لوفکسیدین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر افت فشار خون، برادی کاردی و سنکوپ: ممکن است باعث کاهش فشار خون، کاهش نبض و سنکوپ شود. علائم حیاتی را قبل از مصرف کنترل کنید و به بیماران در مورد چگونگی به حداقل رساندن خطر این عوارض قلبی عروقی و مدیریت علائم در صورت بروز توصیه کنید. علائم مربوط به برادی کاردی و ارتوستاز را کنترل کنید. هنگام استفاده در بیماران سرپایی، مطمئن شوید که بیماران قادر به نظارت بر علائم و نشانه‌ها هستند. از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید عروق کرونر، انفارکتوس اخیر میوکارد، بیماری عروق مغزی، یا نارسایی مزمن کلیه و همچنین در بیماران مبتلا به برادی کاردی مشخص خودداری شود. (5.1)
• خطر طولانی شدن QT: قرص لوفکسیدین فاصله QT را طولانی می کند. از مصرف در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری شود. ECG را در بیماران مبتلا به ناهنجاری های الکترولیتی، نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، نارسایی کبدی یا کلیوی، یا در بیمارانی که سایر فرآورده های دارویی مصرف می کنند که منجر به طولانی شدن QT می شود، کنترل کنید. (5.2)
• افزایش خطر افسردگی CNS با مصرف همزمان داروهای مضعف CNS: قرص لوفکسیدین اثرات مضعف CNS بنزودیازپین ها را تقویت می کند و ممکن است اثرات مضعف CNS الکل، باربیتورات ها و سایر داروهای آرام بخش را تشدید کند. (5.3)
• افزایش خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی پس از قطع مصرف مواد افیونی: بیمارانی که قطع کامل مواد افیونی را انجام می دهند، در صورت از سرگیری مصرف مواد افیونی، در معرض خطر مصرف بیش از حد کشنده هستند. همراه با برنامه مدیریت جامع برای درمان اختلال مصرف مواد افیونی استفاده شود و بیماران و مراقبان را از افزایش خطر مصرف بیش از حد آگاه کند. (5.4)
• خطر علائم قطع: به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود، درمان را قطع نکنند. هنگام قطع درمان، دوز را به تدریج کاهش دهید. (5.5)

5.1 خطر هیپوتانسیون، برادی کاردی و سنکوپ قرص لوفکسیدین می تواند باعث کاهش فشار خون، کاهش نبض و سنکوپ شود [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. قبل از مصرف دارو علائم حیاتی را کنترل کنید. علائم مربوط به برادی کاردی و ارتوستاز را کنترل کنید. به بیمارانی که قرص لوفکسیدین در یک محیط سرپایی داده می‌شود، باید از نظر افت فشار خون، ارتوستاز، برادی کاردی و علائم مرتبط با آن، خود نظارت داشته باشند. اگر افت فشار خون و/یا برادی کاردی از نظر بالینی قابل توجه یا علامت دار رخ داد، دوز بعدی قرص لوفکسیدین باید کاهش یابد، به تأخیر بیفتد یا از آن صرفنظر شود. به بیماران اطلاع دهید که قرص لوفکسیدین ممکن است باعث افت فشار خون شود و بیمارانی که از حالت خوابیده به پشت به حالت عمودی حرکت می کنند ممکن است در معرض خطر افزایش فشار خون و اثرات ارتواستاتیک باشند. به بیماران آموزش دهید که هیدراته بمانند، در مورد چگونگی تشخیص علائم فشار خون پایین، و نحوه کاهش خطر عواقب جدی در صورت بروز افت فشار خون (مانند نشستن یا دراز کشیدن، با احتیاط از حالت نشسته یا دراز کشیدن بلند شوید). به بیماران سرپایی دستور دهید در صورت مشاهده علائم افت فشار خون یا برادی کاردی از مصرف قرص لوفکسیدین خودداری کنند و برای راهنمایی در مورد نحوه تنظیم دوز با پزشک خود تماس بگیرند. از مصرف قرص لوفکسیدین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید عروق کرونر، انفارکتوس اخیر میوکارد، بیماری عروق مغزی، نارسایی مزمن کلیه و در بیمارانی که برادی کاردی مشخص دارند، خودداری کنید. از مصرف قرص لوفکسیدین همراه با داروهایی که نبض یا فشار خون را کاهش می دهند خودداری کنید تا از خطر برادی کاردی بیش از حد و افت فشار خون جلوگیری کنید.

5.2 خطر طولانی شدن QT قرص لوفکسیدین فاصله QT را طولانی می کند. از مصرف قرص لوفکسیدین در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. ECG را در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، نارسایی کبدی، نارسایی کلیوی یا بیمارانی که از سایر محصولات دارویی که منجر به طولانی شدن QT می شوند (مانند متادون) مصرف می کنند، کنترل کنید. در بیماران مبتلا به ناهنجاری های الکترولیتی (مانند هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی)، ابتدا این ناهنجاری ها را اصلاح کنید و ECG را با شروع قرص لوفکسیدین کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) عوارض جانبی (6.1)، جمعیت های خاص (8.6) (8.7)، فارماکولوژی بالینی (1.2) مراجعه کنید.

5.3 افزایش خطر افسردگی سیستم عصبی مرکزی با مصرف همزمان داروهای مضعف CNS قرص لوفکسیدین اثرات افسردگی CNS بنزودیازپین ها را تشدید می کند و همچنین می توان انتظار داشت که اثرات افسردگی CNS الکل، باربیتورات ها و سایر داروهای آرام بخش را تشدید کند. به بیماران توصیه کنید که سایر داروهایی را که مصرف می کنند، از جمله الکل، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیمارانی که از قرص لوفکسیدین در شرایط سرپایی استفاده می کنند، توصیه کنید که تا زمانی که نحوه واکنش خود به قرص لوفکسیدین را یاد نگیرند، باید مراقب باشند یا از انجام فعالیت هایی مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند.

5.4 افزایش خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی پس از قطع مصرف تریاک قرص لوفکسیدین درمانی برای اختلال مصرف مواد افیونی نیست. بیمارانی که قطع مصرف مواد افیونی را کامل می کنند، احتمالاً تحمل کمتری نسبت به مواد افیونی دارند و در صورت از سرگیری مصرف مواد افیونی، در معرض خطر مصرف بیش از حد کشنده هستند. از قرص لوفکسیدین در بیماران مبتلا به اختلال مصرف مواد افیونی فقط همراه با یک برنامه مدیریت جامع برای درمان اختلال مصرف مواد افیونی استفاده کنید و بیماران و مراقبان را از این افزایش خطر مصرف بیش از حد آگاه کنید.

5.5 خطر علائم قطع مصرف قطع ناگهانی قرص لوفکسیدین می تواند باعث افزایش قابل توجه فشار خون شود. علائمی از جمله اسهال، بی خوابی، اضطراب، لرز، هیپرهیدروزیس و درد اندام ها نیز با قطع قرص لوفکسیدین مشاهده شده است. به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با پزشک خود، درمان را قطع نکنند. هنگام قطع درمان با قرص لوفکسیدین، به تدریج دوز را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. علائم مربوط به قطع را می توان با تجویز دوز قبلی قرص لوفکسیدین و کاهش بعدی آن کنترل کرد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• فشار خون پایین، برادی کاردی و سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افسردگی سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مصرف بیش از حد مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• علائم قطع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب ( بروز ≥ 10 درصد و به طور قابل توجهی بیشتر از دارونما) افت فشار خون ارتواستاتیک، برادی کاردی، افت فشار خون، سرگیجه، خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و خشکی دهان است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Lambda Therapeutics Research Ltd تماس بگیرید. در +1-855-642-2594 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان واکنش های جانبی دارویی دیگر مشاهده کرد. ایمنی لوفکسیدین توسط 3 کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، یک مطالعه برچسب باز، و مطالعات فارماکولوژی بالینی با تجویز همزمان متادون، بوپرنورفین یا نالترکسون تأیید شد. 3 کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 935 فرد وابسته به مواد افیونی کوتاه اثر را که تحت ترک ناگهانی مواد افیونی قرار گرفتند، ثبت نام کردند. بیماران قبل از هر دوز در یک محیط بستری تحت نظر قرار گرفتند. جدول 3 بروز عوارض جانبی را که در حداقل 10 درصد از افراد تحت درمان با لوفکسیدین رخ داده است و بروز آن در بیماران تحت درمان با لوفکسیدین بیشتر از بروز در افراد تحت درمان با دارونما بود را نشان می دهد در مطالعه ای که دو دوز لوفکسیدین و 8 میلی گرم در روز و 2 و 2 میلی گرم در روز و 2 میلی گرم در روز و 2 میلی گرم در روز را آزمایش کرد. نمایه ایمنی کلی در مجموعه داده ترکیبی مشابه بود. افت فشار خون ارتواستاتیک، برادی کاردی، افت فشار خون، سرگیجه، خواب آلودگی، آرامبخشی و خشکی دهان به طور قابل توجهی در افراد تحت درمان با قرص لوفکسیدین نسبت به افراد تحت درمان با دارونما شایع تر بود. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥10٪ از بیماران تحت درمان با قرص لوفکسیدین و بیشتر از دارونما واکنش نامطلوب قرص لوفکسیدین 2.16 میلی گرم 1 (%) N = 229 قرص لوفکسیدین 2.88 میلی گرم 1 (%) N=222 دارونما (1٪ Inshom54 N=15) فشار خون 29 42 5 برادی کاردی 24 32 5 فشار خون 30 30 1 سرگیجه 19 23 3 خواب آلودگی 11 13 5 آرامبخش 13 12 5 خشکی دهان 10 11 0 * دوز تعیین شده; میانگین دوز دریافتی روزانه 79 درصد از دوز تعیین شده به دلیل دوز نگهداشته شده برای علائم حیاتی خارج از محدوده بود. سایر عوارض جانبی قابل توجه مرتبط با استفاده از قرص لوفکسیدین که در کمتر از 10٪ بیماران در گروه قرص لوفکسیدین گزارش شده است عبارتند از:
• سنکوپ: 0.9٪، 1.4٪ و 0٪ برای قرص لوفکسیدین 2.16 میلی گرم در روز و 2.88 میلی گرم در روز و دارونما، به ترتیب.
• وزوز گوش: 0.9٪، 3.2٪ و 0٪ برای قرص لوفکسیدین 2.16 میلی گرم در روز و 2.88 میلی گرم در روز و دارونما، به ترتیب تغییرات فشار خون و عوارض جانبی پس از قطع قرص لوفکسیدین. قرص، و در روز دوم پس از قطع، به اوج خود رسید در جدول 4 نشان داده شده است. مقادیر فشار خون به مدت 3 روز پس از آخرین دوز یک دوره 5 روزه قرص لوفکسیدین 2.88 میلی گرم در روز ارزیابی شد. جدول 4: افزایش فشار خون پس از قطع درمان قطع ناگهانی قرص لوفکسیدین 2.88 میلی گرم (N = 134) دارونما (N = 129) N در معرض خطر n (%) N در معرض خطر n (%) فشار خون سیستولیک در روز 2 پس از قطع ≥ 140 میلی گرم جیوه از پایه ≥ 140 میلی متر جیوه و ≥ 70 میلی متر جیوه از پایه mmHg و ≥ 20 mmHg از پایه افزایش می یابد 58 23 (39.7) 58 5 (8.6) 37 6 (16.2) 37 0 افزایش فشار خون با اندازه مشابه و بروز در تعداد کمی از بیماران (N = 10) که قبل از قطع یک روز کاهش دوز 50٪ داشتند مشاهده شد. پس از قطع درمان، آزمودنی‌هایی که قرص لوفکسیدین مصرف می‌کردند، در مقایسه با افرادی که دارونما مصرف می‌کردند، بیشتر دچار اسهال، اضطراب بی‌خوابی، لرز، هیپرهیدروزیس و درد اندام‌ها شدند. یافته‌های عوارض جانبی مربوط به جنسیت، از هر 101 زن (4%)، 4 نفر در مقایسه با 3 نفر از 289 (1%) مردانی که قرص لوفکسیدین 2.88 میلی‌گرم در روز دریافت کرده بودند، عوارض جانبی جدی قلبی عروقی داشتند. قطع و ماندگاری دوز به دلیل برادی کاردی و افت فشار خون ارتواستاتیک، که شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با قرص لوفکسیدین هستند، با شیوع بیشتری در زنانی که بالاترین دوز مطالعه شده قرص لوفکسیدین را دریافت کردند، 2.88 میلی گرم در روز، همانطور که در جدول 5 نشان داده شده است، رخ داد. جدول 5: قطع و ماندگاری دوز برای برادی کاردی و فشار خون ارتواستاتیک توسط قرص لوفکسیدین دوز و جنسیت لوفکسیدین 2.16 میلی گرم لوفکسیدین 2.88 میلی گرم مرد 22/162 (14%) 29/158 (18%) زن 9/67 (14%) (14%) (13%)

6.2 تجربه پس از بازاریابی لوفکسیدین در کشورهای دیگر برای تسکین علائم ترک مواد افیونی به بازار عرضه می شود. رویدادهای زیر در طول استفاده پس از فروش لوفکسیدین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. از زمان معرفی اولیه لوفکسیدین به بازار در سال 1992، شایع ترین عارضه نامطلوب پس از بازاریابی گزارش شده با لوفکسیدین افت فشار خون بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. یک گزارش از طولانی شدن QT، برادی کاردی، تورساد د پوینتس، و ایست قلبی همراه با احیای موفقیت آمیز در بیمار دریافت کننده لوفکسیدین و سه گزارش از طولانی شدن QT قابل توجه بالینی در افرادی که همزمان متادون با لوفکسیدین دریافت می کردند، گزارش شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری ایمنی قرص لوفکسیدین در زنان باردار ثابت نشده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لوفکسیدین در طول ارگانوژنز به موش‌های باردار و خرگوش‌ها باعث کاهش وزن جنین، افزایش جذب جنین و از دست دادن بستر در مواجهه‌های کمتر از آن در انسان شد. هنگامی که لوفکسیدین خوراکی از ابتدای ارگانوژنز تا شیردهی تجویز شد، افزایش مرده زایی و از دست دادن بستر همراه با کاهش زنده ماندن و شاخص های شیردهی مشاهده شد. فرزندان تاخیر در بلوغ جنسی، وحشت شنوایی، و صاف کردن سطح را نشان دادند. این اثرات در قرار گرفتن در معرض کمتر از انسان رخ می دهد [به داده های حیوانات مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی عمده در جمعیت عمومی ایالات متحده 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌ها داده‌های حیوانی هنگامی که خرگوش‌های باردار لوفکسیدین هیدروکلراید خوراکی در طول اندام‌زایی (از روز بارداری [GD] 7 تا 19) با دوز روزانه 000 میلی‌گرم در 0/0 mg/day 0.00 mg/0 mg/day 0.0.0 برابر حداکثر 5 برابر در روز تجویز می‌شد، افزایش بروز تحلیل‌ها، کاهش تعداد لانه‌گزینی و کاهش همزمان تعداد جنین‌ها مشاهده شد. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] 2.88 میلی گرم است پایه لوفکسیدین بر اساس AUC). سمیت مادر با افزایش مرگ و میر در بالاترین دوز آزمایش شده 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.4 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده شد. کاهش کاشت در هر سد و کاهش میانگین وزن جنین در مطالعه‌ای مشاهده شد که در آن موش‌های باردار با لوفکسیدین هیدروکلراید خوراکی در طول اندام‌زایی (از GD 7 تا 16) با دوز روزانه 3.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.9 برابر MRHD بر اساس MRHD) تحت درمان قرار گرفتند. این دوز با سمیت مادری (کاهش افزایش وزن بدن و مرگ و میر) همراه بود. هیچ ناهنجاری یا شواهدی از سمیت رشدی در mg/kg/day 0/1 مشاهده نشد (تقریباً 0/2 برابر MRHD بر اساس AUC). افزایش وابسته به دوز در مرگ و میر نوزادان در تمام دوزهای لوفکسیدین هیدروکلراید که به صورت خوراکی به موش های باردار از GD 6 تا دوران شیردهی تجویز می شود، در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس مقایسه AUC مشاهده شد. دوزهای بالاتر از 1.0 mg/kg/day (تقریباً 0.2 برابر MRHD بر اساس AUC) منجر به بروز از دست دادن کل بستر و مسمومیت مادر (پیلوارکسیون و کاهش افزایش وزن بدن) شد. بالاترین دوز آزمایش شده 2.0 mg/kg/day (تقریباً 0.6 برابر MRHD بر اساس AUC)، افزایش مرده‌زایی و همچنین کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی گزارش شد. فرزندان زنده‌مانده وزن بدن کمتر، تأخیر در رشد و افزایش تأخیر در لرزش شنوایی در دوزهای 1.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر را نشان دادند. بلوغ جنسی در فرزندان مذکر (جداسازی preputial) در 2.0 میلی گرم / کیلوگرم / روز و در فرزندان ماده (باز شدن واژن) در 1.0 میلی گرم / کیلوگرم / روز یا بالاتر به تاخیر افتاد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود قرص لوفکسیدین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگام تجویز قرص لوفکسیدین به خانم شیرده باید احتیاط کرد. فواید رشدی و سلامتی باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص لوفکسیدین و سایر عوارض جانبی احتمالی دیگر بر روی کودکان شیرده از قرص لوفکسیدین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری در مطالعات حیوانی که شامل برخی از نقاط پایانی باروری بود، لوفکسیدین نرخ تولید مثل را کاهش داد و در مواجهه با قرار گرفتن در معرض کمتر از انسان، جذب را افزایش داد. تأثیر لوفکسیدین بر باروری مردان به اندازه کافی در مطالعات حیوانی مشخص نشده است [به اختلال باروری (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص لوفکسیدین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ مطالعه ای برای مشخص کردن فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین یا اثبات ایمنی و اثربخشی آن در بیماران سالمند انجام نشده است. هنگام تجویز آن برای بیماران بالای 65 سال باید احتیاط کرد. تنظیم دوز مشابه با آنچه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی نارسایی کبدی دفع قرص لوفکسیدین را کند می کند اما تأثیر کمتری بر حداکثر غلظت پلاسما نسبت به مقادیر AUC پس از یک دوز واحد نشان می دهد. تنظیم دوز بر اساس میزان نارسایی کبدی توصیه می شود. [دوز و تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید]. طولانی شدن QT مربوط به بالینی ممکن است در افراد مبتلا به نارسایی کبدی رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی حذف قرص لوفکسیدین را کند می کند اما تأثیر کمتری بر حداکثر غلظت پلاسما نسبت به مقادیر AUC پس از یک دوز واحد نشان می دهد. تنظیم دوز بر اساس میزان نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنها بخش ناچیزی از دوز قرص لوفکسیدین در طول یک جلسه دیالیز معمولی حذف می شود، بنابراین نیازی به تجویز دوز اضافی پس از یک جلسه دیالیز نیست. قرص لوفکسیدین ممکن است بدون توجه به زمان دیالیز تجویز شود. طولانی شدن QT مربوط به بالینی ممکن است در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

8.8 متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 اگرچه فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین به طور سیستماتیک در بیمارانی که آنزیم متابولیزه کننده دارو CYP2D6 را بیان نمی کنند، ارزیابی نشده است، این احتمال وجود دارد که قرار گرفتن در معرض قرص لوفکسیدین به طور مشابه با مصرف مهارکننده های قوی CYP2D6 (تقریباً 28٪) افزایش یابد. عوارض جانبی مانند افت فشار خون ارتواستاتیک و برادی کاردی را در متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 کنترل کنید. تقریباً 8٪ از قفقازی ها و 3-8٪ از سیاهپوستان/آمریکایی های آفریقایی تبار نمی توانند سوبستراهای CYP2D6 را متابولیزه کنند و به عنوان متابولیسم های ضعیف (PM) طبقه بندی می شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر لوفکسیدین یک آگونیست مرکزی آلفا-2 آدرنرژیک است که به گیرنده های نورون های آدرنرژیک متصل می شود. این باعث کاهش ترشح نوراپی نفرین و کاهش صدای سمپاتیک می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب دوزهای منفرد لوفکسیدین 1.44 تا 1.8 میلی گرم حداکثر میانگین تغییر را از پایه در QTcF (ΔQTcF) 14.4 میلی ثانیه (بالا دو طرفه 90٪ CI: 22.3 میلی ثانیه) و 13.1 میلی ثانیه (4.1 میلی ثانیه) و 13.1 میلی ثانیه (4.17 میلی ثانیه) ایجاد کرد. 1.8 میلی گرم به ترتیب در داوطلبان سالم سالم. در یک مطالعه فاز 3 کنترل شده با دارونما و دوز-پاسخ در افراد وابسته به مواد افیونی، قرص لوفکسیدین با حداکثر میانگین افزایش فاصله QTcF 7.3 (8.8) و 9.3 (10.9) میلی ثانیه در دوزهای 2.16 و 2.88 میلی گرم در روز به ترتیب همراه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تجویز لوفکسیدین به افراد مبتلا به نارسایی کبدی با طولانی شدن فاصله QTc همراه بود که در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی بارزتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجویز قرص لوفکسیدین به افراد مبتلا به نارسایی کلیوی با طولانی شدن فاصله QTc همراه بود که در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی بارزتر بود. متادون در 18 متادون نگهداری می شود بیماران (80-120 میلی‌گرم در روز) منجر به حداکثر افزایش میانگین از پایه تنها متادون در QTcF 9.1 (14.2) میلی‌ثانیه شدند. قرص لوفکسیدین همراه با بوپرنورفین قرص لوفکسیدین (2.88 میلی گرم در روز) تجویز همزمان با بوپرنورفین در 21 بیمار تحت درمان با بوپرنورفین (16-24 میلی گرم در روز) منجر به حداکثر افزایش میانگین QTcF در QTcF 15 (5.6 تا 5.6) در مقایسه با بوپره نورفینال پایه شد. قرص لوفکسیدین در شرایط آزمایشگاهی اتصال در شرایط آزمایشگاهی میل ترکیبی و فعالیت آگونیست عملکردی با گیرنده های آدرنرژیک آلفا-2A و آلفا-2C را در غلظت هایی در سطوح پلاسمایی مواجهه بالینی نشان می دهد (مقادیر Ki تقریباً 7.2 نانومولار و 12 نانومولار، و مقادیر EC 50 به ترتیب 4.9nMn و EC50).

12.3 فارماکوکینتیک جذب قرص لوفکسیدین به خوبی جذب می شود و 3 تا 5 ساعت پس از تجویز یک دوز به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. قرص لوفکسیدین فارماکوکینتیک تقریباً متناسب با دوز را نشان می دهد. مصرف قرص لوفکسیدین با غذا، فارماکوکینتیک آن را تغییر نمی دهد. فراهمی زیستی مطلق یک دوز قرص خوراکی لوفکسیدین (0.36 میلی گرم در محلول) در مقایسه با انفوزیون داخل وریدی (0.2 میلی گرم به مدت 200 دقیقه) 72٪ بود. میانگین Cmax قرص لوفکسیدین پس از دوز خوراکی و انفوزیون داخل وریدی به ترتیب 0.82 نانوگرم در میلی لیتر (در میانگین T max 3 ساعت) و 0.64 نانوگرم در میلی لیتر (در میانگین T max 4 ساعت) بود. میانگین برآورد مواجهه کلی سیستمیک (AUC inf) 14.9 نانوگرم بود

• ساعت در میلی لیتر و 12.0 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. توزیع میانگین حجم توزیع ظاهری قرص لوفکسیدین و مقادیر حجم توزیع پس از تجویز یک دوز خوراکی و یک دوز داخل وریدی به ترتیب 480.0 لیتر و 297.9 لیتر بود که به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از حجم کل بدن است که نشان دهنده توزیع گسترده قرص لوفکسیدین در بافت بدن است. اتصال پروتئین قرص لوفکسیدین تقریباً 55٪ است. قرص لوفکسیدین ترجیحاً توسط سلول های خونی جذب نمی شود. در یک مطالعه با مقایسه غلظت قرص لوفکسیدین در پلاسما و خون کامل در زمان اوج غلظت قرص لوفکسیدین در داوطلبان انسانی، مشخص شد که گلبول های قرمز خون تقریباً 27٪ از غلظت قرص لوفکسیدین پلاسما را تشکیل می دهند. متابولیسم حذف از نتایج حاصل از فراهمی زیستی مطلق، تقریباً 30 درصد از دوز تجویز شده قرص لوفکسیدین در طی اولین اثر عبور مرتبط با جذب دارو از روده به متابولیت های غیرفعال تبدیل می شود. قرص لوفکسیدین و متابولیت های اصلی آن هیچ ایزوفرم CYP450 را القا یا مهار نکردند، به استثنای مهار جزئی CYP2D6 توسط قرص لوفکسیدین، با IC 50 4551 نانومولار (تقریباً 225 برابر mg حالت پایدار برای قرص lofexie. دوز). انتظار نمی رود هرگونه تداخل قرص لوفکسیدین با سوبستراهای CYP2D6 از نظر بالینی قابل توجه باشد. قرص لوفکسیدین زمانی متابولیزه می شود که در شرایط آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان انکوبه شود، عامل اصلی متابولیسم کبدی قرص لوفکسیدین CYP2D6 است، با CYP1A2 و CYP2C19 همچنین قادر به متابولیسم قرص لوفکسیدین هستند. دفع نیمه عمر دفع تقریباً 12 ساعت و میانگین کلیرانس 17.6 لیتر در ساعت پس از انفوزیون IV است. قرص لوفکسیدین نیمه عمر نهایی تقریباً 11 تا 13 ساعت پس از اولین دوز دارد. در حالت پایدار، نیمه عمر نهایی تقریباً 17 تا 22 ساعت است. تجمع تا 4 روز با تکرار دوز، پیروی از رژیم دوز توصیه شده رخ می دهد. یک مطالعه تعادل توده قرص لوفکسیدین نشان داد که تقریباً کامل برچسب رادیواکتیو در ادرار (93.5٪) طی 144 ساعت پس از مصرف، با 0.92٪ اضافی در مدفوع بیش از 216 ساعت پس از مصرف بازیابی شد. بنابراین، به نظر می رسد که تمام یا تقریباً تمام دوز جذب شده است و راه اصلی حذف داروی اصلی و متابولیت های آن از طریق کلیه است. حذف کلیوی داروی بدون تغییر تقریباً 15 تا 20 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اختلال کبدی دفع قرص لوفکسیدین را کند می کند اما اثر کمتری بر حداکثر غلظت پلاسما پس از یک دوز واحد نشان می دهد. در مطالعه ای که فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین (0.36 میلی گرم) را در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید با افراد دارای عملکرد کبدی نرمال (6 نفر در هر گروه عملکرد کبدی) مقایسه کرد، میانگین مقادیر Cmax برای افراد با نارسایی کبدی نرمال، خفیف و متوسط ​​مشابه بود. فارماکوکینتیک لوفکسیدین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی اختلال خفیف نرمال اختلال متوسط اختلال شدید اختلال کلاس Child-Pugh و نمره عملکرد نرمال کلاس A 5-6 کلاس B 7-9 کلاس C 10-15 C حداکثر % % از نرمال 101 AU706 آخرین % 127 190 304 AUC ∞ % از طبیعی 100 117 185 260 t 1/2 % از نرمال 100 139 281 401 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی دفع را کند می کند قرص لوفکسیدین، اما اثر کمتری بر حداکثر غلظت پلاسما پس از یک دوز واحد نشان می دهد. در مطالعه‌ای که فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین (0.36 میلی‌گرم) را در 8 فرد در مرحله پایانی بیماری کلیوی تحت همودیالیز 3 بار در هفته با 8 فرد با عملکرد کلیوی نرمال که از نظر جنس، سن و شاخص توده بدنی همسان بودند، مقایسه کرد، میانگین مقادیر Cmax برای مرحله پایانی بیماری کلیوی و در بیماران مبتلا به لوفکسی با حداکثر عملکرد کلیوی بدون تغییر عملکرد کلیوی مشابه بود. اختلال همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است. تأثیر دیالیز بر PK کلی قرص لوفکسیدین در طول یک دیالیز معمولی 4 ساعته حداقل بود. کاهش غلظت قرص لوفکسیدین پلاسمایی تولید شده در طول جلسه دیالیز گذرا بود و پس از تعادل مجدد ظرف چند ساعت پس از اتمام چرخه دیالیز به غلظت های تقریباً قبل از دیالیز بازگشت [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. در مطالعه‌ای با مقایسه فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین (36/0 میلی‌گرم) در 6 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی، نارسایی خفیف کلیوی و نارسایی کلیوی متوسط و همچنین 5 فرد با نارسایی شدید کلیوی اما بدون نیاز به دیالیز، افزایش‌های مشابهی در میانگین Cmax نسبت به آزمودنی‌ها مشاهده شد. با کلیه طبیعی عملکرد با افزایش اضافی در مقادیر میانگین Cmax در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی. همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است، میانگین AUC آخرین، AUC ∞ و t 1/2 با شدت نارسایی کلیوی افزایش یافت. جدول 7: فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی اختلال خفیف نرمال اختلال متوسط اختلال شدید ESRD یا تحت دیالیز eGFR (mL/min/1.73 m2) ≥ 90 60-89 30-59 % 15-29 15-29 درجه طبیعی C 117 154 104 AUC آخرین % از نرمال 100 157 187 272 181 AUC ∞ % از نرمال 100 144 173 243 171 t 1/2 % از 100 111 145 157 قرص Interfexia Dindies 137 تجویز همزمان با متادون در یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما روی 23 بیمار که دوز متادون 80-120 میلی گرم در روز را حفظ کردند و همزمان قرص لوفکسیدین را تا 2.88 میلی گرم در روز تجویز کردند، قرص لوفکسیدین فارماکوکینتیک متاد را تغییر نداد. در صورت مصرف همزمان با متادون، غلظت قرص لوفکسیدین ممکن است کمی افزایش یابد. با این حال، افزایش غلظت های مورد انتظار با دوز توصیه شده از نظر بالینی معنی دار نیست [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. قرص لوفکسیدین همزمان با بوپرنورفین در یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما روی 30 نفر که بوپرنورفین (24-16 میلی گرم در روز) را به طور همزمان تا 2.88 میلی گرم در روز مصرف کردند، هیچ تداخل فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک لوفکسیدین بین قرص لوفکسی نورافین و لوفکسیدین مشاهده نشد. قرص لوفکسیدین همراه با نالترکسون خوراکی در یک مطالعه با برچسب باز و تک دستی روی 24 فرد سالم، نالترکسون خوراکی (50 میلی گرم در روز) به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک تک دوز لوفکسیدین (0.36 میلی گرم) را تغییر نداد. تغییر در فارماکوکینتیک حالت پایدار نالترکسون خوراکی در حضور قرص لوفکسیدین از نظر آماری معنی دار بود. t max برای نالترکسون و 6β-نالترکسول (2-3 ساعت) به تعویق افتاد، و مواجهه کلی با استفاده از نالترکسون با قرص لوفکسیدین اندکی کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. قرص لوفکسیدین همراه با پاروکستین در یک مطالعه برچسب باز و تک توالی روی 24 فرد سالم، مهارکننده قوی CYP2D6 پاروکستین (40 میلی گرم در روز) قرص لوفکسیدین (0.36 میلی گرم) C max و AUC ∞ را به ترتیب تقریباً 11٪ و 28٪ افزایش داد.

جذب قرص لوفکسیدین به خوبی جذب می شود و 3 تا 5 ساعت پس از تجویز یک دوز به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. قرص لوفکسیدین فارماکوکینتیک تقریباً متناسب با دوز را نشان می دهد. مصرف قرص لوفکسیدین با غذا، فارماکوکینتیک آن را تغییر نمی دهد. فراهمی زیستی مطلق یک دوز قرص خوراکی لوفکسیدین (0.36 میلی گرم در محلول) در مقایسه با انفوزیون داخل وریدی (0.2 میلی گرم به مدت 200 دقیقه) 72٪ بود. میانگین Cmax قرص لوفکسیدین پس از دوز خوراکی و انفوزیون داخل وریدی به ترتیب 0.82 نانوگرم در میلی لیتر (در میانگین T max 3 ساعت) و 0.64 نانوگرم در میلی لیتر (در میانگین T max 4 ساعت) بود. میانگین برآورد مواجهه کلی سیستمیک (AUC inf) 14.9 نانوگرم بود

• ساعت در میلی لیتر و 12.0 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. توزیع میانگین حجم توزیع ظاهری قرص لوفکسیدین و مقادیر حجم توزیع پس از تجویز یک دوز خوراکی و یک دوز داخل وریدی به ترتیب 480.0 لیتر و 297.9 لیتر بود که به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از حجم کل بدن است که نشان دهنده توزیع گسترده قرص لوفکسیدین در بافت بدن است. اتصال پروتئین قرص لوفکسیدین تقریباً 55٪ است. قرص لوفکسیدین ترجیحاً توسط سلول های خونی جذب نمی شود. در یک مطالعه با مقایسه غلظت قرص لوفکسیدین در پلاسما و خون کامل در زمان اوج غلظت قرص لوفکسیدین در داوطلبان انسانی، مشخص شد که گلبول های قرمز خون تقریباً 27٪ از غلظت قرص لوفکسیدین پلاسما را تشکیل می دهند. متابولیسم حذف از نتایج حاصل از فراهمی زیستی مطلق، تقریباً 30 درصد از دوز تجویز شده قرص لوفکسیدین در طی اولین اثر عبور مرتبط با جذب دارو از روده به متابولیت های غیرفعال تبدیل می شود. قرص لوفکسیدین و متابولیت های اصلی آن هیچ ایزوفرم CYP450 را القا یا مهار نکردند، به استثنای مهار جزئی CYP2D6 توسط قرص لوفکسیدین، با IC 50 4551 نانومولار (تقریباً 225 برابر mg حالت پایدار برای قرص lofexie. دوز). انتظار نمی رود هرگونه تداخل قرص لوفکسیدین با سوبستراهای CYP2D6 از نظر بالینی قابل توجه باشد. قرص لوفکسیدین زمانی متابولیزه می شود که در شرایط آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان انکوبه شود، عامل اصلی متابولیسم کبدی قرص لوفکسیدین CYP2D6 است، با CYP1A2 و CYP2C19 همچنین قادر به متابولیسم قرص لوفکسیدین هستند. دفع نیمه عمر دفع تقریباً 12 ساعت و میانگین کلیرانس 17.6 لیتر در ساعت پس از انفوزیون IV است. قرص لوفکسیدین نیمه عمر نهایی تقریباً 11 تا 13 ساعت پس از اولین دوز دارد. در حالت پایدار، نیمه عمر نهایی تقریباً 17 تا 22 ساعت است. تجمع تا 4 روز با تکرار دوز، پیروی از رژیم دوز توصیه شده رخ می دهد. یک مطالعه تعادل توده قرص لوفکسیدین نشان داد که تقریباً کامل برچسب رادیواکتیو در ادرار (93.5٪) طی 144 ساعت پس از مصرف، با 0.92٪ اضافی در مدفوع بیش از 216 ساعت پس از مصرف بازیابی شد. بنابراین، به نظر می رسد که تمام یا تقریباً تمام دوز جذب شده است و راه اصلی حذف داروی اصلی و متابولیت های آن از طریق کلیه است. حذف کلیوی داروی بدون تغییر تقریباً 15 تا 20 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی اختلال کبدی دفع قرص لوفکسیدین را کند می کند اما اثر کمتری بر حداکثر غلظت پلاسما پس از یک دوز واحد نشان می دهد. در مطالعه ای که فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین (0.36 میلی گرم) را در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید با افراد دارای عملکرد کبدی نرمال (6 نفر در هر گروه عملکرد کبدی) مقایسه کرد، میانگین مقادیر Cmax برای افراد با نارسایی کبدی نرمال، خفیف و متوسط ​​مشابه بود. فارماکوکینتیک لوفکسیدین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی اختلال خفیف نرمال اختلال متوسط اختلال شدید اختلال کلاس Child-Pugh و نمره عملکرد نرمال کلاس A 5-6 کلاس B 7-9 کلاس C 10-15 C حداکثر % % از نرمال 101 AU706 آخرین % 127 190 304 AUC ∞ % از طبیعی 100 117 185 260 t 1/2 % از نرمال 100 139 281 401 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی دفع را کند می کند قرص لوفکسیدین اما اثر کمتری بر حداکثر غلظت پلاسمایی پس از یک دوز واحد نشان می دهد. در مطالعه‌ای که فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین (0.36 میلی‌گرم) را در 8 فرد در مرحله پایانی بیماری کلیوی تحت همودیالیز 3 بار در هفته با 8 فرد با عملکرد کلیوی نرمال که از نظر جنس، سن و شاخص توده بدنی همسان بودند، مقایسه کرد، میانگین مقادیر Cmax برای مرحله پایانی بیماری کلیوی و در بیماران مبتلا به لوفکسی با حداکثر عملکرد کلیوی بدون تغییر عملکرد کلیوی مشابه بود. اختلال همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است. تأثیر دیالیز بر PK کلی قرص لوفکسیدین در طول یک دیالیز معمولی 4 ساعته حداقل بود. کاهش غلظت قرص لوفکسیدین پلاسمایی تولید شده در طول جلسه دیالیز گذرا بود و پس از تعادل مجدد ظرف چند ساعت پس از اتمام چرخه دیالیز به غلظت های تقریباً قبل از دیالیز بازگشت [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. در مطالعه‌ای با مقایسه فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین (36/0 میلی‌گرم) در 6 فرد با عملکرد کلیوی طبیعی، نارسایی خفیف کلیوی و نارسایی کلیوی متوسط و همچنین 5 فرد با نارسایی شدید کلیوی اما بدون نیاز به دیالیز، افزایش‌های مشابهی در میانگین Cmax نسبت به آزمودنی‌ها مشاهده شد. با کلیه طبیعی عملکرد با افزایش اضافی در مقادیر میانگین Cmax در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی. همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است، میانگین AUC آخرین، AUC ∞ و t 1/2 با شدت نارسایی کلیوی افزایش یافت. جدول 7: فارماکوکینتیک قرص لوفکسیدین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی اختلال خفیف نرمال اختلال متوسط اختلال شدید ESRD یا تحت دیالیز eGFR (mL/min/1.73 m2) ≥ 90 60-89 30-59 % 15-29 15-29 درجه طبیعی C 117 154 104 AUC آخرین % از نرمال 100 157 187 272 181 AUC ∞ % از نرمال 100 144 173 243 171 t 1/2 % از 100 111 145 157 قرص Interfexia Dindies 137 تجویز همزمان با متادون در یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما روی 23 بیمار که دوز متادون 80-120 میلی گرم در روز را حفظ کردند و همزمان قرص لوفکسیدین را تا 2.88 میلی گرم در روز تجویز کردند، قرص لوفکسیدین فارماکوکینتیک متاد را تغییر نداد. در صورت مصرف همزمان با متادون، غلظت قرص لوفکسیدین ممکن است کمی افزایش یابد. با این حال، افزایش غلظت های مورد انتظار با دوز توصیه شده از نظر بالینی معنی دار نیست [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. قرص لوفکسیدین همزمان با بوپرنورفین در یک مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما روی 30 نفر که بوپرنورفین (24-16 میلی گرم در روز) را به طور همزمان تا 2.88 میلی گرم در روز مصرف کردند، هیچ تداخل فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک لوفکسیدین بین قرص لوفکسی نورافین و لوفکسیدین مشاهده نشد. قرص لوفکسیدین همراه با نالترکسون خوراکی در یک مطالعه با برچسب باز و تک دستی روی 24 فرد سالم، نالترکسون خوراکی (50 میلی گرم در روز) به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک تک دوز لوفکسیدین (0.36 میلی گرم) را تغییر نداد. تغییر در فارماکوکینتیک حالت پایدار نالترکسون خوراکی در حضور قرص لوفکسیدین از نظر آماری معنی دار بود. t max برای نالترکسون و 6β-نالترکسول (2-3 ساعت) به تعویق افتاد، و مواجهه کلی با استفاده از نالترکسون با قرص لوفکسیدین اندکی کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. قرص لوفکسیدین همراه با پاروکستین در یک مطالعه برچسب باز و تک توالی روی 24 فرد سالم، مهارکننده قوی CYP2D6 پاروکستین (40 میلی گرم در روز) قرص لوفکسیدین (0.36 میلی گرم) C max و AUC ∞ را به ترتیب تقریباً 11٪ و 28٪ افزایش داد.