لینزولید

دوز، مسیر و فرکانس تجویز عفونت بیماران اطفال بزرگسالان و نوجوانان مدت (روزها) پنومونی بیمارستانی 10 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی یا خوراکی هر 8 ساعت 600 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی هر 12 ساعت 10 تا 14 ضایعات پوستی اکتسابی و ساختار باکتریایی پوستی همراه با پوست عفونت ها عفونت های انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به وانکومایسین، از جمله باکتریمی همزمان 10 mg/kg داخل وریدی یا خوراکی هر 8 ساعت 600 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی هر 12 ساعت 14 تا 28 عفونت بدون عارضه پوست و ساختار پوست کمتر از 5 سال: 10 mg/kg خوراکی هر 8 ساعت 5 تا 11 میلی گرم در هر کیلوگرم هر 8 ساعت 5 تا 11 میلی گرم در هر 12 ساعت: 10 mg/kg هر 10 ساعت: خوراکی هر 12 ساعت نوجوانان: 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت 10 تا 14 2.1 دوز عمومی و نحوه تجویز دوز توصیه شده برای فرمولاسیون لینزولید برای درمان عفونت ها در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1. دستورالعمل‌های دوز برای عفونت لینزولید * دوز و روش تجویز مدت زمان توصیه‌شده درمان (روزهای متوالی) بیماران اطفال † (از تولد تا 11 سالگی) بزرگسالان و نوجوانان (12 سال و بالاتر) پنومونی بیمارستانی ‡ پنومونی بیمارستانی هر 8 میلی‌گرم یا هر 10 ساعت یک بار در هر بار مصرف 600 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی ‡ هر 12 ساعت 10 تا 14 پنومونی اکتسابی از جامعه، از جمله باکتریمی همزمان عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست عفونت های انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به وانکومایسین، از جمله باکتریمی همزمان 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا خوراکی ‡ هر 8 ساعت 600 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی ‡ هر 12 ساعت ‡ 14 تا 28 ساعت پوست 14 تا 28 عفونت غیر عارضه پوستی 5 سال mg/kg خوراکی ‡ هر 8 ساعت 5 تا 11 سال: 10 mg/kg خوراکی ‡ هر 12 ساعت بزرگسالان: 400 میلی گرم خوراکی ‡ هر 12 ساعت نوجوانان: 600 میلی گرم خوراکی ‡ هر 12 ساعت 10 تا 14 * به دلیل پاتوژن های تعیین شده [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. † نوزادان کمتر از 7 روز: اکثر نوزادان نارس کمتر از 7 روز (سن حاملگی کمتر از 34 هفته) دارای مقادیر کلیرانس سیستمیک لینزولید پایین تر و مقادیر AUC بزرگتر نسبت به بسیاری از نوزادان ترم و نوزادان مسن تر هستند. این نوزادان باید با یک رژیم دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت شروع شوند. ممکن است به استفاده از رژیم mg/kg 10 هر 8 ساعت در نوزادان با پاسخ بالینی کمتر از حد مطلوب توجه شود. همه بیماران نوزاد باید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت در 7 روز زندگی دریافت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ‡ دوز خوراکی با استفاده از قرص های لینزولید یا لینزولید برای سوسپانسیون خوراکی. هنگام تغییر از تجویز داخل وریدی به خوراکی نیازی به تنظیم دوز نیست.

2.2 تجویز داخل وریدی تزریق Linezolid در ظروف پلاستیکی انعطاف پذیر یکبار مصرف و آماده برای استفاده عرضه می شود. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز به صورت چشمی از نظر وجود ذرات بازرسی شوند. با فشار دادن محکم ظرف، نشت را بررسی کنید. در صورت نشتی، محلول را دور بریزید زیرا ممکن است استریلیت مختل شود. کیسه تزریق را تا زمانی که آماده استفاده شود در روکش نگه دارید. در دمای اتاق نگهداری شود. از یخ زدگی محافظت کنید. تزریق لینزولید ممکن است رنگ زردی را نشان دهد که می تواند در طول زمان تشدید شود بدون اینکه تأثیر نامطلوبی بر قدرت آن بگذارد. تزریق لینزولید باید به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت زمان 30 تا 120 دقیقه انجام شود. از این ظرف پلاستیکی انعطاف پذیر داخل وریدی در اتصالات سری استفاده نکنید. افزودنی ها نباید به این محلول وارد شوند. اگر قرار است تزریق لینزولید همزمان با داروی دیگری انجام شود، هر دارو باید به طور جداگانه مطابق با دوز و روش تجویز توصیه شده برای هر فرآورده تجویز شود. اگر از همان خط داخل وریدی برای انفوزیون متوالی چند دارو استفاده می شود، خط باید قبل و بعد از انفوزیون تزریق لینزولید با محلول انفوزیونی سازگار با تزریق لینزولید و با هر داروی دیگری که از طریق این خط مشترک تجویز می شود، شسته شود.

2.3 سازگاری محلول های داخل وریدی سازگار شامل تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، تزریق دکستروز 5٪، و تزریق رینگر Lactated است.

2.4 ناسازگاری ها هنگامی که تزریق لینزولید با داروهای زیر در طول تجویز شبیه سازی شده Y-سایت ترکیب شد، ناسازگاری های فیزیکی ایجاد شد: آمفوتریسین B، کلرپرومازین HCl، دیازپام، پنتامیدین ایزوتیونات، اریترومایسین لاکتوبیونات، فنی توئین تری متوپریمتو سول فاکس و سدیم. علاوه بر این، ناسازگاری شیمیایی زمانی ایجاد شد که تزریق لینزولید با سفتریاکسون سدیم ترکیب شد.

2.1 دوز عمومی و نحوه تجویز دوز توصیه شده برای فرمولاسیون لینزولید برای درمان عفونت ها در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1. دستورالعمل‌های دوز برای عفونت لینزولید * دوز و روش تجویز مدت زمان توصیه‌شده درمان (روزهای متوالی) بیماران اطفال † (از تولد تا 11 سالگی) بزرگسالان و نوجوانان (12 سال و بالاتر) پنومونی بیمارستانی ‡ پنومونی بیمارستانی هر 8 میلی‌گرم یا هر 10 ساعت یک بار در هر بار مصرف 600 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی ‡ هر 12 ساعت 10 تا 14 پنومونی اکتسابی از جامعه، از جمله باکتریمی همزمان عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست عفونت های انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به وانکومایسین، از جمله باکتریمی همزمان 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا خوراکی ‡ هر 8 ساعت 600 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی ‡ هر 12 ساعت ‡ 14 تا 28 ساعت پوست 14 تا 28 عفونت غیر عارضه پوستی 5 سال mg/kg خوراکی ‡ هر 8 ساعت 5 تا 11 سال: 10 mg/kg خوراکی ‡ هر 12 ساعت بزرگسالان: 400 میلی گرم خوراکی ‡ هر 12 ساعت نوجوانان: 600 میلی گرم خوراکی ‡ هر 12 ساعت 10 تا 14 * به دلیل پاتوژن های تعیین شده [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. † نوزادان کمتر از 7 روز: اکثر نوزادان نارس کمتر از 7 روز (سن حاملگی کمتر از 34 هفته) دارای مقادیر کلیرانس سیستمیک لینزولید پایین تر و مقادیر AUC بزرگتر نسبت به بسیاری از نوزادان ترم و نوزادان مسن تر هستند. این نوزادان باید با یک رژیم دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت شروع شوند. ممکن است به استفاده از رژیم mg/kg 10 هر 8 ساعت در نوزادان با پاسخ بالینی کمتر از حد مطلوب توجه شود. همه بیماران نوزاد باید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت در 7 روز زندگی دریافت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ‡ دوز خوراکی با استفاده از قرص های لینزولید یا لینزولید برای سوسپانسیون خوراکی. هنگام تغییر از تجویز داخل وریدی به خوراکی نیازی به تنظیم دوز نیست.

2.2 تجویز داخل وریدی تزریق Linezolid در ظروف پلاستیکی انعطاف پذیر یکبار مصرف و آماده برای استفاده عرضه می شود. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز به صورت چشمی از نظر وجود ذرات بازرسی شوند. با فشار دادن محکم ظرف، نشت را بررسی کنید. در صورت نشتی، محلول را دور بریزید زیرا ممکن است استریلیت مختل شود. کیسه تزریق را تا زمانی که آماده استفاده شود در روکش نگه دارید. در دمای اتاق نگهداری شود. از یخ زدگی محافظت کنید. تزریق لینزولید ممکن است رنگ زردی را نشان دهد که می تواند در طول زمان تشدید شود بدون اینکه تأثیر نامطلوبی بر قدرت آن بگذارد. تزریق لینزولید باید به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت زمان 30 تا 120 دقیقه انجام شود. از این ظرف پلاستیکی انعطاف پذیر داخل وریدی در اتصالات سری استفاده نکنید. افزودنی ها نباید به این محلول وارد شوند. اگر قرار است تزریق لینزولید همزمان با داروی دیگری انجام شود، هر دارو باید به طور جداگانه مطابق با دوز و روش تجویز توصیه شده برای هر فرآورده تجویز شود. اگر از همان خط داخل وریدی برای انفوزیون متوالی چند دارو استفاده می شود، خط باید قبل و بعد از انفوزیون تزریق لینزولید با محلول انفوزیونی سازگار با تزریق لینزولید و با هر داروی دیگری که از طریق این خط مشترک تجویز می شود، شسته شود.

2.3 سازگاری محلول های داخل وریدی سازگار شامل تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، تزریق دکستروز 5٪، و تزریق رینگر Lactated است.

2.4 ناسازگاری ها هنگامی که تزریق لینزولید با داروهای زیر در طول تجویز شبیه سازی شده Y-سایت ترکیب شد، ناسازگاری های فیزیکی ایجاد شد: آمفوتریسین B، کلرپرومازین HCl، دیازپام، پنتامیدین ایزوتیونات، اریترومایسین لاکتوبیونات، فنی توئین تری متوپریمتو سول فاکس و سدیم. علاوه بر این، ناسازگاری شیمیایی زمانی ایجاد شد که تزریق لینزولید با سفتریاکسون سدیم ترکیب شد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب میلوسکوپ: شمارش کامل خون را هر هفته کنترل کنید. در بیمارانی که دچار سرکوب میلوسکوپی یا بدتر شدن آن می شوند، قطع مصرف را در نظر بگیرید. (5.1) نوروپاتی محیطی و بینایی: عمدتاً در بیمارانی که بیش از 28 روز درمان شده اند گزارش شده است. اگر بیماران علائم اختلال بینایی را تجربه کنند، ارزیابی سریع چشمی توصیه می شود. (5.2) سندرم سروتونین: بیمارانی که از داروهای ضدافسردگی سروتونرژیک استفاده می کنند، تنها در صورتی باید لینزولید را دریافت کنند که هیچ درمان دیگری در دسترس نباشد. داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک را قطع کنید و بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین و قطع داروهای ضد افسردگی تحت نظر بگیرید. (5.3) یک عدم تعادل مرگ و میر در یک مطالعه تحقیقاتی در بیماران تحت درمان با لینزولید با عفونت‌های جریان خون مرتبط با کاتتر مشاهده شد. (5.4) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: در صورت بروز اسهال ارزیابی کنید. (5.5) فعل و انفعالات بالقوه ای که باعث افزایش فشار خون می شود: فشار خون را کنترل کنید. (5.6) هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی علامت دار پس از فروش در بیماران مبتلا به دیابت قندی گزارش شده است که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند. (5.9)

5.1 سرکوب میلو سرکوب میلوسکوپری (شامل کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی) در بیمارانی که لینزولید دریافت می کنند گزارش شده است. در مواردی که نتیجه مشخص است، هنگامی که لینزولید قطع شد، پارامترهای خونی آسیب دیده به سمت سطوح قبل از درمان افزایش یافته است. شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی در بیمارانی که لینزولید دریافت می‌کنند، به‌ویژه در افرادی که لینزولید را برای بیش از دو هفته دریافت می‌کنند، کسانی که از قبل سرکوب میلوسکوپی دارند، داروهای همزمان دریافت می‌کنند که باعث سرکوب مغز استخوان می‌شوند، یا کسانی که دارای عفونت مزمن هستند که درمان آنتی‌بیوتیکی قبلی یا همزمان دریافت کرده‌اند، باید کنترل شود. قطع درمان با لینزولید در بیمارانی که دچار سرکوب میلوسکوپی یا بدتر شدن آن می شوند باید در نظر گرفته شود.

5.2 نوروپاتی محیطی و بینایی نوروپاتی های محیطی و بینایی در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است، عمدتاً در بیمارانی که بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده 28 روز تحت درمان قرار گرفته اند. در موارد نوروپاتی بینایی که منجر به از دست دادن بینایی می شود، بیماران برای دوره های طولانی بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده تحت درمان قرار گرفتند. تاری دید در برخی از بیماران تحت درمان با لینزولید برای کمتر از 28 روز گزارش شده است. نوروپاتی محیطی و بینایی نیز در کودکان گزارش شده است. اگر بیماران علائم اختلال بینایی مانند تغییر در حدت بینایی، تغییر در دید رنگی، تاری دید یا نقص میدان بینایی را تجربه کنند، ارزیابی سریع چشمی توصیه می شود. عملکرد بینایی در همه بیمارانی که لینزولید را برای دوره های طولانی (بیش از 3 ماه) مصرف می کنند و در همه بیمارانی که علائم بینایی جدید را بدون توجه به طول درمان با لینزولید گزارش می کنند، باید کنترل شود. اگر نوروپاتی محیطی یا بینایی رخ دهد، مصرف مداوم لینزولید در این بیماران باید با خطرات احتمالی آن سنجیده شود.

5.3 سندرم سروتونین گزارش های خود به خودی از سندرم سروتونین از جمله موارد کشنده مرتبط با مصرف همزمان لینزولید و عوامل سروتونرژیک، از جمله داروهای ضد افسردگی مانند مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) گزارش شده است. مگر اینکه از نظر بالینی مناسب باشد و بیماران به دقت از نظر علائم و/یا علائم سندرم سروتونین یا واکنش‌های شبه سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) مشاهده شوند، لینزولید نباید به بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید و/یا بیمارانی که هر یک از داروهای زیر مصرف می‌کنند تجویز شود: مهارکننده های بازجذب سروتونین، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، آگونیست های گیرنده سروتونین 5-HT1 (تریپتان)، مپریدین، بوپروپیون، یا بوسپیرون [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در برخی موارد، بیماری که قبلاً یک ضد افسردگی سروتونرژیک یا بوسپیرون دریافت می‌کند، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید داشته باشد. اگر جایگزین هایی برای لینزولید در دسترس نباشد و مزایای بالقوه لینزولید بر خطرات سندرم سروتونین یا واکنش های شبه NMS برتری داشته باشد، داروی ضد افسردگی سروتونرژیک باید فورا قطع شود و لینزولید تجویز شود. بیمار باید به مدت دو هفته (پنج هفته در صورت مصرف فلوکستین) یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید، هر کدام که زودتر انجام شود، تحت نظر باشد. علائم سندرم سروتونین یا واکنش‌های شبه NMS عبارتند از گرمازایی، سفتی، میوکلونوس، بی‌ثباتی اتونومیک و تغییرات وضعیت ذهنی که شامل بی‌قراری شدید به سمت هذیان و کما می‌شود. همچنین بیمار باید از نظر علائم قطع داروی ضدافسردگی تحت نظر باشد (برای توضیح علائم قطع مرتبط، به برگه دارو(های) مشخص شده مراجعه کنید).

5.4 عدم تعادل مرگ و میر در یک مطالعه تحقیقاتی در بیماران مبتلا به عفونت های جریان خون مرتبط با کاتتر، از جمله بیماران مبتلا به عفونت های محل کاتتر، عدم تعادل در مرگ و میر در بیماران تحت درمان با لینزولید نسبت به وانکومایسین/دیکلوکساسیلین/اگزاسیلین در یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به عفونت های شدید مرتبط با 8/36 مشاهده شد. (21.5%) در مقابل 58/363 (16%); نسبت شانس 1.426، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.970، 2.098]. در حالی که علیت ثابت نشده است، این عدم تعادل مشاهده شده عمدتاً در بیماران تحت درمان با لینزولید رخ می دهد که در آنها پاتوژن های گرم منفی، پاتوژن های گرم منفی و گرم مثبت مخلوط یا هیچ پاتوژنی در ابتدا شناسایی نشده بودند، اما فقط در بیماران مبتلا به عفونت های گرم مثبت مشاهده نشد. Linezolid تایید نشده است و نباید برای درمان بیماران مبتلا به عفونت های جریان خون مرتبط با کاتتر یا عفونت های محل کاتتر استفاده شود. لینزولید هیچ گونه فعالیت بالینی در برابر پاتوژن های گرم منفی ندارد و برای درمان عفونت های گرم منفی توصیه نمی شود. بسیار مهم است که اگر یک پاتوژن گرم منفی همزمان مستند یا مشکوک شد، درمان گرم منفی خاص بلافاصله شروع شود [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)].

5.5 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی از جمله لینزولید گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی بیوتیک با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم آنتی بیوتیک که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.6 تداخلات بالقوه ای که باعث افزایش فشار خون می شود، مگر اینکه بیماران از نظر افزایش بالقوه فشار خون تحت نظر باشند، لینزولید نباید در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، فئوکروموسیتوم، تیروتوکسیکوز و/یا بیمارانی که هر یک از انواع داروهای زیر را مصرف می کنند، تجویز شود: عوامل سمپاتومیمتیک با اثر مستقیم و غیرمستقیم (به عنوان مثال، سودوافدرین)، عوامل فشار خون (مانند اپی نفرین، نوراپی نفرین)، عوامل دوپامینرژیک (مانند دوپامین، دوبوتامین) [به تداخلات دارویی (7.3) و داروشناسی Clinic مراجعه کنید.

5.7 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک با استفاده از لینزولید گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران دوره های مکرر تهوع و استفراغ را تجربه کردند. بیمارانی که در حین دریافت لینزولید دچار حالت تهوع یا استفراغ مکرر، اسیدوز غیرقابل توضیح یا سطح بی کربنات پایین می شوند، باید ارزیابی پزشکی فوری دریافت کنند.

5.8 تشنج تشنج در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است. در برخی از این موارد، سابقه تشنج یا عوامل خطر برای تشنج گزارش شده است.

5.9 هیپوگلیسمی مواردی از هیپوگلیسمی علامت دار پس از فروش در بیماران دیابتی گزارش شده است که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند، در صورت درمان با لینزولید، یک مهارکننده غیرانتخابی MAO برگشت پذیر. برخی از مهارکننده‌های MAO با اپیزودهای هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی که انسولین یا عوامل کاهش دهنده قند خون دریافت می‌کنند، مرتبط است. در حالی که رابطه علّی بین لینزولید و هیپوگلیسمی ثابت نشده است، بیماران دیابتی باید در مورد واکنش های بالقوه هیپوگلیسمی در هنگام درمان با لینزولید هشدار داده شوند. در صورت بروز هیپوگلیسمی، کاهش دوز انسولین یا عامل خوراکی کاهش دهنده قند خون، یا قطع داروی خوراکی هیپوگلیسمی، انسولین یا لینزولید ممکن است مورد نیاز باشد.

5.10 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز لینزولید در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده، بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

5.1 سرکوب میلو سرکوب میلوسکوپری (شامل کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی) در بیمارانی که لینزولید دریافت می کنند گزارش شده است. در مواردی که نتیجه مشخص است، هنگامی که لینزولید قطع شد، پارامترهای خونی آسیب دیده به سمت سطوح قبل از درمان افزایش یافته است. شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی در بیمارانی که لینزولید دریافت می‌کنند، به‌ویژه در افرادی که لینزولید را برای بیش از دو هفته دریافت می‌کنند، کسانی که از قبل سرکوب میلوسکوپی دارند، داروهای همزمان دریافت می‌کنند که باعث سرکوب مغز استخوان می‌شوند، یا کسانی که دارای عفونت مزمن هستند که درمان آنتی‌بیوتیکی قبلی یا همزمان دریافت کرده‌اند، باید کنترل شود. قطع درمان با لینزولید باید در بیمارانی که دچار سرکوب میلوسکوپی یا بدتر شدن آن می شوند در نظر گرفته شود.

5.2 نوروپاتی محیطی و بینایی نوروپاتی های محیطی و بینایی در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است، عمدتاً در بیمارانی که بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده 28 روز تحت درمان قرار گرفته اند. در موارد نوروپاتی بینایی که منجر به از دست دادن بینایی می شود، بیماران برای دوره های طولانی بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده تحت درمان قرار گرفتند. تاری دید در برخی از بیماران تحت درمان با لینزولید برای کمتر از 28 روز گزارش شده است. نوروپاتی محیطی و بینایی نیز در کودکان گزارش شده است. اگر بیماران علائم اختلال بینایی مانند تغییر در حدت بینایی، تغییر در دید رنگی، تاری دید یا نقص میدان بینایی را تجربه کنند، ارزیابی سریع چشمی توصیه می شود. عملکرد بینایی در همه بیمارانی که لینزولید را برای دوره های طولانی (بیش از 3 ماه) مصرف می کنند و در همه بیمارانی که علائم بینایی جدید را بدون توجه به طول درمان با لینزولید گزارش می کنند، باید کنترل شود. در صورت بروز نوروپاتی محیطی یا نوری، مصرف مداوم لینزولید در این بیماران باید با خطرات احتمالی آن سنجیده شود.

5.3 سندرم سروتونین گزارش های خود به خودی از سندرم سروتونین از جمله موارد کشنده مرتبط با مصرف همزمان لینزولید و عوامل سروتونرژیک، از جمله داروهای ضد افسردگی مانند مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) گزارش شده است. مگر اینکه از نظر بالینی مناسب باشد و بیماران به دقت از نظر علائم و/یا علائم سندرم سروتونین یا واکنش‌های شبه سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) مشاهده شوند، لینزولید نباید به بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید و/یا بیمارانی که هر یک از داروهای زیر مصرف می‌کنند تجویز شود: مهارکننده های بازجذب سروتونین، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، آگونیست های گیرنده سروتونین 5-HT1 (تریپتان)، مپریدین، بوپروپیون، یا بوسپیرون [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در برخی موارد، بیماری که قبلاً یک ضد افسردگی سروتونرژیک یا بوسپیرون دریافت می‌کند، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید داشته باشد. اگر جایگزین هایی برای لینزولید در دسترس نباشد و مزایای بالقوه لینزولید بر خطرات سندرم سروتونین یا واکنش های شبه NMS برتری داشته باشد، داروی ضد افسردگی سروتونرژیک باید فورا قطع شود و لینزولید تجویز شود. بیمار باید به مدت دو هفته (پنج هفته در صورت مصرف فلوکستین) یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید، هر کدام که زودتر انجام شود، تحت نظر باشد. علائم سندرم سروتونین یا واکنش‌های شبه NMS عبارتند از گرمازایی، سفتی، میوکلونوس، بی‌ثباتی اتونومیک و تغییرات وضعیت ذهنی که شامل بی‌قراری شدید به سمت هذیان و کما می‌شود. همچنین بیمار باید از نظر علائم قطع داروی ضدافسردگی تحت نظر باشد (برای توضیح علائم قطع مرتبط، به برگه دارو(های) مشخص شده مراجعه کنید).

5.4 عدم تعادل مرگ و میر در یک مطالعه تحقیقاتی در بیماران مبتلا به عفونت های جریان خون مرتبط با کاتتر، از جمله بیماران مبتلا به عفونت های محل کاتتر، عدم تعادل در مرگ و میر در بیماران تحت درمان با لینزولید نسبت به وانکومایسین/دیکلوکساسیلین/اگزاسیلین در یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به عفونت های شدید مرتبط با 8/36 مشاهده شد. (21.5%) در مقابل 58/363 (16%); نسبت شانس 1.426، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.970، 2.098]. در حالی که علیت ثابت نشده است، این عدم تعادل مشاهده شده عمدتاً در بیماران تحت درمان با لینزولید رخ می دهد که در آنها پاتوژن های گرم منفی، پاتوژن های گرم منفی و گرم مثبت مخلوط یا هیچ پاتوژنی در ابتدا شناسایی نشده بودند، اما فقط در بیماران مبتلا به عفونت های گرم مثبت مشاهده نشد. Linezolid تایید نشده است و نباید برای درمان بیماران مبتلا به عفونت های جریان خون مرتبط با کاتتر یا عفونت های محل کاتتر استفاده شود. لینزولید هیچ گونه فعالیت بالینی در برابر پاتوژن های گرم منفی ندارد و برای درمان عفونت های گرم منفی توصیه نمی شود. بسیار مهم است که اگر یک پاتوژن گرم منفی همزمان مستند یا مشکوک شد، درمان گرم منفی خاص بلافاصله شروع شود [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)].

5.5 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی از جمله لینزولید گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی بیوتیک با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم آنتی بیوتیک که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.6 تداخلات بالقوه ای که باعث افزایش فشار خون می شود، مگر اینکه بیماران از نظر افزایش بالقوه فشار خون تحت نظر باشند، لینزولید نباید در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، فئوکروموسیتوم، تیروتوکسیکوز و/یا بیمارانی که هر یک از انواع داروهای زیر را مصرف می کنند، تجویز شود: عوامل سمپاتومیمتیک با اثر مستقیم و غیرمستقیم (به عنوان مثال، سودوافدرین)، عوامل فشار خون (مانند اپی نفرین، نوراپی نفرین)، عوامل دوپامینرژیک (مانند دوپامین، دوبوتامین) [به تداخلات دارویی (7.3) و داروشناسی Clinic مراجعه کنید.

5.7 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک با استفاده از لینزولید گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران دوره های مکرر تهوع و استفراغ را تجربه کردند. بیمارانی که در حین دریافت لینزولید دچار حالت تهوع یا استفراغ مکرر، اسیدوز غیرقابل توضیح یا سطح بی کربنات پایین می شوند، باید ارزیابی پزشکی فوری دریافت کنند.

5.8 تشنج تشنج در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است. در برخی از این موارد، سابقه تشنج یا عوامل خطر برای تشنج گزارش شده است.

5.9 هیپوگلیسمی مواردی از هیپوگلیسمی علامت دار پس از فروش در بیماران دیابتی گزارش شده است که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند، در صورت درمان با لینزولید، یک مهارکننده غیرانتخابی MAO برگشت پذیر. برخی از مهارکننده‌های MAO با اپیزودهای هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی که انسولین یا عوامل کاهش دهنده قند خون دریافت می‌کنند، مرتبط است. در حالی که رابطه علّی بین لینزولید و هیپوگلیسمی ثابت نشده است، بیماران دیابتی باید در مورد واکنش های بالقوه هیپوگلیسمی در هنگام درمان با لینزولید هشدار داده شوند. در صورت بروز هیپوگلیسمی، کاهش دوز انسولین یا عامل خوراکی کاهش دهنده قند خون، یا قطع داروی خوراکی هیپوگلیسمی، انسولین یا لینزولید ممکن است مورد نیاز باشد.

5.10 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز لینزولید در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده، بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5 درصد از بیماران بزرگسال و/یا کودکان تحت درمان با لینزولید) عبارتند از: اسهال، استفراغ، سردرد، تهوع و کم خونی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC، Vigilance & Medical Affairs به ​​شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان: ایمنی فرمولاسیون لینزولید در 2046 بیمار بالغ که در هفت کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه فاز 3 ثبت نام کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت که تا 28 روز تحت درمان قرار گرفتند. از بیمارانی که برای عفونت های بدون عارضه پوست و ساختار پوست (uSSSIs) درمان شدند، 25.4 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 19.6 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، 20.4 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 14.3 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. جدول 2 بروز واکنش های جانبی همه علّی و اورژانسی درمان را در حداقل 1 درصد از بیماران بالغ در این کارآزمایی ها با دوز لینزولید نشان می دهد. جدول 2. بروز (%) واکنش‌های جانبی اضطراری درمان که در> 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لینزولید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه‌کننده رخ می‌دهد. 250 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت (n=537) لینزولید 600 میلی گرم هر 12 ساعت (n=1498) همه موارد دیگر مقایسه کنندگان* (n=1,464) سردرد 8.8 8.4 5.7 4.4 اسهال 8.2 6.1 8.3 6.4 تهوع 5.1 4.5 6.6 4.6 استفراغ 2 1.5 4.3 2.3 سرگیجه 8.2 6.1 . 1.1 2.3 2.6 کم خونی 0.4 0 2.1 1.4 تغییر طعم 1.8 2 1 0.3 مونیلیازیس واژینال 1.8 1.3 1.1 0.5 مونیلیازیس دهانی 0.5 0 1.7 1 عفونت غیر طبیعی کبدی 0.4 0.1 تست عملکرد کبدی. 0.2 0.3 0.2 تغییر رنگ زبان 1.3 0 0.3 0 موضعی درد شکم 1.3 0.6 1.2 0.8 درد عمومی شکم 0.9 0.4 1.2 1 * مقایسه کننده ها شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. از بیماران تحت درمان برای uSSSIs، 3.5٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو قطع کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 2.1٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده مرتبط با دارو که منجر به قطع درمان شد، تهوع، سردرد، اسهال و استفراغ بود. بیماران اطفال: ایمنی فرمولاسیون لینزولید در 215 بیمار کودک در محدوده سنی از بدو تولد تا 11 سال و در 248 بیمار کودک در سنین 5 تا 17 سال (146 از این 248 سنین 5 تا 11 سال و 102 بیمار 12 تا 17 ساله) مورد ارزیابی قرار گرفت. این بیماران در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه فاز 3 ثبت نام کردند و تا 28 روز تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه بیماران اطفال بستری در بیمارستان (تولد تا 11 سال) با عفونت های گرم مثبت، که 2 به 1 (لینزولید: وانکومایسین) تصادفی شدند، مرگ و میر در بازوی لینزولید 6٪ (215/13) و در بازوی وانکومایسین 3٪ (101/3) بود. با این حال، با توجه به بیماری زمینه‌ای شدید در جمعیت بیمار، هیچ علتی نمی‌توان ایجاد کرد. از بیماران اطفال تحت درمان برای uSSSIs، 19.2 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 14.1 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، 18.8٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 34.3٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. جدول 3 بروز واکنش های جانبی همه علت و اضطراری درمان را در بیش از 1٪ از بیماران اطفال (و بیش از 1 بیمار) در هر دو گروه درمان در کارآزمایی های فاز 3 کنترل شده با مقایسه نشان می دهد. جدول 3. بروز (%) واکنش‌های جانبی اضطراری درمان که در> 1% از بیماران اطفال (و> 1 بیمار) در هر یک از گروه‌های درمانی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه‌کننده رخ می‌دهند. واکنش‌های نامطلوب عفونت‌های پوست و ساختار پوست بدون عارضه (n=251) لینزولید (n=215) ونکومایسین (n=101) اسهال 7.8 8 10.8 12.1 استفراغ 2.9 6.4 9.4 9.1 سردرد 6.5 4 0.9 0 کم خونی 0 0 5.6 7.1 ترومبوسیتوپنی 0 0 4.7 2 تهوع 3.7 3.2 1.9 0 درد عمومی شکم 2.4 2.8 0.9 2 درد موضعی شکم 1.6 . 0.8 2.3 3 ائوزینوفیلی 0.4 0.8 1.9 1 خارش در محل بدون استفاده 0.8 0.4 1.4 2 سرگیجه 1.2 0.4 0 0 * بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 1 در هر 1 در کیلوگرم هر 1 x 1 ساعت در دهان دریافت کردند. mg/kg خوراکی هر 12 ساعت. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. † بیماران از بدو تولد تا سن 11 سالگی بسته به سن و کلیرانس کلیوی، لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند. از بیماران اطفال تحت درمان برای uSSSIs، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو قطع کردند. برای تمام نشانه های دیگر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 6.1٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی: لینزولید با ترومبوسیتوپنی همراه است که در دوزهای حداکثر 600 میلی گرم هر 12 ساعت تا 28 روز استفاده شود. در کارآزمایی‌های فاز 3 کنترل‌شده با مقایسه، درصد بیماران بزرگسالی که تعداد پلاکت‌ها به‌طور قابل‌توجهی پایین بود (تعریف شده به صورت کمتر از 75 درصد حد پایین‌تر از حد طبیعی و/یا پایه) 2.4 درصد بود (محدوده بین مطالعات: 0.3 تا 10٪ با لینزولید و 1.5٪ (محدوده در بین مطالعات: 0.4 تا 7٪) با مقایسه کننده. در مطالعه‌ای بر روی بیماران اطفال بستری در بیمارستان از زمان تولد تا 11 سالگی، درصد بیمارانی که تعداد پلاکت‌ها به طور قابل‌توجهی پایین بود (که کمتر از 75 درصد حد پایین نرمال و/یا پایه تعریف می‌شود) با لینزولید 12.9 درصد و با وانکومایسین 13.4 درصد بود. در یک مطالعه سرپایی بر روی بیماران اطفال 5 تا 17 ساله، درصد بیمارانی که تعداد پلاکت‌ها به طور قابل‌توجهی پایین بود با لینزولید 0 درصد و با سفادروکسیل 0.4 درصد بود. به نظر می رسد ترومبوسیتوپنی مرتبط با استفاده از لینزولید به مدت زمان درمان (به طور کلی بیش از 2 هفته درمان) بستگی دارد. تعداد پلاکت‌ها برای اکثر بیمارانی که در طول دوره پیگیری به محدوده/پایه نرمال بازگشتند. هیچ عارضه جانبی بالینی مرتبطی در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی شناسایی نشد. حوادث خونریزی در بیماران ترومبوسیتوپنی در یک برنامه استفاده دلسوزانه برای لینزولید شناسایی شد. نقش لینزولید در این رویدادها قابل تعیین نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تغییرات مشاهده شده در سایر پارامترهای آزمایشگاهی، بدون توجه به رابطه دارویی، تفاوت قابل توجهی را بین لینزولید و مقایسه کننده ها نشان نداد. این تغییرات عموماً از نظر بالینی قابل توجه نبودند، منجر به قطع درمان نشدند و برگشت پذیر بودند. بروز بیماران بزرگسال و اطفال با حداقل یک مقدار قابل ملاحظه خونی یا شیمیایی سرم غیرطبیعی در جداول 4، 5، 6 و 7 ارائه شده است. جدول 4. درصد بیماران بزرگسالی که حداقل یک ارزش آزمایشگاهی هماتولوژی غیرطبیعی* را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی لینزولید تجربه کرده‌اند عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه همه نشانه‌های دیگر Linezolid 400 میلی‌گرم هر 12 ساعت یک‌بار 600 میلی گرم هر 12 ساعت همه مقایسه کننده های دیگر † هموگلوبین (g/dL) 0.9 0 7.1 6.6 تعداد پلاکت (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0.7 0.8 3 1.8 WBC (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0.2 0.6 2.2 1.3 نوتروفیل ها (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0 0 < 0.5 % برای . نوتروفیل ها) از حد پایین تر از نرمال (LLN) برای مقادیر نرمال در ابتدا. <75% (<50% برای نوتروفیل ها) LLN و مقدار پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † مقایسه کنندگان شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت بودند. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. جدول 5. درصد بیماران بزرگسالی که حداقل یک مورد غیرطبیعی* ارزش آزمایشگاهی سرم شیمی را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی لینزولید تجربه کرده‌اند عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه همه موارد دیگر لینزولید 400 میلی‌گرم کلرید 25 میلی‌گرم هر 1 ساعت هر 1 ساعت لینزولید 600 میلی گرم هر 12 ساعت همه مقایسه کننده های دیگر † AST (U/L) 1.7 1.3 5 6.8 ALT (U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3 LDH (U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5 آلکالین فسفاتاز (U/L) 0.2 0.2 3.5 3.1 لیپاز (U/L) 2.43 Amm/L 2.43 0.2 0.2 2.4 2 بیلی روبین تام (mg/dL) 0.2 0 0.9 1.1 BUN (mg/dL) 0.2 0 2.1 1.5 کراتینین (mg/dL) 0.2 0 0.2 0.6 * > 2 x Normal value در پایه LN حد مجاز > 2 x ULN و > 2 x خط پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † مقایسه کنندگان شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت بودند. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. جدول 6. درصد بیماران اطفال که حداقل یک ارزش آزمایشگاهی هماتولوژی غیرطبیعی* را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی Linezolid تجربه کرده‌اند عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه † همه نشانه‌های دیگر ‡ Linezolid Vanzolidlcom 0 0 15.7 12.4 تعداد پلاکت (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0 0.4 12.9 13.4 WBC (x 10 3 / میلی متر 3) 0.8 0.8 12.4 10.3 نوتروفیل (x 10 3 /mm 3 ) 1.2 0.8 5.9 4.3 * < 75% (< 50% برای نوتروفیل ها) حد پایین تر از نرمال (LLN) برای مقادیر نرمال در ابتدا. <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها) LLN و <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها، <90٪ برای هموگلوبین اگر پایه < LLN) از سطح پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 15 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. ‡ بیماران از بدو تولد تا 11 سالگی بسته به سن و کلیرانس کلیوی، لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند. جدول 7. درصد بیماران اطفال که حداقل یک مورد غیرطبیعی* ارزش آزمایشگاهی سرم شیمی را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی Linezolid تجربه کرده‌اند، عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه † همه نشانه‌های دیگر 0 0 10.1 12.5 لیپاز (U/L) 0.4 1.2 --- --- آمیلاز (U/L) --- --- 0.6 1.3 کل بیلی روبین (mg/dL) --- --- 6.3 5.2 کراتینین (mg/dL) 0.4 0 2.4 1 * > 2 x Upper Limit of Normal (ULN) برای مقادیر نرمال در ابتدا. > 2 x ULN و > 2 (> 1.5 برای بیلی روبین کل) x پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 15 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. ‡ بیماران از بدو تولد تا سن 11 سالگی بسته به سن و کلیرانس کلیوی، لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی/خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لینزولید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در طول مصرف پس از فروش لینزولید، سرکوب میلوسکوپنی (از جمله کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی) گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نوروپاتی محیطی و نوروپاتی بینایی که گاهی به از دست دادن بینایی پیش می رود، در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک با استفاده از لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگرچه این گزارشات عمدتاً در بیمارانی که بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده 28 روزه تحت درمان بوده اند، در بیمارانی که دوره های درمانی کوتاه تری دریافت کرده اند نیز گزارش شده است. سندرم سروتونین در بیمارانی که داروهای سروتونرژیک همزمان دریافت می‌کنند، از جمله داروهای ضد افسردگی مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تشنج با استفاده از لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی، آنژیوادم و اختلالات پوستی تاولی مانند مواردی که به عنوان سندرم استیونز-جانسون توصیف شده است گزارش شده است. تغییر رنگ سطحی دندان و تغییر رنگ زبان با استفاده از لینزولید گزارش شده است. تغییر رنگ دندان با تمیز کردن حرفه ای دندان ( جرم گیری دستی ) در مواردی که نتیجه مشخصی داشت قابل حذف بود. هیپوگلیسمی، از جمله دوره های علامت دار، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان: ایمنی فرمولاسیون لینزولید در 2046 بیمار بالغ که در هفت کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه فاز 3 ثبت نام کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت که تا 28 روز تحت درمان قرار گرفتند. از بیمارانی که برای عفونت های بدون عارضه پوست و ساختار پوست (uSSSIs) درمان شدند، 25.4 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 19.6 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، 20.4 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 14.3 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. جدول 2 بروز واکنش های جانبی همه علّی و اورژانسی درمان را در حداقل 1 درصد از بیماران بالغ در این کارآزمایی ها با دوز لینزولید نشان می دهد. جدول 2. بروز (%) واکنش‌های جانبی اضطراری درمان که در> 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لینزولید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه‌کننده رخ می‌دهد. 250 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت (n=537) لینزولید 600 میلی گرم هر 12 ساعت (n=1498) همه موارد دیگر مقایسه کنندگان* (n=1,464) سردرد 8.8 8.4 5.7 4.4 اسهال 8.2 6.1 8.3 6.4 تهوع 5.1 4.5 6.6 4.6 استفراغ 2 1.5 4.3 2.3 سرگیجه 8.2 6.1 . 1.1 2.3 2.6 کم خونی 0.4 0 2.1 1.4 تغییر طعم 1.8 2 1 0.3 مونیلیازیس واژینال 1.8 1.3 1.1 0.5 مونیلیازیس دهانی 0.5 0 1.7 1 عفونت غیر طبیعی کبدی 0.4 0.1 تست عملکرد کبدی. 0.2 0.3 0.2 تغییر رنگ زبان 1.3 0 0.3 0 موضعی درد شکم 1.3 0.6 1.2 0.8 درد عمومی شکم 0.9 0.4 1.2 1 * مقایسه کننده ها شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. از بیماران تحت درمان برای uSSSIs، 3.5٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو قطع کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 2.1٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده مرتبط با دارو که منجر به قطع درمان شد، تهوع، سردرد، اسهال و استفراغ بود. بیماران اطفال: ایمنی فرمولاسیون لینزولید در 215 بیمار کودک در محدوده سنی از بدو تولد تا 11 سال و در 248 بیمار کودک در سنین 5 تا 17 سال (146 از این 248 سنین 5 تا 11 سال و 102 بیمار 12 تا 17 ساله) مورد ارزیابی قرار گرفت. این بیماران در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه فاز 3 ثبت نام کردند و تا 28 روز تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه بیماران اطفال بستری در بیمارستان (تولد تا 11 سال) با عفونت های گرم مثبت، که 2 به 1 (لینزولید: وانکومایسین) تصادفی شدند، مرگ و میر در بازوی لینزولید 6٪ (215/13) و در بازوی وانکومایسین 3٪ (101/3) بود. با این حال، با توجه به بیماری زمینه‌ای شدید در جمعیت بیمار، هیچ علتی نمی‌توان ایجاد کرد. از بیماران اطفال تحت درمان برای uSSSIs، 19.2 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 14.1 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، 18.8٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 34.3٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. جدول 3 بروز واکنش های جانبی همه علت و اضطراری درمان را در بیش از 1٪ از بیماران اطفال (و بیش از 1 بیمار) در هر دو گروه درمان در کارآزمایی های فاز 3 کنترل شده با مقایسه نشان می دهد. جدول 3. بروز (%) واکنش‌های جانبی اضطراری درمان که در> 1% از بیماران اطفال (و> 1 بیمار) در هر یک از گروه‌های درمانی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه‌کننده رخ می‌دهند. واکنش‌های نامطلوب عفونت‌های پوست و ساختار پوست بدون عارضه (n=251) لینزولید (n=215) ونکومایسین (n=101) اسهال 7.8 8 10.8 12.1 استفراغ 2.9 6.4 9.4 9.1 سردرد 6.5 4 0.9 0 کم خونی 0 0 5.6 7.1 ترومبوسیتوپنی 0 0 4.7 2 تهوع 3.7 3.2 1.9 0 درد عمومی شکم 2.4 2.8 0.9 2 درد موضعی شکم 1.6 . 0.8 2.3 3 ائوزینوفیلی 0.4 0.8 1.9 1 خارش در محل بدون استفاده 0.8 0.4 1.4 2 سرگیجه 1.2 0.4 0 0 * بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 1 در هر 1 در کیلوگرم هر 1 x 1 ساعت در دهان دریافت کردند. mg/kg خوراکی هر 12 ساعت. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. † بیماران از بدو تولد تا سن 11 سالگی بسته به سن و کلیرانس کلیوی، لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند. از بیماران اطفال تحت درمان برای uSSSIs، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو قطع کردند. برای تمام نشانه های دیگر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 6.1٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی: لینزولید با ترومبوسیتوپنی همراه است که در دوزهای حداکثر 600 میلی گرم هر 12 ساعت تا 28 روز استفاده شود. در کارآزمایی‌های فاز 3 کنترل‌شده با مقایسه، درصد بیماران بزرگسالی که تعداد پلاکت‌ها به‌طور قابل‌توجهی پایین بود (تعریف شده به صورت کمتر از 75 درصد حد پایین‌تر از حد طبیعی و/یا پایه) 2.4 درصد بود (محدوده بین مطالعات: 0.3 تا 10٪ با لینزولید و 1.5٪ (محدوده در بین مطالعات: 0.4 تا 7٪) با مقایسه کننده. در مطالعه‌ای بر روی بیماران اطفال بستری در بیمارستان از زمان تولد تا 11 سالگی، درصد بیمارانی که تعداد پلاکت‌ها به طور قابل‌توجهی پایین بود (که کمتر از 75 درصد حد پایین نرمال و/یا پایه تعریف می‌شود) با لینزولید 12.9 درصد و با وانکومایسین 13.4 درصد بود. در یک مطالعه سرپایی بر روی بیماران اطفال 5 تا 17 ساله، درصد بیمارانی که تعداد پلاکت‌ها به طور قابل‌توجهی پایین بود با لینزولید 0 درصد و با سفادروکسیل 0.4 درصد بود. به نظر می رسد ترومبوسیتوپنی مرتبط با استفاده از لینزولید به مدت زمان درمان (به طور کلی بیش از 2 هفته درمان) بستگی دارد. تعداد پلاکت‌ها برای اکثر بیمارانی که در طول دوره پیگیری به محدوده/پایه نرمال بازگشتند. هیچ عارضه جانبی بالینی مرتبطی در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی شناسایی نشد. حوادث خونریزی در بیماران ترومبوسیتوپنی در یک برنامه استفاده دلسوزانه برای لینزولید شناسایی شد. نقش لینزولید در این رویدادها قابل تعیین نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تغییرات مشاهده شده در سایر پارامترهای آزمایشگاهی، بدون توجه به رابطه دارویی، تفاوت قابل توجهی را بین لینزولید و مقایسه کننده ها نشان نداد. این تغییرات عموماً از نظر بالینی قابل توجه نبودند، منجر به قطع درمان نشدند و برگشت پذیر بودند. بروز بیماران بزرگسال و اطفال با حداقل یک مقدار قابل ملاحظه خونی یا شیمیایی سرم غیرطبیعی در جداول 4، 5، 6 و 7 ارائه شده است. جدول 4. درصد بیماران بزرگسالی که حداقل یک ارزش آزمایشگاهی هماتولوژی غیرطبیعی* را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی لینزولید تجربه کرده‌اند عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه همه نشانه‌های دیگر Linezolid 400 میلی‌گرم هر 12 ساعت یک‌بار 600 میلی گرم هر 12 ساعت همه مقایسه کننده های دیگر † هموگلوبین (g/dL) 0.9 0 7.1 6.6 تعداد پلاکت (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0.7 0.8 3 1.8 WBC (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0.2 0.6 2.2 1.3 نوتروفیل ها (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0 0 < 0.5 % برای . نوتروفیل ها) از حد پایین تر از نرمال (LLN) برای مقادیر نرمال در ابتدا. <75% (<50% برای نوتروفیل ها) LLN و مقدار پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † مقایسه کنندگان شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت بودند. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. جدول 5. درصد بیماران بزرگسالی که حداقل یک مورد غیرطبیعی* ارزش آزمایشگاهی سرم شیمی را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی لینزولید تجربه کرده‌اند عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه همه موارد دیگر لینزولید 400 میلی‌گرم کلرید 25 میلی‌گرم هر 1 ساعت هر 1 ساعت لینزولید 600 میلی گرم هر 12 ساعت همه مقایسه کننده های دیگر † AST (U/L) 1.7 1.3 5 6.8 ALT (U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3 LDH (U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5 آلکالین فسفاتاز (U/L) 0.2 0.2 3.5 3.1 لیپاز (U/L) 2.43 Amm/L 2.43 0.2 0.2 2.4 2 بیلی روبین تام (mg/dL) 0.2 0 0.9 1.1 BUN (mg/dL) 0.2 0 2.1 1.5 کراتینین (mg/dL) 0.2 0 0.2 0.6 * > 2 x Normal value در پایه LN حد مجاز > 2 x ULN و > 2 x خط پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † مقایسه کنندگان شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت بودند. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. جدول 6. درصد بیماران اطفال که حداقل یک ارزش آزمایشگاهی هماتولوژی غیرطبیعی* را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی Linezolid تجربه کرده‌اند عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه † همه نشانه‌های دیگر ‡ Linezolid Vanzolidlcom 0 0 15.7 12.4 تعداد پلاکت (x 10 3 / میلی متر 3 ) 0 0.4 12.9 13.4 WBC (x 10 3 / میلی متر 3) 0.8 0.8 12.4 10.3 نوتروفیل (x 10 3 /mm 3 ) 1.2 0.8 5.9 4.3 * < 75% (< 50% برای نوتروفیل ها) حد پایین تر از نرمال (LLN) برای مقادیر نرمال در ابتدا. <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها) LLN و <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها، <90٪ برای هموگلوبین اگر پایه < LLN) از سطح پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 15 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. ‡ بیماران از بدو تولد تا 11 سالگی بسته به سن و کلیرانس کلیوی، لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند. جدول 7. درصد بیماران اطفال که حداقل یک مورد غیرطبیعی* ارزش آزمایشگاهی سرم شیمی را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی Linezolid تجربه کرده‌اند، عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه † همه نشانه‌های دیگر 0 0 10.1 12.5 لیپاز (U/L) 0.4 1.2 --- --- آمیلاز (U/L) --- --- 0.6 1.3 کل بیلی روبین (mg/dL) --- --- 6.3 5.2 کراتینین (mg/dL) 0.4 0 2.4 1 * > 2 x Upper Limit of Normal (ULN) برای مقادیر نرمال در ابتدا. > 2 x ULN و > 2 (> 1.5 برای بیلی روبین کل) x پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. † بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 15 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. ‡ بیماران از بدو تولد تا سن 11 سالگی بسته به سن و کلیرانس کلیوی، لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی/خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لینزولید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در طول مصرف پس از فروش لینزولید، سرکوب میلوسکوپنی (از جمله کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی) گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نوروپاتی محیطی و نوروپاتی بینایی که گاهی به از دست دادن بینایی پیش می رود، در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک با استفاده از لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگرچه این گزارشات عمدتاً در بیمارانی که بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده 28 روزه تحت درمان بوده اند، در بیمارانی که دوره های درمانی کوتاه تری دریافت کرده اند نیز گزارش شده است. سندرم سروتونین در بیمارانی که داروهای سروتونرژیک همزمان دریافت می‌کنند، از جمله داروهای ضد افسردگی مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تشنج با استفاده از لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی، آنژیوادم و اختلالات پوستی تاولی مانند مواردی که به عنوان سندرم استیونز-جانسون توصیف شده است گزارش شده است. تغییر رنگ سطحی دندان و تغییر رنگ زبان با استفاده از لینزولید گزارش شده است. تغییر رنگ دندان با تمیز کردن حرفه ای دندان ( جرم گیری دستی ) در مواردی که نتیجه مشخصی داشت قابل حذف بود. هیپوگلیسمی، از جمله دوره های علامت دار، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

8.1 اثرات تراتوژنیک بارداری - رده C حاملگی Linezolid در موش‌ها، موش‌ها یا خرگوش‌ها در سطوح قرار گرفتن در معرض 6.5 برابر (در موش)، معادل (در موش‌ها)، یا 0.06 برابر (در خرگوش‌ها) بر اساس میزان قرار گرفتن در معرض انسان AUC، تراتوژن نبود. با این حال، سمیت های جنینی و جنینی مشاهده شد (اثرات غیر تراتوژنیک را ببینید). هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. لینزولید باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات غیر تراتوژنیک در موش، سمیت جنینی و جنینی تنها در دوزهایی که باعث مسمومیت مادری می شد (علائم بالینی و کاهش افزایش وزن بدن) مشاهده شد. دوز 450 mg/kg/day (6.5 برابر سطح مواجهه انسان بر اساس AUCs) با افزایش مرگ جنین پس از لانه گزینی، از جمله از دست دادن کل بستر، کاهش وزن بدن جنین، و افزایش بروز همجوشی غضروف دنده ای مرتبط است. در موش‌ها، سمیت خفیف جنینی در 15 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد (سطوح قرار گرفتن در معرض 0.22 برابر تا تقریباً معادل میزان قرار گرفتن در معرض انسان، به ترتیب، بر اساس AUCs). این اثرات شامل کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌بندی استخوان استرنبرا بود، یافته‌ای که اغلب در ارتباط با کاهش وزن بدن جنین دیده می‌شود. مسمومیت خفیف مادر، به صورت کاهش وزن بدن، در mg/kg/day 50 مشاهده شد. در خرگوش ها، کاهش وزن بدن جنین تنها در حضور سمیت مادر (علائم بالینی، کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) هنگامی که با دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.06 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUCs) تجویز شد، رخ داد. هنگامی که موش‌های ماده با 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریبا معادل مواجهه انسان بر اساس AUCs) لینزولید در دوران بارداری و شیردهی تحت درمان قرار گرفتند، بقای توله‌ها در روزهای 1 تا 4 پس از زایمان کاهش یافت.

8.3 مادران شیرده Linezolid و متابولیت های آن در شیر موش های شیرده دفع می شود. غلظت شیر ​​مشابه غلظت پلاسمای مادر بود. مشخص نیست که آیا لینزولید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز لینزولید برای خانم های شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لینزولید برای درمان بیماران اطفال مبتلا به عفونت‌های زیر با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، داده‌های فارماکوکینتیک در بیماران اطفال، و داده‌های اضافی از یک مطالعه کنترل‌شده مقایسه‌ای عفونت‌های گرم مثبت در بیماران اطفال تولد تا 11 سالگی پشتیبانی می‌شود. سالها [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14)]: پنومونی بیمارستانی عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست پنومونی اکتسابی از جامعه (همچنین با شواهد یک مطالعه کنترل نشده در بیماران 8 ماهه تا 12 ساله پشتیبانی می شود) عفونت های انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به وانکومایسین ایمنی و اثربخشی لینزولید برای درمان عفونت های زیر در کودکان ثابت شده است. یک مطالعه کنترل شده با مقایسه در بیماران کودکان در محدوده سنی 5 تا 17 سال [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]: عفونت‌های بدون عارضه پوست و ساختار پوست ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس (فقط سویه‌های حساس به متی سیلین) یا استرپتوکوک پیوژنز اطلاعات فارماکوکینتیک تولید شده در کودکان مبتلا به شانت بطن‌کولوپریتونئال، غلظت‌های متغیر مایع مغزی نخاعی (CSF) لینزولید را به‌دنبال انجام یک‌بار و چندگانه لاینزولی نشان داد. غلظت های درمانی به طور مداوم در CSF به دست نیامد یا حفظ شد. بنابراین، استفاده از لینزولید برای درمان تجربی کودکان مبتلا به عفونت های سیستم عصبی مرکزی توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک لینزولید در بیماران اطفال از بدو تولد تا 17 سالگی بررسی شده است. به طور کلی، کلیرانس بر اساس وزن لینزولید به تدریج با افزایش سن بیماران اطفال کاهش می یابد. با این حال، در نوزادان نارس (سن حاملگی کمتر از 34 هفته) با سن کمتر از 7 روز، کلیرانس لینزولید اغلب کمتر از نوزادان کامل ترم کمتر از 7 روز است. در نتیجه، نوزادان نارس کمتر از 7 روز ممکن است به یک رژیم دوز جایگزین لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت نیاز داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در تجربه بالینی محدود، 5 نفر از 6 بیمار اطفال (83%) مبتلا به عفونت‌های ناشی از پاتوژن‌های گرم مثبت با حداقل غلظت مهاری (MIC) 4 میکروگرم در میلی‌لیتر تحت درمان با لینزولید درمان بالینی داشتند. با این حال، بیماران اطفال تنوع بیشتری را در کلیرانس لینزولید و مواجهه سیستمیک (AUC) در مقایسه با بزرگسالان نشان می‌دهند. در بیماران اطفال با پاسخ بالینی کمتر از حد مطلوب، به ویژه آنهایی که دارای پاتوژن با MIC 4 میکروگرم در میلی لیتر، مواجهه سیستمیک کمتر، محل و شدت عفونت، و وضعیت پزشکی زمینه ای باید هنگام ارزیابی پاسخ بالینی در نظر گرفته شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از 2046 بیمار تحت درمان با لینزولید در فاز 3 کارآزمایی های بالینی کنترل شده با مقایسه، 589 (29%) 65 سال یا بیشتر و 253 (12%) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

12.1 مکانیسم اثر Linezolid یک داروی ضد باکتری است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در یک مطالعه متقاطع کامل تصادفی، کنترل شده با پلاسبو و کنترل شده با دارونما، 40 فرد سالم یک دوز 600 میلی گرمی لینزولید را از طریق یک انفوزیون وریدی 1 ساعته، یک دوز 1200 میلی گرمی لینزولید را از طریق یک دوز 1 ساعته یا وریدی مثبت، انفوزیون یک ساعته تزریق کردند. در هر دو دوز 600 میلی گرم و 1200 میلی گرم لینزولید، هیچ اثر قابل توجهی بر فاصله QTc در اوج غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک لینزولید در بزرگسالان پس از دوزهای خوراکی و داخل وریدی منفرد و چندگانه در جدول 8 خلاصه شده است. غلظت پلاسمایی لینزولید در حالت پایدار پس از دوزهای خوراکی 600 میلی گرم هر 12 ساعت در شکل 8 نشان داده شده است. میانگین (انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک لینزولید در بزرگسالان * AUC برای تک دوز = AUC 0- ∞ ; برای دوز چندگانه = AUC 0- τ † دوز داده نرمال شده از 375 میلی گرم ‡ دوز داده نرمال شده از 625 میلی گرم، دوز داخل وریدی به صورت انفوزیون 0.5 ساعته داده شد. C max = حداکثر غلظت پلاسما. C min = حداقل غلظت پلاسما. T max = زمان تا C max ; AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان. t 1/2 = نیمه عمر حذف. CL = کلیرانس سیستمیک دوز Linezolid C max mcg/mL C min mcg/mL T max hrs AUC * mcg

• h/mL t 1/2 hrs CL ml/min 400 mg قرص تک دوز † هر 12 ساعت 8.10 (1.83) 11 (4.37) --- 3.08 (2.25) 1.52 (1.01) 1.12 (0.43) (0.43) (240) 551. 5.20 (1.50) 4.69 (1.70) 146 (67) 110 (49) 600 میلی گرم قرص تک دوز هر 12 ساعت 12.70 (3.96) 21.20 (5.78) --- 6.15 (2.94) 1.28 (1.02) 1.28 (10.6) (39.30) 138 (42.10) 4.26 (1.65) 5.40 (2.06) 127 (48) 80 (29) 600 میلی گرم تزریق IV ‡ تک دوز هر 12 ساعت 12.90 (1.60) 15.10 (2.52) --- 3.68 (2.36) 0.50 (0.10) 0.51 (0.03) 80.20 (33.30) 89.70 (31) 4.401 (2.8) 4.40 (2.2. (39) 123 (40) 600 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی تک دوز 11 (2.76) --- 0.97 (0.88) 80.80 (35.10) 4.60 (1.71) 141 (45) شکل 1. غلظت پلاسمایی لینزولید در بزرگسالان در حالت پایدار پس از دوز خوراکی هر 12 ساعت (میانگین ± انحراف استاندارد، 16=n) شکل 1 جذب لینزولید پس از دوز خوراکی به طور گسترده جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می آید و فراهمی زیستی مطلق تقریباً 100٪ است. بنابراین، لینزولید ممکن است به صورت خوراکی یا داخل وریدی بدون تنظیم دوز تجویز شود. لینزولید ممکن است بدون توجه به زمان وعده های غذایی تجویز شود. زمان رسیدن به حداکثر غلظت از 1.5 ساعت به 2.2 ساعت به تعویق می‌افتد و C max با مصرف غذای پرچرب با لینزولید حدود 17 درصد کاهش می‌یابد. با این حال، کل قرار گرفتن در معرض اندازه گیری شده به عنوان AUC 0- ∞ در هر دو شرایط مشابه است. توزیع مطالعات فارماکوکینتیک حیوانی و انسانی نشان داده است که لینزولید به آسانی در بافت هایی با پرفیوژن خوب توزیع می شود. اتصال لینزولید به پروتئین پلاسما تقریباً 31٪ است و مستقل از غلظت است. حجم توزیع لینزولید در حالت پایدار به طور متوسط ​​40 تا 50 لیتر در داوطلبان بالغ سالم بود. غلظت لینزولید در مایعات مختلف از تعداد محدودی از افراد در مطالعات داوطلبانه فاز 1 به دنبال دوزهای متعدد لینزولید تعیین شده است. نسبت لینزولید در بزاق نسبت به پلاسما 1.2 به 1 و نسبت لینزولید در عرق نسبت به پلاسما 0.55 به 1 بود. متابولیسم Linezolid عمدتاً توسط اکسیداسیون حلقه مورفولین متابولیزه می شود که منجر به ایجاد دو متابولیت اسید کربوکسیلیک غیرفعال حلقه باز می شود: متابولیت آمینواتوکسی استیک اسید (A) و متابولیت هیدروکسی اتیل گلیسین (B). فرض بر این است که تشکیل متابولیت A از طریق یک مسیر آنزیمی تشکیل می شود در حالی که متابولیت B توسط یک مکانیسم اکسیداسیون شیمیایی غیر آنزیمی در شرایط آزمایشگاهی واسطه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که لینزولید به حداقل متابولیزه می شود و ممکن است توسط سیتوکروم P450 انسانی واسطه شود. با این حال، مسیر متابولیک لینزولید به طور کامل شناخته نشده است. دفع کلیرانس غیرکلیوی تقریباً 65 درصد از کلیرانس کل لینزولید را تشکیل می دهد. در شرایط پایدار، تقریباً 30٪ از دوز به صورت لینزولید، 40٪ به عنوان متابولیت B و 10٪ به عنوان متابولیت A در ادرار ظاهر می شود. میانگین کلیرانس کلیوی لینزولید 40 میلی لیتر در دقیقه است که نشان دهنده بازجذب خالص لوله ای است. عملاً هیچ لینزولید در مدفوع ظاهر نمی شود، در حالی که تقریباً 6٪ از دوز در مدفوع به عنوان متابولیت B و 3٪ به عنوان متابولیت A ظاهر می شود. درجه کمی از غیرخطی بودن در کلیرانس با افزایش دوزهای لینزولید مشاهده شد که به نظر می رسد به دلیل کلیرانس کلیوی و غیرکلیوی لینزولید کمتر در غلظت های بالاتر باشد. با این حال، تفاوت در کلیرانس اندک بود و در نیمه عمر حذف ظاهری منعکس نشد. جمعیت های خاص بیماران سالمند فارماکوکینتیک لینزولید در بیماران مسن (65 سال یا بالاتر) به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. بنابراین، تنظیم دوز برای بیماران سالمند ضروری نیست. بیماران اطفال فارماکوکینتیک لینزولید به دنبال یک دوز وریدی منفرد در بیماران اطفال از بدو تولد تا 17 سال (شامل نوزادان نارس و ترم)، در افراد نوجوان سالم در محدوده سنی 12 تا 17 سال و در بیماران کودکان 12 ساله از 1 تا 1 هفته مورد بررسی قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک لینزولید در جدول 9 برای جمعیت کودکان مورد مطالعه و افراد بالغ سالم پس از تجویز تک دوز داخل وریدی خلاصه شده است. Cmax و حجم توزیع (V ss) لینزولید بدون توجه به سن در بیماران اطفال مشابه است. با این حال، کلیرانس پلاسمایی لینزولید بسته به سن متفاوت است. با حذف نوزادان نارس کمتر از یک هفته، کلیرانس مبتنی بر وزن در جوانترین گروه های سنی از کمتر از 1 هفته تا 11 سال سریعتر است، که منجر به مواجهه سیستمیک با تک دوز کمتر (AUC) و نیمه عمر کوتاهتر در مقایسه با بزرگسالان می شود. با افزایش سن بیماران اطفال، کلیرانس مبتنی بر وزن لینزولید به تدریج کاهش می‌یابد و در نوجوانی، میانگین مقادیر کلیرانس به مقادیر مشاهده شده برای جمعیت بزرگسال نزدیک می‌شود. تنوع بین افراد در کلیرانس لینزولید و قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک (AUC) در تمام گروه های سنی کودکان در مقایسه با بزرگسالان افزایش یافته است. میانگین مقادیر AUC روزانه مشابه در بیماران اطفال از بدو تولد تا 11 سالگی هر 8 ساعت نسبت به نوجوانان یا بزرگسالان که هر 12 ساعت دوز مصرف می‌کردند مشاهده شد. بنابراین، دوز مصرفی برای کودکان تا 11 سال باید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت باشد. بیماران کودکان 12 سال و بالاتر باید 600 میلی گرم هر 12 ساعت دریافت کنند [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2)]. جدول 9. پارامترهای فارماکوکینتیک لینزولید در اطفال و بزرگسالان به دنبال انفوزیون داخل وریدی 10 میلی گرم بر کیلوگرم یا 600 میلی گرم لینزولید (میانگین: (%CV؛ [حداقل، حداکثر مقادیر]) گروه سنی C حداکثر mcg/mL V ss L/kg AUC* mc
• h/mL t ½ hrs CL ml/min/kg بیماران نوزادان پره ترم** < 1 هفته (N=9) † تمام ترم*** < 1 هفته (N=10) † تمام ترم*** ≥ 1 هفته تا ≤ 28 روز (N=10) † 2.9 † (3،0%) 2.9 †. 11.5 (24%) [8، 18.3] 12.9 (28%) [7.7، 21.6] 0.81 (24%) [0.43، 1.05] 0.78 (20%) [0.45، 0.96] 0.66 (29٪] 0.66 (29%) [0.35، 1] 55 (47%) [19، 103] 34 (21%) [23، 50] 5.6 (46%) [2.4، 9.8] 3 (55%) [1.3، 6.1] 1.5 (17%) [1.2، 1.9] 2 (52%) [0.9، 4] 3.8 (55%) [1.5، 8.8] 5.1 (22%) [3.3، 7.2] بیماران شیرخوار > 28 روز تا کمتر از 3 ماه (N=12) † 11 (27%) (2،27%) [7.2، 7.0] 1.08] 33 (26%) [17، 48] 1.8 (28%) [1.2، 2.8] 5.4 (32%) [3.5، 9.9] بیماران اطفال 3 ماه تا 11 سال † (N=59) 15.1 (30.2) (30.1%) [6.8، 3.6. 1.50] 58 (54%) [19، 153] 2.9 (53%) [0.9، 8] 3.8 (53%) [1، 8.5] آزمودنی های نوجوان و بیماران 12 تا 17 سال ‡ (N=36) 16.7 (24%) [9.9، 28.9] 0.61 (15%) [0.44، 0.79] 95 (44%) [32، 178] 4.1 (46%) [1.3، 2.1، 8.1] بزرگسالان . § (N= 29) 12.5 (21%) [8.2، 19.3] 0.65 (16%) [0.45، 0.84] 91 (33%) [53، 155] 4.9 (35%) [1.8، 8.3] 1.7 (34%) AU 3 = 0.9 C 0-∞ ** در این مجموعه داده، "پره ترم" به عنوان سن حاملگی < 34 هفته تعریف می شود (توجه: فقط 1 بیمار ثبت‌نام شده نارس با سن پس از زایمان بین 1 هفته تا 28 روز بود) *** در این مجموعه داده، "تمام ترم" به عنوان ≥ 34 هفته سن حاملگی † دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم ‡ دوز 600 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 60 درجه سانتی‌گراد طبیعی تعریف می‌شود. غلظت پلاسما؛ V ss = حجم توزیع. AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان. t 1/2 = نیمه عمر حذف ظاهری. CL = کلیرانس سیستمیک برای وزن بدن نرمال شده است جنسیت ماده ها حجم توزیع لینزولید کمی کمتر از مردان دارند. غلظت پلاسما در زنان بیشتر از مردان است که تا حدی به دلیل تفاوت وزن بدن است. پس از دوز 600 میلی گرم، میانگین کلیرانس خوراکی در زنان تقریباً 38 درصد کمتر از مردان است. با این حال، تفاوت جنسیتی قابل توجهی در میانگین ثابت نرخ حذف آشکار یا نیمه عمر وجود ندارد. بنابراین، انتظار نمی رود قرار گرفتن در معرض مواد مخدر در زنان به طور قابل توجهی فراتر از سطوح شناخته شده به خوبی تحمل شود. بنابراین، تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری به نظر نمی رسد. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک داروی اصلی، لینزولید، در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی تغییر نمی کند. با این حال، دو متابولیت اولیه لینزولید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با افزایش میزان تجمع با شدت اختلال عملکرد کلیوی انباشته می شوند (جدول 10 را ببینید). فارماکوکینتیک لینزولید و دو متابولیت آن نیز در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تحت همودیالیز مورد مطالعه قرار گرفته است. در مطالعه ESRD، 14 بیمار با 600 میلی گرم لینزولید هر 12 ساعت به مدت 14.5 روز دوز دریافت کردند (جدول 11 را ببینید). از آنجایی که غلظت های پلاسمایی مشابهی از لینزولید بدون توجه به عملکرد کلیه حاصل می شود، هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. با این حال، با توجه به عدم وجود اطلاعات در مورد اهمیت بالینی تجمع متابولیت های اولیه، استفاده از لینزولید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باید با خطرات بالقوه تجمع این متابولیت ها سنجیده شود. هر دو لینزولید و دو متابولیت با همودیالیز از بین می روند. اطلاعاتی در مورد تأثیر دیالیز صفاقی بر فارماکوکینتیک لینزولید در دسترس نیست. تقریباً 30٪ از یک دوز در یک جلسه 3 ساعته همودیالیز که 3 ساعت پس از تجویز دوز لینزولید شروع شد، حذف شد. بنابراین، لینزولید باید پس از همودیالیز تجویز شود. جدول 10. میانگین (انحراف استاندارد) AUC و نیمه عمر حذف لینزولید و متابولیت‌های A و B در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی پس از یک دوز خوراکی 600 میلی‌گرم لینزولید پارامتر پارامتر افراد سالم CL CR > 80 میلی‌لیتر در دقیقه میلی لیتر در دقیقه نارسایی شدید کلیوی 10 < CL CR < 30 میلی لیتر در دقیقه LINEZOLID AUC 0-∞، mcg h/mL 110 (22) 128 (53) 127 (66) t 1/2، ساعت 6.4 (2.2) 6.1 (1.7) 7.1 (3.7) متابولیت A AUC 0-48، mcg h/mL 7.6 (1.9) 11.7 (4.3) 56.5 (30.6) t 1/2، ساعت 12.3 (6.6) (6.3) (6.2) متابولیت B 1 AUC 0-48، mcg h/mL 30.5 (6.2) 51.1 (38.5) 203 (92) t 1/2، ساعت 6.6 (2.7) 9.9 (7.4) 11 (3.9) 1 متابولیت اصلی B است جدول 11. میانگین (انحراف استاندارد) AUC و نیمه عمر حذف لینزولید و متابولیت های A و B در افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESRD) پس از تجویز 600 میلی گرم لینزولید هر 12 ساعت به مدت 14.5 روز پارامتر ESRDZOLcID1، Subjects ESRDZOLcID1 ساعت/ (40.6) t 1/2، ساعت (بعد از آخرین دوز) 15.9 (8.5) METABOLITE B 2 AUC 0-12، mcg h/mL (پس از آخرین دوز) 356 (99.7) t 1/2، ساعت (بعد از آخرین دوز) بین 23.2 جلسه روزانه (23.2 هفته) 34 هفته. متابولیت B متابولیت اصلی لینزولید است. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک لینزولید در بیماران (7 نفر) با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh) تغییر نمی کند. بر اساس اطلاعات موجود، هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک لینزولید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی داروهای متابولیزه شده توسط سیتوکروم P450 لینزولید القا کننده سیتوکروم P450 (CYP450) در موش صحرایی نیست. علاوه بر این، لینزولید فعالیت ایزوفرم های CYP انسانی از نظر بالینی مهم را مهار نمی کند (به عنوان مثال، 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، 3A4). بنابراین انتظار نمی رود که لینزولید بر فارماکوکینتیک سایر داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم های اصلی تأثیر بگذارد. مصرف همزمان لینزولید به طور قابل ملاحظه ای ویژگی های فارماکوکینتیک (S)-وارفارین را که به طور گسترده توسط CYP2C9 متابولیزه می شود، تغییر نمی دهد. داروهایی مانند وارفارین و فنی توئین که سوبستراهای CYP2C9 هستند، ممکن است همراه با لینزولید بدون تغییر در رژیم دوز تجویز شوند. آنتی بیوتیک آزترئونام: فارماکوکینتیک لینزولید یا آزترونام در صورت مصرف همزمان تغییر نمی کند. جنتامایسین: فارماکوکینتیک لینزولید یا جنتامایسین در صورت مصرف همزمان تغییر نمی کند. آنتی اکسیدان ها پتانسیل تداخل دارویی-دارویی با لینزولید و آنتی اکسیدان های ویتامین C و ویتامین E در داوطلبان سالم مورد مطالعه قرار گرفت. به افراد یک دوز خوراکی 600 میلی گرم از لینزولید در روز 1 و دوز 600 میلی گرم دیگر از لینزولید در روز 8 داده شد. در روزهای 2 تا 9، افراد یا ویتامین C (1000 میلی گرم در روز) یا ویتامین E (800 واحد بین المللی در روز) داده شدند. AUC 0-∞ لینزولید در صورت مصرف همزمان با ویتامین C 2.3% و در صورت تجویز همزمان با ویتامین E 10.9% افزایش یافت. هیچ تنظیم دوز لینزولید در طول مصرف همزمان با ویتامین C یا ویتامین E توصیه نمی شود. القاء کننده های قوی CYP 3A4 ریفامپین: اثر ریفامپین بر فارماکوکینتیک لینزولید در مطالعه ای روی 16 مرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. به داوطلبان لینزولید خوراکی 600 میلی گرم دو بار در روز برای 5 دوز با و بدون ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز تجویز شد. مصرف همزمان ریفامپین با لینزولید منجر به کاهش 21 درصدی Cmax لینزولید [90% CI، 15% تا 27%] و کاهش 32% در AUC 0-12 لینزولید [90% CI، 27% تا 37%] شد. اهمیت بالینی این تداخل ناشناخته است. مکانیسم این تعامل به طور کامل شناخته نشده است و ممکن است با القای آنزیم های کبدی مرتبط باشد. سایر القا کننده های قوی آنزیم های کبدی (مانند. کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال) می توانند باعث کاهش مشابه یا کمتر در مواجهه با لینزولید شوند. مهار مونوآمین اکسیداز Linezolid یک مهارکننده برگشت پذیر و غیرانتخابی مونوآمین اکسیداز است. بنابراین، لینزولید پتانسیل تداخل با عوامل آدرنرژیک و سروتونرژیک را دارد. عوامل آدرنرژیک برخی از افرادی که لینزولید دریافت می کنند ممکن است افزایش برگشت پذیر پاسخ پرسور به عوامل سمپاتومیمتیک غیرمستقیم، وازوپرسور یا عوامل دوپامینرژیک را تجربه کنند. داروهای رایج مانند فنیل پروپانول آمین و سودوافدرین به طور خاص مورد مطالعه قرار گرفته اند. دوزهای اولیه عوامل آدرنرژیک مانند دوپامین یا اپی نفرین باید کاهش یافته و برای رسیدن به پاسخ مطلوب تیتر شود. تیرامین: در افراد بالغ طبیعی که دوزهای بیش از 100 میلی گرم لینزولید و تیرامین دریافت می کنند، پاسخ پرپرسور قابل توجهی مشاهده شده است. بنابراین، بیمارانی که لینزولید دریافت می کنند باید از مصرف مقادیر زیاد غذاها یا نوشیدنی های با محتوای تیرامین بالا اجتناب کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. سودوافدرین HCl یا فنیل پروپانولامین HCl: هنگامی که لینزولید به افراد سالم دارای فشار خون نرمال تجویز می شود، افزایش برگشت پذیر پاسخ پرسور پسودوافدرین HCl (PSE) یا فنیل پروپانولامین HCl (PPA) مشاهده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مطالعه مشابهی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا انجام نشده است. مطالعات تداخلی که در افراد دارای فشار خون نرمال انجام شد، اثرات فشار خون و ضربان قلب دارونما، PPA یا PSE به تنهایی، لینزولید به تنهایی و ترکیبی از لینزولید حالت پایدار (600 میلی‌گرم هر 12 ساعت به مدت 3 روز) با دو دوز PPA (25 میلی‌گرم) یا PSE (60 میلی‌گرم) را با فاصله 4 ساعت ارزیابی کردند. ضربان قلب تحت تاثیر هیچ یک از درمان ها قرار نگرفت. فشار خون با هر دو درمان ترکیبی افزایش یافت. حداکثر سطح فشار خون 2 تا 3 ساعت پس از دوز دوم PPA یا PSE مشاهده شد و 2 تا 3 ساعت پس از پیک به حالت اولیه بازگشت. نتایج مطالعه PPA، نشان دهنده میانگین (و محدوده) حداکثر فشار خون سیستولیک در میلی متر جیوه است: دارونما = 121 (103 تا 158). لینزولید به تنهایی = 120 (107 تا 135)؛ PPA به تنهایی = 125 (106 تا 139)؛ PPA با لینزولید = 147 (129 تا 176). نتایج حاصل از مطالعه PSE مشابه نتایج مطالعه PPA بود. میانگین حداکثر افزایش فشار خون سیستولیک نسبت به پایه به ترتیب 32 میلی‌متر جیوه (محدوده: 20 تا 52 میلی‌متر جیوه) و 38 میلی‌متر جیوه (محدوده: 18 تا 79 میلی‌متر جیوه) در طول مصرف همزمان لینزولید با سودوافدرین یا فنیل پروپانولامین بود. عوامل سروتونرژیک دکسترومتورفان: تداخل دارویی بالقوه با دکسترومتورفان در داوطلبان سالم مورد مطالعه قرار گرفت. به آزمودنی ها دکسترومتورفان (دو دوز 20 میلی گرمی با فاصله 4 ساعت) با یا بدون لینزولید داده شد. هیچ اثر سندرم سروتونین (گیجی، هذیان، بی قراری، لرزش، سرخ شدن، دیافورز، هیپرپیرکسی) در افراد عادی دریافت کننده لینزولید و دکسترومتورفان مشاهده نشده است.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Linezolid is a synthetic antibacterial agent of the oxazolidinone class, which has clinical utility in the treatment of infections caused by aerobic Gram-positive bacteria. The in vitro spectrum of activity of linezolid also includes certain Gram-negative bacteria and anaerobic bacteria. Linezolid binds to a site on the bacterial 23S ribosomal RNA of the 50S subunit and prevents the formation of a functional 70S initiation complex, which is essential for bacterial reproduction. The results of time-kill studies have shown linezolid to be bacteriostatic against enterococci and staphylococci. For streptococci, linezolid was found to be bactericidal for the majority of isolates. Mechanisms of Resistance In vitro studies have shown that point mutations in the 23S rRNA are associated with linezolid resistance. Reports of vancomycin-resistant Enterococcus faecium becoming resistant to linezolid during its clinical use have been published. There are reports of Staphylococcus aureus (methicillin-resistant) developing resistance to linezolid during clinical use. The linezolid resistance in these organisms is associated with a point mutation in the 23S rRNA (substitution of thymine for guanine at position 2,576) of the organism. Organisms resistant to oxazolidinones via mutations in chromosomal genes encoding 23S rRNA or ribosomal proteins (L3 and L4) are generally cross-resistant to linezolid. Also linezolid resistance in staphylococci mediated by the enzyme methyltransferase has been reported. This resistance is mediated by the cfr (chloramphenicol-florfenicol) gene located on a plasmid which is transferable between staphylococci. Interaction with Other Antimicrobial Drugs. In vitro studies have demonstrated additivity or indifference between linezolid and vancomycin, gentamicin, rifampin, imipenem-cilastatin, aztreonam, ampicillin, or streptomycin. Linezolid has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [ see Indications and Usage (1) ]. Gram-positive bacteria Enterococcus faecium (vancomycin-resistant isolates only) Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant isolates) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Greater than 90% of the following bacteria exhibit an in vitro MIC less than or equal to the linezolid-susceptible breakpoint for organisms of similar genus shown in Table 12. The safety and effectiveness of linezolid in treating clinical infections due to these bacteria have not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-positive bacteria Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates) Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates) Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates) Staphylococcus haemolyticus Viridans group streptococci Gram-negative bacteria Pasteurella multocida Susceptibility Test Methods When available, the clinical microbiology laboratory should provide the results of in vitro susceptibility test results for antimicrobial drug products used in local hospitals and practice areas to the physician as periodic reports that describe the susceptibility profile of nosocomial and community-acquired pathogens. These reports should aid the physician in selecting an antibacterial drug product for treatment. Dilution Techniques Quantitative methods are used to determine antimicrobial minimum inhibitory concentrations (MICs). These MICs provide estimates of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The MICs should be determined using a standardized method 1,2 (broth and/or agar). The MIC values should be interpreted according to criteria provided in Table 12. Diffusion Techniques Quantitative methods that require measurement of zone diameters can also provide reproducible estimates of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The zone size provides an estimate of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The zone size should be determined using a standardized test method 2,3 . This procedure uses paper disks impregnated with 30 mcg linezolid to test the susceptibility of bacteria to linezolid. The disk diffusion interpretive criteria are provided in Table 12. Table 12. Susceptibility Test Interpretive Criteria for Linezolid Pathogen Susceptibility Interpretive Criteria Minimal Inhibitory Concentrations (MIC in mcg/mL) Disk Diffusion (Zone Diameters in mm) S I R S I R Enterococcus spp ≤ 2 4 ≥ 8 ≥ 23 21 to 22 ≤ 20 Staphylococcus spp a ≤ 4 --- ≥ 8 ≥ 21 --- ≤ 20 Streptococcus pneumoniae b ≤ 2 --- --- ≥ 21 --- --- Streptococcus spp other than S. pneumoniae b ≤ 2 --- --- ≥ 21 --- --- S=Susceptible, I=Intermediate, R=Resistant a For disk diffusion testing of staphylococcal species, petri plates should be held up to the light source and read with transmitted light. The zone margin should be considered the area showing no obvious, visible growth that can be detected with the unaided eye. Ignore faint growth of tiny colonies that can be detected only with a magnifying lens at the edge of the zone of inhibited growth. Any discernible growth within the zone of inhibition is indicative of resistance. Resistant results obtained by the disk diffusion method should be confirmed using an MIC method. b The current absence of data on resistant isolates precludes defining any categories other than “Susceptible.” Isolates yielding test results suggestive of a “nonsusceptible” category should be retested, and if the result is confirmed, the isolate should be submitted to a reference laboratory for further testing. A report of “Susceptible” indicates that the antimicrobial drug is likely to inhibit growth of the pathogen if the antimicrobial drug reaches the concentration usually achievable at the site of infection. A report of “Intermediate” indicates that the result should be considered equivocal, and, if the bacteria is not fully susceptible to alternative, clinically feasible drugs, the test should be repeated. This category implies possible clinical applicability in body sites where the drug product is physiologically concentrated or in situations where a high dosage of the drug product can be used. This category also provides a buffer zone that prevents small uncontrolled technical factors from causing major discrepancies in interpretation. A report of “Resistant” indicates that the antimicrobial is not likely to inhibit growth of the pathogen if the antimicrobial drug reaches the concentration usually achievable at the site of infection; other therapy should be selected. Quality Control Standardized susceptibility test procedures require the use of laboratory controls to monitor and ensure the accuracy and precision of supplies and reagents used in the assay, and the techniques of the individuals performing the test 1,2,3 . Standard linezolid powder should provide the following range of MIC values noted in Table 13. For the diffusion technique using the 30 mcg linezolid disk, the criteria in Table 13 should be achieved. Table 13. Acceptable Quality Control Ranges for Linezolid Minimum Inhibitory Ranges (MIC in mcg/mL) Disk Diffusion Ranges Zone Diameters (mm) Enterococcus faecalis ATCC 29212 1 to 4 Not applicable Staphylococcus aureus ATCC 29213 1 to 4 Not applicable Staphylococcus aureus ATCC 25923 Not applicable 25 to 32 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 a 0.25 to 2 25 to 34 a This organism may be used for validation of susceptibility test results when testing S treptococcus spp. other than S. pneumoniae.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Linezolid is a synthetic antibacterial agent of the oxazolidinone class, which has clinical utility in the treatment of infections caused by aerobic Gram-positive bacteria. The in vitro spectrum of activity of linezolid also includes certain Gram-negative bacteria and anaerobic bacteria. Linezolid binds to a site on the bacterial 23S ribosomal RNA of the 50S subunit and prevents the formation of a functional 70S initiation complex, which is essential for bacterial reproduction. The results of time-kill studies have shown linezolid to be bacteriostatic against enterococci and staphylococci. For streptococci, linezolid was found to be bactericidal for the majority of isolates. Mechanisms of Resistance In vitro studies have shown that point mutations in the 23S rRNA are associated with linezolid resistance. Reports of vancomycin-resistant Enterococcus faecium becoming resistant to linezolid during its clinical use have been published. There are reports of Staphylococcus aureus (methicillin-resistant) developing resistance to linezolid during clinical use. The linezolid resistance in these organisms is associated with a point mutation in the 23S rRNA (substitution of thymine for guanine at position 2,576) of the organism. Organisms resistant to oxazolidinones via mutations in chromosomal genes encoding 23S rRNA or ribosomal proteins (L3 and L4) are generally cross-resistant to linezolid. Also linezolid resistance in staphylococci mediated by the enzyme methyltransferase has been reported. This resistance is mediated by the cfr (chloramphenicol-florfenicol) gene located on a plasmid which is transferable between staphylococci. Interaction with Other Antimicrobial Drugs. In vitro studies have demonstrated additivity or indifference between linezolid and vancomycin, gentamicin, rifampin, imipenem-cilastatin, aztreonam, ampicillin, or streptomycin. Linezolid has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [ see Indications and Usage (1) ]. Gram-positive bacteria Enterococcus faecium (vancomycin-resistant isolates only) Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant isolates) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Greater than 90% of the following bacteria exhibit an in vitro MIC less than or equal to the linezolid-susceptible breakpoint for organisms of similar genus shown in Table 12. The safety and effectiveness of linezolid in treating clinical infections due to these bacteria have not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-positive bacteria Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates) Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates) Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates) Staphylococcus haemolyticus Viridans group streptococci Gram-negative bacteria Pasteurella multocida Susceptibility Test Methods When available, the clinical microbiology laboratory should provide the results of in vitro susceptibility test results for antimicrobial drug products used in local hospitals and practice areas to the physician as periodic reports that describe the susceptibility profile of nosocomial and community-acquired pathogens. These reports should aid the physician in selecting an antibacterial drug product for treatment. Dilution Techniques Quantitative methods are used to determine antimicrobial minimum inhibitory concentrations (MICs). These MICs provide estimates of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The MICs should be determined using a standardized method 1,2 (broth and/or agar). The MIC values should be interpreted according to criteria provided in Table 12. Diffusion Techniques Quantitative methods that require measurement of zone diameters can also provide reproducible estimates of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The zone size provides an estimate of the susceptibility of bacteria to antimicrobial compounds. The zone size should be determined using a standardized test method 2,3 . This procedure uses paper disks impregnated with 30 mcg linezolid to test the susceptibility of bacteria to linezolid. The disk diffusion interpretive criteria are provided in Table 12. Table 12. Susceptibility Test Interpretive Criteria for Linezolid Pathogen Susceptibility Interpretive Criteria Minimal Inhibitory Concentrations (MIC in mcg/mL) Disk Diffusion (Zone Diameters in mm) S I R S I R Enterococcus spp ≤ 2 4 ≥ 8 ≥ 23 21 to 22 ≤ 20 Staphylococcus spp a ≤ 4 --- ≥ 8 ≥ 21 --- ≤ 20 Streptococcus pneumoniae b ≤ 2 --- --- ≥ 21 --- --- Streptococcus spp other than S. pneumoniae b ≤ 2 --- --- ≥ 21 --- --- S=Susceptible, I=Intermediate, R=Resistant a For disk diffusion testing of staphylococcal species, petri plates should be held up to the light source and read with transmitted light. The zone margin should be considered the area showing no obvious, visible growth that can be detected with the unaided eye. Ignore faint growth of tiny colonies that can be detected only with a magnifying lens at the edge of the zone of inhibited growth. Any discernible growth within the zone of inhibition is indicative of resistance. Resistant results obtained by the disk diffusion method should be confirmed using an MIC method. b The current absence of data on resistant isolates precludes defining any categories other than “Susceptible.” Isolates yielding test results suggestive of a “nonsusceptible” category should be retested, and if the result is confirmed, the isolate should be submitted to a reference laboratory for further testing. A report of “Susceptible” indicates that the antimicrobial drug is likely to inhibit growth of the pathogen if the antimicrobial drug reaches the concentration usually achievable at the site of infection. A report of “Intermediate” indicates that the result should be considered equivocal, and, if the bacteria is not fully susceptible to alternative, clinically feasible drugs, the test should be repeated. This category implies possible clinical applicability in body sites where the drug product is physiologically concentrated or in situations where a high dosage of the drug product can be used. This category also provides a buffer zone that prevents small uncontrolled technical factors from causing major discrepancies in interpretation. A report of “Resistant” indicates that the antimicrobial is not likely to inhibit growth of the pathogen if the antimicrobial drug reaches the concentration usually achievable at the site of infection; other therapy should be selected. Quality Control Standardized susceptibility test procedures require the use of laboratory controls to monitor and ensure the accuracy and precision of supplies and reagents used in the assay, and the techniques of the individuals performing the test 1,2,3 . Standard linezolid powder should provide the following range of MIC values noted in Table 13. For the diffusion technique using the 30 mcg linezolid disk, the criteria in Table 13 should be achieved. Table 13. Acceptable Quality Control Ranges for Linezolid Minimum Inhibitory Ranges (MIC in mcg/mL) Disk Diffusion Ranges Zone Diameters (mm) Enterococcus faecalis ATCC 29212 1 to 4 Not applicable Staphylococcus aureus ATCC 29213 1 to 4 Not applicable Staphylococcus aureus ATCC 25923 Not applicable 25 to 32 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 a 0.25 to 2 25 to 34 a This organism may be used for validation of susceptibility test results when testing S treptococcus spp. other than S. pneumoniae.

The mean pharmacokinetic parameters of linezolid in adults after single and multiple oral and intravenous doses are summarized in Table 8. Plasma concentrations of linezolid at steady-state after oral doses of 600 mg given every 12 hours are shown in Figure 1. Table 8. Mean (Standard Deviation) Pharmacokinetic Parameters of Linezolid in Adults * AUC for single dose = AUC 0- ∞ ; for multiple dose = AUC 0- τ † Data dose-normalized from 375 mg ‡ Data dose-normalized from 625 mg, intravenous dose was given as 0.5-hour infusion. C max = Maximum plasma concentration; C min = Minimum plasma concentration; T max = Time to C max ; AUC = Area under concentration-time curve; t 1/2 = Elimination half-life; CL = Systemic clearance Dose of Linezolid C max mcg/mL C min mcg/mL T max hrs AUC * mcg

• h/mL t 1/2 hrs CL mL/min 400 mg tablet single dose † every 12 hours 8.10 (1.83) 11 (4.37) --- 3.08 (2.25) 1.52 (1.01) 1.12 (0.47) 55.10 (25) 73.40 (33.50) 5.20 (1.50) 4.69 (1.70) 146 (67) 110 (49) 600 mg tablet single dose every 12 hours 12.70 (3.96) 21.20 (5.78) --- 6.15 (2.94) 1.28 (0.66) 1.03 (0.62) 91.40 (39.30) 138 (42.10) 4.26 (1.65) 5.40 (2.06) 127 (48) 80 (29) 600 mg IV injection ‡ single dose every 12 hours 12.90 (1.60) 15.10 (2.52) --- 3.68 (2.36) 0.50 (0.10) 0.51 (0.03) 80.20 (33.30) 89.70 (31) 4.40 (2.40) 4.80 (1.70) 138 (39) 123 (40) 600 mg oral suspension single dose 11 (2.76) --- 0.97 (0.88) 80.80 (35.10) 4.60 (1.71) 141 (45) Figure 1. Plasma Concentrations of Linezolid in Adults at Steady-State Following Oral Dosing Every 12 Hours (Mean ± Standard Deviation, n=16) figure 1 Absorption Linezolid is extensively absorbed after oral dosing. Maximum plasma concentrations are reached approximately 1 to 2 hours after dosing, and the absolute bioavailability is approximately 100%. Therefore, linezolid may be given orally or intravenously without dose adjustment. Linezolid may be administered without regard to the timing of meals. The time to reach the maximum concentration is delayed from 1.5 hours to 2.2 hours and C max is decreased by about 17% when high fat food is given with linezolid. However, the total exposure measured as AUC 0- ∞ is similar under both conditions. Distribution Animal and human pharmacokinetic studies have demonstrated that linezolid readily distributes to well-perfused tissues. The plasma protein binding of linezolid is approximately 31% and is concentration-independent. The volume of distribution of linezolid at steady-state averaged 40 to 50 liters in healthy adult volunteers. Linezolid concentrations have been determined in various fluids from a limited number of subjects in Phase 1 volunteer studies following multiple dosing of linezolid. The ratio of linezolid in saliva relative to plasma was 1.2 to 1 and the ratio of linezolid in sweat relative to plasma was 0.55 to 1. Metabolism Linezolid is primarily metabolized by oxidation of the morpholine ring, which results in two inactive ring-opened carboxylic acid metabolites: the aminoethoxyacetic acid metabolite (A), and the hydroxyethyl glycine metabolite (B). Formation of metabolite A is presumed to be formed via an enzymatic pathway whereas metabolite B is mediated by a non-enzymatic chemical oxidation mechanism in vitro . In vitro studies have demonstrated that linezolid is minimally metabolized and may be mediated by human cytochrome P450. However, the metabolic pathway of linezolid is not fully understood. Excretion Nonrenal clearance accounts for approximately 65% of the total clearance of linezolid. Under steady-state conditions, approximately 30% of the dose appears in the urine as linezolid, 40% as metabolite B, and 10% as metabolite A. The mean renal clearance of linezolid is 40 mL/min which suggests net tubular reabsorption. Virtually no linezolid appears in the feces, while approximately 6% of the dose appears in the feces as metabolite B, and 3% as metabolite A. A small degree of nonlinearity in clearance was observed with increasing doses of linezolid, which appears to be due to lower renal and nonrenal clearance of linezolid at higher concentrations. However, the difference in clearance was small and was not reflected in the apparent elimination half-life. Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of linezolid are not significantly altered in elderly patients (65 years or older). Therefore, dose adjustment for geriatric patients is not necessary. Pediatric Patients The pharmacokinetics of linezolid following a single intravenous dose were investigated in pediatric patients ranging in age from birth through 17 years (including premature and full-term neonates), in healthy adolescent subjects ranging in age from 12 through 17 years, and in pediatric patients ranging in age from 1 week through 12 years. The pharmacokinetic parameters of linezolid are summarized in Table 9 for the pediatric populations studied and healthy adult subjects after administration of single intravenous doses. The C max and the volume of distribution (V ss ) of linezolid are similar regardless of age in pediatric patients. However, plasma clearance of linezolid varies as a function of age. With the exclusion of pre-term neonates less than one week of age, weight-based clearance is most rapid in the youngest age groups ranging from < 1 week old to 11 years, resulting in lower single-dose systemic exposure (AUC) and a shorter half-life as compared with adults. As the age of pediatric patients increases, the weight-based clearance of linezolid gradually decreases, and by adolescence mean clearance values approach those observed for the adult population. There is increased inter-subject variability in linezolid clearance and systemic drug exposure (AUC) across all pediatric age groups as compared with adults. Similar mean daily AUC values were observed in pediatric patients from birth to 11 years of age dosed every 8 hours relative to adolescents or adults dosed every 12 hours. Therefore, the dosage for pediatric patients up to 11 years of age should be 10 mg/kg every 8 hours. Pediatric patients 12 years and older should receive 600 mg every 12 hours [ see Dosage and Administration ( 2 ) ]. Table 9. Pharmacokinetic Parameters of Linezolid in Pediatrics and Adults Following a Single Intravenous Infusion of 10 mg/kg or 600 mg Linezolid (Mean: (%CV); [Min, Max Values]) Age Group C max mcg/mL V ss L/kg AUC* mcg
• h/mL t ½ hrs CL mL/min/kg Neonatal Patients Pre-term** < 1 week (N=9) † Full-term*** < 1 week (N=10) † Full-term*** ≥ 1 week to ≤ 28 days (N=10) † 12.7 (30%) [9.6, 22.2] 11.5 (24%) [8, 18.3] 12.9 (28%) [7.7, 21.6] 0.81 (24%) [0.43, 1.05] 0.78 (20%) [0.45, 0.96] 0.66 (29%) [0.35, 1.06] 108 (47%) [41, 191] 55 (47%) [19, 103] 34 (21%) [23, 50] 5.6 (46%) [2.4, 9.8] 3 (55%) [1.3, 6.1] 1.5 (17%) [1.2, 1.9] 2 (52%) [0.9, 4] 3.8 (55%) [1.5, 8.8] 5.1 (22%) [3.3, 7.2] Infant Patients > 28 days to < 3 Months (N=12) † 11 (27%) [7.2, 18] 0.79 (26%) [0.42, 1.08] 33 (26%) [17, 48] 1.8 (28%) [1.2, 2.8] 5.4 (32%) [3.5, 9.9] Pediatric Patients 3 months through 11 years † (N=59) 15.1 (30%) [6.8, 36.7] 0.69 (28%) [0.31, 1.50] 58 (54%) [19, 153] 2.9 (53%) [0.9, 8] 3.8 (53%) [1, 8.5] Adolescent Subjects and Patients 12 through 17 years ‡ (N=36) 16.7 (24%) [9.9, 28.9] 0.61 (15%) [0.44, 0.79] 95 (44%) [32, 178] 4.1 (46%) [1.3, 8.1] 2.1 (53%) [0.9, 5.2] Adult Subjects § (N= 29) 12.5 (21%) [8.2, 19.3] 0.65 (16%) [0.45, 0.84] 91 (33%) [53, 155] 4.9 (35%) [1.8, 8.3] 1.7 (34%) [0.9, 3.3] * AUC = Single dose AUC 0-∞ ** In this data set, “pre-term” is defined as < 34 weeks gestational age (Note: Only 1 patient enrolled was pre-term with a postnatal age between 1 week and 28 days) *** In this data set, “full-term” is defined as ≥ 34 weeks gestational age † Dose of 10 mg/kg ‡ Dose of 600 mg or 10 mg/kg up to a maximum of 600 mg § Dose normalized to 600 mg C max = Maximum plasma concentration; V ss = Volume of distribution; AUC = Area under concentration-time curve; t 1/2 = Apparent elimination half-life; CL = Systemic clearance normalized for body weight Gender Females have a slightly lower volume of distribution of linezolid than males. Plasma concentrations are higher in females than in males, which is partly due to body weight differences. After a 600 mg dose, mean oral clearance is approximately 38% lower in females than in males. However, there are no significant gender differences in mean apparent elimination-rate constant or half-life. Thus, drug exposure in females is not expected to substantially increase beyond levels known to be well tolerated. Therefore, dose adjustment by gender does not appear to be necessary. Renal Impairment The pharmacokinetics of the parent drug, linezolid, are not altered in patients with any degree of renal impairment; however, the two primary metabolites of linezolid accumulate in patients with renal impairment, with the amount of accumulation increasing with the severity of renal dysfunction (see Table 10). The pharmacokinetics of linezolid and its two metabolites have also been studied in patients with end-stage renal disease (ESRD) receiving hemodialysis. In the ESRD study, 14 patients were dosed with linezolid 600 mg every 12 hours for 14.5 days (see Table 11). Because similar plasma concentrations of linezolid are achieved regardless of renal function, no dose adjustment is recommended for patients with renal impairment. However, given the absence of information on the clinical significance of accumulation of the primary metabolites, use of linezolid in patients with renal impairment should be weighed against the potential risks of accumulation of these metabolites. Both linezolid and the two metabolites are eliminated by hemodialysis. No information is available on the effect of peritoneal dialysis on the pharmacokinetics of linezolid. Approximately 30% of a dose was eliminated in a 3-hour hemodialysis session beginning 3 hours after the dose of linezolid was administered; therefore, linezolid should be given after hemodialysis. Table 10. Mean (Standard Deviation) AUCs and Elimination Half-lives of Linezolid and Metabolites A and B in Patients with Varying Degrees of Renal Impairment After a Single 600 mg Oral Dose of Linezolid Parameter Healthy Subjects CL CR > 80 mL/min Moderate Renal Impairment 30 < CL CR < 80 mL/min Severe Renal Impairment 10 < CL CR < 30 mL/min LINEZOLID AUC 0-∞ , mcg h/mL 110 (22) 128 (53) 127 (66) t 1/2 , hours 6.4 (2.2) 6.1 (1.7) 7.1 (3.7) METABOLITE A AUC 0-48 , mcg h/mL 7.6 (1.9) 11.7 (4.3) 56.5 (30.6) t 1/2 , hours 6.3 (2.1) 6.6 (2.3) 9 (4.6) METABOLITE B 1 AUC 0-48 , mcg h/mL 30.5 (6.2) 51.1 (38.5) 203 (92) t 1/2 , hours 6.6 (2.7) 9.9 (7.4) 11 (3.9) 1 Metabolite B is the major metabolite of linezolid. Table 11. Mean (Standard Deviation) AUCs and Elimination Half-lives of Linezolid and Metabolites A and B in Subjects with End-Stage Renal Disease (ESRD) After the Administration of 600 mg Linezolid Every 12 Hours for 14.5 Days Parameter ESRD Subjects 1 LINEZOLID AUC 0-12 , mcg h/mL (after last dose) 181 (52.3) t 1/2 , h (after last dose) 8.3 (2.4) METABOLITE A AUC 0-12 , mcg h/mL (after last dose) 153 (40.6) t 1/2 , h (after last dose) 15.9 (8.5) METABOLITE B 2 AUC 0-12 , mcg h/mL (after last dose) 356 (99.7) t 1/2 , h (after last dose) 34.8 (23.1) 1 between hemodialysis sessions 2 Metabolite B is the major metabolite of linezolid. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of linezolid are not altered in patients (n=7) with mild-to-moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A or B). On the basis of the available information, no dose adjustment is recommended for patients with mild-to-moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of linezolid in patients with severe hepatic impairment have not been evaluated. Drug Interactions Drugs Metabolized by Cytochrome P450 Linezolid is not an inducer of cytochrome P450 (CYP450) in rats. In addition, linezolid does not inhibit the activities of clinically significant human CYP isoforms (e.g., 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Therefore, linezolid is not expected to affect the pharmacokinetics of other drugs metabolized by these major enzymes. Concurrent administration of linezolid does not substantially alter the pharmacokinetic characteristics of (S)-warfarin, which is extensively metabolized by CYP2C9. Drugs such as warfarin and phenytoin, which are CYP2C9 substrates, may be given with linezolid without changes in dosage regimen. Antibiotics Aztreonam : The pharmacokinetics of linezolid or aztreonam are not altered when administered together. Gentamicin : The pharmacokinetics of linezolid or gentamicin are not altered when administered together. Antioxidants The potential for drug-drug interactions with linezolid and the antioxidants Vitamin C and Vitamin E was studied in healthy volunteers. Subjects were administered a 600 mg oral dose of linezolid on Day 1, and another 600 mg dose of linezolid on Day 8. On Days 2-9, subjects were given either Vitamin C (1,000 mg/day) or Vitamin E (800 IU/ day). The AUC 0-∞ of linezolid increased 2.3% when co-administered with Vitamin C and 10.9% when co-administered with Vitamin E. No linezolid dose adjustment is recommended during co-administration with Vitamin C or Vitamin E. Strong CYP 3A4 Inducers Rifampin: The effect of rifampin on the pharmacokinetics of linezolid was evaluated in a study of 16 healthy adult males. Volunteers were administered oral linezolid 600 mg twice daily for 5 doses with and without rifampin 600 mg once daily for 8 days. Co-administration of rifampin with linezolid resulted in a 21% decrease in linezolid C max [90% CI, 15% to 27%] and a 32% decrease in linezolid AUC 0-12 [90% CI, 27% to 37%]. The clinical significance of this interaction is unknown. The mechanism of this interaction is not fully understood and may be related to the induction of hepatic enzymes. Other strong inducers of hepatic enzymes (e.g. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) could cause a similar or smaller decrease in linezolid exposure. Monoamine Oxidase Inhibition Linezolid is a reversible, nonselective inhibitor of monoamine oxidase. Therefore, linezolid has the potential for interaction with adrenergic and serotonergic agents. Adrenergic Agents Some individuals receiving linezolid may experience a reversible enhancement of the pressor response to indirect-acting sympathomimetic agents, vasopressor or dopaminergic agents. Commonly used drugs such as phenylpropanolamine and pseudoephedrine have been specifically studied. Initial doses of adrenergic agents, such as dopamine or epinephrine, should be reduced and titrated to achieve the desired response. Tyramine: A significant pressor response has been observed in normal adult subjects receiving linezolid and tyramine doses of more than 100 mg. Therefore, patients receiving linezolid need to avoid consuming large amounts of foods or beverages with high tyramine content [ see Patient Counseling Information ( 17 ) ]. Pseudoephedrine HCl or phenylpropanolamine HCl: A reversible enhancement of the pressor response of either pseudoephedrine HCl (PSE) or phenylpropanolamine HCl (PPA) is observed when linezolid is administered to healthy normotensive subjects [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Drug Interactions ( 7 ) ]. A similar study has not been conducted in hypertensive patients. The interaction studies conducted in normotensive subjects evaluated the blood pressure and heart rate effects of placebo, PPA or PSE alone, linezolid alone, and the combination of steady-state linezolid (600 mg every 12 hours for 3 days) with two doses of PPA (25 mg) or PSE (60 mg) given 4 hours apart. Heart rate was not affected by any of the treatments. Blood pressure was increased with both combination treatments. Maximum blood pressure levels were seen 2 to 3 hours after the second dose of PPA or PSE, and returned to baseline 2 to 3 hours after peak. The results of the PPA study follow, showing the mean (and range) maximum systolic blood pressure in mm Hg: placebo = 121 (103 to 158); linezolid alone = 120 (107 to 135); PPA alone = 125 (106 to 139); PPA with linezolid = 147 (129 to 176). The results from the PSE study were similar to those in the PPA study. The mean maximum increase in systolic blood pressure over baseline was 32 mm Hg (range: 20 to 52 mm Hg) and 38 mm Hg (range: 18 to 79 mm Hg) during co-administration of linezolid with pseudoephedrine or phenylpropanolamine, respectively. Serotonergic Agents Dextromethorphan: The potential drug-drug interaction with dextromethorphan was studied in healthy volunteers. Subjects were administered dextromethorphan (two 20 mg doses given 4 hours apart) with or without linezolid. No serotonin syndrome effects (confusion, delirium, restlessness, tremors, blushing, diaphoresis, hyperpyrexia) have been observed in normal subjects receiving linezolid and dextromethorphan.