Linerixibat

LYNAVOY برای درمان خارش کلستاتیک مرتبط با کلانژیت صفراوی اولیه (PBC) در بیماران بالغ اندیکاسیون دارد. محدودیت‌های مصرف از مصرف LYNAVOY در بیماران مبتلا به سیروز جبران‌نشده یا کسانی که عوارض جبران‌سازی کبدی قبلی یا فعال دارند خودداری کنید (مانند. خونریزی واریس، آسیت، آنسفالوپاتی کبدی) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. LYNAVOY یک مهارکننده ناقل اسید صفراوی ایلئال (IBAT) است که برای درمان خارش کلستاتیک مرتبط با کلانژیت صفراوی اولیه (PBC) در بیماران بزرگسال نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده از مصرف LYNAVOY در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده یا کسانی که حوادث جبران ناپذیر کبدی قبلی یا فعال دارند (مانند خونریزی واریس، آسیت، انسفالوپاتی کبدی) اجتناب کنید. (1)

دوز توصیه شده LYNAVOY 40 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. قرص ها را به طور کامل حداقل 30 دقیقه قبل از هر غذا یا نوشیدنی (به غیر از آب) قورت دهید. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده LYNAVOY 40 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. قرص ها را به طور کامل حداقل 30 دقیقه قبل از هر غذا یا نوشیدنی (غیر از آب) قورت دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را در اسرع وقت و حداقل 30 دقیقه قبل از وعده غذایی بعدی خود مصرف کنید، سپس برنامه دوز اولیه را از سر بگیرید. اگر یک نوبت بیش از 6 ساعت فراموش شد، دوز را رها کنید و برنامه دوز اولیه را از سر بگیرید. برای جبران دوز فراموش شده دوز دوز مصرف نکنید.

2.2 اصلاح تجویز برای استفاده همزمان با رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی LYNAVOY را حداقل 4 ساعت قبل یا 4 ساعت پس از مصرف رزین اتصال دهنده اسید صفراوی تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

قرص‌ها: 40 میلی‌گرم قرص لاینریکسیبات، بنفش، دو محدب، گرد، روکش‌شده با فیلم که در یک طرف آن «GS 3JG» نقش بسته است. قرص: 40 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش تست کبد: آزمایشات اولیه کبدی (آلانین آمینوترانسفراز [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، بیلی روبین تام [TB]، بیلی روبین مستقیم [DB]، آلکالین فسفاتاز [ALP]) را انجام دهید و سطوح درمان را در طول تمرین بالینی استاندارد کنترل کنید. اگر افزایش تست کبدی جدید رخ داد، ALT، AST، TB، DB، و ALP را بیشتر کنترل کنید. برای افزایش مداوم تست کبد، LYNAVOY را قطع کنید. (5.1) اسهال: اسهال ممکن است رخ دهد. به بیمار توصیه کنید از نظر کم آبی نظارت کند. در صورت تداوم اسهال ممکن است نیاز به قطع یا قطع درمان باشد. (5.2) کمبود ویتامین محلول در چربی (FSV): سطوح پایه را به دست آورید و در طول درمان نظارت کنید. در صورت مشاهده کمبود FSV تکمیل شود. اگر کمبود FSV با وجود مصرف مکمل FSV ادامه یافت یا بدتر شد، قطع دائم درمان را در نظر بگیرید. (5.3) خونریزی: در صورت بروز خونریزی، درمان با LYNAVOY را قطع کنید. درمان کمبود FSV را بهینه کنید و زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار شد، LYNAVOY را مجدداً راه اندازی کنید. شکستگی: مهارکننده های IBAT با شکستگی استخوان همراه بوده اند. سلامت استخوان را پایش کنید و از سطح FSV کافی اطمینان حاصل کنید.

5.1 افزایش تست کبد در مطالعه 1، افزایش تست کبد در بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با LYNAVOY، آزمایشات اولیه کبدی (آلانین آمینوترانسفراز [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، بیلی روبین تام [TB]، بیلی روبین مستقیم [DB]، آلکالین فسفاتاز [ALP]) را قبل از شروع درمان با LYNAVOY دریافت کنید و سطوح را در عمل بالینی استاندارد برای بیماران PBC در طول درمان با LYNAVO کنترل کنید. اگر افزایش تست کبدی جدید رخ داد، ALT، AST، TB، DB، و ALP را بیشتر کنترل کنید. اگر افزایش تست کبد ادامه داشت، LYNAVOY را قطع کنید.

5.2 اسهال اسهال به عنوان شایع ترین واکنش جانبی در بیماران تحت درمان با LYNAVOY گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز اسهال، به بیماران توصیه کنید از نظر کم آبی بدن خود را تحت نظر داشته باشند. در صورت تداوم اسهال، درمان LYNAVOY را قطع یا قطع کنید.

5.3 کمبود ویتامین محلول در چربی LYNAVOY ممکن است بر جذب ویتامین های محلول در چربی (FSV) تأثیر منفی بگذارد. FSV شامل ویتامین های A، D، E و K است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سطح سرمی FSV (ویتامین های A، D و E) و INR را قبل از شروع LYNAVOY دریافت کنید و سطوح را به طور دوره ای در طول درمان، همراه با هرگونه تظاهرات بالینی کمبود FSV کنترل کنید. در صورت تشخیص کمبود FSV مکمل FSV. اگر کمبود FSV با وجود مصرف مکمل FSV کافی ادامه داشت یا بدتر شد، LYNAVOY را قطع کنید. خونریزی خونریزی در بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر مشاهده شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر خونریزی رخ داد، درمان LYNAVOY را قطع کنید و کمبود بالقوه FSV را ارزیابی کنید. اگر کمبود FSV اصلاح شود، سطح آن حفظ شود و خونریزی برطرف شده باشد، می‌توان LYNAVOY را دوباره شروع کرد. مهارکننده های IBAT شکستگی استخوان با شکستگی استخوان همراه بوده است. سلامت استخوان را پایش کنید و از سطح FSV کافی اطمینان حاصل کنید.

رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی: حداقل 4 ساعت قبل یا 4 ساعت پس از تجویز LYNAVOY تجویز شود. (7.1)

7.1 اثرات رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی بر LYNAVOY به بیماران دستور دهید LYNAVOY را حداقل 4 ساعت قبل یا 4 ساعت پس از مصرف رزین اتصال دهنده اسید صفراوی مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بر اساس داده های آزمایشگاهی، رزین های اسید صفراوی ممکن است لاینریکسیبات را در روده متصل کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده همزمان از رزین های اتصال دهنده اسید صفراوی با LYNAVOY به طور بالقوه می تواند اثرات LYNAVOY را بر ناقل اسید صفراوی روده ای (IBAT) مهار کند.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: افزایش تست کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] کمبود ویتامین محلول در چربی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. اسهال، درد شکم، تهوع، افزایش ALT، خونریزی، افزایش AST، سردرد، سوء هاضمه، بیماری ریفلاکس معده به مری، اتساع شکم، سرگیجه و آرترالژی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Intercept Pharmaceuticals 1-844-782-4278 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی LYNAVOY بر اساس مطالعه 1 است، یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مطالعه 24 هفته ای LYNAVOY 40 میلی گرم خوراکی دو بار در روز [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. قطع دارو به دلیل عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با LYNAVOY (14٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (5٪) مشاهده شد. اسهال، درد شکم، افزایش ALT و افزایش AST شایع ترین علل قطع درمان بودند. عوارض جانبی رایج جدول 1 شایع ترین عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مطالعه 1 رخ داده است. جدول 1. عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به PBC تحت درمان با LYNAVOY در مطالعه 1 (24 هفته) رخ می دهد، مجموعه داده های ایمنی واکنش های جانبی تنها در صورتی در جدول بالا گنجانده شده است که در بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر رخ دهد. واکنش نامطلوب LYNAVOY (n = 119) n (%) دارونما (n = 118) n (%) اسهال اسهال شامل اسهال و حرکات مکرر روده است. 74 (62) 21 (18) درد شکم درد شکم شامل درد شکم، درد شکم بالا، درد شکم پایین، ناراحتی شکمی است. 31 (26) 12 (10) تهوع 12 (10) 11 (9) افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 11 (9) 4 (3) خونریزی خونریزی شامل کوفتگی، اکیموز، اپیستاکسی، خونریزی معده، خونریزی، خونریزی بین، خونریزی خونی، خونریزی بینابینی پتشی، خونریزی پوستی، خونریزی واژینال، هماتوکریت کاهش یافته و اسهال هموراژیک. 11 (9) 3 (3) افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) 10 (8) 1 (<1) سردرد 10 (8) 4 (3) سوء هاضمه 9 (8) 1 (<1) بیماری ریفلاکس معده به مری 8 (7) 5 (4) اتساع شکم (7) (7) زی (5) اتساع شکم (7) زی (5) (3) آرترالژی 7 (6) 6 (5) عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی اضافی که در گروه LYNAVOY در مقایسه با گروه دارونما، در کمتر از 5% بیشتر رخ داده است. بیماران شامل هیپربیلی روبینمی، هیپرتری گلیسیریدمی، عفونت های مجاری ادراری و خشکی دهان بودند. عوارض جانبی خاص افزایش تست کبدی در مطالعه 1، افزایش تست کبدی (ALT، AST، TB، یا ALP) در بیماران تحت درمان با LYNAVOY 17 (14%) در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو (6%) بیشتر مشاهده شد. شش (5%) از بیماران تحت درمان با LYNAVOY درمان را به دلیل افزایش تست کبد در طول مطالعه قطع کردند، در مقایسه با 2 (2%) از بیماران تحت درمان با دارونما. افزایش در ALT به بیش از 3 برابر سطح پایه در 8 (7٪) از بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با 4 (3٪) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افزایش در سل به بیش از 2 برابر سطح پایه در 9 (8٪) از بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با 3 (3٪) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. اسهال در مطالعه 1، اسهال در 74 (62%) از بیماران در گروه تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با 21 (18%) در گروه تحت درمان با دارونما مشاهده شد. بیشتر حوادث اسهال در 20 روز اول شروع درمان رخ داده است. از بین افرادی که اسهال را تجربه کردند، 56/74 (76%) از بیماران تحت درمان با LYNAVOY و 10/21 (48%) از بیماران تحت درمان با دارونما، این کار را در 20 روز اول انجام دادند. از بین بیمارانی که اسهال را تجربه کردند، اکثر بیماران خفیف (74/46، 62٪) یا متوسط ​​(25/74، 34٪) بودند که 4٪ (3/74) موارد در گروه تحت درمان با LYNAVOY شدید بودند، در مقایسه با 62٪ (13/21) خفیف، 38٪ (8/21) در گروه متوسط، 8/21٪ موارد شدید و متوسط. قطع درمان به دلیل اسهال در 4٪ از بیماران در گروه تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با کمتر از 1٪ در گروه دارونما رخ داد. کمبود ویتامین محلول در چربی در مطالعه 1، کمبود FSV در 2 (2%) از بیماران تحت درمان با LYNAVOY در مقایسه با 1 (<1%) از بیماران تحت درمان با دارونما در طول 24 هفته درمان گزارش شد.

افزایش وابسته به دوز در بروز عوارض جانبی گوارشی با دوزهای LYNAVOY 4.5 برابر بیشتر از دوز توصیه شده مشاهده شده است. هیچ پادزهر خاصی برای LYNAVOY وجود ندارد. در صورت بروز مصرف بیش از حد، LYNAVOY را قطع کنید، بیمار را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید و اقدامات حمایتی عمومی را در صورت نیاز انجام دهید. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از LYNAVOY در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را به همراه داشته باشد. انتظار می رود استفاده از LYNAVOY در دوران بارداری منجر به حداقل مواجهه جنین شود زیرا جذب سیستمیک پس از مصرف خوراکی کم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Linerixibat ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی را مهار کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، که در آن لاینریکسیبات به صورت خوراکی در خرگوش‌ها و موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ ناهنجاری یا تأثیری بر بقای جنین و جنین در مواجهه‌های 470 و 1100 برابر دوز توصیه شده برای انسان گزارش نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. یک مطالعه ایمنی بارداری وجود دارد که قرار گرفتن در معرض بارداری و پیامدهای آن را در زنانی که در طول بارداری LYNAVOY مصرف کرده‌اند، بررسی می‌کند. زنان باردار در معرض LYNAVOY، یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آنها، باید با تماس با Intercept Pharmaceuticals به شماره 1-844-782-4278، قرار گرفتن در معرض LYNAVOY را گزارش کنند. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی Linerixibat ممکن است جذب ویتامین های محلول در چربی (FSV) را مهار کند. FSV برای رشد و نمو طبیعی جنین ضروری است. بیماران باردار را از نظر کمبود FSV مانیتور کنید و در صورت نیاز مکمل مصرف کنید. افزایش مکمل های FSV ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده های حیوانی در موش های باردار تحت درمان خوراکی با linerixibat تا 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 1100 برابر دوز توصیه شده بر اساس AUC [ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما]) یا در خرگوش های حامله که 5 mg/day به صورت خوراکی تحت درمان با لاینریکسیبات قرار گرفتند، مشاهده نشد. 470 برابر دوز توصیه شده بر اساس AUC) در طول دوره اندامزایی هیچ اثری بر رشد پس از تولد در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد مشاهده نشد، که در آن موش‌های ماده به صورت خوراکی با لاینریکسیبات تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی تحت درمان قرار گرفتند. مواجهه سیستمیک مادر با linerixibat در حداکثر دوز آزمایش شده تقریباً 1100 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس AUC بود.

ایمنی و اثربخشی LYNAVOY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 119 بیمار که در مطالعه 1 LYNAVOY دریافت کردند، 25 نفر (21%) 65 سال و بالاتر و 3 (3%) 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 تا کمتر از 75 سال و بیماران بالغ جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مطالعات بالینی LYNAVOY شامل تعداد کافی از بیماران 75 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

Linerixibat یک مهارکننده IBAT خوراکی است. Linerixibat دارای نام شیمیایی 3-((((3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-7-methyloxy-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,4]thiazepin-8-yl)متیل)آمینوآمینو پنتاند می باشد. فرمول مولکولی لاینریکسیبات C 28 H 38 N 2 O 7 S با وزن مولکولی 546.68 گرم بر مول است. Linerixibat دارای ساختار شیمیایی زیر است: "*" نشان دهنده مراکز کایرال است. Linerixibat جامد سفید تا مایل به سفید است. حلالیت آن در محلول های آبی وابسته به pH است و از خیلی کم تا کمی محلول متغیر است. LYNAVOY برای تجویز خوراکی به صورت قرص های حاوی 40 میلی گرم لینریکسیبات و مواد کمکی زیر موجود است: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. پوشش فیلم قرص حاوی اکسید آهن سیاه، هیپروملوز، پلی اتیلن گلیکول، اکسید آهن قرمز و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

Linerixibat is a reversible inhibitor of the ileal bile acid transporter (IBAT). It decreases the reabsorption of bile acids in the terminal ileum leading to their increased fecal elimination. Cholestatic pruritus is a common symptom in patients with PBC, and the pathophysiology of pruritus in patients with PBC is not completely understood. Although the complete mechanism by which linerixibat improves pruritus in PBC patients is unknown, it may involve inhibition of the IBAT as observed by a decrease in mediators of pruritus including serum bile acids [see Clinical Pharmacology (12.2) ] .

Linerixibat reduces total serum bile acids in healthy volunteers and PBC patients with cholestatic pruritus. In healthy volunteers, serum bile acids were reduced within 1 day of LYNAVOY treatment compared to placebo treatment. In Study 1, total serum bile acids were reduced from baseline over the 24-week treatment period in the LYNAVOY group when compared to the placebo group.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Linerixibat was not tumorigenic in a 2-year oral carcinogenicity study in rats with oral administration of up to 1,000 mg/kg/day (approximately 3,900 times the recommended dose based on AUC). In a 26-week oral carcinogenicity study in TgRasH2 mice, no drug-related tumors were observed following administration of linerixibat up to 160 mg/kg/day. Mutagenesis Linerixibat was negative in in vitro (bacterial reverse mutation, chromosomal aberration in mammalian cells) and in vivo (rat bone marrow micronucleus) assays. Impairment of Fertility No effects on fertility or early embryonic development were observed in male and female rats treated orally with linerixibat up to 1,000 mg/kg/day.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Administration Instructions Instruct patients to take LYNAVOY at least 30 minutes before any food or beverage (other than water) [see Dosage and Administration (2.1) ] . Instruct patients that if they miss a dose of LYNAVOY to take it as soon as possible and at least 30 minutes before their next meal, then resume the original dosing schedule. If a dose is missed by more than 6 hours, skip the dose and resume the original dosing schedule. Advise patients to not take a double dose to make up for a missed dose [see Dosage and Administration (2.1) ]. Instruct patients to take LYNAVOY at least 4 hours before or 4 hours after taking a bile acid binding resin [see Drug Interactions (7.1) ]. Liver Test Abnormalities Advise patients that their healthcare provider will obtain liver tests before starting LYNAVOY and periodically during treatment with LYNAVOY [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Diarrhea Advise patients to monitor for dehydration. Consider interrupting or discontinuing LYNAVOY treatment if diarrhea persists. [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Fat-Soluble Vitamin (FSV) Deficiency Advise patients that INR (for vitamin K) and serum levels of vitamins A, D, E will be obtained before starting treatment and periodically during treatment to assess for FSV deficiency [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Inform patients that they may bleed more easily or may bleed longer, and could develop bone fractures. Advise patients to call their healthcare provider for any signs or symptoms of bleeding, or if they have a bone fracture. Pregnancy Inform patients that there is a pregnancy safety study tracking pregnancy exposures and outcomes with LYNAVOY. Ask pregnant women to report LYNAVOY exposure by contacting Intercept Pharmaceuticals at 1-844-782-4278. LYNAVOY is a trademark of GSK Group of Companies licensed to Intercept Pharmaceuticals, Inc.

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions are permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Store in the original package to protect from moisture. Keep the bottle tightly closed.