاسما متصل نمی‌شود. اتصال پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. حذف Linagliptin نیمه عمر نهایی حدود 200 ساعت در حالت ماندگار دارد، اگرچه نیمه عمر تجمعی حدود 11 ساعت است. کلیرانس کلیه در حالت پایدار تقریباً 70 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم پس از مصرف خوراکی، اکثریت (حدود 90٪) لیناگلیپتین بدون تغییر دفع می شود، که نشان می دهد متابولیسم یک مسیر حذف جزئی را نشان می دهد. بخش کوچکی از لیناگلیپتین جذب شده به یک متابولیت غیرفعال دارویی متابولیزه می شود که میزان قرار گرفتن در معرض حالت پایدار 13.3٪ نسبت به لیناگلیپتین را نشان می دهد. دفع پس از تجویز دوز خوراکی [14C]-لیناگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 85٪ از رادیواکتیویته تجویز شده از طریق سیستم انتروهپاتیک (80٪) یا ادرار (5٪) ظرف 4 روز پس از دوز حذف شد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکوکینتیک با برچسب باز، فارماکوکینتیک لیناگلیپتین 5 میلی گرم را در بیماران مرد و زن با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی ارزیابی کرد. این مطالعه شامل 6 فرد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (CrCl 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه)، 6 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (CrCl 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه، بیماران مبتلا به دیابت شدید با 20 میلی‌لیتر در دقیقه)، (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه)، و 11 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه. کلیرانس کراتینین با اندازه گیری کلیرانس کراتینین ادرار 24 ساعته یا بر اساس فرمول Cockcroft-Gault از کراتینین سرم تخمین زده شد. تحت شرایط پایدار، قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی با افراد سالم قابل مقایسه بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تحت شرایط پایدار، میانگین قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین (AUC τ, ss 71٪ و C max 46٪) در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. این افزایش با نیمه عمر تجمع طولانی مدت، نیمه عمر نهایی یا افزایش ضریب تجمع مرتبط نبود. دفع کلیوی لیناگلیپتین کمتر از 5 درصد دوز تجویز شده بود و تحت تأثیر کاهش عملکرد کلیه قرار نگرفت. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی کلیوی شدید تقریباً 40٪ بیشتر از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد طبیعی کلیه (افزایش AUC τ, ss به میزان 42٪ و C max 35٪) در معرض حالت پایدار قرار گرفتند. برای هر دو گروه دیابت نوع 2، دفع کلیوی کمتر از 7 درصد دوز تجویز شده بود. این یافته ها بیشتر توسط نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت پشتیبانی شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، مواجهه با حالت پایدار (AUC τ, ss) لیناگلیپتین تقریباً 25٪ کمتر و Cmax, ss تقریباً 36٪ کمتر از افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، AUC ss لیناگلیپتین حدود 14٪ کمتر و Cmax,ss تقریباً 8٪ کمتر از افراد سالم بود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) از نظر AUC 0-24 و تقریباً 23٪ Cmax کمتر در مقایسه با افراد سالم، مواجهه مشابهی با لیناگلیپتین داشتند. کاهش در پارامترهای فارماکوکینتیک مشاهده شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منجر به کاهش در مهار DPP-4 نشد. اثرات سن، شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت، و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لیناگلیپتین ندارند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی لیناگلیپتین یک مهارکننده ضعیف تا متوسط ایزوآنزیم CYP CYP3A4 است، اما دیگر ایزوآنزیم های CYP را مهار نمی کند و القاکننده ایزوآنزیم های CYP، از جمله CYP1A2، 2A6,29,8,2C، 2A6،29C و CYP1A2 نیست. 2D6، 2E1، و 4A11. لیناگلیپتین یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است و از انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp در غلظت های بالا جلوگیری می کند. بر اساس این نتایج و مطالعات تداخل دارویی in vivo، لیناگلیپتین بعید به نظر می رسد که باعث ایجاد تداخل با سایر سوبستراهای P-gp در غلظت های درمانی شود. ارزیابی در داخل بدن از تداخلات دارویی القاء کننده های قوی CYP3A4 یا P-gp (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض لیناگلیپتین را به غلظت های زیر درمانی و احتمالاً بی اثر کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مطالعات in vivo شواهدی از تمایل کم برای ایجاد تداخلات دارویی با بسترهای CYP3A4، CYP2C9، CYP2C8، P-gp و ناقل کاتیونی آلی (OCT) نشان داد. جدول 3 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با لیناگلیپتین را شرح می دهد. جدول 3 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با لیناگلیپتین. در مورد توصیه های بالینی [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. #تک دوز † AUC = AUC (0 تا 24 ساعت) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC(TAU) برای درمان های چند دوز QD = یک بار در روز BID = دو بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD 1.20 1.03 mg QD 1.20 #1.03 Glybur 1.01 پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD 1.13 1.07 ریتوناویر 200 میلی گرم BID 5 میلی گرم # 2.01 2.96 ریفامپین** 600 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD 0.60 0.56 جدول 4 اثر را شرح می دهد. لیناگلیپتین در مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان جدول 4 اثر لیناگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان * دوز لیناگلیپتین* نسبت متوسط هندسی (نسبت با / بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 AUC † C max. #تک دوز † AUC=AUC(INF) برای درمان های تک دوز و AUC = AUC(TAU) برای درمان های چند دوز **AUC=AUC(0-168) و C max =E max برای نقاط پایانی فارماکودینامیک INR = نسبت نرمال شده بین المللی PT = زمان پروترومبین QD = یک بار در روز TID = سه بار در روز متفورمین 850 میلی گرم TID 10 میلی گرم QD متفورمین 1.01 0.89 0.89 گلیبورید #6 mglyburide 157 mg. 0.86 پیوگلیتازون 45 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD پیوگلیتازون متابولیت M-III متابولیت M-IV 0.94 0.98 1.04 0.86 0.96 1.05 دیگوکسین 0.25 mg QD 5 میلی گرم QD دیگوکسین 1.02 0.94 سیمواستاتین 40 میلی گرم QD 10 میلی گرم QD سیمواستاتین سیمواستاتین اسید 1.34 1.33 1.10 1.21 وارفارین 10 میلی گرم # 5 میلی گرم QD R-وارفارین S-warfarin INR PT 0.99*301*0.99. 1.00 1.01 1.04** 1.15** اتینیل استرادیول و لوونورژسترل اتینیل استرادیول 0.03 میلی گرم و لوونورژسترل 0.150 میلی گرم QD 5 میلی گرم QD اتینیل استرادیول لوونورژسترل 1.01 1.09 1.01.0