لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسیدوز لاکتیک: به هشدار جعبه (5.1) مراجعه کنید پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، فورا مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. (5.2) هیپوگلیسمی: کاهش دوز ترشح‌کننده انسولین یا انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در هنگام شروع لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در نظر بگیرید (5.3). در صورت بروز واکنش‌های حساسیتی، مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، نظارت کنید. ( 5.4 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 سال اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.5) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که لیناگلیپتین مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.6) پمفیگوئید بولوز: گزارش هایی از پمفیگوئید بولوز وجود دارد که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. (5.7) نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و فواید لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را در بیمارانی که فاکتورهای خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند، در نظر بگیرید. علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. (5.8)

5.1 اسیدوز لاکتیک متفورمین مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش دهد، به ویژه در بیماران در معرض خطر. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا سوء ظن قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها آموزش دهید که مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیمارانی با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]:

• قبل از شروع لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید.
• لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• شروع لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود.
• حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود.
• در بیمارانی که لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند که eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع می شود، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی: مصرف همزمان لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجهی می شوند، با تعادل اسید و باز تداخل می کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. ارزیابی عملکرد کلیوی بیشتر در بیماران مسن [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر اقدامات: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید باید به طور موقت در حالی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع شود. حالات هیپوکسیک: چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه زمانی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل هنگام دریافت لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، از مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید خودداری کنید.

5.2 پانکراتیت پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین گزارش شده است. در کارآزمایی CARMELINA [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، پانکراتیت حاد در 9 بیمار (0.3%) تحت درمان با لیناگلیپتین و در 5 (0.1%) بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. دو بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین در کارآزمایی CARMELINA پانکراتیت حاد با نتیجه کشنده داشتند. گزارشات پس از بازاریابی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده، در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین وجود دارد. به علائم و نشانه های بالقوه پانکراتیت دقت کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، بلافاصله لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین، عوامل ترشح کننده انسولین و انسولین باعث کاهش قند خون می شوند. خطر هیپوگلیسمی زمانی افزایش می‌یابد که لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در ترکیب با یک ترشح‌کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده شوند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از ترشح کننده انسولین یا انسولین لازم باشد.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها عمدتاً در 3 ماه اول پس از شروع درمان با لیناگلیپتین رخ می‌دهد، و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داده‌اند. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید، سایر علل بالقوه را برای این رویداد ارزیابی کنید و درمان جایگزین را برای دیابت ایجاد کنید. آنژیوادم همچنین با سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده های دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید هستند یا خیر.

5.5 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، در حدود 7 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که لیناگلیپتین مصرف می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های دیگر DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.7 پمفیگوئید بولوز پمفیگوید بولوز در 7 (0.2%) بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین گزارش شد در حالی که در بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی CARMELINA هیچکدام از بیماران تحت درمان با دارونما قرار نگرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، و 3 نفر از این بیماران به دلیل پمفیگوید بولوز در بیمارستان بستری شدند. موارد پس از فروش پمفیگوئید بولوز که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهار کننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز باشد، مصرف لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

5.8 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده DPP-4 و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند افرادی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• کمبود ویتامین B 12 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥5٪ و بیشتر از دارونما) نازوفارنژیت و اسهال بود (6.1). 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لیناگلیپتین/متفورمین ایمنی مصرف همزمان لیناگلیپتین (دوز روزانه 5 میلی گرم) و متفورمین (میانگین دوز روزانه تقریباً 1800 میلی گرم) در 2816 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که به مدت بیش از 12 هفته تحت درمان بالینی قرار گرفتند، ارزیابی شده است. سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما با لیناگلیپتین + متفورمین انجام شد: 2 مطالعه 24 هفته طول کشید، 1 کارآزمایی 12 هفته بود. در 3 مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما، عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران دریافت کننده لیناگلیپتین + متفورمین (875=n) رخ داد و بیشتر از بیمارانی که دارونما + متفورمین دریافت کردند (n=539)، شامل نازوفارنژیت (5.7٪ در مقابل 4.3٪) بود. در یک کارآزمایی طراحی فاکتوریل 24 هفته ای، عوارض جانبی گزارش شده در 5% از بیمارانی که لیناگلیپتین + متفورمین دریافت می کردند و شایع تر از بیمارانی بود که دارونما دریافت کردند، در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین + متفورمین و بیشتر از دارونما در یک کارآزمایی با طرح فاکتوریل 24 هفته ای واکنش های نامطلوب دارونما (%) n = 72 Li n a g li pt در M o n o th M en 1 m n o th er py (%) n = 291 C o m b i n a t io Li n a g li pt i n با متفورمین (%) n = 286 نازوفارنژیت 1.4 5.6 2.7 6.3 اسهال 2.8 3.5 3.8 6.3 سایر عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی با درمان لیناگلیپتین + متفورمین عبارت بودند از حساسیت مفرط (مانند کهیر، آنژیوادم یا بیش فعالی برونش)، سرفه، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، خارش و پانکراتیت. لیناگلیپتین عوارض جانبی گزارش شده در 2% از بیماران تحت درمان با لیناگلیپتین 5 میلی گرم و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما شامل: نازوفارنژیت (7% در مقابل 6.1%)، اسهال (3.3% در مقابل 3%) و سرفه (2.1% در مقابل 1.4%) بود. میزان سایر عوارض جانبی برای لیناگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما زمانی که لیناگلیپتین در ترکیب با داروهای خاص ضد دیابت استفاده می شد عبارت بود از: عفونت دستگاه ادراری (3.1٪ در مقابل 0٪) و هیپرتری گلیسریدمی (2.4٪ در مقابل 0٪) زمانی که لیناگلیپتین به عنوان افزودنی به سولفونیل اوره استفاده شد. هیپرلیپیدمی (2.7٪ در مقابل 0.8٪) و وزن افزایش یافت (2.3٪ در مقابل 0.8٪) هنگامی که لیناگلیپتین به عنوان افزودنی به پیوگلیتازون استفاده شد. و یبوست (2.1٪ در مقابل 1٪) هنگامی که لیناگلیپتین به عنوان مکمل به درمان با انسولین پایه استفاده شد. سایر عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی با درمان تک درمانی لیناگلیپتین، حساسیت مفرط (مانند کهیر، آنژیوادم، لایه برداری موضعی پوست یا بیش واکنشی برونش) و میالژی بود. در برنامه کارآزمایی بالینی، پانکراتیت در 15.2 مورد در هر 10000 بیمار سال قرار گرفتن در معرض گزارش شد در حالی که تحت درمان با لیناگلیپتین قرار می گرفت در مقایسه با 3.7 مورد در هر 10،000 سال بیمار قرار گرفتن در حالی که تحت درمان با مقایسه کننده (دارونما و مقایسه کننده فعال، سولفونیل اوره) بود. سه مورد دیگر از پانکراتیت پس از آخرین دوز تجویز شده لیناگلیپتین گزارش شد. متفورمین شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5%) ناشی از شروع درمان با متفورمین عبارتند از: اسهال، تهوع/استفراغ، نفخ، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، آستنی و سردرد. سایر عوارض جانبی هیپوگلیسمی لیناگلیپتین/متفورمین در یک کارآزمایی طراحی فاکتوریل 24 هفته ای، هیپوگلیسمی در 4 (1.4%) از 286 نفر تحت درمان با لیناگلیپتین + متفورمین، 6 (2.1%) از 291 نفر تحت درمان با متفورمین و 1 نفر (1.4%) تحت درمان با متفورمین گزارش شد. بروز هیپوگلیسمی با گلوکز پلاسما کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر در گروه لیناگلیپتین (792=N) 1/8 درصد بود در حالی که در گروه دارونما (263=N) در ترکیب با متفورمین و سولفونیل اوره در یک کارآزمایی 24 هفته ای، 3/5 درصد بود. لیناگلیپتین بروز هیپوگلیسمی شدید (نیاز به کمک) در گروه لیناگلیپتین 1.7% بود (N=631) در مقایسه با 1.1% در گروه دارونما (N=630) هنگامی که همراه با انسولین پایه در یک کارآزمایی 52 هفته ای تجویز شد. ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی لیناگلیپتین یا متفورمین لیناگلیپتین افزایش در اسید اوریک: تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی که بیشتر در گروه لیناگلیپتین و ≥1٪ بیشتر از گروه دارونما رخ داد، افزایش اسید اوریک بود (1.3٪ در گروه دارونما، 2.7٪ در گروه لیناگلیپتین). افزایش لیپاز: در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با لیناگلیپتین در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به میکروآلبومینوری، میانگین افزایش 30 درصدی غلظت لیپاز از ابتدا تا 24 هفته در بازوی لیناگلیپتین در مقایسه با کاهش متوسط ​​2 درصدی در گروه دارونما مشاهده شد. سطوح لیپاز بالاتر از 3 برابر حد بالای نرمال به ترتیب در 8.2% در مقایسه با 1.7% بیماران در گروه لیناگلیپتین و دارونما مشاهده شد. افزایش آمیلاز: در یک کارآزمایی ایمنی قلبی عروقی که لیناگلیپتین و گلیمپراید را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مقایسه کرد، سطح آمیلاز بیش از 3 برابر حد طبیعی به ترتیب در 1٪ در مقایسه با 0.5٪ از بیماران در گروه لیناگلیپتین و گلیمپرید مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش لیپاز و آمیلاز با لیناگلیپتین در غیاب علائم و نشانه های بالقوه پانکراتیت ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کاهش متفورمین در ویتامین B12: در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7 درصد از بیماران مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. لیناگلیپتین

• اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت کشنده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]، زخم دهان، استوماتیت
• اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده
• اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: پمفیگوئید بولوز، راش متفورمین
• اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی و مختلط کبدی

زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: زنان یائسه را در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید (8.3) استفاده در دوران سالمندی: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید (8.5) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید (8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود در مورد استفاده از لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید و لیناگلیپتین در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید یا مرتبط با لیناگلیپتین برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و خطر سقط جنین ناشی از ناهنجاری مادرزادی گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که ترکیبی از لیناگلیپتین و متفورمین در طول دوره اندام زایی در موش های باردار در دوزهای مشابه حداکثر دوز بالینی توصیه شده، بر اساس مواجهه، تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c> 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c> 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی لیناگلیپتین و متفورمین، اجزای لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید، به موش های باردار ویستار هان در طول دوره ارگانوژنز تجویز شدند. هیچ پیامد رشد نامطلوبی در دوزهای مشابه با حداکثر دوز بالینی توصیه شده بر اساس مواجهه مشاهده نشد. در دوزهای بالاتر مرتبط با سمیت مادر، جزء متفورمین ترکیب با افزایش بروز ناهنجاری‌های دنده و کتف جنین در بیش از 9 برابر دوز بالینی 2000 میلی‌گرم، بر اساس مواجهه همراه بود. لیناگلیپتین هیچ پیامد رشدی نامطلوبی مشاهده نشد که لیناگلیپتین به ترتیب در دوزهای حداکثر 240 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار ویستار هان و خرگوش های هیمالیا در طول دوره اندامزایی تجویز شد. این دوزها تقریباً 943 برابر (موش صحرایی) و 1943 برابر (خرگوش) حداکثر دوز بالینی 5 میلی‌گرم را بر اساس مواجهه نشان می‌دهند. هیچ پیامد نامطلوب عملکردی، رفتاری یا تولید مثلی در فرزندان به دنبال تجویز لیناگلیپتین به موش‌های صحرایی ویستار هان از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 49 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس مواجهه مشاهده نشد. لیناگلیپتین پس از مصرف خوراکی در موش های صحرایی باردار و خرگوش ها از جفت وارد جنین می شود. متفورمین HCl متفورمین HCl هنگامی که در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی به موش های صحرایی باردار و خرگوش های اسپراگ داولی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید یا اجزای آن (لیناگلیپتین یا متفورمین) در شیر انسان، تأثیرات روی نوزاد شیرده یا تأثیرات بر تولید شیر وجود دارد. با این حال، لیناگلیپتین در شیر موش وجود دارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. "اطلاعات اطفال توصیف کننده یک مطالعه بالینی که در آن اثربخشی نشان داده نشده است، برای قرص های Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Jentadueto® (لیناگلیپتین؛ متفورمین هیدروکلراید) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است." لیناگلیپتین در مطالعات لیناگلیپتین، 1085 بیمار تحت درمان با لیناگلیپتین 65 سال و بالاتر و 131 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. در این مطالعات لیناگلیپتین، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی لیناگلیپتین بین بیماران سالمند و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد. متفورمین مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی Clinical.123 مراجعه کنید. )]. در بازوی درمان لیناگلیپتین کارآزمایی CARMELINA [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 2200 (63%) بیمار نارسایی کلیوی داشتند (eGFR <60 ml/min/1.73 m2). تقریباً 20٪ از جمعیت eGFR ≥45 تا <60 ml/min/1.73 m2، 28% از جمعیت eGFR ≥30 تا <45 ml/min/1.73 m2 و 15% دارای eGFR <30 ml/min/1.73 بودند. بروز کلی عوارض جانبی به طور کلی بین گروه های درمان لیناگلیپتین و دارونما مشابه بود.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. لیناگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Linagliptin and Metformin Hydrochloride Linagliptin and metformin hydrochloride contains: linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, and metformin, a biguanide. Linagliptin Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus, linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones, stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner and decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output. Metformin HCl Metformin is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus, lowering both basal and postprandial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production, decreases intestinal absorption of glucose, and improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilization. With metformin therapy, insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels and day-long plasma insulin response may decrease.

12.2 Pharmacodynamics Linagliptin Linagliptin binds to DPP-4 in a reversible manner and increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion and lowers glucagon secretion, thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 and selectively inhibits DPP-4, but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures. Cardiac Electrophysiology In a randomized, placebo-controlled, active-comparator, 4-way crossover study, 36 healthy subjects were administered a single oral dose of linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 times the recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No increase in QTc was observed with either the recommended dose of 5 mg or the 100 mg dose. At the 100 mg dose, peak linagliptin plasma concentrations were approximately 38-fold higher than the peak concentrations following a 5 mg dose.

12.3 Pharmacokinetics Linagliptin and Metformin Hydrochloride Administration of linagliptin 2.5 mg/metformin HCl 1,000 mg fixed-dose combination with food resulted in no change in overall exposure of linagliptin. There was no change in metformin AUC; however, mean peak serum concentration of metformin was decreased by 18% when administered with food. A delayed time-to-peak serum concentrations by 2 hours was observed for metformin under fed conditions. These changes are not likely to be clinically significant. Absorption Linagliptin The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. Following oral administration, plasma concentrations of linagliptin decline in at least a biphasic manner with a long terminal half-life (>100 hours), related to the saturable binding of linagliptin to DPP-4. However, the prolonged elimination does not contribute to the accumulation of the drug. The effective half-life for accumulation of linagliptin, as determined from oral administration of multiple doses of linagliptin 5 mg, is approximately 12 hours. After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of linagliptin 5 mg are reached by the third dose, and C max and AUC increased by a factor of 1.3 at steady-state compared with the first dose. Plasma AUC of linagliptin increased in a less than dose-proportional manner in the dose range of 1 to 10 mg. The pharmacokinetics of linagliptin is similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. Metformin HCl The absolute bioavailability of a metformin HCl 500 mg tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin tablets 500 mg to 1,500 mg, and 850 mg to 2,550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Distribution Linagliptin The mean apparent volume of distribution at steady-state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1,110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75% to 89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin remains bound to plasma proteins and 20% to 30% is unbound in plasma. Plasma binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment. Metformin HCl The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654±358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Linagliptin : Linagliptin has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state, though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min. Metformin HCl: Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Metabolism Linagliptin : Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin. Metformin HCl: Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Linagliptin : Following administration of an oral [14C] linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Metformin HCl: Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is excreted via the renal route within the first 24 hours. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Specific Populations Renal Impairment Linagliptin and metformin hydrochloride: Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin and metformin after administration of linagliptin and metformin hydrochloride in renally impaired patients have not been performed. Linagliptin : Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUC τ,ss by 71% and C max by 46%) compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function (increase in AUC by 42% and C max by 35%). For both type 2 diabetes mellitus groups, renal excretion was below 7% of the administered dose. These findings were further supported by the results of population pharmacokinetic analyses. Metformin HCl: In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4 ) and Warnings and Precautions (5.1 )]. Hepatic Impairment Linagliptin and metformin hydrochloride: Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin and metformin after administration of linagliptin and metformin hydrochloride in hepatically impaired patients have not been performed [see Warnings and Precautions (5.1 )]. Linagliptin: In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτ,ss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmax,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUCss of linagliptin was about 14% lower and C max,ss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC 0-24 and approximately 23% lower C max compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition. Metformin HCl: No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Effects of Age, Body Mass Index (BMI), Gender, and Race Linagliptin : Based on the population pharmacokinetic analysis, age, BMI, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of linagliptin [see Use in Specific Populations (8.5)]. Metformin HCl: Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared with healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin HCl in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Caucasians (n=249), Blacks (n=51), and Hispanics (n=24). Drug Interactions Pharmacokinetic drug interaction studies with linagliptin and metformin hydrochloride have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components of linagliptin and metformin hydrochloride. Linagliptin In vitro Assessment of Drug Interactions Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4, but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of CYP isozymes, including CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 4A11. Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate, and inhibits P-gp mediated transport of digoxin at high concentrations. Based on these results and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations. In vivo Assessment of Drug Interactions Strong inducers of CYP3A4 or P-gp (e.g., rifampin) decrease exposure to linagliptin to subtherapeutic and likely ineffective concentrations [see Drug Interactions (7 )]. In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp, and organic cationic transporter (OCT). Table 3 describes the effect of coadministered drugs on systemic exposure of linagliptin. Table 3 Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Linagliptin Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s i n g of Linagliptin* Geometric Mean Ratio ( r a t i o with/without coadministered drug) N o effect=1.0 AUC † Cmax Metformin 850 mg TID 10 mg QD 1.20 1.03 Glyburide 1.75 mg# 5 mg QD 1.02 1.01 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD 1.13 1.07 Ritonavir** 200 mg BID 5 mg# 2.01 2.96 Rifampin 600 mg QD 5 mg QD 0.60 0.56 *Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted **For information regarding clinical recommendations [see Drug Interactions (7 )]. # Single dose † AUC=AUC(0 to 24 hours) for single-dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple-dose treatments QD=once daily BID=twice daily TID=three times daily Table 4 describes the effect of linagliptin on systemic exposure of coadministered drugs. Table 4 Effect of Linagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s i n g of Linagliptin* Geometric Mean Ratio(ratio with/without coadministered drug) N o effect=1.0 AUC† C m a x Metformin 850 mg TID 10 mg QD metformin 1.01 0.89 Glyburide 1.75 mg# 5 mg QD glyburide 0.86 0.86 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD pioglitazone metabolite M-III metabolite M-IV 0.94 0.98 1.04 0.86 0.96 1.05 Digoxin 0.25 mg QD 5 mg QD digoxin 1.02 0.94 Simvastatin 40 mg QD 10 mg QD simvastatin simvastatin acid 1.34 1.33 1.10 1.21 Warfarin 10 mg# 5 mg QD R-warfarin S-warfarin INR PT 0.99 1.03 0.93** 1.03** 1.00 1.01 1.04** 1.15** Ethinylestradiol and levonorgestrel ethinylestradiol 0.03 mg and levonorgestrel 0.150 mg QD 5 mg QD ethinylestradiol levonorgestrel 1.01 1.09 1.08 1.13 * Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted # Single dose † AUC = AUC(INF) for single-dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple-dose treatments **AUC=AUC(0 to 168) and C max =E max for pharmacodynamic end points INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombin Time QD = once daily TID = three times daily Metformin HCl Table 5 describes the effect of coadministered drugs on plasma metformin systemic exposure. Table 5 Effect of Coadministered Drugs on Plasma Metformin Systemic Exposure Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s ing of Metformin* Geometric Mean Ratio(ratio with/without coadministered drug) N o effect=1.0 AUC † C m a x Glyburide 5 mg 850 mg metformin 0.91‡ 0.93‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09‡ 1.22‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05‡ 1.07‡ Cationic d r u g s eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see D rug Interactions (7)]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 C ar b o n i c anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Drug Interactions (7)] . Topiramate** 100 mg 500 mg metformin 1.25 1.17 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC(INF) ‡ Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC(0-12hours) Table 6 describes the effect of metformin on coadministered drug systemic exposure. Table 6 Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s ing of Metformin* Geometric Mean Ratio ( r a t i o with/without metformin) N o effect=1.0 AUC † C m a x Glyburide 5 mg 850 mg glyburide 0.78‡ 0.63‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87‡ 0.69‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10§ 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01§ 1.02 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97¶ 1.01¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95§ 1.01 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC(INF) unless otherwise noted ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 § AUC (0 to24 hours) reported ¶ Ratio of arithmetic means

Linagliptin and Metformin Hydrochloride Administration of linagliptin 2.5 mg/metformin HCl 1,000 mg fixed-dose combination with food resulted in no change in overall exposure of linagliptin. There was no change in metformin AUC; however, mean peak serum concentration of metformin was decreased by 18% when administered with food. A delayed time-to-peak serum concentrations by 2 hours was observed for metformin under fed conditions. These changes are not likely to be clinically significant. Absorption Linagliptin The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. Following oral administration, plasma concentrations of linagliptin decline in at least a biphasic manner with a long terminal half-life (>100 hours), related to the saturable binding of linagliptin to DPP-4. However, the prolonged elimination does not contribute to the accumulation of the drug. The effective half-life for accumulation of linagliptin, as determined from oral administration of multiple doses of linagliptin 5 mg, is approximately 12 hours. After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of linagliptin 5 mg are reached by the third dose, and C max and AUC increased by a factor of 1.3 at steady-state compared with the first dose. Plasma AUC of linagliptin increased in a less than dose-proportional manner in the dose range of 1 to 10 mg. The pharmacokinetics of linagliptin is similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. Metformin HCl The absolute bioavailability of a metformin HCl 500 mg tablet given under fasting conditions is approximately 50% to 60%. Studies using single oral doses of metformin tablets 500 mg to 1,500 mg, and 850 mg to 2,550 mg, indicate that there is a lack of dose proportionality with increasing doses, which is due to decreased absorption rather than an alteration in elimination. Distribution Linagliptin The mean apparent volume of distribution at steady-state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1,110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75% to 89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin remains bound to plasma proteins and 20% to 30% is unbound in plasma. Plasma binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment. Metformin HCl The apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654±358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Elimination Linagliptin : Linagliptin has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state, though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min. Metformin HCl: Metformin has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Metabolism Linagliptin : Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin. Metformin HCl: Intravenous single-dose studies in normal subjects demonstrate that metformin does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) nor biliary excretion. Excretion Linagliptin : Following administration of an oral [14C] linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Metformin HCl: Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is excreted via the renal route within the first 24 hours. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Specific Populations Renal Impairment Linagliptin and metformin hydrochloride: Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin and metformin after administration of linagliptin and metformin hydrochloride in renally impaired patients have not been performed. Linagliptin : Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUC τ,ss by 71% and C max by 46%) compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function (increase in AUC by 42% and C max by 35%). For both type 2 diabetes mellitus groups, renal excretion was below 7% of the administered dose. These findings were further supported by the results of population pharmacokinetic analyses. Metformin HCl: In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications (4 ) and Warnings and Precautions (5.1 )]. Hepatic Impairment Linagliptin and metformin hydrochloride: Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin and metformin after administration of linagliptin and metformin hydrochloride in hepatically impaired patients have not been performed [see Warnings and Precautions (5.1 )]. Linagliptin: In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτ,ss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmax,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUCss of linagliptin was about 14% lower and C max,ss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC 0-24 and approximately 23% lower C max compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition. Metformin HCl: No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Effects of Age, Body Mass Index (BMI), Gender, and Race Linagliptin : Based on the population pharmacokinetic analysis, age, BMI, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of linagliptin [see Use in Specific Populations (8.5)]. Metformin HCl: Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared with healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin HCl in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Caucasians (n=249), Blacks (n=51), and Hispanics (n=24). Drug Interactions Pharmacokinetic drug interaction studies with linagliptin and metformin hydrochloride have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual components of linagliptin and metformin hydrochloride. Linagliptin In vitro Assessment of Drug Interactions Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4, but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of CYP isozymes, including CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 4A11. Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate, and inhibits P-gp mediated transport of digoxin at high concentrations. Based on these results and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations. In vivo Assessment of Drug Interactions Strong inducers of CYP3A4 or P-gp (e.g., rifampin) decrease exposure to linagliptin to subtherapeutic and likely ineffective concentrations [see Drug Interactions (7 )]. In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp, and organic cationic transporter (OCT). Table 3 describes the effect of coadministered drugs on systemic exposure of linagliptin. Table 3 Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Linagliptin Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s i n g of Linagliptin* Geometric Mean Ratio ( r a t i o with/without coadministered drug) N o effect=1.0 AUC † Cmax Metformin 850 mg TID 10 mg QD 1.20 1.03 Glyburide 1.75 mg# 5 mg QD 1.02 1.01 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD 1.13 1.07 Ritonavir** 200 mg BID 5 mg# 2.01 2.96 Rifampin 600 mg QD 5 mg QD 0.60 0.56 *Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted **For information regarding clinical recommendations [see Drug Interactions (7 )]. # Single dose † AUC=AUC(0 to 24 hours) for single-dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple-dose treatments QD=once daily BID=twice daily TID=three times daily Table 4 describes the effect of linagliptin on systemic exposure of coadministered drugs. Table 4 Effect of Linagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s i n g of Linagliptin* Geometric Mean Ratio(ratio with/without coadministered drug) N o effect=1.0 AUC† C m a x Metformin 850 mg TID 10 mg QD metformin 1.01 0.89 Glyburide 1.75 mg# 5 mg QD glyburide 0.86 0.86 Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD pioglitazone metabolite M-III metabolite M-IV 0.94 0.98 1.04 0.86 0.96 1.05 Digoxin 0.25 mg QD 5 mg QD digoxin 1.02 0.94 Simvastatin 40 mg QD 10 mg QD simvastatin simvastatin acid 1.34 1.33 1.10 1.21 Warfarin 10 mg# 5 mg QD R-warfarin S-warfarin INR PT 0.99 1.03 0.93** 1.03** 1.00 1.01 1.04** 1.15** Ethinylestradiol and levonorgestrel ethinylestradiol 0.03 mg and levonorgestrel 0.150 mg QD 5 mg QD ethinylestradiol levonorgestrel 1.01 1.09 1.08 1.13 * Multiple dose (steady-state) unless otherwise noted # Single dose † AUC = AUC(INF) for single-dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple-dose treatments **AUC=AUC(0 to 168) and C max =E max for pharmacodynamic end points INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombin Time QD = once daily TID = three times daily Metformin HCl Table 5 describes the effect of coadministered drugs on plasma metformin systemic exposure. Table 5 Effect of Coadministered Drugs on Plasma Metformin Systemic Exposure Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s ing of Metformin* Geometric Mean Ratio(ratio with/without coadministered drug) N o effect=1.0 AUC † C m a x Glyburide 5 mg 850 mg metformin 0.91‡ 0.93‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09‡ 1.22‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05‡ 1.07‡ Cationic d r u g s eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination [see D rug Interactions (7)]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 C ar b o n i c anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis [see Drug Interactions (7)] . Topiramate** 100 mg 500 mg metformin 1.25 1.17 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC(INF) ‡ Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC(0-12hours) Table 6 describes the effect of metformin on coadministered drug systemic exposure. Table 6 Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coad m i n i stered Drug Do s i n g of Coadministered Drug* Do s ing of Metformin* Geometric Mean Ratio ( r a t i o with/without metformin) N o effect=1.0 AUC † C m a x Glyburide 5 mg 850 mg glyburide 0.78‡ 0.63‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87‡ 0.69‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10§ 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01§ 1.02 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97¶ 1.01¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95§ 1.01 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses † AUC = AUC(INF) unless otherwise noted ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05 § AUC (0 to24 hours) reported ¶ Ratio of arithmetic means