لیراگلوتاید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله تزریق لیراگلوتاید، مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت مصرف را قطع کنید. (5.2) بیماری حاد کیسه صفرا: اگر مشکوک به سنگ کلیه یا کوله سیستیت باشد، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود. (5.3) هیپوگلیسمی: هنگامی که تزریق لیراگلوتاید همراه با ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده می شود، ممکن است در بزرگسالان رخ دهد. این خطر ممکن است با کاهش دوز ترشح کننده های انسولین یا انسولین همزمان کاهش یابد. در کارآزمایی بالینی کودکان، بیماران دیابت نوع 2 نداشتند. هیپوگلیسمی در بیماران اطفال تحت درمان با تزریق لیراگلوتاید رخ داد. همه بیماران را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و علائم و نشانه های هیپوگلیسمی را به آنها آموزش دهید. (5.4) افزایش ضربان قلب: ضربان قلب را در فواصل منظم کنترل کنید. (5.5) آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید. (5.6) عوارض جانبی شدید گوارشی: مصرف با عوارض جانبی گوارشی، گاهی شدید همراه بوده است. تزریق لیراگلوتاید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود. (5.7) واکنش‌های حساسیت بیش از حد: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (مانند واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم). تزریق لیراگلوتاید و سایر داروهای مشکوک را قطع کنید و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشید. (5.8) رفتار و افکار خودکشی: از نظر افسردگی یا افکار خودکشی نظارت کنید. در صورت بروز علائم، تزریق لیراگلوتاید را قطع کنید. (5.9) آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 دریافت می‌کنند و تحت اعمال جراحی یا روش‌های انتخابی قرار می‌گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا رویه های برنامه ریزی شده مطلع کنند. (5.10)

5.1 خطر تومورهای سلول C تیروئید لیراگلوتاید باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید وابسته به دوز و وابسته به مدت زمان درمان (آدنوم و/یا کارسینوم) در مواجهه بالینی مرتبط در هر دو جنس موش و موش می شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. کارسینوم بدخیم سلول C تیروئید در موش‌ها و موش‌ها تشخیص داده شد. ناشناخته است که آیا تزریق لیراگلوتاید باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید، از جمله کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC) در انسان می شود، زیرا ارتباط انسانی تومورهای سلول C تیروئید جوندگان ناشی از لیراگلوتید مشخص نشده است. مواردی از MTC در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در دوره پس از فروش گزارش شده است. داده‌های موجود در این گزارش‌ها برای ایجاد یا حذف یک رابطه علی بین MTC و استفاده از لیراگلوتید در انسان کافی نیست. تزریق لیراگلوتاید در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا در بیماران مبتلا به MEN 2 منع مصرف دارد. به بیماران در مورد خطر احتمالی MTC با استفاده از تزریق لیراگلوتاید مشاوره داده و آنها را از علائم تومورهای تیروئید (مانند توده در گردن، دیسفاژی، تنگی نفس، گرفتگی صدا مداوم) آگاه کنید. پایش معمول کلسی تونین سرم یا استفاده از سونوگرافی تیروئید برای تشخیص زودهنگام MTC در بیماران تحت درمان با تزریق لیراگلوتاید ارزش نامشخصی دارد. چنین نظارتی ممکن است خطر رویه‌های غیرضروری را افزایش دهد، به دلیل ویژگی کم تست برای کلسیتونین سرم و بروز بالای بیماری تیروئید. افزایش قابل توجه کلسی تونین سرم ممکن است نشان دهنده MTC باشد و بیماران مبتلا به MTC معمولا مقادیر کلسی تونین بیش از 50 نانوگرم در لیتر دارند. اگر کلسیتونین سرم اندازه گیری شد و مشخص شد که افزایش یافته است، بیمار باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران مبتلا به ندول های تیروئیدی که در معاینه فیزیکی یا تصویربرداری گردن مشخص شده اند نیز باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله لیراگلوتید مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از شروع لیراگلوتاید، علائم و نشانه های پانکراتیت حاد که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، تزریق لیراگلوتاید را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 بیماری حاد کیسه صفرا در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید در بزرگسالان، 2.2 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، عوارض جانبی سنگ‌لیتیازیس را در مقابل 0.8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما گزارش کردند. بروز کوله سیستیت در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید 0.8 درصد در مقابل بیماران تحت درمان با دارونما 0.4 درصد بود. اکثر بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید با عوارض جانبی سنگ کلیه و کوله سیستیت نیاز به کوله سیستکتومی داشتند. کاهش وزن قابل توجه یا سریع می تواند خطر ابتلا به سنگ کلیه را افزایش دهد. با این حال، بروز بیماری حاد کیسه صفرا در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود، حتی پس از محاسبه میزان کاهش وزن. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.4 هیپوگلیسمی بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که از ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین استفاده می کنند، ممکن است با استفاده از لیراگلوتید، از جمله هیپوگلیسمی شدید، خطر هیپوگلیسمی افزایش یابد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، قبل از شروع درمان با لیراگلوتاید و در طول درمان با لیراگلوتاید، قند خون را کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید. در کارآزمایی بالینی اطفال، بیماران دیابت نوع 2 نداشتند اما دستگاه سنجش قند خون در اختیار آنها قرار گرفت. هیپوگلیسمی قابل توجه بالینی، که به عنوان گلوکز خون کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر تعریف می شود، در 1.6٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. همه بیماران اطفال را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و علائم و نشانه های هیپوگلیسمی را به آنها آموزش دهید.

5.5 افزایش ضربان قلب میانگین افزایش ضربان قلب در حالت استراحت 2 تا 3 ضربه در دقیقه (bpm) با نظارت بالینی معمول در بیماران بزرگسال تحت درمان با لیراگلوتید در مقایسه با دارونما در آزمایشات بالینی مشاهده شد. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، در مقایسه با دارونما، در دو ویزیت متوالی بیش از 10 ضربه در دقیقه (به ترتیب 34 درصد در مقابل 19 درصد) و 20 ضربه در دقیقه (5 درصد در مقابل 2 درصد) از سطح پایه تغییرات داشتند. حداقل یک ضربان قلب در حالت استراحت بیش از 100 ضربه در دقیقه برای 6 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما ثبت شد، که این در دو ویزیت مطالعه متوالی به ترتیب 9/0 و 3/0 درصد بود. تاکی کاردی به عنوان یک واکنش نامطلوب در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و در 0.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی که ضربان قلب را به مدت 24 ساعت به طور مداوم کنترل می کرد، درمان لیراگلوتاید با ضربان قلب 4 تا 9 ضربه در دقیقه بیشتر از میزان مشاهده شده با دارونما همراه بود. در یک کارآزمایی بالینی کودکان، میانگین افزایش ضربان قلب در حالت استراحت از 3 تا 7 ضربه در دقیقه با درمان لیراگلوتاید از ابتدا مشاهده شد. ضربان قلب باید در فواصل منظم مطابق با تمرین معمول بالینی کنترل شود. بیماران باید ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از تپش قلب یا احساس تپش قلب در هنگام استراحت در طول درمان لیراگلوتاید مطلع کنند. برای بیمارانی که در هنگام مصرف لیراگلوتاید افزایش مداوم ضربان قلب در حالت استراحت را تجربه می کنند، لیراگلوتاید باید قطع شود.

5.6 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارشات پس از فروش در مورد آسیب حاد کلیه، در برخی موارد که نیاز به همودیالیز دارند، در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به تزریق لیراگلوتید را گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به‌ویژه در زمان شروع و افزایش دوز، کنترل کنید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.7 عوارض جانبی شدید گوارشی استفاده از آگونیست‌های گیرنده GLP-1، از جمله لیراگلوتاید، با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید، عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیمارانی که لیراگلوتاید دریافت می‌کردند (4.8%) بیشتر از دارونما (1.4%) گزارش شد. عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از فروش با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. تزریق لیراگلوتاید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.8 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، بیمار باید لیراگلوتاید و سایر داروهای مشکوک را قطع کند و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشد. آنافیلاکسی و آنژیوادم با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنافیلاکسی یا آنژیوادم با آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد این واکنش‌ها با لیراگلوتاید هستند یا خیر.

5.9 رفتار و افکار خودکشی در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان لیراگلوتاید، 9 (0.3%) از 3384 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید و 2 (0.1%) از 1941 بیمار تحت درمان با دارونما، افکار خودکشی را گزارش کردند. یکی از این بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید اقدام به خودکشی کرد. در یک کارآزمایی بالینی کودکان لیراگلوتاید، 1 (0.8٪) از 125 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید بر اثر خودکشی جان خود را از دست دادند. اطلاعات کافی برای ایجاد رابطه علی با لیراگلوتید وجود نداشت. بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. در بیمارانی که افکار یا رفتارهای خودکشی دارند، لیراگلوتاید را قطع کنید. در بیمارانی که سابقه اقدام به خودکشی یا افکار فعال خودکشی دارند از مصرف لیراگلوتاید خودداری کنید.

5.10 آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق لیراگلوتاید تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. گزارش‌های نادری از آسپیراسیون ریوی در بیماران دریافت‌کننده آگونیست‌های گیرنده GLP-1 وجود دارد که تحت جراحی‌های انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و با وجود رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند. داده‌های موجود برای اطلاع‌رسانی به توصیه‌هایی برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که لیراگلوتاید مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت لیراگلوتاید می‌تواند باعث کاهش بروز محتویات معده باقی‌مانده شود. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف لیراگلوتاید، قبل از انجام هر گونه عمل جراحی یا عمل برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: خطر ابتلا به تومورهای سلول C تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] پانکراتیت حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] بیماری حاد کیسه صفرا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] خطر ابتلا به هیپوگلیسمی با [استفاده همزمان از درمان های احتیاطی پیش از درمان و پیشگیری از آن (5.4) ] افزایش ضربان قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ] آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] عوارض جانبی شدید گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] واکنش های حساسیت بیش از حد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] رفتار و افکار خودکشی [نگاه کنید به اخطارهای عمومی در حین پیری 5.9] بیهوشی یا آرام بخش عمیق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی، گزارش شده در بیشتر یا مساوی 5 درصد عبارتند از: تهوع، اسهال، یبوست، استفراغ، واکنش های محل تزریق، سردرد، هیپوگلیسمی، سوء هاضمه، خستگی، سرگیجه، درد شکم، افزایش لیپاز، درد بالای شکم، تب و گاستروانتریت. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Biocon Pharma Inc. به شماره 1-866-924-626 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لیراگلوتاید از نظر ایمنی در 5 کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 3384 بیمار بالغ دارای اضافه وزن یا چاق بود که تحت درمان با لیراگلوتاید برای یک دوره درمانی تا 56 هفته (3 کارآزمایی)، 52 هفته (1 کارآزمایی) و 32 هفته (1 کارآزمایی) و یک کارآزمایی با 56 هفته 56 هفته در 112 بیمار مسن و سالخورده با لیراگلوتاید درمان شدند. مطالعات بالینی (14.1، 14.2)]. همه بیماران داروی مورد مطالعه را علاوه بر رژیم غذایی کم کالری و افزایش مشاوره فعالیت بدنی دریافت کردند. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، بیماران لیراگلوتاید را به‌مدت میانگین 46 هفته (متوسط، 56 هفته) دریافت کردند. مشخصات پایه شامل میانگین سنی 47 سال، 71 درصد زن، 85 درصد سفیدپوست، 39 درصد مبتلا به فشار خون بالا، 15 درصد مبتلا به دیابت نوع 2، 34 درصد مبتلا به دیس لیپیدمی، 29 درصد با BMI بیش از 40 کیلوگرم بر متر مربع و 9 درصد مبتلا به بیماری قلبی عروقی بود. در یکی از کارآزمایی‌های 56 هفته‌ای، زیرمجموعه‌ای از بیماران (با اندازه‌گیری غیرطبیعی گلوکز به‌صورت تصادفی) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] برای یک دوره 160 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما ثبت‌نام شدند و به‌جای آن یک پیگیری 12 هفته‌ای پس از درمان انجام شد. برای کسانی که در این دوره 160 هفته ای شرکت کردند، بیماران لیراگلوتاید را به مدت متوسط ​​110 هفته (متوسط، 159 هفته) دریافت کردند. برای همه کارآزمایی‌ها، دوز شروع شد و به صورت هفتگی افزایش یافت تا به دوز 3 میلی‌گرم رسید. در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان، 9.8 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و 4.3 درصد از بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، درمان را به دلیل عوارض جانبی زودرس قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد عبارت بودند از تهوع (به ترتیب 2.9% در مقابل 0.2% برای لیراگلوتاید و دارونما)، استفراغ (1.7% در مقابل کمتر از 0.1%) و اسهال (1.4% در مقابل 0%). عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 2% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لیراگلوتاید و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 3 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لیراگلوتاید و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی در > 2% از بیماران بزرگسال تحت درمان با لیراگلوتاید و بیشتر از دارونما دارونما رخ می دهد N=1941% Liraglutide N=3384% تهوع 13.8 39.3 اسهال 9.9 20.9 یبوست 39.491 8.5 یبوست 8.5 واکنش سایت 1 10.5 13.9 سردرد 12.6 13.6 هیپوگلیسمی در دیابت نوع 2 2 6.6 12.6 سوء هاضمه 2.7 9.6 خستگی 4.6 7.5 سرگیجه 5 6.9 درد شکم 3.1 افزایش لیزپاس 5. 2.2 5.3 درد فوقانی شکم 2.7 5.1 گاستروانتریت 3.2 4.7 بیماری رفلاکس معده به مری 1.7 4.7 اتساع شکم 3 4.5 نعوظ 0.2 4.5 عفونت مجاری ادراری 3.1 التهاب معده 2.1. 1.6 2.8 بی خوابی 1.7 2.4 خشکی دهان 1 2.3 استنی 0.8 2.1 اضطراب 1.6 2 1 شایع ترین واکنش ها که هرکدام توسط 1% تا 2.5% از بیماران تحت درمان با لیراگلوتید و به طور معمول گزارش شده است. نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما، شامل اریتم، خارش و بثورات در محل تزریق بود. 2 به عنوان گلوکز خون <54 میلی گرم در دسی لیتر با یا بدون علائم هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که انسولین همزمان مصرف نمی کنند، تعریف می شود (مطالعه 2، لیراگلوتید N=423، دارونما N=212). برای اطلاعات بیشتر در مورد هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بدون آن به متن زیر مراجعه کنید. T2DM = دیابت نوع 2. جدول 3. عوارض جانبی در > 3 درصد از بیماران اطفال تحت درمان با لیراگلوتاید و بیشتر از دارونما در یک کارآزمایی بالینی 56 هفته ای رخ می دهد. 4 15.2 گاستروانتریت 4.8 12.8 سرگیجه 3.2 10.4 پیرکسی 7.1 8 ناراحتی شکمی 0.8 4.8 یبوست 2.4 4.8 دیس لیپیدمی 3.2 4.8 خستگی 3.2 4.8 Cough 3.2 4 افسردگی 2.4 4 سوء هاضمه 2.4 4 درد در اندام 2.4 4 درد محل تزریق 3.2 3.2 نفخ شکم 0 3.2 افزایش کراتین کیناز خون 2.4 3.2 افزایش لیپاز 0.8 10 3.2 گلوئینز خونی افزایش می یابد. <70 میلی گرم در دسی لیتر با علائم هیپوگلیسمی. بیماران اطفال دیابت نوع 2 نداشتند. برای اطلاعات بیشتر درباره هیپوگلیسمی به متن زیر مراجعه کنید. هیپوگلیسمی بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 و اضافه وزن (وزن اضافی) یا چاقی، هیپوگلیسمی شدید (که نیاز به کمک شخص دیگری تعریف می شود) در 3 (0.7٪) از 422 بیمار تحت درمان با لیراگلوتید (همه یک داروی سولفونیل 21 دریافت کرده بودند) رخ داد. بیماران در این کارآزمایی، در بین بیمارانی که سولفونیل اوره مصرف می‌کردند، هیپوگلیسمی به‌عنوان گلوکز پلاسما کمتر از 54 میلی‌گرم در دسی‌لیتر با یا بدون علائم در 31 (28.2%) از 110 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید و 7 (12.7%) از 55 بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. دوزهای سولفونیل اوره در ابتدای کارآزمایی در هر پروتکل 50 درصد کاهش یافت. در بین بیمارانی که سولفونیل اوره مصرف نمی کردند، گلوکز خون کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر با یا بدون علائم در 22 (7.1٪) از 312 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید و 7 (4.5٪) از 157 بیمار تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در یک کارآزمایی بالینی لیراگلوتاید در بیماران بزرگسال مبتلا به اضافه وزن (وزن اضافی) یا چاقی مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان با انسولین پایه و لیراگلوتاید در ترکیب با رژیم غذایی کم کالری و افزایش فعالیت بدنی و تا 2 داروی خوراکی ضد دیابت قرار گرفتند، هیپوگلیسمی شدید توسط 3 (1.5٪) از 195 راگلوتید (195%) هیپوگلیسمی شدید گزارش شد. تحت درمان با دارونما بیماران هیچ تفاوت معنی داری در هیپوگلیسمی، تعریف شده به عنوان گلوکز خون کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر با یا بدون علائم، بین گروه ها گزارش نشد. بیماران بزرگسال بدون دیابت نوع 2 در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید در بیماران بزرگسال بدون دیابت نوع 2، هیچ ثبت یا گزارش سیستماتیک هیپوگلیسمی وجود نداشت. به بیماران اندازه‌گیری قند خون یا یادداشت‌های هیپوگلیسمی داده نشد. اپیزودهای علامت دار هیپوگلیسمی تایید نشده خود به خود توسط 46 (1.6%) از 2962 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید و 19 (1.1%) از 1729 بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شده است. مقادیر گلوکز پلاسما ناشتا در بازدیدهای معمول کلینیک کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر، صرف نظر از علائم هیپوگلیسمی، در 2 بیمار (0.1٪) تحت درمان با لیراگلوتاید و 1 (0.1٪) بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. بیماران اطفال بدون دیابت نوع 2 در یک کارآزمایی بالینی 56 هفته ای کنترل شده با دارونما بر روی بیماران اطفال بدون دیابت نوع 2 که در آن اندازه گیری قند خون ارائه شد، 19 (15.2٪) از بیماران تحت درمان با لیراگلوتید دچار هیپوگلیسمی با گلوکز خون کمتر از 70 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (در مقایسه با 4٪) از محلول خون شدند. چهار (4) رویداد هیپوگلیسمی تعریف شده به عنوان گلوکز پلاسما کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر در 2 (1.6٪) از 125 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید و 1 رویداد در 1 (0.8٪) از 126 بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. در گروه درمان با لیراگلوتاید، هیچ اپیزود شدید هیپوگلیسمی، تعریف شده به عنوان نیاز به کمک شخص دیگری برای تجویز فعال کربوهیدرات، گلوکاگون، یا سایر اقدامات احیاگر، رخ نداد. پانکراتیت حاد در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید در بزرگسالان، پانکراتیت حاد با قضاوت در 9 (0.3%) از 3291 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید و 2 (0.1%) از 1843 بیمار تحت درمان با دارونما تأیید شد. علاوه بر این، 2 مورد پانکراتیت حاد در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید وجود داشت که پیش از موعد از این کارآزمایی‌های بالینی کناره‌گیری کردند که 74 و 124 روز پس از آخرین دوز رخ داد. 2 مورد دیگر در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، 1 مورد در طول دوره پیگیری خارج از درمان در طی 2 هفته پس از قطع لیراگلوتاید، و 1 مورد در بیماری که درمان را تکمیل کرده و به مدت 106 روز از درمان خارج شده بود، رخ داد. در یک کارآزمایی بالینی کودکان لیراگلوتاید، پانکراتیت به طور مستقل مورد قضاوت قرار نگرفت. پانکراتیت در 1 بیمار (8/0%) تحت درمان با لیراگلوتاید گزارش شد و منجر به قطع درمان شد. عوارض جانبی دستگاه گوارش در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان، تقریباً 68 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و 39 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، اختلالات گوارشی را گزارش کردند. شایع ترین گزارش شده تهوع بود (به ترتیب 39% و 14% از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و دارونما). عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیماران دریافت کننده لیراگلوتاید (4.8٪) بیشتر از دارونما (1.4٪) گزارش شد. گزارش هایی از عوارض جانبی گوارشی، مانند تهوع، استفراغ و اسهال، همراه با کاهش حجم و نارسایی کلیوی گزارش شده است. اکثر دوره های حوادث گوارشی خفیف یا متوسط ​​بودند و منجر به قطع درمان نشدند (6.2٪ با لیراگلوتاید در مقابل 0.8٪ با دارونما که درمان قطع شده در نتیجه واکنش های جانبی گوارشی بود). درصد بیمارانی که تهوع را گزارش کردند با ادامه درمان کاهش یافت. سایر عوارض جانبی رایج که در بین بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید با شیوع بالاتری رخ داده است شامل اسهال، یبوست، استفراغ، سوء هاضمه، درد شکمی، خشکی دهان، گاستریت، بیماری ریفلاکس معده به مری، نفخ، نعوظ و اتساع شکم است. گزارش هایی از عوارض جانبی گوارشی، مانند تهوع، استفراغ و اسهال، همراه با کاهش حجم و نارسایی کلیوی گزارش شده است. در یک کارآزمایی بالینی کودکان، 8 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در مقابل هیچ بیمارانی که دارونما دریافت نکرده بودند، درمان را به دلیل عوارض جانبی گوارشی قطع کردند. بیشتر عوارض جانبی که منجر به قطع شد به دلیل استفراغ و تهوع بود (به ترتیب 4.8% و 3.2% از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید). ایمنی قلبی عروقی ایمنی قلبی عروقی (LEADER، NCT01179048) در 9340 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی به طور تصادفی به صورت تصادفی به لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم یا دارونما علاوه بر درمان های استاندارد مراقبتی برای دیابت نوع 2 برای مدت 3.5 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. نقطه پایانی اولیه زمان از تصادفی‌سازی تا اولین وقوع یک رویداد نامطلوب قلبی عروقی (MACE) بود که به‌عنوان: مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد غیر کشنده یا سکته مغزی غیرکشنده تعریف می‌شود. خطر افزایش MACE با لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم مشاهده نشد. تعداد کل نقاط پایانی جزء اصلی MACE 1302 [608 (13.0٪) با لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم و 694 (14.9٪) با دارونما] بود. لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم (ویکتوزا) در درمان دیابت نوع 2 در بزرگسالان استفاده می شود. اثر لیراگلوتاید در دوزهای کمتر از 3 میلی گرم در روز برای کاهش وزن ثابت نشده است. استنی، خستگی، ضعف، دیسگوزی و سرگیجه رویدادهای آستنی، خستگی، بی حالی، دیسگوزی و سرگیجه عمدتاً در 12 هفته اول درمان با لیراگلوتاید گزارش شده و اغلب همراه با حوادث گوارشی مانند تهوع، استفراغ و اسهال گزارش شده است. ایمنی زایی تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، بروز آنتی بادی های لیراگلوتید را نمی توان به طور مستقیم با بروز آنتی بادی های سایر محصولات مقایسه کرد. بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید ممکن است آنتی بادی های ضد لیراگلوتید ایجاد کنند. آنتی بادی های ضد لیراگلوتاید در 42 (2.8٪) از 1505 بیمار بزرگسال تحت درمان با لیراگلوتاید با ارزیابی پس از شروع تشخیص داده شد. آنتی‌بادی‌هایی که اثر خنثی‌کننده‌ای روی لیراگلوتید در یک روش آزمایشگاهی داشتند، در 18 (1.2٪) از 1505 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید رخ داد. وجود آنتی بادی ها ممکن است با بروز بیشتر واکنش های محل تزریق و گزارش پایین بودن گلوکز خون همراه باشد. در کارآزمایی‌های بالینی، این رویدادها معمولاً به‌عنوان خفیف طبقه‌بندی می‌شدند و در حالی که بیماران به درمان ادامه می‌دادند برطرف می‌شدند. در یک کارآزمایی بالینی کودکان، آنتی بادی های ضد لیراگلوتید در 14 (12٪) از 117 بیمار تحت درمان با لیراگلوتید با ارزیابی پس از شروع تشخیص داده شد. 5 (4.3٪) دارای آنتی بادی های پایدار بودند که با بیش از 2 بازدید آنتی بادی با حداقل 16 هفته از همدیگر تعریف شد. دو بیمار (1.7٪) در طول دوره پیگیری مثبت باقی ماندند. 1 (0.9٪) آنتی بادی واکنش متقاطع به بومی GLP-1 بود. هیچ بیماری آنتی بادی خنثی کننده نداشت. واکنش های آلرژیک کهیر در 0.7 درصد از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و 0.5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در آزمایشات بالینی واکنش های آنافیلاکتیک، آسم، بیش واکنشی برونش، برونکواسپاسم، تورم اوروفارنکس، تورم صورت، آنژیوادم، ادم حلق، واکنش های حساسیت مفرط نوع IV گزارش شده است. مواردی از واکنش های آنافیلاکتیک با علائم اضافی مانند افت فشار خون، تپش قلب، تنگی نفس و ادم با استفاده از لیراگلوتاید در بازار گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتیک ممکن است به طور بالقوه تهدید کننده زندگی باشد. سرطان پستان در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید در بزرگسالان، سرطان سینه تایید شده توسط قضاوت در 17 (0.7%) از 2379 زن تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با 3 (0.2%) از 1300 زن تحت درمان با دارونما، از جمله سرطان مهاجم (13 زن با لیراگلوتاید و 2 زن تحت درمان با liraglutide و 2 زن تحت درمان با liraglutide و 2 زن تحت درمان با liraglutide و 2 incare-ductualracin) گزارش شد. 1 زن تحت درمان با دارونما). اکثر سرطان ها دارای گیرنده استروژن و پروژسترون مثبت بودند. موارد بسیار کمی برای تعیین اینکه آیا این موارد مربوط به لیراگلوتاید هستند وجود داشت. علاوه بر این، اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا لیراگلوتاید بر نئوپلازی قبلی پستان تأثیر دارد یا خیر وجود ندارد. سرطان پاپیلاری تیروئید در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید در بزرگسالان، کارسینوم پاپیلاری تیروئید که با قضاوت تأیید شد، در 8 (0.2%) از 3291 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید گزارش شد، در حالی که هیچ موردی در 1843 بیمار تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. چهار مورد از این کارسینوم‌های پاپیلاری تیروئید کمتر از 1 سانتی‌متر قطر داشتند و 4 مورد در نمونه‌های پاتولوژی جراحی پس از برداشتن تیروئید بر اساس یافته‌های شناسایی‌شده قبل از درمان تشخیص داده شدند. نئوپلاسم‌های کولورکتال در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید در بزرگسالان، نئوپلاسم‌های خوش‌خیم کولورکتال (بیشتر آدنوم‌های کولون) که با قضاوت تأیید شد در 20 (0.6%) از 3291 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با 7 (0.4%) از 1843 بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. شش مورد نئوپلاسم های بدخیم کولورکتال در 5 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید (0.2٪، بیشتر آدنوکارسینوم) و 1 مورد در یک بیمار تحت درمان با دارونما (0.1٪، تومور نورواندوکرین رکتوم) گزارش شد. اختلالات هدایت قلبی در کارآزمایی های بالینی لیراگلوتاید در بزرگسالان، 11 (0.3%) از 3384 بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با هیچ یک از 1941 بیمار تحت درمان با دارونما، اختلال هدایت قلبی نداشتند که به عنوان بلوک دهلیزی-بطنی درجه یک، بلوک شاخه راست یا بلوک شاخه چپ گزارش شده است. افت فشار خون واکنش های جانبی مربوط به افت فشار خون (افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک، فروپاشی گردش خون و کاهش فشار خون) با لیراگلوتاید (1.1٪) در مقایسه با دارونما (0.5٪) در کارآزمایی های بالینی لیراگلوتید در بزرگسالان بیشتر گزارش شد. کاهش فشار خون سیستولیک به کمتر از 80 میلی‌متر جیوه در 4 بیمار (1/0 درصد) تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار نگرفته بودند، مشاهده شد. یکی از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید افت فشار خون همراه با عوارض جانبی گوارشی و نارسایی کلیوی داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی آنزیم های کبدی افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیشتر یا مساوی 10 برابر حد بالای نرمال در 5 بیمار (15/0%) تحت درمان با لیراگلوتاید (دو نفر از آنها ALT بیشتر از 20 و 40 برابر حد بالای حد طبیعی 1bo-raglutide داشتند) مشاهده شد. آزمایشات بالینی از آنجایی که ارزیابی بالینی برای حذف علل جایگزین افزایش ALT و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در بیشتر موارد انجام نشد، ارتباط با لیراگلوتید نامشخص است. برخی افزایش در ALT و AST با سایر عوامل مخدوش کننده (مانند سنگ کیسه صفرا) همراه بود. کلسی تونین سرم کلسی تونین، یک نشانگر بیولوژیکی MTC، در طول برنامه توسعه بالینی اندازه گیری شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در کارآزمایی‌های بالینی در مقایسه با دارونما، مقادیر کلسیتونین بالایی در طول درمان داشتند. نسبت بیماران مبتلا به کلسی تونین بیشتر یا مساوی 2 برابر حد بالای طبیعی در پایان کارآزمایی در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید 1.2 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.6 درصد بود. مقادیر کلسی تونین بیشتر از 20 نانوگرم در لیتر در پایان کارآزمایی در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در میان بیمارانی که کلسی تونین سرم قبل از درمان کمتر از 20 نانوگرم در لیتر داشتند، هیچ کدام در پایان کارآزمایی افزایش کلسی تونین به بیش از 50 نانوگرم در لیتر نداشتند. لیپاز و آمیلاز سرم لیپاز و آمیلاز سرم به طور معمول در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید اندازه‌گیری شدند. در میان بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، 2.1٪ در هر زمان در طول درمان دارای مقدار لیپاز بیش از یا برابر با 3 برابر حد بالای نرمال در مقایسه با 1.0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما بودند. 0.1٪ از بیماران تحت درمان با لیراگلوتید، مقدار آمیلاز در هر زمان در کارآزمایی بیشتر یا برابر با 3 برابر حد بالای طبیعی در مقابل 0.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما داشتند. اهمیت بالینی افزایش لیپاز یا آمیلاز با لیراگلوتید در غیاب سایر علائم و نشانه های پانکراتیت ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید لیراگلوتاید، ماده فعال تزریقی لیراگلوتاید، گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پانکراتیت حاد دستگاه گوارش؛ پانکراتیت هموراژیک و نکروزان که گاهی منجر به مرگ می شود. ایلئوس، انسداد روده، یبوست شدید شامل نهفتگی مدفوع، تهوع، استفراغ و اسهال منجر به کم آبی هیپربیلی روبینمی کبدی صفراوی، افزایش آنزیم های کبدی، کلستاز و هپاتیت حساسیت مفرط بثورات، خارش، آنژیوادم مدفوع مدفوع و واکنش های سرطانی تیروئیدی آنافیلاکسی. سردرد ریوی آسپیراسیون ریوی دارد در بیمارانی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 دریافت می‌کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند، رخ داده است. آسیب حاد کلیه، گاهی اوقات نیاز به همودیالیز دارد. افزایش کراتینین سرم اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز واکنش های آلرژیک: بثورات و خارش سیستم ایمنی آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکتیک پوست و بافت زیر جلدی آمیلوئیدوز جلدی، آلوپسی

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، تزریق لیراگلوتاید را قطع کنید. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. لیراگلوتاید فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. علاوه بر این، کاهش وزن هیچ فایده ای برای یک بیمار باردار ندارد و ممکن است به جنین آسیب برساند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، بیمار باردار را در مورد خطر جنین آگاه کنید و تزریق لیراگلوتاید را قطع کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی افزایش پیامدهای نامطلوب رشد جنینی را از قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری مشخص کرد. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتاید با مرگ‌های زودرس جنینی و عدم تعادل در برخی از ناهنجاری‌های جنینی در موش‌های باردار همراه بود که لیراگلوتاید را در طول اندام‌زایی در دوزهایی که نزدیک به قرار گرفتن در معرض بالینی در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 3 میلی‌گرم در روز بود، تجویز کردند. در خرگوش‌های باردار که لیراگلوتاید در طول اندام‌زایی تجویز کردند، کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری‌های اصلی جنین در مواجهه‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD مشاهده شد (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله آنهایی که از قبل اضافه وزن یا چاقی دارند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در طول بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. داده‌های حیوانی لیراگلوتاید در موش‌ها در مواجهه‌های سیستمیک 0.8 برابر یا بالاتر در انسان‌های چاق که ناشی از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 3 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح پلاسما تحت مقایسه منحنی زمان-غلظت (AUC) است، تراتوژن است. نشان داده شده است که لیراگلوتاید باعث کاهش رشد و افزایش کل ناهنجاری‌های اصلی در خرگوش‌ها در مواجهه‌های سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض در انسان‌های چاق در MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما می‌شود. موش‌های ماده که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید را از 2 هفته قبل از جفت‌گیری تا روز 17 حاملگی دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک را 0.8، 3 و 11 برابر در انسان‌های چاق در مقایسه با MRHDAUC بر اساس پلاسما برآورد کردند. تعداد مرگ و میرهای زودرس جنینی در گروه mg/kg/day 1 کمی افزایش یافت. ناهنجاری ها و تغییرات در کلیه ها و رگ های خونی جنین، استخوان سازی نامنظم جمجمه و وضعیت استخوانی شدن کامل تر در تمام دوزها رخ داد. کبد لکه‌دار و دنده‌های با حداقل پیچ خوردگی در بالاترین دوز رخ داد. بروز ناهنجاری‌های جنینی در گروه‌های تحت درمان با لیراگلوتاید بیش از کنترل‌های هم‌زمان و تاریخی عبارت بود از اوروفارنکس بدشکل و/یا باریک شدن دهانه به حنجره با دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و فتق ناف با دوز 0.1 و 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز. خرگوش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی 0.01، 0.025 و 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید از روز 6 حاملگی تا 18 روز را شامل می‌شدند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض در انسان‌های چاق را در MRHD 3 میلی‌گرم در روز بر اساس مقایسه با دوزهای پلاسمایی، AUC برآورد کردند. لیراگلوتاید وزن جنین را کاهش داد و به طور وابسته به دوز، بروز کل ناهنجاری های اصلی جنین را در تمام دوزها افزایش داد. میزان بروز ناهنجاری‌ها از کنترل‌های همزمان و تاریخی در 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (کلیه‌ها، کتف)، بیشتر یا مساوی 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (چشم، اندام جلویی)، 0.025 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (مغز، دم و مهره‌های خاجی، رگ‌های خونی بزرگ‌تر یا 50، بزرگ‌تر از رگ‌های خونی بزرگ‌تر یا 5 قلب) بیشتر بود. mg/kg/day (استرنوم) و 0.05 mg/kg/day (استخوان های جداری، رگ های خونی اصلی). استخوان بندی نامنظم و/یا ناهنجاری های اسکلتی در جمجمه و فک، مهره ها و دنده ها، جناغ سینه، لگن، دم و کتف رخ داده است. و تغییرات اسکلتی جزئی وابسته به دوز مشاهده شد. ناهنجاری های احشایی در رگ های خونی، ریه، کبد و مری رخ داده است. کیسه صفرا دولوبی یا دوشاخه در همه گروه‌های درمانی دیده شد، اما در گروه کنترل مشاهده نشد. در موش‌های ماده باردار که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید از روز ششم بارداری تا قطع شیردهی یا پایان شیردهی در روز 24 شیردهی دریافت کردند، مواجهه‌های سیستمیک تخمین زده شده 0.8-، 3- و 11 برابر قرار گرفتن در معرض Mg/day plasma بر اساس قرار گرفتن در معرض 3 میلی‌گرم پلاسمای انسانی در inHD بود. مقایسه AUC تاخیر جزئی در زایمان در اکثر موش‌های تحت درمان مشاهده شد. میانگین وزن بدن گروه موش‌های نوزاد از سدهای تحت درمان با لیراگلوتاید کمتر از موش‌های نوزادی از گروه کنترل بود. دلمه های خونی و رفتار آشفته در موش های صحرایی نر که از سدهایی تحت درمان با لیراگلوتاید 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بودند رخ داد. میانگین وزن بدن گروه از تولد تا روز 14 پس از زایمان در موش‌های نسل F 2 که از موش‌های تحت درمان با لیراگلوتاید به وجود آمده بودند در مقایسه با موش‌های نسل F 2 از گروه شاهد کاهش یافت، اما تفاوت‌ها برای هیچ گروهی از نظر آماری معنی‌دار نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود لیراگلوتید در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. لیراگلوتاید در شیر موش های شیرده وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به لیراگلوتاید و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از لیراگلوتید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در موش‌های شیرده، لیراگلوتاید بدون تغییر در غلظت‌های تقریباً 50 درصد غلظت پلاسمایی مادر در شیر وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لیراگلوتاید به عنوان مکمل یک رژیم غذایی کم کالری و افزایش فعالیت بدنی برای مدیریت مزمن وزن در کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن بدن بالای 60 کیلوگرم و BMI اولیه مربوط به 30 کیلوگرم بر متر مربع یا بیشتر برای بزرگسالان (چاق) با قطع بین المللی ثابت شده است. استفاده از لیراگلوتاید برای این اندیکاسیون توسط یک کارآزمایی بالینی 56 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 251 بیمار کودک 12 تا 17 ساله، یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران اطفال، و مطالعات در بزرگسالان مبتلا به چاقی [نگاه کنید به Clinical Pharmacology (12.3]. در کارآزمایی بالینی کودکان، یک مورد مرگ به دلیل خودکشی در یک بیمار تحت درمان با لیراگلوتاید وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. یک بیمار تحت درمان با لیراگلوتید یک رویداد پانکراتیت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اپیزودهای بیشتری از هیپوگلیسمی تایید شده با پایش خود قند خون در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید در مقایسه با دارونما اتفاق افتاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. و میانگین افزایش ضربان قلب در حالت استراحت بین 3 تا 7 ضربان در دقیقه از سطح پایه در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی لیراگلوتاید در بیماران کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی لیراگلوتاید، 232 (6.9%) از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید 65 سال و بالاتر بودند و 17 (0.5%) از بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید 75 سال و بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی تجربه محدودی در مورد لیراگلوتاید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، از جمله بیماری کلیوی در مرحله نهایی وجود دارد.

8.7 نارسایی کبدی تجربه محدودی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید وجود دارد. بنابراین، لیراگلوتاید باید با احتیاط در این جمعیت بیمار استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. لیراگلوتاید فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. علاوه بر این، کاهش وزن هیچ فایده ای برای یک بیمار باردار ندارد و ممکن است به جنین آسیب برساند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، بیمار باردار را در مورد خطر جنین آگاه کنید و تزریق لیراگلوتاید را قطع کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل حیوانی افزایش پیامدهای نامطلوب رشد جنینی را از قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری مشخص کرد. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتاید با مرگ‌های زودرس جنینی و عدم تعادل در برخی از ناهنجاری‌های جنینی در موش‌های باردار همراه بود که لیراگلوتاید را در طول اندام‌زایی در دوزهایی که نزدیک به قرار گرفتن در معرض بالینی در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 3 میلی‌گرم در روز بود، تجویز کردند. در خرگوش‌های باردار که لیراگلوتاید در طول اندام‌زایی تجویز کردند، کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری‌های اصلی جنین در مواجهه‌های کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD مشاهده شد (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله آنهایی که از قبل اضافه وزن یا چاقی دارند، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در طول بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. داده‌های حیوانی لیراگلوتاید در موش‌ها در مواجهه‌های سیستمیک 0.8 برابر یا بالاتر در انسان‌های چاق که ناشی از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 3 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح پلاسما تحت مقایسه منحنی زمان-غلظت (AUC) است، تراتوژن است. نشان داده شده است که لیراگلوتاید باعث کاهش رشد و افزایش کل ناهنجاری‌های اصلی در خرگوش‌ها در مواجهه‌های سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض در انسان‌های چاق در MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما می‌شود. موش‌های ماده که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید را از 2 هفته قبل از جفت‌گیری تا روز 17 حاملگی دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک را 0.8، 3 و 11 برابر در انسان‌های چاق در مقایسه با MRHDAUC بر اساس پلاسما برآورد کردند. تعداد مرگ و میرهای زودرس جنینی در گروه mg/kg/day 1 کمی افزایش یافت. ناهنجاری ها و تغییرات در کلیه ها و رگ های خونی جنین، استخوان سازی نامنظم جمجمه و وضعیت استخوانی شدن کامل تر در تمام دوزها رخ داد. کبد لکه‌دار و دنده‌های با حداقل پیچ خوردگی در بالاترین دوز رخ داد. بروز ناهنجاری‌های جنینی در گروه‌های تحت درمان با لیراگلوتاید بیش از کنترل‌های هم‌زمان و تاریخی عبارت بود از اوروفارنکس بدشکل و/یا باریک شدن دهانه به حنجره با دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و فتق ناف با دوز 0.1 و 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز. خرگوش‌های باردار که دوزهای زیر جلدی 0.01، 0.025 و 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید از روز 6 حاملگی تا 18 روز را شامل می‌شدند، قرار گرفتن در معرض سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض در انسان‌های چاق را در MRHD 3 میلی‌گرم در روز بر اساس مقایسه با دوزهای پلاسمایی، AUC برآورد کردند. لیراگلوتاید وزن جنین را کاهش داد و به طور وابسته به دوز، بروز کل ناهنجاری های اصلی جنین را در تمام دوزها افزایش داد. میزان بروز ناهنجاری‌ها از کنترل‌های همزمان و تاریخی در 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (کلیه‌ها، کتف)، بیشتر یا مساوی 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (چشم، اندام جلویی)، 0.025 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (مغز، دم و مهره‌های خاجی، رگ‌های خونی بزرگ‌تر یا 50، بزرگ‌تر از رگ‌های خونی بزرگ‌تر یا 5 قلب) بیشتر بود. mg/kg/day (استرنوم) و 0.05 mg/kg/day (استخوان های جداری، رگ های خونی اصلی). استخوان بندی نامنظم و/یا ناهنجاری های اسکلتی در جمجمه و فک، مهره ها و دنده ها، جناغ سینه، لگن، دم و کتف رخ داده است. و تغییرات اسکلتی جزئی وابسته به دوز مشاهده شد. ناهنجاری های احشایی در رگ های خونی، ریه، کبد و مری رخ داده است. کیسه صفرا دولوبی یا دوشاخه در همه گروه‌های درمانی دیده شد، اما در گروه کنترل مشاهده نشد. در موش‌های ماده باردار که دوزهای زیر جلدی 0.1، 0.25 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم لیراگلوتاید از روز ششم بارداری تا قطع شیردهی یا پایان شیردهی در روز 24 شیردهی دریافت کردند، مواجهه‌های سیستمیک تخمین زده شده 0.8-، 3- و 11 برابر قرار گرفتن در معرض Mg/day plasma بر اساس قرار گرفتن در معرض 3 میلی‌گرم پلاسمای انسانی در inHD بود. مقایسه AUC تاخیر جزئی در زایمان در اکثر موش‌های تحت درمان مشاهده شد. میانگین وزن بدن گروه موش‌های نوزاد از سدهای تحت درمان با لیراگلوتاید کمتر از موش‌های نوزادی از گروه کنترل بود. دلمه های خونی و رفتار آشفته در موش های صحرایی نر که از سدهایی تحت درمان با لیراگلوتاید 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بودند رخ داد. میانگین وزن بدن گروه از تولد تا روز 14 پس از زایمان در موش‌های نسل F 2 که از موش‌های تحت درمان با لیراگلوتاید به وجود آمده بودند در مقایسه با موش‌های نسل F 2 از گروه شاهد کاهش یافت، اما تفاوت‌ها برای هیچ گروهی از نظر آماری معنی‌دار نشد.

12.1 مکانیسم اثر لیراگلوتاید یک آگونیست گیرنده GLP-1 انسانی آسیله شده با 97% توالی اسید آمینه همولوژی با GLP-1 درون زا انسانی است (7-37). مانند GLP-1 درون زا، لیراگلوتید به گیرنده GLP-1 متصل شده و آن را فعال می کند، گیرنده سطح سلولی که با فعال شدن آدنیلیل سیکلاز از طریق پروتئین G تحریک کننده، Gs، همراه است. GLP-1 درون زا نیمه عمری بین 1.5 تا 2 دقیقه دارد که علت آن تخریب آنزیم های درون زا در همه جا، دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) و اندوپپتیدازهای خنثی (NEP) است. برخلاف GLP-1 بومی، لیراگلوتاید در برابر تخریب متابولیک توسط هر دو پپتیداز پایدار است و نیمه عمر پلاسمایی آن 13 ساعت پس از تجویز زیر جلدی است. مشخصات فارماکوکینتیک لیراگلوتاید، که آن را برای تجویز یک بار در روز مناسب می‌سازد، نتیجه خود پیوندی است که جذب، اتصال به پروتئین پلاسما و پایداری در برابر تخریب متابولیک توسط DPP-4 و NEP را به تاخیر می‌اندازد. GLP-1 یک تنظیم کننده فیزیولوژیکی اشتها و دریافت کالری است و گیرنده GLP-1 در چندین ناحیه از مغز که در تنظیم اشتها نقش دارند وجود دارد. در مطالعات حیوانی، تجویز محیطی لیراگلوتاید منجر به وجود لیراگلوتاید در مناطق خاصی از مغز شد که اشتها را تنظیم می کند، از جمله هیپوتالاموس. اگرچه لیراگلوتاید نورون‌ها را در نواحی مغزی که اشتها را تنظیم می‌کنند، فعال می‌کند، مناطق خاصی از مغز که واسطه اثرات لیراگلوتاید بر اشتها هستند، در موش‌ها شناسایی نشد.

12.2 فارماکودینامیک لیراگلوتاید وزن بدن را از طریق کاهش دریافت کالری کاهش می دهد. لیراگلوتاید مصرف انرژی 24 ساعته را افزایش نمی دهد. مانند سایر آگونیست های گیرنده GLP-1، لیراگلوتید ترشح انسولین را تحریک می کند و ترشح گلوکاگون را به روشی وابسته به گلوکز کاهش می دهد. این اثرات می تواند منجر به کاهش گلوکز خون شود. لیراگلوتید تخلیه معده تخلیه معده را به تاخیر می اندازد. الکتروفیزیولوژی قلب (QTc) در داوطلبان سالم اثر لیراگلوتید بر رپلاریزاسیون قلب در یک مطالعه QTc مورد آزمایش قرار گرفت. لیراگلوتاید در غلظت‌های ثابت پس از دوزهای روزانه تا 1.8 میلی‌گرم باعث افزایش QTc نمی‌شود. حداکثر غلظت پلاسمایی لیراگلوتید (Cmax) در افراد دارای اضافه وزن و چاق تحت درمان با لیراگلوتاید 3 میلی گرم مشابه Cmax مشاهده شده در مطالعه QTc لیراگلوتید در داوطلبان سالم است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب - پس از تجویز زیر جلدی، حداکثر غلظت لیراگلوتاید 11 ساعت پس از مصرف به دست می آید. میانگین غلظت حالت پایدار لیراگلوتید (AUC τ/24) در افراد چاق (BMI 30-40 کیلوگرم بر متر مربع) پس از تجویز لیراگلوتاید به حدود 116 نانوگرم در میلی لیتر رسید. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید به طور متناسب در محدوده دوز 0.6 تا 3 میلی گرم افزایش یافت. ضریب تغییرات درون آزمودنی برای AUC لیراگلوتاید پس از تجویز تک دوز 11 درصد بود. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتاید در بین سه محل تزریق زیر جلدی (بالای بازو، شکم و ران) مشابه در نظر گرفته شد. فراهمی زیستی مطلق لیراگلوتاید پس از تجویز زیر جلدی تقریباً 55٪ است. توزیع - میانگین حجم ظاهری توزیع پس از تجویز زیر جلدی لیراگلوتاید 3 میلی گرم 20 تا 25 لیتر (برای فردی با وزن تقریباً 100 کیلوگرم) است. میانگین حجم توزیع پس از تجویز داخل وریدی لیراگلوتاید 0.07 L/kg است. لیراگلوتاید به طور گسترده به پروتئین پلاسما متصل می شود (بیش از 98٪). متابولیسم - در طی 24 ساعت اولیه پس از تجویز یک دوز [3H]-liraglutide به افراد سالم، جزء اصلی در پلاسما لیراگلوتید دست نخورده بود. لیراگلوتاید به طور درون زا به روشی مشابه پروتئین های بزرگ بدون اندام خاصی به عنوان مسیر اصلی حذف متابولیزه می شود. دفع - به دنبال یک دوز [3H]-liraglutide، لیراگلوتید دست نخورده در ادرار یا مدفوع تشخیص داده نشد. تنها بخش کوچکی از رادیواکتیویته تجویز شده به عنوان متابولیت های مرتبط با لیراگلوتید در ادرار یا مدفوع دفع شد (به ترتیب 6 و 5 درصد). اکثر رادیواکتیویته ادرار و مدفوع در طی 6 تا 8 روز اول دفع شد. میانگین کلیرانس ظاهری پس از تجویز زیر جلدی یک دوز لیراگلوتاید تقریباً 0.9 تا 1.4 L/h با نیمه عمر حذف تقریباً 13 ساعت است که لیراگلوتاید را برای تجویز یک بار در روز مناسب می کند. جمعیت‌های خاص سالمندان - سن هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لیراگلوتاید بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد مسن سالم (65 تا 83 سال) و تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های بیماران دارای اضافه وزن و چاق 18 تا 82 ساله نداشت [به مصرف در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8). جنسیت - بر اساس نتایج آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، زنان 24 درصد ترخیص کالا از گمرک لیراگلوتید تنظیم شده با وزن کمتری نسبت به مردان دارند. نژاد و قومیت - نژاد و قومیت بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی که شامل بیماران دارای اضافه وزن و چاق از گروه های قومیتی سفید، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی و اسپانیایی/غیر اسپانیایی بود، تأثیری بر فارماکوکینتیک لیراگلوتید نداشت. وزن بدن - وزن بدن به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک لیراگلوتید بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در بیماران با محدوده وزن بدن 60 تا 234 کیلوگرم تأثیر می گذارد. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید با افزایش وزن پایه بدن کاهش می یابد. کودکان - تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای لیراگلوتید با استفاده از داده های 134 بیمار کودک (12 تا 17 سال) مبتلا به چاقی انجام شد. مواجهه با لیراگلوتید در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان مبتلا به چاقی بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی - فارماکوکینتیک تک دوز لیراگلوتاید در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی بررسی شد. بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (کلیرانس کراتینین تخمینی 50-80 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز داشتند، در این کارآزمایی وارد شدند. در مقایسه با افراد سالم، AUC لیراگلوتید در نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و در مرحله نهایی بیماری کلیوی به ترتیب به ترتیب 35، 19، 29 و 30 درصد کمتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] . نارسایی کبدی - فارماکوکینتیک تک دوز لیراگلوتاید در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبدی بررسی شد. بیماران با نارسایی کبدی خفیف (امتیاز Child Pugh 5 تا 6) تا شدید (نمره Child Pugh بیشتر از 9) در کارآزمایی وارد شدند. در مقایسه با افراد سالم، AUC لیراگلوتید در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب به ترتیب 11، 14 و 42 درصد کمتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارو-دارو لیراگلوتاید پتانسیل کمی برای تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک مربوط به سیتوکروم P450 (CYP) و اتصال پروتئین پلاسما دارد. ارزیابی درون تنی تداخلات دارو-دارو مطالعات تداخل دارو-دارو در حالت پایدار با لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم در روز انجام شد. اثر بر سرعت تخلیه معده بین لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم و 3 میلی گرم (استامینوفن AUC 0-300 دقیقه) معادل بود. تجویز داروهای متقابل به گونه ای زمان بندی شده بود که C max لیراگلوتید (8-12 ساعت) با اوج جذب داروهای تجویز شده همزمان مطابقت داشته باشد. داروهای ضد بارداری خوراکی یک دوز واحد از یک محصول ترکیبی ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل تحت شرایط تغذیه و 7 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار تجویز شد. لیراگلوتاید اتینیل استرادیول و لوونورژسترول C max را به ترتیب 12% و 13% کاهش داد. هیچ اثری از لیراگلوتید بر قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) اتینیل استرادیول وجود نداشت. لیراگلوتاید AUC 0-∞ لوونورژسترل را 18 درصد افزایش داد. لیراگلوتاید T max را برای اتینیل استرادیول و لوونورژسترل 1.5 ساعت به تاخیر انداخت. دیگوکسین یک دوز واحد از دیگوکسین 1 میلی گرم 7 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار تجویز شد. تجویز همزمان با لیراگلوتید منجر به کاهش AUC دیگوکسین تا 16% شد. C max 31 درصد کاهش یافت. زمان میانه دیگوکسین تا حداکثر غلظت (T max) از 1 ساعت به 1.5 ساعت به تعویق افتاد. لیزینوپریل یک دوز منفرد از لیزینوپریل 20 میلی گرم 5 دقیقه پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار تجویز شد. مصرف همزمان با لیراگلوتید منجر به کاهش AUC لیزینوپریل به میزان 15% شد. C max 27 درصد کاهش یافت. میانگین Tmax لیزینوپریل از 6 ساعت به 8 ساعت با لیراگلوتاید به تعویق افتاد. آتورواستاتین لیراگلوتاید، قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) آتورواستاتین را پس از یک دوز واحد 40 میلی گرمی آتورواستاتین، 5 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار، تغییر نداد. آتورواستاتین C max 38٪ کاهش یافت و T max میانه از 1 ساعت به 3 ساعت با لیراگلوتاید به تعویق افتاد. استامینوفن لیراگلوتاید، قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) استامینوفن را پس از یک دوز واحد 1000 میلی گرمی استامینوفن، 8 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار، تغییر نداد. استامینوفن C max 31 درصد کاهش یافت و میانگین T max تا 15 دقیقه به تعویق افتاد. گریزئوفولوین لیراگلوتاید به دنبال مصرف همزمان یک دوز گریزئوفولوین 500 میلی گرم با لیراگلوتاید در حالت پایدار، مواجهه کلی (AUC) گریزئوفولوین را تغییر نداد. گریزئوفولوین C max 37 درصد افزایش یافت در حالی که میانگین T max تغییری نکرد. انسولین دتمیر هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین لیراگلوتاید و انسولین دتمیر در هنگام تزریق زیر جلدی جداگانه انسولین دتمیر 0.5 واحد در کیلوگرم (تک دوز) و لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم (حالت پایدار) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده نشد.

جذب - پس از تزریق زیر جلدی، حداکثر غلظت لیراگلوتاید 11 ساعت پس از مصرف به دست می آید. میانگین غلظت حالت پایدار لیراگلوتید (AUC τ/24) در افراد چاق (BMI 30-40 کیلوگرم بر متر مربع) پس از تجویز لیراگلوتاید به حدود 116 نانوگرم در میلی لیتر رسید. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید به طور متناسب در محدوده دوز 0.6 تا 3 میلی گرم افزایش یافت. ضریب تغییرات درون آزمودنی برای AUC لیراگلوتاید پس از تجویز تک دوز 11 درصد بود. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتاید در بین سه محل تزریق زیر جلدی (بالای بازو، شکم و ران) مشابه در نظر گرفته شد. فراهمی زیستی مطلق لیراگلوتاید پس از تجویز زیر جلدی تقریباً 55٪ است. توزیع - میانگین حجم ظاهری توزیع پس از تجویز زیر جلدی لیراگلوتاید 3 میلی گرم 20 تا 25 لیتر (برای فردی با وزن تقریباً 100 کیلوگرم) است. میانگین حجم توزیع پس از تجویز داخل وریدی لیراگلوتاید 0.07 L/kg است. لیراگلوتاید به طور گسترده به پروتئین پلاسما متصل می شود (بیش از 98٪). متابولیسم - در طی 24 ساعت اولیه پس از تجویز یک دوز [3H]-liraglutide به افراد سالم، جزء اصلی در پلاسما لیراگلوتید دست نخورده بود. لیراگلوتاید به طور درون زا به روشی مشابه پروتئین های بزرگ بدون اندام خاصی به عنوان مسیر اصلی حذف متابولیزه می شود. دفع - به دنبال یک دوز [3H]-liraglutide، لیراگلوتید دست نخورده در ادرار یا مدفوع تشخیص داده نشد. تنها بخش کوچکی از رادیواکتیویته تجویز شده به عنوان متابولیت های مرتبط با لیراگلوتید در ادرار یا مدفوع دفع شد (به ترتیب 6 و 5 درصد). اکثر رادیواکتیویته ادرار و مدفوع در طی 6 تا 8 روز اول دفع شد. میانگین کلیرانس ظاهری پس از تجویز زیر جلدی یک دوز لیراگلوتاید تقریباً 0.9 تا 1.4 L/h با نیمه عمر حذف تقریباً 13 ساعت است که لیراگلوتاید را برای تجویز یک بار در روز مناسب می کند. جمعیت‌های خاص سالمندان - سن هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لیراگلوتاید بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد مسن سالم (65 تا 83 سال) و تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده‌های بیماران دارای اضافه وزن و چاق 18 تا 82 ساله نداشت [به مصرف در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8). جنسیت - بر اساس نتایج آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، زنان 24 درصد ترخیص کالا از گمرک لیراگلوتید تنظیم شده با وزن کمتری نسبت به مردان دارند. نژاد و قومیت - نژاد و قومیت بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی که شامل بیماران دارای اضافه وزن و چاق از گروه های قومیتی سفید، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، آسیایی و اسپانیایی/غیر اسپانیایی بود، تأثیری بر فارماکوکینتیک لیراگلوتید نداشت. وزن بدن - وزن بدن به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک لیراگلوتید بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در بیماران با محدوده وزن بدن 60 تا 234 کیلوگرم تأثیر می گذارد. قرار گرفتن در معرض لیراگلوتید با افزایش وزن پایه بدن کاهش می یابد. کودکان - تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای لیراگلوتید با استفاده از داده های 134 بیمار کودک (12 تا 17 سال) مبتلا به چاقی انجام شد. مواجهه با لیراگلوتید در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان مبتلا به چاقی بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی - فارماکوکینتیک تک دوز لیراگلوتاید در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی بررسی شد. بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (کلیرانس کراتینین تخمینی 50-80 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز داشتند، در این کارآزمایی وارد شدند. در مقایسه با افراد سالم، AUC لیراگلوتید در نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و در مرحله نهایی بیماری کلیوی به ترتیب به ترتیب 35، 19، 29 و 30 درصد کمتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] . نارسایی کبدی - فارماکوکینتیک تک دوز لیراگلوتاید در بیماران با درجات مختلف نارسایی کبدی بررسی شد. بیماران با نارسایی کبدی خفیف (امتیاز Child Pugh 5 تا 6) تا شدید (نمره Child Pugh بیشتر از 9) در کارآزمایی وارد شدند. در مقایسه با افراد سالم، AUC لیراگلوتید در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب به ترتیب 11، 14 و 42 درصد کمتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارو-دارو لیراگلوتاید پتانسیل کمی برای تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک مربوط به سیتوکروم P450 (CYP) و اتصال پروتئین پلاسما دارد. ارزیابی درون تنی تداخلات دارو-دارو مطالعات تداخل دارو-دارو در حالت پایدار با لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم در روز انجام شد. اثر بر سرعت تخلیه معده بین لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم و 3 میلی گرم (استامینوفن AUC 0-300 دقیقه) معادل بود. تجویز داروهای متقابل به گونه ای زمان بندی شده بود که C max لیراگلوتید (8-12 ساعت) با اوج جذب داروهای تجویز شده همزمان مطابقت داشته باشد. داروهای ضد بارداری خوراکی یک دوز واحد از یک محصول ترکیبی ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل تحت شرایط تغذیه و 7 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار تجویز شد. لیراگلوتاید اتینیل استرادیول و لوونورژسترول C max را به ترتیب 12% و 13% کاهش داد. هیچ اثری از لیراگلوتید بر قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) اتینیل استرادیول وجود نداشت. لیراگلوتاید AUC 0-∞ لوونورژسترل را 18 درصد افزایش داد. لیراگلوتاید T max را برای اتینیل استرادیول و لوونورژسترل 1.5 ساعت به تاخیر انداخت. دیگوکسین یک دوز واحد از دیگوکسین 1 میلی گرم 7 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار تجویز شد. تجویز همزمان با لیراگلوتید منجر به کاهش AUC دیگوکسین تا 16% شد. C max 31 درصد کاهش یافت. زمان میانه دیگوکسین تا حداکثر غلظت (T max) از 1 ساعت به 1.5 ساعت به تعویق افتاد. لیزینوپریل یک دوز منفرد از لیزینوپریل 20 میلی گرم 5 دقیقه پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار تجویز شد. مصرف همزمان با لیراگلوتید منجر به کاهش AUC لیزینوپریل به میزان 15% شد. C max 27 درصد کاهش یافت. میانگین Tmax لیزینوپریل از 6 ساعت به 8 ساعت با لیراگلوتاید به تعویق افتاد. آتورواستاتین لیراگلوتاید، قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) آتورواستاتین را پس از یک دوز واحد 40 میلی گرمی آتورواستاتین، 5 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار، تغییر نداد. آتورواستاتین C max 38٪ کاهش یافت و T max میانه از 1 ساعت به 3 ساعت با لیراگلوتاید به تعویق افتاد. استامینوفن لیراگلوتاید، قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) استامینوفن را پس از یک دوز واحد 1000 میلی گرمی استامینوفن، 8 ساعت پس از دوز لیراگلوتاید در حالت پایدار، تغییر نداد. استامینوفن C max 31 درصد کاهش یافت و میانگین T max تا 15 دقیقه به تعویق افتاد. گریزئوفولوین لیراگلوتاید به دنبال مصرف همزمان یک دوز گریزئوفولوین 500 میلی گرم با لیراگلوتاید در حالت پایدار، مواجهه کلی (AUC) گریزئوفولوین را تغییر نداد. گریزئوفولوین C max 37 درصد افزایش یافت در حالی که میانگین T max تغییری نکرد. انسولین دتمیر هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین لیراگلوتاید و انسولین دتمیر در هنگام تزریق زیر جلدی جداگانه انسولین دتمیر 0.5 واحد در کیلوگرم (تک دوز) و لیراگلوتاید 1.8 میلی گرم (حالت پایدار) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده نشد.