لینزولید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون را هر هفته کنترل کنید. ترومبوسیتوپنی بیشتر در بیماران با کلیوی شدید و در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی گزارش شده است. در بیمارانی که دچار سرکوب میلوسکوپی یا بدتر شدن آن هستند، قطع مصرف را در نظر بگیرید. (5.1)
• نوروپاتی محیطی و بینایی: عمدتاً در بیمارانی که بیش از 28 روز درمان شده اند گزارش شده است. اگر بیماران علائم اختلال بینایی را تجربه کنند، ارزیابی سریع چشمی توصیه می شود. (5.2)
• سندرم سروتونین: بیمارانی که لینزولید را برای سوسپانسیون خوراکی همزمان با عوامل سروتونرژیک مصرف می کنند از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم یا نشانه های سندرم سروتونین، مصرف Linezolid را برای سوسپانسیون خوراکی و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان در نظر بگیرید. (5.3)
• یک عدم تعادل مرگ و میر در یک مطالعه تحقیقاتی در بیماران تحت درمان با لینزولید با عفونت‌های جریان خون مرتبط با کاتتر مشاهده شد. (5.4)
• Clostridioides difficile- اسهال مرتبط: در صورت بروز اسهال ارزیابی کنید. (5.5)
• فعل و انفعالات بالقوه ای که باعث افزایش فشار خون می شود: فشار خون را کنترل کنید. (5.6)
• رابدومیولیز: اگر علائم یا علائم رابدومیولیز مشاهده شد، مصرف لینزولید را برای سوسپانسیون خوراکی قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.9)
• هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی علامت دار پس از فروش در بیماران دیابتی گزارش شده است که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند. (5.10)
• هیپوناترمی و/یا سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH): سطح سدیم سرم را در بیمارانی که در معرض خطر هیپوناترمی و/یا SIADH قرار دارند به طور منظم کنترل کنید. (5.11)
• فنیل کتونوری: سوسپانسیون خوراکی Linezolid حاوی فنیل آلانین است که می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری مضر باشد. (5.12)

5.1 سرکوب میلو سرکوب میلوسکوپری (شامل کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی) در بیمارانی که لینزولید دریافت می کنند گزارش شده است. در مواردی که نتیجه مشخص است، هنگامی که لینزولید قطع شد، پارامترهای خونی آسیب دیده به سمت سطوح قبل از درمان افزایش یافته است. ترومبوسیتوپنی اغلب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، چه در حال دیالیز یا نه، و در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی گزارش شده است. شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی در بیمارانی که لینزولید دریافت می‌کنند، به‌ویژه در افرادی که لینزولید را برای بیش از دو هفته دریافت می‌کنند، افرادی که از قبل سرکوب میلوسکوپی دارند، نارسایی‌های کلیوی شدید یا نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید، کسانی که داروهای همزمان مصرف می‌کنند که باعث سرکوب مغز استخوان می‌شوند و یا افرادی که دارای سرکوب مزمن مغز استخوان هستند، کنترل شود. درمان قبلی یا همزمان با داروهای ضد باکتریایی قطع درمان با لینزولید در بیمارانی که دچار سرکوب میلوسکوپی یا بدتر شدن آن می شوند باید در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.2 نوروپاتی محیطی و بینایی نوروپاتی های محیطی و بینایی در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است، عمدتاً در بیمارانی که بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده 28 روز تحت درمان قرار گرفته اند. در موارد نوروپاتی بینایی که منجر به از دست دادن بینایی می شود، بیماران برای دوره های طولانی بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده تحت درمان قرار گرفتند. تاری دید در برخی از بیماران تحت درمان با لینزولید برای کمتر از 28 روز گزارش شده است. نوروپاتی محیطی و بینایی نیز در کودکان گزارش شده است. اگر بیماران علائم اختلال بینایی مانند تغییر در حدت بینایی، تغییر در دید رنگی، تاری دید یا نقص میدان بینایی را تجربه کنند، ارزیابی سریع چشمی توصیه می شود. عملکرد بینایی در همه بیمارانی که لینزولید را برای دوره های طولانی (بیش از 3 ماه) مصرف می کنند و در همه بیمارانی که علائم بینایی جدید را بدون توجه به طول درمان با لینزولید گزارش می کنند، باید کنترل شود. در صورت بروز نوروپاتی محیطی یا نوری، مصرف مداوم لینزولید در این بیماران باید با خطرات احتمالی آن سنجیده شود.

5.3 سندرم سروتونین گزارشات خود به خودی از سندرم سروتونین از جمله موارد کشنده مرتبط با مصرف همزمان لینزولید و عوامل سروتونرژیک گزارش شده است. عوامل سروتونرژیک رایج شامل مهارکننده‌های بازجذب سروتونین، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای، بوسپیرون، آگونیست‌های گیرنده سروتونین 5-HT1 (تریپتان‌ها) و مواد افیونی، از جمله مپریدین هستند. علائم مرتبط با سندرم سروتونین ممکن است شامل هیپرترمی، دیافورز، بی قراری، هایپررفلکسی، کلونوس، تب، اپسوکلونوس، سفتی عضلانی، لرزش و هیپرتونی باشد. با استفاده همزمان از Linezolid یا اورتونال و سرپانسمان، بیماران را از نظر ظهور سندرم سروتونین تحت نظر قرار دهید. استفاده از لینزولید برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران مبتلا به کارسینوئید سندرم در صورت بروز علائم یا نشانه های سندرم سروتونین، از نظر بالینی مناسب، مصرف لینزولید را برای سوسپانسیون خوراکی و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان در نظر بگیرید و درمان حمایتی را شروع کنید. بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین در هنگام استفاده همزمان از لینزولید برای سوسپانسیون خوراکی با عوامل سروتونرژیک آگاه کنید. نسبت به وانکومایسین/دیکلوکساسیلین/اگزاسیلین در یک مطالعه برچسب باز در بیماران به شدت بیمار مبتلا به عفونت های مرتبط با کاتتر داخل عروقی [78/363 (21.5%) در مقابل 58/363 (16.0%). نسبت شانس 1.426، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.970، 2.098]. در حالی که علیت ثابت نشده است، این عدم تعادل مشاهده شده عمدتاً در بیماران تحت درمان با لینزولید رخ می دهد که در آنها پاتوژن های گرم منفی، پاتوژن های گرم منفی و گرم مثبت مخلوط یا هیچ پاتوژنی در ابتدا شناسایی نشده بودند، اما فقط در بیماران مبتلا به عفونت های گرم مثبت مشاهده نشد. Linezolid تایید نشده است و نباید برای درمان بیماران مبتلا به عفونت های جریان خون مرتبط با کاتتر یا عفونت های محل کاتتر استفاده شود. لینزولید هیچ گونه فعالیت بالینی در برابر پاتوژن های گرم منفی ندارد و برای درمان عفونت های گرم منفی توصیه نمی شود. بسیار مهم است که در صورت اثبات یا مشکوک بودن یک پاتوژن گرم منفی همزمان، درمان گرم منفی خاص بلافاصله شروع شود [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)].

5.5 Clostridioides difficile-Associated Diarrhea-Clostridioides difficile- اسهال همراه (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله لینزولید گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان دارویی ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.6 تداخلات بالقوه ای که باعث افزایش فشار خون می شود، مگر اینکه بیماران از نظر افزایش بالقوه فشار خون تحت نظر باشند، لینزولید نباید در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، فئوکروموسیتوم، تیروتوکسیکوز و/یا بیمارانی که هر یک از انواع داروهای زیر را مصرف می کنند، تجویز شود: عوامل سمپاتومیمتیک با اثر مستقیم و غیرمستقیم (مانند سودوافدرین)، عوامل فشار خون (مانند اپی نفرین، نوراپی نفرین)، عوامل دوپامینرژیک (مانند دوپامین، دوبوتامین) [به تداخلات دارویی (7) و P.2 P.2] مراجعه کنید.

5.7 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک با استفاده از لینزولید گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران دوره های مکرر تهوع و استفراغ را تجربه کردند. بیمارانی که در حین دریافت لینزولید دچار حالت تهوع یا استفراغ مکرر، اسیدوز غیرقابل توضیح یا سطح بی کربنات پایین می شوند، باید ارزیابی پزشکی فوری دریافت کنند.

5.8 تشنج تشنج در بیماران تحت درمان با لینزولید گزارش شده است. در برخی از این موارد، سابقه تشنج یا عوامل خطر برای تشنج گزارش شده است.

5.9 رابدومیولیز رابدومیولیز با استفاده از لینزولید، از جمله لینزولید برای سوسپانسیون خوراکی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم رابدومیولیز مانند درد عضلانی، حساسیت یا ضعف، ادرار تیره یا افزایش کراتین فسفوکیناز مشاهده شد، لینزولید را برای سوسپانسیون خوراکی قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید.

5.10 هیپوگلیسمی مواردی از هیپوگلیسمی علامت دار پس از فروش در بیماران مبتلا به دیابت قندی گزارش شده است که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند، در صورت درمان با لینزولید، یک مهارکننده غیرانتخابی MAO برگشت پذیر. برخی از مهارکننده‌های MAO با اپیزودهای هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی که انسولین یا عوامل کاهش دهنده قند خون دریافت می‌کنند، مرتبط است. در حالی که رابطه علّی بین لینزولید و هیپوگلیسمی ثابت نشده است، بیماران دیابتی باید در مورد واکنش های بالقوه هیپوگلیسمی در هنگام درمان با لینزولید هشدار داده شوند. در صورت بروز هیپوگلیسمی، کاهش دوز انسولین یا عامل خوراکی کاهش دهنده قند خون، یا قطع داروی خوراکی هیپوگلیسمی، انسولین یا لینزولید ممکن است مورد نیاز باشد.

5.11 هیپوناترمی و/یا سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) مواردی از هیپوناترمی و/یا سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) پس از بازاریابی در بیماران تحت درمان با لینزولید مشاهده شده است. در موارد گزارش شده، علائم و نشانه ها شامل گیجی، خواب آلودگی، ضعف عمومی و در موارد شدید منجر به نارسایی تنفسی و حتی مرگ می شد. در افراد مسن، در بیمارانی که دیورتیک مصرف می کنند و در سایر بیمارانی که در معرض خطر هیپوناترمی و/یا SIADH در حین مصرف لینزولید هستند، سطح سدیم سرم را به طور منظم کنترل کنید. در صورت بروز علائم و نشانه های هیپوناترمی و/یا SIADH، مصرف لینزولید را برای تعلیق خوراکی قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید.

5.12 خطرات در بیماران مبتلا به فنیل کتونوری فنیل آلانین می تواند برای بیماران مبتلا به فنیل کتونوری (PKU) مضر باشد. لینزولید برای سوسپانسیون خوراکی حاوی فنیل آلانین، جزء آسپارتام است. هر 5 میلی لیتر از سوسپانسیون خوراکی 100 میلی گرم / 5 میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم فنیل آلانین است. قبل از تجویز Linezolid برای سوسپانسیون خوراکی برای بیمار مبتلا به PKU، مقدار ترکیبی روزانه فنیل آلانین از همه منابع، از جمله Linezolid برای سوسپانسیون خوراکی را در نظر بگیرید. سایر فرمولاسیون های Linezolid حاوی فنیل آلانین نیستند.

5.13 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز لینزولید در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده، بعید است که برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نوروپاتی محیطی و بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• هیپوناترمی و/یا سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادراری (SIADH) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (> 5% از بیماران بزرگسال و/یا کودکان تحت درمان با لینزولید) شامل اسهال، استفراغ، سردرد، تهوع و کم خونی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Viatris با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان ایمنی فرمولاسیون لینزولید در 2046 بیمار بزرگسال ثبت‌نام شده در هفت کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با مقایسه فاز 3، که تا 28 روز تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شد. از بیمارانی که برای عفونت های بدون عارضه پوست و ساختار پوست (uSSSIs) درمان شدند، 25.4 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 19.6 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، 20.4 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 14.3 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. جدول 2 بروز واکنش های جانبی همه علّی و اورژانسی درمان را در حداقل 1 درصد از بیماران بالغ در این کارآزمایی ها با دوز لینزولید نشان می دهد. جدول 2. بروز (%) عوارض جانبی اضطراری درمان که در> 1% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لینزولید در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه‌کننده رخ می‌دهد. 250 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت (n=537) لینزولید 600 میلی گرم هر 12 ساعت (n=1498) همه موارد دیگر مقایسه کننده ها مقایسه کننده ها شامل سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت بود. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. (n=1464) سردرد 8.8 8.4 5.7 4.4 اسهال 8.2 6.1 8.3 6.4 تهوع 5.1 4.5 6.6 4.6 استفراغ 2.0 1.5 4.3 2.3 2.3 سرگیجه 2.1 1.6 2.1.1. 2.3 2.6 کم خونی 0.4 0 2.1 1.4 تغییر طعم 1.8 2.0 1.0 0.3 مونیلیازیس واژینال 1.8 1.3 1.1 0.5 مونیلیازیس دهانی 0.5 0 1.7 1.0 1.7 1.0 غیر طبیعی F14 تست عملکرد کبد 0. 1.5 0.2 0.3 0.2 تغییر رنگ زبان 1.3 0 0.3 0 موضعی درد شکمی 1.3 0.6 1.2 0.8 درد عمومی شکم 0.9 0.4 1.2 1.0 از بیماران تحت درمان برای uSSSIs، 3.5٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 2.4٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو قطع کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 2.1٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده مرتبط با دارو که منجر به قطع درمان شد، تهوع، سردرد، اسهال و استفراغ بود. بیماران اطفال ایمنی فرمولاسیون لینزولید در 215 بیمار کودک در محدوده سنی از بدو تولد تا 11 سال و در 248 بیمار کودک در سنین 5 تا 17 سال مورد ارزیابی قرار گرفت (146 مورد از این 248 نفر در سنین 5 تا 11 و 102 نفر در سنین 12 تا 17 سال بودند). این بیماران در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه فاز 3 ثبت نام کردند و تا 28 روز تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه بیماران اطفال بستری در بیمارستان (تولد تا 11 سال) با عفونت های گرم مثبت، که 2 به 1 (لینزولید: وانکومایسین) تصادفی شدند، مرگ و میر در بازوی لینزولید 0/6 درصد (215/13) و در بازوی وانکومایسین 0/3 درصد (101/3) بود. با این حال، با توجه به بیماری زمینه‌ای شدید در جمعیت بیمار، هیچ علتی نمی‌توان ایجاد کرد. از بیماران اطفال تحت درمان برای uSSSIs، 19.2 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 14.1 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. برای همه نشانه‌های دیگر، 18.8٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 34.3٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه حداقل یک عارضه جانبی مرتبط با دارو را تجربه کردند. جدول 3 بروز واکنش های جانبی همه علت و اضطراری درمان را در بیش از 1٪ از بیماران اطفال (و بیش از 1 بیمار) در هر دو گروه درمان در کارآزمایی های فاز 3 کنترل شده با مقایسه نشان می دهد. جدول 3. بروز (%) عوارض جانبی اضطراری در درمان در> 1% از بیماران اطفال (و> 1 بیمار) در هر دو گروه درمانی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه واکنش‌های نامطلوب عفونت‌های پوست و ساختار پوست بدون عارضه بیماران 1 تا 10 میلی‌گرم در دهان هر 1 تا 1 سال دریافت کردند. 12 ساعت یا سفادروکسیل mg/kg 15 خوراکی هر 12 ساعت. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. همه موارد دیگر بیماران از بدو تولد تا 11 سالگی لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند، بسته به سن و کلیرانس کلیوی. لینزولید (n=248) سفادروکسیل (n=251) لینزولید (n=215) وانکومایسین (n=101) اسهال 7.8 8.0 10.8 12.1 استفراغ 2.9 6.4 9.4 9.1 9.1 سردرد .6 000 6.4 7.1 ترومبوسیتوپنی 0 0 0 4.7 2.0 تهوع 3.7 3.2 1.9 0 درد عمومی شکم 2.4 2.8 0.9 2.0 درد موضعی شکم 2.4 2.8 0.5 1.0 مدفوع شل 3.300.6. 0.4 0.8 1.9 1.0 خارش در سایت غیر کاربردی 0.8 0.4 1.4 2.0 سرگیجه 1.2 0.4 0 0 از بیماران اطفال تحت درمان با uSSSIs، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با لینزولید و 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو قطع کردند. برای تمام نشانه های دیگر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دارو در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با لینزولید و 6.1٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی لینزولید با ترومبوسیتوپنی همراه است که در دوزهای حداکثر 600 میلی گرم هر 12 ساعت تا 28 روز استفاده شود. در کارآزمایی‌های فاز 3 کنترل‌شده با مقایسه، درصد بیماران بزرگسالی که تعداد پلاکت‌ها به‌طور قابل‌توجهی پایین بود (تعریف شده به صورت کمتر از 75 درصد حد پایین‌تر از حد طبیعی و/یا پایه) 2.4 درصد بود (محدوده بین مطالعات: 0.3 تا 10.0٪ با لینزولید و 1.5٪ (محدوده در بین مطالعات: 0.4 تا 7.0٪) با مقایسه کننده. در مطالعه‌ای بر روی بیماران اطفال بستری در بیمارستان از زمان تولد تا 11 سالگی، درصد بیمارانی که تعداد پلاکت‌ها به طور قابل‌توجهی پایین بود (که کمتر از 75 درصد حد پایین نرمال و/یا پایه تعریف می‌شود) با لینزولید 12.9 درصد و با وانکومایسین 13.4 درصد بود. در یک مطالعه سرپایی بر روی بیماران اطفال 5 تا 17 ساله، درصد بیمارانی که تعداد پلاکت‌ها به طور قابل‌توجهی پایین بود با لینزولید 0 درصد و با سفادروکسیل 0.4 درصد بود. به نظر می رسد ترومبوسیتوپنی مرتبط با استفاده از لینزولید به مدت زمان درمان (به طور کلی بیش از 2 هفته درمان) بستگی دارد. تعداد پلاکت‌ها برای اکثر بیمارانی که در طول دوره پیگیری به محدوده/پایه نرمال بازگشتند. هیچ عارضه جانبی بالینی مرتبطی در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی شناسایی نشد. حوادث خونریزی در بیماران ترومبوسیتوپنی در یک برنامه استفاده دلسوزانه برای لینزولید شناسایی شد. نقش لینزولید در این رویدادها قابل تعیین نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تغییرات مشاهده شده در سایر پارامترهای آزمایشگاهی، بدون توجه به رابطه دارویی، تفاوت قابل توجهی را بین لینزولید و مقایسه کننده ها نشان نداد. این تغییرات عموماً از نظر بالینی قابل توجه نبودند، منجر به قطع درمان نشدند و برگشت پذیر بودند. بروز بیماران بزرگسال و اطفال با حداقل یک مقدار قابل ملاحظه خونی یا شیمیایی سرم غیرطبیعی در جداول 4، 5، 6، و 7 ارائه شده است. خط مبنا <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها) LLN و مقدار پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. ارزش آزمایشگاهی هماتولوژی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی Linezolid عفونت‌های پوست و ساختار پوست بدون عارضه همه موارد دیگر Linezolid 400 mg هر 12 ساعت کلاریترومایسین 250 mg هر 12 ساعت Linezolid 600 mgarme پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت؛ سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. هموگلوبین (g/dL) 0.9 0.0 7.1 6.6 تعداد پلاکت (× 10 3 / میلی متر 3 ) 0.7 0.8 3.0 1.8 WBC (× 10 3 / میلی متر 3) 0.2 0.6 2.2 1.3 × 1.3 × 0 نوتروفیل ها 1.1 1.2 جدول 5. درصد بیماران بزرگسالی که حداقل یک مورد غیرطبیعی را تجربه کرده اند. > 2 × ULN و > 2 × خط پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. ارزش آزمایشگاهی سرم شیمی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه‌کننده با سنجش آزمایشگاهی Linezolid عفونت‌های پوست و ساختار پوست بدون عارضه همه نشانه‌های دیگر Linezolid 400 mg هر 12 ساعت کلاریترومایسین 250 mg هر 12 ساعت Linezolid Comparators هر 12 ساعت سفپودوکسیم پروکستیل 200 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت. سفتریاکسون 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. دیکلوکساسیلین 500 میلی گرم خوراکی هر 6 ساعت؛ اگزاسیلین 2 گرم داخل وریدی هر 6 ساعت. وانکومایسین 1 گرم داخل وریدی هر 12 ساعت. AST (U/L) 1.7 1.3 5.0 6.8 ALT (U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3 LDH (U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5 قلیایی فسفاتاز (U/L) 0.2 0.2 0.2 U/L 3.5 4.3 4.2 آمیلاز (U/L) 0.2 0.2 2.4 2.0 بیلی روبین کل (mg/dL) 0.2 0.0 0.9 1.1 BUN (mg/dL) 0.2 0.0 2.1 1.5 1.5 کراتینین (mg/dL 0.2 0.2 0.6 0.0 درصد بیماران اطفال که حداقل یک مورد غیرطبیعی کمتر از 75% (<50% برای نوتروفیل ها) از حد پایین تر از حد نرمال (LLN) برای مقادیر طبیعی در ابتدا را تجربه کرده اند. <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها) LLN و <75٪ (<50٪ برای نوتروفیل ها، <90٪ برای هموگلوبین در صورت پایه <LLN) از سطح پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. ارزش آزمایشگاهی هماتولوژی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با روش آزمایشگاهی لینزولید عفونت‌های پوستی و ساختاری پوستی بدون عارضه بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم خوراکی را هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت دریافت کردند. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. همه موارد دیگر بیماران از بدو تولد تا 11 سالگی لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند، بسته به سن و کلیرانس کلیوی. Linezolid Cefadroxil Linezolid Vancomycin هموگلوبین (g/dL) 0.0 0.0 15.7 12.4 تعداد پلاکت (× 10 3 / میلی متر 3 ) 0.0 0.4 12.9 13.4 WBC (× 10 3 / 0.18 0.4 نوتروفیل ها (× 10 3 /mm 3 ) 1.2 0.8 5.9 4.3 جدول 7. درصد بیماران اطفال که حداقل یک مورد غیرطبیعی بیش از 2 × حد بالای نرمال (ULN) را برای مقادیر طبیعی در ابتدا تجربه کرده اند. > 2 × ULN و > 2 (> 1.5 برای بیلی روبین کل) × پایه برای مقادیر غیر طبیعی در ابتدا. ارزش آزمایشگاهی شیمی سرم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه با سنجش آزمایشگاهی لینزولید عفونت‌های پوست و ساختار پوستی بدون عارضه بیماران 5 تا 11 ساله لینزولید 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 15 میلی‌گرم در ساعت در هر ساعت دریافت کردند. بیماران 12 سال یا بالاتر لینزولید 600 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت یا سفادروکسیل 500 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت دریافت کردند. همه موارد دیگر بیماران از بدو تولد تا سن 11 سالگی لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی / خوراکی هر 8 ساعت یا وانکومایسین 10 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم را به صورت داخل وریدی هر 6 تا 24 ساعت دریافت کردند، بسته به سن و کلیرانس کلیوی. لینزولید سفادروکسیل لینزولید وانکومایسین ALT (U/L) 0.0 0.0 10.1 12.5 لیپاز (U/L) 0.4 1.2 --- --- آمیلاز (U/L) --- --- 0.6 1.3 بیلی روبین کل (میلی گرم ---5.6 در لیتر) (mg/dL) 0.4 0.0 2.4 1.0 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید لینزولید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• آنافیلاکسی، آنژیوادم، اختلالات پوستی تاولی از جمله عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) مانند نکرولیز سمی اپیدرمی و سندرم استیونز-جانسون، و واسکولیت حساسیت مفرط.
• سرکوب میلوسیتوپنی (شامل کم خونی، لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی). ترومبوسیتوپنی اغلب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و در بیماران با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. کم خونی سیدروبلاستیک
• نوروپاتی محیطی و نوروپاتی بینایی گاهی اوقات تا از دست دادن بینایی پیش می رود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سندرم سروتونین در بیمارانی که داروهای سروتونرژیک همزمان دریافت می‌کنند، از جمله داروهای ضد افسردگی مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مواد افیونی و لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگرچه این گزارشات عمدتاً در بیمارانی که بیش از حداکثر مدت زمان توصیه شده 28 روزه تحت درمان بوده اند، در بیمارانی که دوره های درمانی کوتاه تری دریافت کرده اند نیز گزارش شده است.
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].
• هیپوگلیسمی، از جمله دوره های علامت دار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].
• هیپوناترمی و/یا سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادراری (SIADH) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].
• تغییر رنگ سطحی دندان و تغییر رنگ زبان با استفاده از لینزولید گزارش شده است. تغییر رنگ دندان با تمیز کردن حرفه ای دندان ( جرم گیری دستی ) در مواردی که نتیجه مشخصی داشت قابل حذف بود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از گزارش‌های مورد منتشر شده و پس از بازاریابی در مورد مصرف لینزولید در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. وقتی لینزولید در طول اندام‌زایی تجویز شد، بر اساس AUCs، در موش‌ها، موش‌ها یا خرگوش‌ها در سطوح مواجهه مادری تقریباً 5/6 برابر (موش‌ها)، معادل (موش‌ها)، یا 06/0 برابر (خرگوش‌ها) مواجهه درمانی بالینی، ناهنجاری‌هایی ایجاد نکرد. با این حال، مرگ جنین جنین در موش 6.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان برآورد شد. هنگامی که موش‌های ماده در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی دوز مصرف می‌کردند، بقای نوزادان پس از تولد در دوزهایی تقریباً معادل مواجهه انسان بر اساس AUCs کاهش می‌یابد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در موش‌ها، سمیت‌های جنینی-جنی فقط در دوزهایی مشاهده شد که باعث سمیت مادر (علائم بالینی و کاهش افزایش وزن بدن) می‌شد. دوز خوراکی 450 میلی گرم/کیلوگرم در روز از روز حاملگی (GD) 6-16 (6.5 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان بر اساس AUCs) با افزایش مرگ جنین پس از لانه گزینی، از جمله از دست دادن کل بستر، کاهش وزن بدن جنین، و افزایش بروز همجوشی غضروف دنده ای مرتبط بود. در دوزهای تا mg/kg/day 150 سمیت جنینی در مادر و جنین مشاهده نشد. ناهنجاری های جنینی مشاهده نشد. در موش‌ها، سمیت جنینی با دوز 15 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که از GD 6 تا 17 به صورت خوراکی تجویز می‌شد، مشاهده شد (بر اساس AUCs، به ترتیب قرار گرفتن در معرض 0.22 برابر تا تقریباً معادل قرار گرفتن در معرض انسان تخمین زده شده است). این اثرات شامل کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌بندی استخوان استرنبرا بود، یافته‌ای که اغلب در ارتباط با کاهش وزن بدن جنین دیده می‌شود. ناهنجاری های جنینی مشاهده نشد. مسمومیت مادر، به شکل کاهش افزایش وزن بدن، در mg/kg/day 50 مشاهده شد. در خرگوش ها، کاهش وزن بدن جنین تنها در حضور سمیت مادر (علائم بالینی، کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) زمانی که با دوز خوراکی 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از GD 6-20 (0.06 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان بر اساس AUC) تجویز می شد، رخ داد. ناهنجاری های جنینی مشاهده نشد. هنگامی که موش‌های ماده با 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریبا معادل مواجهه انسان بر اساس AUCs) لینزولید در دوران بارداری و شیردهی (GD 6 تا روز 20 شیردهی) تحت درمان قرار گرفتند، بقای نوزادان در روزهای 1 تا 4 پس از زایمان کاهش یافت. از دست دادن قبل از لانه گزینی

8.2 خلاصه خطر شیردهی Linezolid در شیر مادر وجود دارد. بر اساس داده‌های گزارش‌های مورد منتشر شده موجود، دوز روزانه لینزولید که شیرخوار از شیر مادر دریافت می‌کند تقریباً 6 تا 9 درصد دوز درمانی توصیه شده برای نوزادان (10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت) خواهد بود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات لینزولید بر روی شیرخوار شیرخوار وجود ندارد. با این حال، اسهال و استفراغ شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در کارآزمایی های بالینی در نوزادانی بودند که به صورت درمانی لینزولید دریافت می کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] و (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). اطلاعاتی در مورد اثرات لینزولید بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لینزولید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از لینزولید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان شیرده توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر اسهال و استفراغ تحت نظر بگیرند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان بر اساس یافته های مطالعات بر روی موش ها، لینزولید ممکن است به طور برگشت پذیری باروری را در بیماران مرد مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لینزولید برای درمان بیماران اطفال مبتلا به عفونت‌های زیر با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، داده‌های فارماکوکینتیک در بیماران اطفال، و داده‌های اضافی از یک مطالعه کنترل‌شده مقایسه‌ای عفونت‌های گرم مثبت در بیماران اطفال تولد تا 11 سالگی پشتیبانی می‌شود. سال [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14)]:

• پنومونی بیمارستانی
• عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست
• پنومونی اکتسابی از جامعه (همچنین با شواهدی از یک مطالعه کنترل نشده در بیماران در محدوده سنی 8 ماه تا 12 سال پشتیبانی می شود)
• عفونت‌های انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به وانکومایسین ایمنی و اثربخشی لینزولید برای درمان بیماران اطفال مبتلا به عفونت زیر در یک مطالعه مقایسه‌ای کنترل‌شده در بیماران کودکان در محدوده سنی 5 تا 17 سال ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]:
• عفونت‌های بدون عارضه پوست و ساختار پوست ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس (فقط سویه‌های حساس به متی سیلین) یا استرپتوکوک پیوژنز اطلاعات فارماکوکینتیک تولید شده در کودکان مبتلا به شانت بطن‌کولوپریتونئال، غلظت‌های متغیر مایع مغزی نخاعی (CSF) لینزولید را به‌دنبال انجام یک‌بار و چندگانه لاینزولی نشان داد. غلظت های درمانی به طور مداوم در CSF به دست نیامد یا حفظ شد. بنابراین، استفاده از لینزولید برای درمان تجربی کودکان مبتلا به عفونت های سیستم عصبی مرکزی توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک لینزولید در بیماران اطفال از بدو تولد تا 17 سالگی بررسی شده است. به طور کلی، کلیرانس بر اساس وزن لینزولید به تدریج با افزایش سن بیماران اطفال کاهش می یابد. با این حال، در نوزادان نارس (سن حاملگی کمتر از 34 هفته) با سن کمتر از 7 روز، کلیرانس لینزولید اغلب کمتر از نوزادان کامل ترم کمتر از 7 روز است. در نتیجه، نوزادان نارس کمتر از 7 روز ممکن است به یک رژیم دوز جایگزین لینزولید 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 12 ساعت نیاز داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در تجربه بالینی محدود، 5 نفر از 6 بیمار اطفال (83%) مبتلا به عفونت‌های ناشی از پاتوژن‌های گرم مثبت با حداقل غلظت مهاری (MIC) 4 میکروگرم در میلی‌لیتر تحت درمان با لینزولید درمان بالینی داشتند. با این حال، بیماران اطفال تنوع بیشتری را در کلیرانس لینزولید و مواجهه سیستمیک (AUC) در مقایسه با بزرگسالان نشان می‌دهند. در بیماران اطفال با پاسخ بالینی کمتر از حد مطلوب، به ویژه آنهایی که دارای پاتوژن با MIC 4 میکروگرم در میلی لیتر، مواجهه سیستمیک کمتر، محل و شدت عفونت، و وضعیت پزشکی زمینه ای باید هنگام ارزیابی پاسخ بالینی در نظر گرفته شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از 2046 بیمار تحت درمان با لینزولید در فاز 3 کارآزمایی های بالینی کنترل شده با مقایسه، 589 (29%) 65 سال یا بیشتر و 253 (12%) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

12.1 مکانیسم اثر Linezolid یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در یک مطالعه متقاطع کامل تصادفی، کنترل شده با پلاسبو و کنترل شده با دارونما، 40 فرد سالم یک دوز 600 میلی گرمی لینزولید را از طریق یک انفوزیون وریدی 1 ساعته، یک دوز 1200 میلی گرمی لینزولید را از طریق یک دوز 1 ساعته یا وریدی مثبت، انفوزیون یک ساعته تزریق کردند. در هر دو دوز 600 میلی گرم و 1200 میلی گرم لینزولید، هیچ اثر قابل توجهی بر فاصله QTc در اوج غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری مشاهده نشد.

12.3 Pharmacokinetics The mean pharmacokinetic parameters of linezolid in adults after single and multiple oral and intravenous doses are summarized in Table 8. Plasma concentrations of linezolid at steady-state after oral doses of 600 mg given every 12 hours are shown in Figure 1. Table 8. Mean (Standard Deviation) Pharmacokinetic Parameters of Linezolid in Adults Dose of Linezolid C max mcg/mL C min mcg/mL T max hrs AUC AUC for single dose = AUC 0–∞ ; for multiple dose = AUC 0–τ mcg∙h/mL t 1/2 hrs CL mL/min C max = Maximum plasma concentration; C min = Minimum plasma concentration; T max = Time to C max ; AUC = Area under concentration-time curve; t 1/2 = Elimination half-life; CL = Systemic clearance 400 mg tablet single dose Data dose-normalized from 375 mg 8.10 (1.83) --- 1.52 (1.01) 55.10 (25.00) 5.20 (1.50) 146 (67) every 12 hours 11.00 (4.37) 3.08 (2.25) 1.12 (0.47) 73.40 (33.50) 4.69 (1.70) 110 (49) 600 mg tablet single dose 12.70 (3.96) --- 1.28 (0.66) 91.40 (39.30) 4.26 (1.65) 127 (48) every 12 hours 21.20 (5.78) 6.15 (2.94) 1.03 (0.62) 138.00 (42.10) 5.40 (2.06) 80 (29) 600 mg IV injection Data dose-normalized from 625 mg, intravenous dose was given as 0.5-hour infusion. single dose 12.90 (1.60) --- 0.50 (0.10) 80.20 (33.30) 4.40 (2.40) 138 (39) every 12 hours 15.10 (2.52) 3.68 (2.36) 0.51 (0.03) 89.70 (31.00) 4.80 (1.70) 123 (40) 600 mg oral suspension single dose 11.00 (2.76) --- 0.97 (0.88) 80.80 (35.10) 4.60 (1.71) 141 (45) Figure 1. Plasma Concentrations of Linezolid in Adults at Steady-State Following Oral Dosing Every 12 Hours (Mean ± Standard Deviation, n=16) Absorption Linezolid is extensively absorbed after oral dosing. Maximum plasma concentrations are reached approximately 1 to 2 hours after dosing, and the absolute bioavailability is approximately 100%. Therefore, linezolid may be given orally or intravenously without dose adjustment. Linezolid may be administered without regard to the timing of meals. The time to reach the maximum concentration is delayed from 1.5 hours to 2.2 hours and C max is decreased by about 17% when high fat food is given with linezolid. However, the total exposure measured as AUC 0–∞ is similar under both conditions. Distribution Animal and human pharmacokinetic studies have demonstrated that linezolid readily distributes to well-perfused tissues. The plasma protein binding of linezolid is approximately 31% and is concentration-independent. The volume of distribution of linezolid at steady-state averaged 40 to 50 liters in healthy adult volunteers. Linezolid concentrations have been determined in various fluids from a limited number of subjects in Phase 1 volunteer studies following multiple dosing of linezolid. The ratio of linezolid in saliva relative to plasma was 1.2 to 1 and the ratio of linezolid in sweat relative to plasma was 0.55 to 1. Metabolism Linezolid is primarily metabolized by oxidation of the morpholine ring, which results in two inactive ring-opened carboxylic acid metabolites: the aminoethoxyacetic acid metabolite (A), and the hydroxyethyl glycine metabolite (B). Formation of metabolite A is presumed to be formed via an enzymatic pathway whereas metabolite B is mediated by a non-enzymatic chemical oxidation mechanism in vitro. In vitro studies have demonstrated that linezolid is minimally metabolized and may be mediated by human cytochrome P450. However, the metabolic pathway of linezolid is not fully understood. Excretion Nonrenal clearance accounts for approximately 65% of the total clearance of linezolid. Under steady-state conditions, approximately 30% of the dose appears in the urine as linezolid, 40% as metabolite B, and 10% as metabolite A. The mean renal clearance of linezolid is 40 mL/min which suggests net tubular reabsorption. Virtually no linezolid appears in the feces, while approximately 6% of the dose appears in the feces as metabolite B, and 3% as metabolite A. A small degree of nonlinearity in clearance was observed with increasing doses of linezolid, which appears to be due to lower renal and nonrenal clearance of linezolid at higher concentrations. However, the difference in clearance was small and was not reflected in the apparent elimination half-life. Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of linezolid are not significantly altered in elderly patients (65 years or older). Therefore, dose adjustment for geriatric patients is not necessary. Pediatric Patients The pharmacokinetics of linezolid following a single intravenous dose were investigated in pediatric patients ranging in age from birth through 17 years (including premature and full-term neonates), in healthy adolescent subjects ranging in age from 12 through 17 years, and in pediatric patients ranging in age from 1 week through 12 years. The pharmacokinetic parameters of linezolid are summarized in Table 9 for the pediatric populations studied and healthy adult subjects after administration of single intravenous doses. The C max and the volume of distribution (V ss ) of linezolid are similar regardless of age in pediatric patients. However, plasma clearance of linezolid varies as a function of age. With the exclusion of pre-term neonates less than one week of age, weight-based clearance is most rapid in the youngest age groups ranging from < 1 week old to 11 years, resulting in lower single-dose systemic exposure (AUC) and a shorter half-life as compared with adults. As the age of pediatric patients increases, the weight-based clearance of linezolid gradually decreases, and by adolescence mean clearance values approach those observed for the adult population. There is increased inter-subject variability in linezolid clearance and systemic drug exposure (AUC) across all pediatric age groups as compared with adults. Similar mean daily AUC values were observed in pediatric patients from birth to 11 years of age dosed every 8 hours relative to adolescents or adults dosed every 12 hours. Therefore, the dosage for pediatric patients up to 11 years of age should be 10 mg/kg every 8 hours. Pediatric patients 12 years and older should receive 600 mg every 12 hours [ see Dosage and Administration (2) ]. Table 9. Pharmacokinetic Parameters of Linezolid in Pediatrics and Adults Following a Single Intravenous Infusion of 10 mg/kg or 600 mg Linezolid (Mean: (%CV); [Min, Max Values]) Age Group C max mcg/mL V ss L/kg AUC AUC = Single dose AUC 0–∞ mcg∙h/mL t 1/2 hrs CL mL/min/kg C max = Maximum plasma concentration; V ss= Volume of distribution; AUC = Area under concentration-time curve; t 1/2 = Apparent elimination half-life; CL = Systemic clearance normalized for body weight Neonatal Patients Pre-term In this data set, "pre-term" is defined as <34 weeks gestational age (Note: Only 1 patient enrolled was pre-term with a postnatal age between 1 week and 28 days) < 1 week (N=9) Dose of 10 mg/kg 12.7 (30%) [9.6, 22.2] 0.81 (24%) [0.43, 1.05] 108 (47%) [41, 191] 5.6 (46%) [2.4, 9.8] 2.0 (52%) [0.9, 4.0] Full-term In this data set, "full-term" is defined as ≥34 weeks gestational age < 1 week (N=10) 11.5 (24%) [8.0, 18.3] 0.78 (20%) [0.45, 0.96] 55 (47%) [19, 103] 3.0 (55%) [1.3, 6.1] 3.8 (55%) [1.5, 8.8] Full-term ≥ 1 week to ≤ 28 days (N=10) 12.9 (28%) [7.7, 21.6] 0.66 (29%) [0.35, 1.06] 34 (21%) [23, 50] 1.5 (17%) [1.2, 1.9] 5.1 (22%) [3.3, 7.2] Infant Patients > 28 days to < 3 Months (N=12) 11.0 (27%) [7.2, 18.0] 0.79 (26%) [0.42, 1.08] 33 (26%) [17, 48] 1.8 (28%) [1.2, 2.8] 5.4 (32%) [3.5, 9.9] Pediatric Patients 3 months through 11 years (N=59) 15.1 (30%) [6.8, 36.7] 0.69 (28%) [0.31, 1.50] 58 (54%) [19, 153] 2.9 (53%) [0.9, 8.0] 3.8 (53%) [1.0, 8.5] Adolescent Subjects and Patients 12 through 17 years Dose of 600 mg or 10 mg/kg up to a maximum of 600 mg (N=36) 16.7 (24%) [9.9, 28.9] 0.61 (15%) [0.44, 0.79] 95 (44%) [32, 178] 4.1 (46%) [1.3, 8.1] 2.1 (53%) [0.9, 5.2] Adult Subjects Dose normalized to 600 mg (N= 29) 12.5 (21%) [8.2, 19.3] 0.65 (16%) [0.45, 0.84] 91 (33%) [53, 155] 4.9 (35%) [1.8, 8.3] 1.7 (34%) [0.9, 3.3] Gender Females have a slightly lower volume of distribution of linezolid than males. Plasma concentrations are higher in females than in males, which is partly due to body weight differences. After a 600-mg dose, mean oral clearance is approximately 38% lower in females than in males. However, there are no significant gender differences in mean apparent elimination-rate constant or half-life. Thus, drug exposure in females is not expected to substantially increase beyond levels known to be well tolerated. Therefore, dose adjustment by gender does not appear to be necessary. Renal Impairment The pharmacokinetics of the parent drug, linezolid, are not altered in patients with any degree of renal impairment; however, the two primary metabolites of linezolid accumulate in patients with renal impairment, with the amount of accumulation increasing with the severity of renal dysfunction (see Table 10 ). The pharmacokinetics of linezolid and its two metabolites have also been studied in patients with end-stage renal disease (ESRD) receiving hemodialysis. In the ESRD study, 14 patients were dosed with linezolid 600 mg every 12 hours for 14.5 days (see Table 11 ). Because similar plasma concentrations of linezolid are achieved regardless of renal function, no dose adjustment is recommended for patients with renal impairment. However, given the absence of information on the clinical significance of accumulation of the primary metabolites, use of linezolid in patients with renal impairment should be weighed against the potential risks of accumulation of these metabolites. Both linezolid and the two metabolites are eliminated by hemodialysis. No information is available on the effect of peritoneal dialysis on the pharmacokinetics of linezolid. Approximately 30% of a dose was eliminated in a 3-hour hemodialysis session beginning 3 hours after the dose of linezolid was administered; therefore, linezolid should be given after hemodialysis. Table 10. Mean (Standard Deviation) AUCs and Elimination Half-lives of Linezolid and Metabolites A and B in Patients with Varying Degrees of Renal Impairment After a Single 600 mg Oral Dose of Linezolid Parameter Healthy Subjects CL CR > 80 mL/min Moderate Renal Impairment 30 < CL CR < 80 mL/min Severe Renal Impairment 10 < CL CR < 30 mL/min LINEZOLID AUC 0–∞ , mcg h/mL 110 (22) 128 (53) 127 (66) t 1/2 , hours 6.4 (2.2) 6.1 (1.7) 7.1 (3.7) METABOLITE A AUC 0–48 , mcg h/mL 7.6 (1.9) 11.7 (4.3) 56.5 (30.6) t 1/2 , hours 6.3 (2.1) 6.6 (2.3) 9.0 (4.6) METABOLITE B Metabolite B is the major metabolite of linezolid. AUC 0–48 , mcg h/mL 30.5 (6.2) 51.1 (38.5) 203 (92) t 1/2 , hours 6.6 (2.7) 9.9 (7.4) 11.0 (3.9) Table 11. Mean (Standard Deviation) AUCs and Elimination Half-lives of Linezolid and Metabolites A and B in Subjects with End-Stage Renal Disease (ESRD) After the Administration of 600 mg Linezolid Every 12 Hours for 14.5 Days Parameter ESRD Subjects between hemodialysis sessions LINEZOLID AUC 0–12 , mcg h/mL (after last dose) 181 (52.3) t 1/2 , h (after last dose) 8.3 (2.4) METABOLITE A AUC 0–12 , mcg h/mL (after last dose) 153 (40.6) t 1/2 , h (after last dose) 15.9 (8.5) METABOLITE B Metabolite B is the major metabolite of linezolid. AUC 0–12 , mcg h/mL (after last dose) 356 (99.7) t 1/2 , h (after last dose) 34.8 (23.1) Hepatic Impairment The pharmacokinetics of linezolid are not altered in patients (n=7) with mild-to-moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A or B). On the basis of the available information, no dose adjustment is recommended for patients with mild-to-moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of linezolid in patients with severe hepatic impairment have not been evaluated. Drug Interactions Drugs Metabolized by Cytochrome P450 Linezolid is not an inducer of cytochrome P450 (CYP450) in rats. In addition, linezolid does not inhibit the activities of clinically significant human CYP isoforms (e.g., 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Therefore, linezolid is not expected to affect the pharmacokinetics of other drugs metabolized by these major enzymes. Concurrent administration of linezolid does not substantially alter the pharmacokinetic characteristics of (S)-warfarin, which is extensively metabolized by CYP2C9. Drugs such as warfarin and phenytoin, which are CYP2C9 substrates, may be given with linezolid without changes in dosage regimen. Antibacterial Drugs Aztreonam : The pharmacokinetics of linezolid or aztreonam are not altered when administered together. Gentamicin : The pharmacokinetics of linezolid or gentamicin are not altered when administered together. Antioxidants The potential for drug-drug interactions with linezolid and the antioxidants Vitamin C and Vitamin E was studied in healthy volunteers. Subjects were administered a 600 mg oral dose of linezolid on Day 1, and another 600 mg dose of linezolid on Day 8. On Days 2 – 9, subjects were given either Vitamin C (1,000 mg/day) or Vitamin E (800 IU/ day). The AUC 0–∞ of linezolid increased 2.3% when co-administered with Vitamin C and 10.9% when co-administered with Vitamin E. No linezolid dose adjustment is recommended during co-administration with Vitamin C or Vitamin E. Strong CYP 3A4 Inducers Rifampin: The effect of rifampin on the pharmacokinetics of linezolid was evaluated in a study of 16 healthy adult males. Volunteers were administered oral linezolid 600 mg twice daily for 5 doses with and without rifampin 600 mg once daily for 8 days. Co-administration of rifampin with linezolid resulted in a 21% decrease in linezolid C max [90% CI, 15% – 27%] and a 32% decrease in linezolid AUC 0–12 [90% CI, 27% – 37%]. The clinical significance of this interaction is unknown. The mechanism of this interaction is not fully understood and may be related to the induction of hepatic enzymes. Other strong inducers of hepatic enzymes (e.g. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) could cause a similar or smaller decrease in linezolid exposure. Monoamine Oxidase Inhibition Linezolid is a reversible, nonselective inhibitor of monoamine oxidase. Therefore, linezolid has the potential for interaction with adrenergic and serotonergic agents. Adrenergic Agents Some individuals receiving linezolid may experience a reversible enhancement of the pressor response to indirect-acting sympathomimetic agents, vasopressor or dopaminergic agents. Commonly used drugs such as phenylpropanolamine and pseudoephedrine have been specifically studied. Initial doses of adrenergic agents, such as dopamine or epinephrine, should be reduced and titrated to achieve the desired response. Tyramine: A significant pressor response has been observed in normal adult subjects receiving linezolid and tyramine doses of more than 100 mg. Therefore, patients receiving linezolid need to avoid consuming large amounts of foods or beverages with high tyramine content [ see Patient Counseling Information (17) ]. Pseudoephedrine HCl or phenylpropanolamine HCl: A reversible enhancement of the pressor response of either pseudoephedrine HCl (PSE) or phenylpropanolamine HCl (PPA) is observed when linezolid is administered to healthy normotensive subjects [ see Warnings and Precautions (5.6) and Drug Interactions (7) ]. A similar study has not been conducted in hypertensive patients. The interaction studies conducted in normotensive subjects evaluated the blood pressure and heart rate effects of placebo, PPA or PSE alone, linezolid alone, and the combination of steady-state linezolid (600 mg every 12 hours for 3 days) with two doses of PPA (25 mg) or PSE (60 mg) given 4 hours apart. Heart rate was not affected by any of the treatments. Blood pressure was increased with both combination treatments. Maximum blood pressure levels were seen 2 to 3 hours after the second dose of PPA or PSE, and returned to baseline 2 to 3 hours after peak. The results of the PPA study follow, showing the mean (and range) maximum systolic blood pressure in mm Hg: placebo = 121 (103 to 158); linezolid alone = 120 (107 to 135); PPA alone = 125 (106 to 139); PPA with linezolid = 147 (129 to 176). The results from the PSE study were similar to those in the PPA study. The mean maximum increase in systolic blood pressure over baseline was 32 mm Hg (range: 20–52 mm Hg) and 38 mm Hg (range: 18–79 mm Hg) during co-administration of linezolid with pseudoephedrine or phenylpropanolamine, respectively. Serotonergic Agents Dextromethorphan: The potential drug-drug interaction with dextromethorphan was studied in healthy volunteers. Subjects were administered dextromethorphan (two 20-mg doses given 4 hours apart) with or without linezolid. No serotonin syndrome effects (confusion, delirium, restlessness, tremors, blushing, diaphoresis, hyperpyrexia) have been observed in normal subjects receiving linezolid and dextromethorphan. Figure 1 12.4 Microbiology Mechanism of Action Linezolid is a synthetic antibacterial agent of the oxazolidinone class, which has clinical utility in the treatment of infections caused by aerobic Gram-positive bacteria. The in vitro spectrum of activity of linezolid also includes certain Gram-negative bacteria and anaerobic bacteria. Linezolid binds to a site on the bacterial 23S ribosomal RNA of the 50S subunit and prevents the formation of a functional 70S initiation complex, which is essential for bacterial reproduction. The results of time-kill studies have shown linezolid to be bacteriostatic against enterococci and staphylococci. For streptococci, linezolid was found to be bactericidal for the majority of isolates. Resistance In vitro studies have shown that point mutations in the 23S rRNA are associated with linezolid resistance. Reports of vancomycin-resistant Enterococcus faecium becoming resistant to linezolid during its clinical use have been published. There are reports of Staphylococcus aureus (methicillin-resistant) developing resistance to linezolid during clinical use. The linezolid resistance in these organisms is associated with a point mutation in the 23S rRNA (substitution of thymine for guanine at position 2576) of the organism. Organisms resistant to oxazolidinones via mutations in chromosomal genes encoding 23S rRNA or ribosomal proteins (L3 and L4) are generally cross-resistant to linezolid. Also linezolid resistance in staphylococci mediated by the enzyme methyltransferase has been reported. This resistance is mediated by the cfr (chloramphenicol-florfenicol) gene located on a plasmid which is transferable between staphylococci. Interaction with Other Antimicrobial Drugs In vitro studies have demonstrated additivity or indifference between linezolid and vancomycin, gentamicin, rifampin, imipenem-cilastatin, aztreonam, ampicillin, or streptomycin. Linezolid has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [ see Indications and Usage (1) ]. Gram-positive bacteria Enterococcus faecium (vancomycin-resistant isolates only) Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant isolates) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. Greater than 90% of the following bacteria exhibit an in vitro MIC less than or equal to the linezolid-susceptible breakpoint for organisms of similar genus. The safety and effectiveness of linezolid in treating clinical infections due to these bacteria have not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-positive bacteria Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates) Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates) Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates) Staphylococcus haemolyticus Viridans group streptococci Gram-negative bacteria Pasteurella multocida Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

The mean pharmacokinetic parameters of linezolid in adults after single and multiple oral and intravenous doses are summarized in Table 8. Plasma concentrations of linezolid at steady-state after oral doses of 600 mg given every 12 hours are shown in Figure 1. Table 8. Mean (Standard Deviation) Pharmacokinetic Parameters of Linezolid in Adults Dose of Linezolid C max mcg/mL C min mcg/mL T max hrs AUC AUC for single dose = AUC 0–∞ ; for multiple dose = AUC 0–τ mcg∙h/mL t 1/2 hrs CL mL/min C max = Maximum plasma concentration; C min = Minimum plasma concentration; T max = Time to C max ; AUC = Area under concentration-time curve; t 1/2 = Elimination half-life; CL = Systemic clearance 400 mg tablet single dose Data dose-normalized from 375 mg 8.10 (1.83) --- 1.52 (1.01) 55.10 (25.00) 5.20 (1.50) 146 (67) every 12 hours 11.00 (4.37) 3.08 (2.25) 1.12 (0.47) 73.40 (33.50) 4.69 (1.70) 110 (49) 600 mg tablet single dose 12.70 (3.96) --- 1.28 (0.66) 91.40 (39.30) 4.26 (1.65) 127 (48) every 12 hours 21.20 (5.78) 6.15 (2.94) 1.03 (0.62) 138.00 (42.10) 5.40 (2.06) 80 (29) 600 mg IV injection Data dose-normalized from 625 mg, intravenous dose was given as 0.5-hour infusion. single dose 12.90 (1.60) --- 0.50 (0.10) 80.20 (33.30) 4.40 (2.40) 138 (39) every 12 hours 15.10 (2.52) 3.68 (2.36) 0.51 (0.03) 89.70 (31.00) 4.80 (1.70) 123 (40) 600 mg oral suspension single dose 11.00 (2.76) --- 0.97 (0.88) 80.80 (35.10) 4.60 (1.71) 141 (45) Figure 1. Plasma Concentrations of Linezolid in Adults at Steady-State Following Oral Dosing Every 12 Hours (Mean ± Standard Deviation, n=16) Absorption Linezolid is extensively absorbed after oral dosing. Maximum plasma concentrations are reached approximately 1 to 2 hours after dosing, and the absolute bioavailability is approximately 100%. Therefore, linezolid may be given orally or intravenously without dose adjustment. Linezolid may be administered without regard to the timing of meals. The time to reach the maximum concentration is delayed from 1.5 hours to 2.2 hours and C max is decreased by about 17% when high fat food is given with linezolid. However, the total exposure measured as AUC 0–∞ is similar under both conditions. Distribution Animal and human pharmacokinetic studies have demonstrated that linezolid readily distributes to well-perfused tissues. The plasma protein binding of linezolid is approximately 31% and is concentration-independent. The volume of distribution of linezolid at steady-state averaged 40 to 50 liters in healthy adult volunteers. Linezolid concentrations have been determined in various fluids from a limited number of subjects in Phase 1 volunteer studies following multiple dosing of linezolid. The ratio of linezolid in saliva relative to plasma was 1.2 to 1 and the ratio of linezolid in sweat relative to plasma was 0.55 to 1. Metabolism Linezolid is primarily metabolized by oxidation of the morpholine ring, which results in two inactive ring-opened carboxylic acid metabolites: the aminoethoxyacetic acid metabolite (A), and the hydroxyethyl glycine metabolite (B). Formation of metabolite A is presumed to be formed via an enzymatic pathway whereas metabolite B is mediated by a non-enzymatic chemical oxidation mechanism in vitro. In vitro studies have demonstrated that linezolid is minimally metabolized and may be mediated by human cytochrome P450. However, the metabolic pathway of linezolid is not fully understood. Excretion Nonrenal clearance accounts for approximately 65% of the total clearance of linezolid. Under steady-state conditions, approximately 30% of the dose appears in the urine as linezolid, 40% as metabolite B, and 10% as metabolite A. The mean renal clearance of linezolid is 40 mL/min which suggests net tubular reabsorption. Virtually no linezolid appears in the feces, while approximately 6% of the dose appears in the feces as metabolite B, and 3% as metabolite A. A small degree of nonlinearity in clearance was observed with increasing doses of linezolid, which appears to be due to lower renal and nonrenal clearance of linezolid at higher concentrations. However, the difference in clearance was small and was not reflected in the apparent elimination half-life. Specific Populations Geriatric Patients The pharmacokinetics of linezolid are not significantly altered in elderly patients (65 years or older). Therefore, dose adjustment for geriatric patients is not necessary. Pediatric Patients The pharmacokinetics of linezolid following a single intravenous dose were investigated in pediatric patients ranging in age from birth through 17 years (including premature and full-term neonates), in healthy adolescent subjects ranging in age from 12 through 17 years, and in pediatric patients ranging in age from 1 week through 12 years. The pharmacokinetic parameters of linezolid are summarized in Table 9 for the pediatric populations studied and healthy adult subjects after administration of single intravenous doses. The C max and the volume of distribution (V ss ) of linezolid are similar regardless of age in pediatric patients. However, plasma clearance of linezolid varies as a function of age. With the exclusion of pre-term neonates less than one week of age, weight-based clearance is most rapid in the youngest age groups ranging from < 1 week old to 11 years, resulting in lower single-dose systemic exposure (AUC) and a shorter half-life as compared with adults. As the age of pediatric patients increases, the weight-based clearance of linezolid gradually decreases, and by adolescence mean clearance values approach those observed for the adult population. There is increased inter-subject variability in linezolid clearance and systemic drug exposure (AUC) across all pediatric age groups as compared with adults. Similar mean daily AUC values were observed in pediatric patients from birth to 11 years of age dosed every 8 hours relative to adolescents or adults dosed every 12 hours. Therefore, the dosage for pediatric patients up to 11 years of age should be 10 mg/kg every 8 hours. Pediatric patients 12 years and older should receive 600 mg every 12 hours [ see Dosage and Administration (2) ]. Table 9. Pharmacokinetic Parameters of Linezolid in Pediatrics and Adults Following a Single Intravenous Infusion of 10 mg/kg or 600 mg Linezolid (Mean: (%CV); [Min, Max Values]) Age Group C max mcg/mL V ss L/kg AUC AUC = Single dose AUC 0–∞ mcg∙h/mL t 1/2 hrs CL mL/min/kg C max = Maximum plasma concentration; V ss= Volume of distribution; AUC = Area under concentration-time curve; t 1/2 = Apparent elimination half-life; CL = Systemic clearance normalized for body weight Neonatal Patients Pre-term In this data set, "pre-term" is defined as <34 weeks gestational age (Note: Only 1 patient enrolled was pre-term with a postnatal age between 1 week and 28 days) < 1 week (N=9) Dose of 10 mg/kg 12.7 (30%) [9.6, 22.2] 0.81 (24%) [0.43, 1.05] 108 (47%) [41, 191] 5.6 (46%) [2.4, 9.8] 2.0 (52%) [0.9, 4.0] Full-term In this data set, "full-term" is defined as ≥34 weeks gestational age < 1 week (N=10) 11.5 (24%) [8.0, 18.3] 0.78 (20%) [0.45, 0.96] 55 (47%) [19, 103] 3.0 (55%) [1.3, 6.1] 3.8 (55%) [1.5, 8.8] Full-term ≥ 1 week to ≤ 28 days (N=10) 12.9 (28%) [7.7, 21.6] 0.66 (29%) [0.35, 1.06] 34 (21%) [23, 50] 1.5 (17%) [1.2, 1.9] 5.1 (22%) [3.3, 7.2] Infant Patients > 28 days to < 3 Months (N=12) 11.0 (27%) [7.2, 18.0] 0.79 (26%) [0.42, 1.08] 33 (26%) [17, 48] 1.8 (28%) [1.2, 2.8] 5.4 (32%) [3.5, 9.9] Pediatric Patients 3 months through 11 years (N=59) 15.1 (30%) [6.8, 36.7] 0.69 (28%) [0.31, 1.50] 58 (54%) [19, 153] 2.9 (53%) [0.9, 8.0] 3.8 (53%) [1.0, 8.5] Adolescent Subjects and Patients 12 through 17 years Dose of 600 mg or 10 mg/kg up to a maximum of 600 mg (N=36) 16.7 (24%) [9.9, 28.9] 0.61 (15%) [0.44, 0.79] 95 (44%) [32, 178] 4.1 (46%) [1.3, 8.1] 2.1 (53%) [0.9, 5.2] Adult Subjects Dose normalized to 600 mg (N= 29) 12.5 (21%) [8.2, 19.3] 0.65 (16%) [0.45, 0.84] 91 (33%) [53, 155] 4.9 (35%) [1.8, 8.3] 1.7 (34%) [0.9, 3.3] Gender Females have a slightly lower volume of distribution of linezolid than males. Plasma concentrations are higher in females than in males, which is partly due to body weight differences. After a 600-mg dose, mean oral clearance is approximately 38% lower in females than in males. However, there are no significant gender differences in mean apparent elimination-rate constant or half-life. Thus, drug exposure in females is not expected to substantially increase beyond levels known to be well tolerated. Therefore, dose adjustment by gender does not appear to be necessary. Renal Impairment The pharmacokinetics of the parent drug, linezolid, are not altered in patients with any degree of renal impairment; however, the two primary metabolites of linezolid accumulate in patients with renal impairment, with the amount of accumulation increasing with the severity of renal dysfunction (see Table 10 ). The pharmacokinetics of linezolid and its two metabolites have also been studied in patients with end-stage renal disease (ESRD) receiving hemodialysis. In the ESRD study, 14 patients were dosed with linezolid 600 mg every 12 hours for 14.5 days (see Table 11 ). Because similar plasma concentrations of linezolid are achieved regardless of renal function, no dose adjustment is recommended for patients with renal impairment. However, given the absence of information on the clinical significance of accumulation of the primary metabolites, use of linezolid in patients with renal impairment should be weighed against the potential risks of accumulation of these metabolites. Both linezolid and the two metabolites are eliminated by hemodialysis. No information is available on the effect of peritoneal dialysis on the pharmacokinetics of linezolid. Approximately 30% of a dose was eliminated in a 3-hour hemodialysis session beginning 3 hours after the dose of linezolid was administered; therefore, linezolid should be given after hemodialysis. Table 10. Mean (Standard Deviation) AUCs and Elimination Half-lives of Linezolid and Metabolites A and B in Patients with Varying Degrees of Renal Impairment After a Single 600 mg Oral Dose of Linezolid Parameter Healthy Subjects CL CR > 80 mL/min Moderate Renal Impairment 30 < CL CR < 80 mL/min Severe Renal Impairment 10 < CL CR < 30 mL/min LINEZOLID AUC 0–∞ , mcg h/mL 110 (22) 128 (53) 127 (66) t 1/2 , hours 6.4 (2.2) 6.1 (1.7) 7.1 (3.7) METABOLITE A AUC 0–48 , mcg h/mL 7.6 (1.9) 11.7 (4.3) 56.5 (30.6) t 1/2 , hours 6.3 (2.1) 6.6 (2.3) 9.0 (4.6) METABOLITE B Metabolite B is the major metabolite of linezolid. AUC 0–48 , mcg h/mL 30.5 (6.2) 51.1 (38.5) 203 (92) t 1/2 , hours 6.6 (2.7) 9.9 (7.4) 11.0 (3.9) Table 11. Mean (Standard Deviation) AUCs and Elimination Half-lives of Linezolid and Metabolites A and B in Subjects with End-Stage Renal Disease (ESRD) After the Administration of 600 mg Linezolid Every 12 Hours for 14.5 Days Parameter ESRD Subjects between hemodialysis sessions LINEZOLID AUC 0–12 , mcg h/mL (after last dose) 181 (52.3) t 1/2 , h (after last dose) 8.3 (2.4) METABOLITE A AUC 0–12 , mcg h/mL (after last dose) 153 (40.6) t 1/2 , h (after last dose) 15.9 (8.5) METABOLITE B Metabolite B is the major metabolite of linezolid. AUC 0–12 , mcg h/mL (after last dose) 356 (99.7) t 1/2 , h (after last dose) 34.8 (23.1) Hepatic Impairment The pharmacokinetics of linezolid are not altered in patients (n=7) with mild-to-moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A or B). On the basis of the available information, no dose adjustment is recommended for patients with mild-to-moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of linezolid in patients with severe hepatic impairment have not been evaluated. Drug Interactions Drugs Metabolized by Cytochrome P450 Linezolid is not an inducer of cytochrome P450 (CYP450) in rats. In addition, linezolid does not inhibit the activities of clinically significant human CYP isoforms (e.g., 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Therefore, linezolid is not expected to affect the pharmacokinetics of other drugs metabolized by these major enzymes. Concurrent administration of linezolid does not substantially alter the pharmacokinetic characteristics of (S)-warfarin, which is extensively metabolized by CYP2C9. Drugs such as warfarin and phenytoin, which are CYP2C9 substrates, may be given with linezolid without changes in dosage regimen. Antibacterial Drugs Aztreonam : The pharmacokinetics of linezolid or aztreonam are not altered when administered together. Gentamicin : The pharmacokinetics of linezolid or gentamicin are not altered when administered together. Antioxidants The potential for drug-drug interactions with linezolid and the antioxidants Vitamin C and Vitamin E was studied in healthy volunteers. Subjects were administered a 600 mg oral dose of linezolid on Day 1, and another 600 mg dose of linezolid on Day 8. On Days 2 – 9, subjects were given either Vitamin C (1,000 mg/day) or Vitamin E (800 IU/ day). The AUC 0–∞ of linezolid increased 2.3% when co-administered with Vitamin C and 10.9% when co-administered with Vitamin E. No linezolid dose adjustment is recommended during co-administration with Vitamin C or Vitamin E. Strong CYP 3A4 Inducers Rifampin: The effect of rifampin on the pharmacokinetics of linezolid was evaluated in a study of 16 healthy adult males. Volunteers were administered oral linezolid 600 mg twice daily for 5 doses with and without rifampin 600 mg once daily for 8 days. Co-administration of rifampin with linezolid resulted in a 21% decrease in linezolid C max [90% CI, 15% – 27%] and a 32% decrease in linezolid AUC 0–12 [90% CI, 27% – 37%]. The clinical significance of this interaction is unknown. The mechanism of this interaction is not fully understood and may be related to the induction of hepatic enzymes. Other strong inducers of hepatic enzymes (e.g. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) could cause a similar or smaller decrease in linezolid exposure. Monoamine Oxidase Inhibition Linezolid is a reversible, nonselective inhibitor of monoamine oxidase. Therefore, linezolid has the potential for interaction with adrenergic and serotonergic agents. Adrenergic Agents Some individuals receiving linezolid may experience a reversible enhancement of the pressor response to indirect-acting sympathomimetic agents, vasopressor or dopaminergic agents. Commonly used drugs such as phenylpropanolamine and pseudoephedrine have been specifically studied. Initial doses of adrenergic agents, such as dopamine or epinephrine, should be reduced and titrated to achieve the desired response. Tyramine: A significant pressor response has been observed in normal adult subjects receiving linezolid and tyramine doses of more than 100 mg. Therefore, patients receiving linezolid need to avoid consuming large amounts of foods or beverages with high tyramine content [ see Patient Counseling Information (17) ]. Pseudoephedrine HCl or phenylpropanolamine HCl: A reversible enhancement of the pressor response of either pseudoephedrine HCl (PSE) or phenylpropanolamine HCl (PPA) is observed when linezolid is administered to healthy normotensive subjects [ see Warnings and Precautions (5.6) and Drug Interactions (7) ]. A similar study has not been conducted in hypertensive patients. The interaction studies conducted in normotensive subjects evaluated the blood pressure and heart rate effects of placebo, PPA or PSE alone, linezolid alone, and the combination of steady-state linezolid (600 mg every 12 hours for 3 days) with two doses of PPA (25 mg) or PSE (60 mg) given 4 hours apart. Heart rate was not affected by any of the treatments. Blood pressure was increased with both combination treatments. Maximum blood pressure levels were seen 2 to 3 hours after the second dose of PPA or PSE, and returned to baseline 2 to 3 hours after peak. The results of the PPA study follow, showing the mean (and range) maximum systolic blood pressure in mm Hg: placebo = 121 (103 to 158); linezolid alone = 120 (107 to 135); PPA alone = 125 (106 to 139); PPA with linezolid = 147 (129 to 176). The results from the PSE study were similar to those in the PPA study. The mean maximum increase in systolic blood pressure over baseline was 32 mm Hg (range: 20–52 mm Hg) and 38 mm Hg (range: 18–79 mm Hg) during co-administration of linezolid with pseudoephedrine or phenylpropanolamine, respectively. Serotonergic Agents Dextromethorphan: The potential drug-drug interaction with dextromethorphan was studied in healthy volunteers. Subjects were administered dextromethorphan (two 20-mg doses given 4 hours apart) with or without linezolid. No serotonin syndrome effects (confusion, delirium, restlessness, tremors, blushing, diaphoresis, hyperpyrexia) have been observed in normal subjects receiving linezolid and dextromethorphan. Figure 1