لومیتاپید مسیلات

قبل از درمان، ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را اندازه گیری کنید. دریافت تست بارداری منفی در زنان دارای پتانسیل باروری؛ یک رژیم کم چرب را شروع کنید که کمتر از 20٪ انرژی را از چربی یا کمتر از 30 گرم چربی را تامین می کند، هر کدام کمتر باشد. (2.1). دوز شروع توصیه شده (2.2): 2 میلی گرم برای بیماران 2 تا 15 ساله است. 5 میلی گرم برای بیماران 16 ساله و بالاتر. برنامه تیتراسیون ارائه شده در جدول 1 را با توجه به سن بیمار دنبال کنید. دوز را بر اساس LDL-C هدف، ایمنی و تحمل توصیه شده انتخاب کنید (2.2). برای بیماران اطفال، اگر بیمار به رده سنی بعدی رفت، دوز JUXTAPID را تا حداکثر دوز توصیه شده قابل استفاده برای گروه سنی جدید افزایش دهید (2.2). قبل از هر گونه افزایش دوز، ترانس آمینازها را اندازه گیری کنید. اگر ترانس آمینازها غیرطبیعی هستند، دوز JUXTAPID را کاهش داده یا خودداری کنید و طبق توصیه ها نظارت کنید (5.1). جدول 1: برنامه دوز و تیتراسیون توصیه شده JUXTAPID گروه سنی (سال) JUXTAPID دوز 2 میلی گرم 5 میلی گرم 20 میلی گرم 40 میلی گرم 60 میلی گرم وزنی: هفته ها. ---: دوز توصیه نمی شود. 1 حداکثر دوز توصیه شده 2 تا 10 W 0 تا 8 W 9 تا 12 W 13 تا 16 W 17 و فراتر از 1 --- --- 11 تا 15 W 0 تا 4 W 5 تا 8 W 9 تا 12 W 13 تا 16 17 و فراتر از 1 --- 16 تا 17 --- W 5 تا 17 W 5 تا 1 --- 18 سال و بالاتر --- W 0 تا 2 W 3 تا 6 W 7 تا 10 W 11 تا 14 15 و بالاتر 1 به دلیل کاهش جذب ویتامین های محلول در چربی / اسیدهای چرب: روزانه ویتامین E [400 واحد بین المللی (IU) برای بیماران 9 ساله و بالاتر، یا 200 واحد بین المللی برای بیماران 2 تا 8 ساله] و اسید لینولئیک (200 میلی گرم)، آلفا لینولنیک اسید (210 میلی گرم)، ایکوزاپنتانوئیک اسید (110 میلی گرم) و 2 میلی گرم (8 میلی گرم) اسید دوکوزاهگزانوئیک (8 میلی گرم) مصرف کنید. حداقل 2 ساعت بعد از شام، یک بار در روز، کامل، با آب و بدون غذا به صورت خوراکی مصرف شود. اگر بیماران قادر به قورت دادن کپسول دست نخورده نباشند، ممکن است محتویات کپسول را روی یک قاشق غذاخوری سس سیب یا موز له شده بپاشند (2.3). برای تغییرات دوز بر اساس ترانس آمینازهای بالا به PI کامل مراجعه کنید (2.5). در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز نیاز به تنظیم دوز (2.6) و در بیماران با نارسایی خفیف کبدی در ابتدا نیاز به تنظیم دوز دارند (2.7).

2.1 قبل از شروع قبل از شروع درمان با JUXTAPID: تست های عملکرد کبدی: اندازه گیری ترانس آمینازها (ALT، AST)، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تست بارداری: قبل از شروع درمان با JUXTAPID، تست حاملگی منفی را در زنان دارای پتانسیل باروری دریافت کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. مشاوره غذایی: یک رژیم غذایی کم چرب را شروع کنید که کمتر از 20 درصد انرژی را از چربی یا کمتر از 30 گرم چربی تامین می کند، هرکدام که کمتر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.2 دوز شروع توصیه شده دوز شروع توصیه شده 2 میلی گرم برای بیماران 2 تا 15 ساله است. 5 میلی گرم برای بیماران 16 ساله و بالاتر. تیتراسیون دوز از برنامه تیتراسیون ارائه شده در جدول 1 با توجه به سن بیمار پیروی کنید. دوز را بر اساس سطح هدف LDL-C توصیه شده در راهنمای درمان فعلی، ایمنی و تحمل HoFH انتخاب کنید. برای بیماران اطفال، اگر بیمار به گروه سنی بعدی رفت، دوز JUXTAPID را به دوز توصیه شده برای گروه سنی جدید افزایش دهید. قبل از هر گونه افزایش دوز، ترانس آمینازها را اندازه گیری کنید. اگر ترانس آمینازها غیرطبیعی هستند، دوز JUXTAPID را کاهش داده یا خودداری کنید و همانطور که توصیه می شود نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 1: برنامه دوز و تیتراسیون توصیه شده JUXTAPID گروه سنی JUXTAPID دوز و برنامه تیتراسیون 2 میلی گرم 5 میلی گرم 10 میلی گرم 20 میلی گرم 40 میلی گرم 60 میلی گرم 2 تا 10 سال هفته 0 تا 8 هفته 9 تا 12 هفته 13 تا 16 هفته توصیه می شود. دوز را بر اساس سطح هدف LDL-C توصیه شده در راهنمای درمان فعلی، ایمنی و تحمل HoFH انتخاب کنید. توصیه نمی شود توصیه نمی شود 11 تا 15 سال هفته 0 تا 4 هفته 5 تا 8 هفته 9 تا 12 هفته 13 تا 16 هفته 17 و بیشتر توصیه نمی شود 16 تا 17 سال توصیه نمی شود هفته 0 تا 4 هفته 5 تا 8 هفته 9 تا 12 سال و بیشتر از 0 هفته توصیه نمی شود. 2 هفته 3 تا 6 هفته 7 تا 10 هفته 11 تا 14 هفته 15 و بیشتر از آن حداکثر دوز توصیه شده حداکثر دوز توصیه شده: 20 میلی گرم برای بیماران 2 تا 10 ساله. 40 میلی گرم برای بیماران 11 تا 17 ساله. 60 میلی گرم برای بیماران 18 ساله و بالاتر. مکمل های غذایی برای کاهش خطر ابتلا به کمبود مواد مغذی محلول در چربی به دلیل مکانیسم اثر JUXTAPID در روده کوچک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، JUXTAPID را با مکمل های غذایی روزانه تجویز کنید. برای توصیه های مکمل غذایی بر اساس سن به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2: توصیه های مکمل غذایی برای بزرگسالان و بیماران اطفال 2 سال به بالا که گروه سنی JUXTAPID ویتامین E اسیدهای چرب ضروری 2 تا 8 سال دریافت می کنند، 200 واحد بین المللی (IU) (134 میلی گرم د-آلفا-توکوفرول: لیتوکوفالرول 9) 200 میلی گرم آلفا لینولنیک اسید (ALA): 210 میلی گرم ایکوزاپنتانوئیک اسید (EPA): 110 میلی گرم دوکوزاهگزانوئیک اسید (DHA): 80 میلی گرم 9 سال و بالاتر 400 واحد بین المللی (268 میلی گرم d-alpha-tocopherol یا 180 mg dl-alpha-tocopherol)

2.3 تجویز JUXTAPID را به صورت خوراکی یک بار در روز با یک لیوان آب، بدون غذا، حداقل 2 ساعت پس از شام مصرف کنید. مصرف همراه با غذا ممکن است خطر عوارض جانبی گوارشی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کپسول های JUXTAPID را به طور کامل قورت دهید: اگر بیمار قادر به قورت دادن کپسول(های) سالم نیست، کپسول(ها) را باز کرده و محتویات آن را روی 1 قاشق غذاخوری سس سیب یا موز له شده بپاشید. برای بیماران جوان‌تری که نیاز به قاشق کوچک‌تری برای تجویز دارند، محتویات کپسول را روی 1 قاشق غذاخوری سس سیب یا موز له شده بپاشید و کل مقدار را با قاشق کوچکتر مصرف کنید. JUXTAPID را حداقل 4 ساعت قبل یا 4 ساعت پس از تجویز داروی جداکننده اسیدهای صفراوی تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز برای مهارکننده‌های سیتوکروم P450 3A4 متوسط یا قوی مهارکننده‌های سیتوکروم P450 3A4 JUXTAPID با استفاده همزمان از سیتوکروم P450 3A4 (معمولاً موارد منع مصرف داروی CYP3A) و سیتوکروم P450 متوسط و قوی منع مصرف دارد. تعاملات (7.1) ]. مهارکننده‌های ضعیف CYP3A4 (با یا بدون داروهای ضد بارداری خوراکی) شروع J UXTAPID در بیمارانی که با دوز ثابت یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 تحت درمان قرار می‌گیرند: از دوز و برنامه تیتراسیون توصیه‌شده در جدول 1 پیروی کنید. هنگام انتخاب سطح نگهداری LDL-C، ایمنی و ایمنی را در نظر بگیرید. به حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID شرح داده شده در جدول 3 مراجعه کنید. شروع ضعیف مهارکننده CYP3A4 در بیماران تحت درمان با دوز ثابت JUXTAPID: دوز JUXTAPID را به نصف کاهش دهید. دوز JUXTAPID ممکن است با توجه به سطح LDL-C هدف، ایمنی و تحمل بیشتر تیتر شود تا از حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID که در جدول 3 توضیح داده شده است تجاوز نکند. استفاده همزمان از ضد بارداری خوراکی فقط شروع JUXTAPID در بیماران تحت درمان با دوز ثابت یک قرص ضد بارداری خوراکی: از دوز توصیه شده و برنامه تیتراسیون شرح داده شده در جدول 1 پیروی کنید. هنگام انتخاب دوز نگهدارنده، سطح LDL-C هدف، ایمنی و تحمل را در نظر بگیرید، تا از حداکثر دوز توصیه شده TUX در JTAPID توصیه شده در نظر بگیرید. شروع ضد بارداری خوراکی در بیماران تحت درمان با دوز ثابت JUXTAPID: دوز JUXTAPID را یک سوم کاهش دهید. دوز JUXTAPID ممکن است با توجه به سطح LDL-C هدف، ایمنی و تحمل بیشتر تیتر شود تا از حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID که در جدول 3 توضیح داده شده است تجاوز نکند. جدول 3: حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID با همزمان مهارکننده ضعیف CYP3A4 یا یک قرص ضد بارداری خوراکی در گروه سنی حداکثر دوز JUXTAPID مهارکننده ضعیف CYP3A4 ضد بارداری خوراکی ضد بارداری خوراکی قبل از قاعدگی اندیکاسیون ندارد. 2 تا 10 سال 10 میلی گرم 15 میلی گرم 11 تا 17 سال 20 میلی گرم 30 میلی گرم 18 سال و بزرگتر 30 میلی گرم 40 میلی گرم 2.5 اصلاح دوز بر اساس ترانس آمینازهای بالا جدول 4 توصیه هایی را برای تنظیم دوز و نظارت بر بیمارانی که در طول درمان با ترانس آمینازها و ترانس آمینازها افزایش می یابد، خلاصه می کند. (5.1) ]. جدول 4: تنظیم دوز و نظارت بر بیماران مبتلا به ترانس آمینازهای بالا ALT یا AST توصیه های درمان و نظارت بر اساس سن و جنس ULN مناسب. ≥3 بار و کمتر از 5 برابر ULN ارتفاع را با یک اندازه گیری تکرار در یک هفته تأیید کنید. در صورت تایید، دوز را تا آخرین دوز قابل تحمل کاهش دهید و اگر قبلاً اندازه‌گیری نشده‌اند، آزمایش‌های مرتبط با کبد را دریافت کنید (مانند آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام و INR). در صورت مشاهده علائم عملکرد غیرطبیعی کبد (افزایش بیلی روبین یا INR)، اگر سطح ترانس آمینازها بیش از 5 برابر ULN افزایش یابد، یا اگر سطح ترانس آمینازها در عرض تقریباً 4 هفته به کمتر از 3 برابر ULN نرسید، آزمایشات را هر هفته تکرار کنید و از مصرف آن خودداری کنید. در این موارد ناهنجاری های مداوم یا بدتر، برای شناسایی علت احتمالی نیز بررسی شود. اگر از سرگیری JUXTAPID پس از کاهش ترانس آمینازها به کمتر از 3 برابر ULN، دوز را تا آخرین دوز قابل تحمل کاهش دهید و آزمایشات مربوط به کبد را بیشتر کنترل کنید. ≥5 برابر ULN از دوز خودداری کنید، اگر قبلاً اندازه‌گیری نشده‌اند، آزمایش‌های مرتبط با کبد را دریافت کنید (مانند آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین تام و INR)، و برای شناسایی علت احتمالی بررسی کنید. اگر از سرگیری JUXTAPID پس از ترانس آمینازها به کمتر از 3 برابر ULN رسید، دوز را تا آخرین دوز قابل تحمل کاهش دهید و آزمایشات مربوط به کبد را بیشتر کنترل کنید. اگر افزایش ترانس آمینازها با علائم بالینی آسیب کبدی (مانند تهوع، استفراغ، درد شکم، تب، یرقان، بی حالی، علائم شبیه آنفولانزا)، افزایش بیلی روبین ≥2 برابر ULN یا بیماری فعال کبدی همراه باشد، درمان با JUXTAPID را قطع کنید و علت را بررسی کنید. .

2.6 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده JUXTAPID در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تحت همودیالیز در جدول 5 توضیح داده شده است. JUXTAPID در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، از جمله بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که دیالیز نمی‌شوند، مطالعه نشده است [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید. جدول 5: تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که همودیالیز دریافت می کنند گروه سنی حداکثر دوز توصیه شده روزانه 2 تا 10 سال 15 میلی گرم 11 تا 17 سال 30 میلی گرم 18 سال و بالاتر 40 میلی گرم 2.7 دوز اولیه توصیه شده در پاره خط در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کبدی (بر اساس Child-Pugh رده B یا C) و بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی، از جمله افزایش غیر قابل توضیح و مداوم ترانس آمینازهای سرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. جدول 6 تنظیم دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) خلاصه می کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جدول 6: تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی اولیه گروه سنی حداکثر دوز توصیه شده روزانه 2 تا 10 سال 15 میلی گرم 11 تا 17 سال 30 میلی گرم 18 سال و بالاتر 40 میلی گرم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. در صورت تشخیص بارداری، JUXTAPID را قطع کنید (5.3). عوارض جانبی گوارشی در 93 درصد از بزرگسالان و 72 درصد از بیماران اطفال رخ می دهد و می تواند بر جذب داروهای خوراکی همزمان تأثیر بگذارد (5.5).

5.1 خطر سمیت کبدی JUXTAPID می تواند باعث افزایش ترانس آمینازها و استئاتوز کبدی در بزرگسالان و بیماران اطفال شود، همانطور که در زیر توضیح داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. JUXTAPID ممکن است باعث استئاتوهپاتیت شود که می تواند طی چندین سال به سیروز تبدیل شود. کارآزمایی‌های بالینی JUXTAPID برای HoFH بعید به نظر می‌رسید که این پیامد نامطلوب را با توجه به اندازه و مدت آنها تشخیص دهد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمینازها افزایش در ترانس آمینازها (ALT و/یا AST) با JUXTAPID مرتبط است. در کارآزمایی بالینی 78 هفته ای بزرگسالان، 10 نفر (34%) از 29 بیمار مبتلا به HoFH حداقل یک افزایش در ALT یا AST ≥3 برابر ULN و 4 (14%) از بیماران حداقل یک افزایش در ALT یا AST ≥5 برابر ULN داشتند. هیچ افزایش همزمان یا متعاقب بالینی معنی‌داری در بیلی روبین، INR یا آلکالین فسفاتاز وجود نداشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هیچ بیمار به دلیل افزایش ترانس آمینازها، درمان را زودتر از موعد قطع نکرد. از میان 19 بیمار که متعاقباً در کارآزمایی تکمیلی HoFH بزرگسالان ثبت نام کردند، یکی به دلیل افزایش ترانس آمینازها که علیرغم چندین کاهش دوز ادامه داشت، قطع شد و یکی به دلیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها (ALT 24 برابر ULN، AST 13 برابر ULN، AST 13 برابر ULN، از جمله چندین داروی احتمالی interrugta-Xa) که دارای چندین داروی بین P-Xa بود، ادامه داشت و علیرغم چندین کاهش دوز ادامه داشت. قوی کلاریترومایسین مهارکننده CYP3A4 [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی با برچسب باز 104 هفته ای در کودکان 5 تا 17 ساله مبتلا به HoFH که در معرض JUXTAPID بودند، 6 (14٪) از 43 بیمار مبتلا به HoFH حداقل یک افزایش در ALT و/یا AST ≥3 برابر ULN داشتند، از جمله 2 (5٪) بیمارانی که حداقل 5 برابر ULT داشتند. هیچ بیمار درمان را به دلیل افزایش ترانس آمینازها قطع نکرد، اگرچه برخی از بیماران برای مدیریت افزایش ترانس آمینازهای کبدی نیاز به قطع یا کاهش دوز داشتند. نظارت بر ترانس آمینازها قبل از شروع JUXTAPID و در طول درمان، ترانس آمینازها را همانطور که در جدول 7 توصیه شده است، کنترل کنید. جدول 7: توصیه هایی برای پایش ترانس آمینازها توصیه های زمانی قبل از شروع درمان ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام را اندازه گیری کنید. در صورت غیر طبیعی بودن، شروع JUXTAPID را تنها پس از انجام کار مناسب و توضیح یا رفع ناهنجاری های پایه در نظر بگیرید. JUXTAPID در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی، یا بیماری فعال کبدی، از جمله افزایش غیرقابل توضیح و مداوم ترانس آمینازهای سرم، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در طول سال اول، آزمایش‌های مرتبط با کبد (حداقل ALT و AST) را قبل از هر افزایش دوز یا ماهانه اندازه‌گیری کنید، هر کدام که زودتر اتفاق بیفتد. بعد از سال اول، حداقل هر 3 ماه یکبار و قبل از هر گونه افزایش دوز، آزمایشات مرتبط با کبد (حداقل ALT و AST) را اندازه گیری کنید. در هر زمانی در طول درمان اگر ترانس آمینازها بیش از 1 و کمتر از 3 برابر ULN باشد، نیازی به تغییر دوز نیست. به نظارت روتین آزمایشات مرتبط با کبد (یک بار در ماه در سال اول درمان و هر 3 ماه پس از آن) ادامه دهید. اگر ترانس آمینازها ≥3 برابر ULN هستند، دوز JUXTAPID را کاهش داده یا خودداری کنید و طبق توصیه شده نظارت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. برای افزایش مداوم یا بالینی قابل توجه، JUXTAPID را قطع کنید. اگر افزایش ترانس آمیناز با علائم بالینی آسیب کبدی (مانند تهوع، استفراغ، درد شکم، تب، یرقان، بی حالی، علائم شبیه آنفولانزا)، افزایش بیلی روبین ≥2 برابر ULN یا بیماری فعال کبدی همراه باشد، درمان با JUXTAPID را قطع کرده و علت احتمالی را شناسایی کنید. استئاتوز کبدی JUXTAPID چربی کبد را با یا بدون افزایش همزمان ترانس آمینازها افزایش می دهد. استئاتوز کبدی یک عامل خطر برای بیماری پیشرونده کبدی از جمله استئاتوهپاتیت و سیروز است. عواقب طولانی مدت استئاتوز کبدی مرتبط با درمان JUXTAPID ناشناخته است. در طول کارآزمایی بالینی HoFH که در بزرگسالان انجام شد، میانگین افزایش مطلق چربی کبدی 6% پس از 26 هفته و 78 هفته درمان بود، از 1% در شروع درمان، که با طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی (MRS) اندازه‌گیری شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. داده‌های بالینی نشان می‌دهند که تجمع چربی کبدی پس از قطع درمان با JUXTAPID برگشت‌پذیر است، اما اینکه آیا عواقب بافت‌شناسی باقی می‌مانند، به‌ویژه پس از استفاده طولانی‌مدت ناشناخته است. پروتکل برنامه ریزی بیوپسی کبد در کارآزمایی بالینی بزرگسالان انجام نشد. در یک کارآزمایی فاز 3 در بیماران اطفال، دو بیمار (هر دو در رده سنی 5 تا 10 سال) دچار استئاتوز خفیف کبدی شدند (همانطور که توسط سونوگرافی ارزیابی شد)، که بدون مداخلات پزشکی خاص، به غیر از پروتکل مشخص شده سونوگرافی های بعدی و نظارت آزمایشگاهی، برطرف شد. به طور کلی، میانگین افزایش مطلق چربی کبدی 4 درصد بعد از 24 هفته و 104 هفته بود، از 3 درصد در ابتدا که با NMR اندازه گیری شد. همانند داده‌های بیماران بزرگسال، داده‌های بالینی کودکان نشان می‌دهد که تجمع چربی کبدی پس از قطع درمان با JUXTAPID قابل برگشت است، اما اینکه آیا عواقب بافت‌شناسی باقی می‌مانند، به‌ویژه پس از استفاده طولانی مدت، ناشناخته است. الکل ممکن است سطح چربی کبد را افزایش دهد و آسیب کبدی را تحریک یا تشدید کند. نوشیدن بیش از یک نوشیدنی الکلی در روز برای بیمارانی که JUXTAPID مصرف می کنند توصیه نمی شود. هنگام استفاده از JUXTAPID با سایر داروهای شناخته شده برای سمیت کبدی، مانند ایزوترتینوئین، آمیودارون، استامینوفن (بیش از 4 گرم در روز برای بیش از 3 روز در هفته)، متوترکسات، تتراسایکلین ها و تاموکسیفن، احتیاط کنید. اثر مصرف همزمان JUXTAPID با سایر داروهای هپاتوتوکسیک ناشناخته است. ممکن است نظارت مکرر آزمایشات مرتبط با کبد ضروری باشد. JUXTAPID به طور همزمان با سایر عوامل کاهش دهنده LDL که می توانند چربی کبد را نیز افزایش دهند مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، استفاده ترکیبی از چنین عواملی توصیه نمی شود.

5.2 برنامه JUXTAPID REMS به دلیل خطر سمیت کبدی مرتبط با درمان JUXTAPID، JUXTAPID از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است. تحت JUXTAPID REMS، فقط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و داروخانه های معتبر می توانند JUXTAPID را تجویز و توزیع کنند. اطلاعات بیشتر در www.JUXTAPIDREMSProgram.com یا با شماره تلفن 1-85-JUXTAPID (1-855-898-2743) در دسترس است.

5.3 سمیت جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، استفاده از JUXTAPID در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها و موش‌ها، مرگ جنینی و ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه‌های بالینی مرتبط مشاهده شد. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع JUXTAPID تست بارداری منفی داشته باشند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با JUXTAPID و به مدت دو هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. اگر بارداری تشخیص داده شد، JUXTAPID را قطع کنید.

5.4 کاهش جذب ویتامین های محلول در چربی و اسیدهای چرب سرم با توجه به مکانیسم اثر آن در روده کوچک، JUXTAPID ممکن است جذب مواد مغذی محلول در چربی را کاهش دهد. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به HoFH، به بیماران مکمل‌های غذایی روزانه از ویتامین E، اسید لینولئیک، ALA، EPA و DHA داده شد. در کارآزمایی بالینی بزرگسالان، سطح متوسط ​​ویتامین E، ALA، اسید لینولئیک، EPA، DHA و اسید آراشیدونیک (AA) سرم از ابتدا تا هفته 26 کاهش یافت اما بالاتر از حد پایین محدوده مرجع باقی ماند. پیامدهای بالینی نامطلوب این کاهش ها با درمان JUXTAPID تا 78 هفته مشاهده نشد. در کارآزمایی بالینی کودکان، به طور کلی، میانگین سطوح ویتامین E سرم از ابتدا تا هفته 104 همانطور که انتظار می‌رفت کاهش یافت، اما همچنان در محدوده یا بالاتر از حد بالایی محدوده مرجع بود. میانگین مقادیر اسید لینولئیک، ALA، EPA، AA و DHA همگی در محدوده نرمال یا بالاتر از حد بالایی محدوده مرجع در طول آزمایش 104 هفته ای باقی ماندند. ایکوزاترینوئیک اسید در طول کارآزمایی کمتر از حد نرمال بود و تا هفته 104 به میانگین مقدار نرمال افزایش یافت. بیماران تحت درمان با JUXTAPID باید مکمل های غذایی روزانه حاوی دوزهای ویتامین E و اسیدهای چرب ضروری توصیه شده در دوز و تجویز (2.2) مصرف کنند. بیماران مبتلا به بیماری های مزمن روده یا پانکراس که مستعد سوء جذب هستند ممکن است با استفاده از JUXTAPID در معرض خطر کمبود این مواد مغذی باشند.

5.5 عوارض جانبی گوارشی در کارآزمایی بالینی بزرگسالان، 27 نفر (93%) از 29 بیمار، عوارض جانبی گوارشی گزارش کردند. اسهال در 79 درصد بیماران، تهوع در 65 درصد، سوء هاضمه در 38 درصد و استفراغ در 34 درصد رخ داده است. سایر واکنش های گزارش شده توسط حداقل 20 درصد بیماران شامل درد شکمی، ناراحتی شکمی، اتساع شکم، یبوست و نفخ است [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در کارآزمایی بالینی بزرگسالان، 6 (21%) از 29 بیمار، عوارض جانبی گوارشی با شدت شدید گزارش شدند که شایع‌ترین آنها اسهال (4 بیمار، 14%) بود. استفراغ (3 بیمار، 10٪)؛ و درد شکم، اتساع، و/یا ناراحتی (2 بیمار، 7%). واکنش‌های گوارشی به دلایل قطع زودهنگام این کارآزمایی برای 4 بیمار (14%) کمک کرد. در کارآزمایی بالینی کودکان، 31 نفر (72%) از 43 بیمار، عوارض جانبی گوارشی گزارش کردند. اسهال در 22 بیمار (51%) رخ داد و بیشتر توسط بیماران 11 تا 17 ساله در مقایسه با بیماران 5 تا 10 ساله (به ترتیب 57% و 45%) گزارش شد. درد شکم در 19 بیمار (44%) رخ داد و با بروز مشابه در بیماران 5 تا 10 ساله و 11 تا 17 ساله گزارش شد. استفراغ در 12 بیمار (28%) رخ داد و بیشتر در بیماران 5 تا 10 ساله در مقایسه با بیماران 11 تا 17 ساله (به ترتیب 50% و 9% بیماران) گزارش شد. واکنش‌های گوارشی به دلایل قطع زودهنگام کارآزمایی برای 2 بیمار (5%) کمک کرد. گزارش‌هایی از اسهال شدید پس از فروش در بزرگسالان تحت درمان با JUXTAPID، از جمله بیمارانی که به دلیل عوارض مرتبط با اسهال مانند کاهش حجم در بیمارستان بستری شده‌اند، گزارش شده است. بیمارانی را که بیشتر مستعد عوارض اسهال هستند، مانند بیماران مسن تر و بیمارانی که داروهایی مصرف می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم یا افت فشار خون شود، تحت نظر بگیرید. به بیماران دستور دهید تا در صورت بروز اسهال شدید یا علائم کاهش حجم، مانند سبکی سر، کاهش برون ده ادرار، یا خستگی، JUXTAPID را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. در چنین مواردی، کاهش دوز یا تعلیق مصرف JUXTAPID را در نظر بگیرید. جذب داروهای خوراکی همزمان در بیمارانی که دچار اسهال یا استفراغ می شوند ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد. برای کاهش خطر عوارض جانبی گوارشی، به بیماران یا مراقبان آنها دستور دهید که از رژیم غذایی کم‌چرب پیروی کنند که کمتر از 20 درصد انرژی از چربی یا کمتر از 30 گرم چربی تأمین می‌کند، هرکدام که کمتر باشد. دوز JUXTAPID را به تدریج افزایش دهید. حداکثر هدف چربی روزانه را بر اساس نیازهای کالری به دلیل سن، رشد، سطح فعالیت و تحمل پذیری تعیین کنید. رشد و کاهش وزن را در بیماران کودکانی که از نظر قد، وزن یا BMI کمتر از صدک دهم هستند، نظارت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و (2.2) مراجعه کنید.

5.6 استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 مهارکننده‌های CYP3A4 قرار گرفتن در معرض لومیتاپید را افزایش می‌دهند و مهارکننده‌های قوی قرار گرفتن در معرض آن را تقریباً 27 برابر افزایش می‌دهند. استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی با JUXTAPID منع مصرف دارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی JUXTAPID، یک بیمار بالغ مبتلا به HoFH طی چند روز پس از شروع مهارکننده قوی CYP3A4 کلاریترومایسین، ترانس آمینازها (ALT 24 برابر ULN، AST 13 برابر ULN) به طور قابل توجهی افزایش یافت. اگر درمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی اجتناب ناپذیر است، JUXTAPID باید در طول دوره درمان قطع شود. در طول درمان با JUXTAPID از خوردن غذاها یا نوشیدنی های حاوی گریپ فروت خودداری کنید. مهارکننده‌های ضعیف CYP3A4 می‌توانند قرار گرفتن در معرض لومیتاپید را تقریباً 2 برابر افزایش دهند. بنابراین، هنگامی که JUXTAPID با مهارکننده های ضعیف CYP3A4 تجویز می شود، دوز JUXTAPID باید به نصف کاهش یابد. سپس ممکن است تیتراسیون دقیق بر اساس پاسخ LDL-C و ایمنی/تحمل تا نصف حداکثر دوز توصیه شده در نظر گرفته شود، به جز زمانی که تنها با داروهای ضد بارداری خوراکی تجویز می شود، در این صورت حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID تقریباً دو سوم حداکثر دوز توصیه شده است (جدول 3) [دوز و تجویز (2.4) و دارو را ببینید.

5.7 خطر میوپاتی با مصرف همزمان سیمواستاتین یا لواستاتین خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با تک درمانی سیمواستاتین و لواستاتین وابسته به دوز است. لومیتاپید قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین را تقریباً دو برابر می کند. بنابراین، توصیه می شود هنگام شروع JUXTAPID دوز سیمواستاتین را تا 50 درصد کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام مصرف JUXTAPID، دوز سیمواستاتین را به 20 میلی گرم در روز محدود کنید (یا 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قبلاً سیمواستاتین 80 میلی گرم روزانه را حداقل به مدت یک سال بدون شواهدی از سمیت عضلانی تحمل کرده اند). برای توصیه‌های دوز اضافی به اطلاعات مربوط به تجویز سیمواستاتین مراجعه کنید. تداخل بین لواستاتین و لومیتاپید مطالعه نشده است. با این حال، آنزیم‌های متابولیزه کننده و ناقل‌های مسئول رسوب لوواستاتین و سیمواستاتین مشابه هستند، که نشان می‌دهد JUXTAPID ممکن است قرار گرفتن در معرض لواستاتین را افزایش دهد. بنابراین، کاهش دوز لوواستاتین باید هنگام شروع JUXTAPID در نظر گرفته شود.

5.8 خطر ضد انعقاد فوق درمانی یا زیر درمانی با وارفارین JUXTAPID باعث افزایش غلظت وارفارین در پلاسما می شود. افزایش دوز JUXTAPID ممکن است منجر به ضد انعقاد فوق درمانی شود و کاهش دوز JUXTAPID ممکن است منجر به ضد انعقاد زیر درمانی شود. مشکل در کنترل INR منجر به قطع زودهنگام کارآزمایی بالینی بزرگسالان برای یکی از پنج بیمار مصرف کننده همزمان وارفارین شد. بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند باید تحت نظارت منظم INR قرار گیرند، به ویژه پس از هر گونه تغییر در دوز JUXTAPID. دوز وارفارین باید مطابق با علائم بالینی تنظیم شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.9 خطر سوء جذب با اختلالات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز بیماران مبتلا به مشکلات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز، کمبود لاکتاز Lapp یا سوء جذب گلوکز-گالاکتوز باید از JUXTAPID اجتناب کنند زیرا ممکن است منجر به اسهال و سوء جذب شود.

عوارض جانبی مهم زیر مشاهده شده است و در بخش های دیگر برچسب به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است: خطر سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] کاهش جذب ویتامین‌های محلول در چربی و اسیدهای چرب سرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5٪) شایع‌ترین واکنش‌های احتیاطی (5.5 درصد) در بزرگسالان است. اسهال، تهوع، سوء هاضمه، استفراغ و درد شکم (6.1). شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال 5 تا 17 ساله (بروز ≥15%) درد شکم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، اسهال و استفراغ است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Chiesi Farmaceutici S.p.A با شماره 1-888-661-9260 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان مبتلا به HoFH یک کارآزمایی 78 هفته ای با برچسب باز تک بازو بر روی 29 بیمار بزرگسال مبتلا به HoFH انجام شده است که 23 نفر از آنها حداقل یک سال درمان را پشت سر گذاشته اند. دوز اولیه JUXTAPID 5 میلی گرم در روز، با تیتراسیون تا 60 میلی گرم در روز در طی یک دوره 18 هفته ای بر اساس ایمنی و تحمل بود. در این کارآزمایی، میانگین سنی 31 سال (محدوده، 18 تا 55 سال)، 16 (55%) بیمار مرد، 25 (86%) بیمار سفیدپوست، 2 (7%) آسیایی، 1 (3%) سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 1 (3%) چند نژاد بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. پنج نفر (17%) از 29 بیمار درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد شامل اسهال (2 بیمار؛ 7٪) و درد شکمی، حالت تهوع، گاستروانتریت، کاهش وزن، سردرد، و مشکل در کنترل INR در وارفارین (هر 1 بیمار؛ 3٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی مربوط به دستگاه گوارش بود که توسط 27 نفر (93%) از 29 بیمار گزارش شد. عوارض جانبی گزارش شده توسط 8 (28%) بیمار در کارآزمایی بالینی شامل اسهال، تهوع، استفراغ، سوء هاضمه و درد شکمی بود. سایر عوارض جانبی شایع که توسط 5 تا 7 بیمار (17 تا 24%) گزارش شده است، شامل کاهش وزن، ناراحتی شکمی، اتساع شکم، یبوست، نفخ، افزایش ALT، درد قفسه سینه، آنفولانزا، نازوفارنژیت و خستگی بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران بالغ در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در کارآزمایی بالینی بزرگسالان واکنش نامطلوب N (%) اسهال 23 (79) تهوع 19 (65) سوء هاضمه 11 (38) درد شکم 10 (34) استفراغ 10 (34) کاهش وزن (24) قفسه سینه ناراحتی شکم 6 (21) اتساع شکم 6 (21) یبوست 6 (21) نفخ شکم 6 (21) آنفولانزا 6 (21) خستگی 5 (17) افزایش ALT 5 (17) نازوفارنژیت 5 (17) کمردرد 4 (14) گاستروانتریت 4 (14) درد حلق و حلق 4 (14) آنژین صدری 3 (10) فوریت مدفوع 3 (10) سرگیجه 3 (10) تب 3 (10) بیماری ریفلاکس معده به مری 3 (10) سردرد (10) 30 هضم (10) سردرد (10) تنسموس رکتوم 3 (10) واکنش های نامطلوب با شدت شدید توسط 8 (28%) از 29 بیمار گزارش شد که شایع ترین آنها اسهال بود (4 بیمار، 14٪، استفراغ (3 بیمار، 10٪)، افزایش ALT یا سمیت کبدی (3 بیمار، 10٪)، و درد، اتساع و / یا ناراحتی شکم (2 بیمار، 7٪). بیماران اطفال مبتلا به HoFH در سنین 5 تا 17 سال یک کارآزمایی 104 هفته ای چندملیتی با برچسب باز تک بازویی بر روی 43 بیمار کودک مبتلا به HoFH در سنین 5 تا 17 سال انجام شد. سی و نه نفر از بیماران کارآزمایی را تکمیل کردند. دوز JUXTAPID از دوز شروع وابسته به سن به حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) افزایش یافت که برای گروه سنی کودکان و بر اساس معیارهای قابل قبول ایمنی و تحمل، علاوه بر اهداف LDL-C [نگاه کنید به دوز و تجویز (2) و مطالعات بالینی (14)]. جدول 9: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10% از بیماران اطفال 5 تا 17 ساله. واکنش نامطلوب N (%) ترانس آمینازهای بالا اصطلاحات گروه بندی شده متشکل از چندین اصطلاح مشابه 23 (53) درد شکم 23 (53) اسهال 22 (52) (28) استفراغ 1 تهوع 5 (12) افزایش ترانس آمیناز در طول کارآزمایی بالینی بزرگسالان، 10 (34%) از 29 بیمار حداقل یک افزایش در ALT و/یا داشتند. AST ≥3 برابر ULN (جدول 10 را ببینید). هیچ افزایش معنی دار بالینی در بیلی روبین تام یا آلکالین فسفاتاز مشاهده نشد. ترانس آمینازها معمولاً طی یک تا چهار هفته پس از کاهش دوز یا عدم مصرف JUXTAPID کاهش می‌یابند. از میان 19 بیمار بزرگسالی که پس از کارآزمایی بالینی بزرگسالان در یک کارآزمایی تکمیلی ثبت نام کردند، یکی به دلیل افزایش ترانس آمینازها که علیرغم چندین کاهش دوز ادامه داشت، قطع شد و یک بیمار به دلیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها (ALT 24 برابر ULN، AST 13 برابر ULN) که دارای چندین علت احتمالی داروی IDP-UTA بود، به طور موقت قطع شد. و کلاریترومایسین مهارکننده قوی CYP3A4 [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی اطفال، 6 بیمار افزایش ALT و/یا AST ≥3 برابر ULN را تجربه کردند (جدول 10 را ببینید). هیچ قطعی به دلیل افزایش ترانس آمینازها در کارآزمایی رخ نداد، اگرچه برخی از بیماران نیاز به قطع JUXTAPID یا کاهش دوز داشتند. جدول 10: بروز افزایش ترانس آمیناز بیماران در طول کارآزمایی های بالینی بزرگسالان حد بالای طبیعی (ULN) از 33 تا 41 واحد بین المللی در لیتر برای ALT و 36 تا 43 واحد بین المللی در لیتر برای AST متغیر بود. N (٪) بیماران اطفال 5 تا 17 ساله ULN از 21 تا 55 واحد بین المللی در لیتر برای ALT و 24 تا 60 واحد بین المللی در لیتر برای AST، بر اساس سن و جنسیت متغیر بود. N (%) کل بیماران 29 43 حداکثر ALT ≥3 تا <5 × ULN 6 (21) 3 (7) ≥5 تا <10 × ULN 3 (10) 2 (5) ≥10 تا <20 × ULN 1 (3) 0 ≥0 × ULN تا 20 <5 × ULN 5 (17) 3 (7) ≥5 تا <10 × ULN 1 (3) 0 ≥10 تا <20 × ULN 0 0 ≥ 20 × ULN 0 0 0 پس از 26 هفته، میانگین افزایش مطلق چربی کبد از ابتدا 6٪ و میانگین افزایش مطلق 8٪ (محدوده، 0٪ تا 30٪) بود. پس از 78 هفته، میانگین افزایش مطلق چربی کبدی از ابتدا 6% و میانگین افزایش مطلق 7% (محدوده 0% تا 18%) بود. از میان 23 بیمار با داده های قابل ارزیابی حداقل در یک مورد در طول کارآزمایی، 18 نفر (78%) افزایش چربی کبدی >5% و 3 (13%) افزایش بیش از 20% را نشان دادند. داده‌های افرادی که پس از قطع JUXTAPID اندازه‌گیری‌های تکراری انجام داده‌اند نشان می‌دهد که تجمع چربی کبدی برگشت‌پذیر است، اما اینکه آیا عواقب بافت‌شناسی باقی می‌مانند ناشناخته است. در کارآزمایی بالینی اطفال، میانگین افزایش مطلق چربی کبدی 4 درصد بعد از 24 هفته و 104 هفته بود، از 3 درصد در ابتدا، که با NMR اندازه گیری شد. در میان 19 بیمار مبتلا به چربی کبدی که حداقل در یک مورد در طول کارآزمایی با NMR اندازه‌گیری شدند، 8 بیمار (42%) افزایش چربی کبدی را به بیش از 10% از جمله 1 بیمار (5%) با افزایش تا 20% نشان دادند. داده‌های بیماران اطفال با اندازه‌گیری‌های پیگیری بعد از هفته 104 نشان می‌دهد که تجمع چربی کبدی پس از قطع درمان با JUXTAPID قابل برگشت است، اما اینکه آیا عواقب بافت‌شناسی باقی می‌ماند، به‌ویژه پس از استفاده طولانی مدت ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید JUXTAPID شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض JUXTAPID ایجاد کرد. عضلانی اسکلتی: میالژی واکنش های پوستی: آلوپسی

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری ثبتی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض JUXTAPID قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر به www.JUXTAPID.com مراجعه کنید یا با Lomitapide Observational Exposure Registry (LOWER) به شماره 1-877-902-4099 تماس بگیرید. به متخصصان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود برای ثبت نام بیمارانی که در طول درمان با JUXTAPID باردار می شوند، با شماره LOWER با شماره 1-877-902-4099 تماس بگیرند. خلاصه خطر بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، استفاده از JUXTAPID در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. داده‌های انسانی موجود برای نتیجه‌گیری درباره خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. با این حال، در مطالعات تولیدمثل حیوانی، لومیتاپید در موش‌ها در مواجهه‌های بالینی مرتبط و در موش‌های صحرایی در مواجهه‌هایی که کمتر از قرار گرفتن در معرض درمانی انسان در 60 میلی‌گرم تخمین زده می‌شود، در هنگام ارگانوژنز، بر اساس مقایسه‌های AUC، تراتوژن بود. کشندگی جنین-جنین در خرگوش ها با 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 60 میلی گرم بر اساس سطح بدن مشاهده شد. اگر بارداری تشخیص داده شد، JUXTAPID را قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی دوزهای گاواژ خوراکی 0.04، 0.4، یا 4 میلی‌گرم/کیلوگرم لومیتاپید که از روز ششم بارداری تا تشکیل اندام‌زایی به موش‌های باردار داده شده بود، با ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه بیش از 2 برابر انسان در MRHD (60 میلی‌گرم) بر اساس مقایسه AUC پلاسما همراه بود. ناهنجاری‌های جنینی شامل فتق ناف، گاستروشیز، مقعد بدون سوراخ، تغییر در شکل و اندازه قلب، بد چرخش‌های اندام، ناهنجاری‌های اسکلتی دم، و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه، مهره‌ها و لگن بود. دوزهای گاواژ خوراکی 1.6، 4، 10 یا 25 میلی‌گرم/کیلوگرم لومیتاپید که از روز 12 حاملگی تا ارگانوژنز به موش‌های باردار داده می‌شود، هم با سمیت مادر و هم ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه‌هایی که از کمتر از مواجهه انسان در MRHD تا 5 برابر قرار گرفتن در معرض MHDR انسان متغیر بود، مرتبط بود. ناهنجاری‌های جنینی شامل فتق ناف، اندام‌های چرخش داخلی یا کوتاه، عدم حضور یا جوش خوردن انگشتان روی پنجه‌ها، شکاف کام، پلک‌های باز چشم، گوش‌های کم‌تنظیم و دم تا خورده بود. دوزهای گاواژ خوراکی 0.1، 1 یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز لومیتاپید داده شده به خرگوش های باردار از روز 6 حاملگی تا ارگانوژنز، بر اساس مقایسه سطح بدن، در مواجهه های سیستمیک تا 3 برابر MRHD 60 میلی گرم، با عوارض جانبی همراه نبود. درمان با دوزهای ≥20 mg/kg/day، ≥6 برابر MRHD، منجر به مرگ جنین و جنین شد. موش‌های ماده باردار که دوزهای گاواژ خوراکی 0.1، 0.3 یا 1 میلی‌گرم/کیلوگرم لومیتاپید را از روز هفتم بارداری تا پایان شیردهی در روز 20 شیردهی دریافت کردند، با ناهنجاری‌هایی در مواجهه‌های سیستمیک برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 60 میلی‌گرم بر اساس AUC همراه بودند. افزایش مرگ و میر نوزادان در 4 برابر MRHD رخ داده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لومیتاپید در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله سمیت کبدی، به بیماران توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با JUXTAPID توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری تست بارداری زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع JUXTAPID تست حاملگی منفی داشته باشند. پیشگیری از بارداری بر اساس مطالعات حیوانی، JUXTAPID ممکن است هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با JUXTAPID و به مدت دو هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. در صورت بروز استفراغ یا اسهال، استفاده از JUXTAPID ممکن است باعث کاهش کارایی داروهای ضد بارداری خوراکی شود. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می‌کنند و استفراغ یا اسهال را تجربه می‌کنند، توصیه کنید تا 7 روز پس از برطرف شدن علائم، از یک روش پیشگیری موثر جایگزین استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JUXTAPID به عنوان مکمل سایر درمان های کاهش دهنده LDL-C برای درمان HoFH در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از JUXTAPID برای این نشانه توسط شواهدی از یک کارآزمایی با برچسب باز در بزرگسالان پشتیبانی می شود. یک کارآزمایی با برچسب باز روی 43 بیمار کودک مبتلا به HoFH در سنین 5 تا 17 سال. و داده‌های مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک اضافی برای بیماران کودکان 2 سال و بالاتر. عوارض جانبی گزارش شده در بیماران اطفال 5 تا 17 ساله مشابه موارد گزارش شده در بزرگسالان بود [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی JUXTAPID در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی JUXTAPID شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، دوز برای یک بیمار مسن باید محتاطانه باشد، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) که همودیالیز دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض لومیتاپید در مقایسه با داوطلبان سالم تقریباً 50٪ افزایش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، کمتر از بیماران دارای عملکرد طبیعی کلیه است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. اثرات نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، از جمله آنهایی که بیماری کلیوی در مرحله نهایی دارند که هنوز دیالیز نمی شوند، بر مواجهه با لومیتاپید مطالعه نشده است. با این حال، ممکن است بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که هنوز دیالیز نمی‌شوند، افزایش مواجهه با لومیتاپید را بیش از 50 درصد تجربه کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی JUXTAPID در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) منع مصرف دارد زیرا قرار گرفتن در معرض لومیتاپید 164٪ در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافته است [منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3] را ببینید). در بیماران بالغ با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، قرار گرفتن در معرض لومیتاپید تقریباً 50٪ در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز توصیه شده JUXTAPID در بیماران با نارسایی خفیف کبدی کمتر از بیماران دارای عملکرد طبیعی کبد است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

12.1 مکانیسم عمل JUXTAPID مستقیماً پروتئین انتقال تری گلیسیرید میکروزومی (MTP) را که در مجرای شبکه آندوپلاسمی قرار دارد متصل می کند و آن را مهار می کند و در نتیجه از تجمع لیپوپروتئین های حاوی apo B در انتروسیت ها و هپاتوسیت ها جلوگیری می کند. این مانع از سنتز شیلومیکرون ها و VLDL می شود. مهار سنتز VLDL منجر به کاهش سطح LDL-C پلاسما می شود.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر فاصله QT در غلظت 23 برابر C max حداکثر دوز توصیه شده، لومیتاپید QTc را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لومیتاپید تقریباً متناسب با دوز برای دوزهای خوراکی 10 تا 100 میلی گرم است. پس از حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم در بیماران ≥18 ساله، قرار گرفتن در معرض حالت پایدار (یعنی AUC تاو با تاو = 24 ساعت) و C max 116.34 نانوگرم در میلی لیتر در ساعت (با فاصله پیش بینی 90٪) 41.7 ≈ 36 تا 7/41 میلی لیتر در ساعت پیش بینی شد. 5.74 نانوگرم در میلی لیتر (2.00 تا 17.9 نانوگرم در میلی لیتر) به ترتیب (جدول 11 را ببینید). جذب فراهمی زیستی مطلق لومیتاپید تقریباً 7٪ است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 60 میلی گرمی JUXTAPID، لومیتاپید t max در داوطلبان سالم حدود 6 ساعت است. توزیع متوسط ​​حجم توزیع لومیتاپید در حالت پایدار 985 تا 1292 لیتر است. لومیتاپید 99.8 درصد به پروتئین پلاسما متصل است. دفع متابولیسم لومیتاپید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. مسیرهای متابولیک شامل اکسیداسیون، اکسیداتیو N-dealkylation، کونژوگاسیون گلوکورونید و باز شدن حلقه پیپریدین است. سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 لومیتاپید را به متابولیت های اصلی آن M1 و M3 متابولیزه می کند که در پلاسما شناسایی شده است. مسیر اکسیداتیو N-dealkylation مولکول لومیتاپید را به M1 و M3 می شکند. M1 قسمتی است که حلقه پیپریدین را حفظ می کند، در حالی که M3 بقیه مولکول لومیتاپید را در شرایط آزمایشگاهی حفظ می کند. CYPs 1A2، 2B6، 2C8، و 2C19 ممکن است لومیتاپید را تا حد کمی به M1 متابولیزه کنند. M1 و M3 فعالیت پروتئین انتقال تری گلیسیرید میکروزومی را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کنند. دفع در یک مطالعه تعادل توده، میانگین 59.5% و 33.4% از دوز به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع شد. در مطالعه دیگری با تعادل توده، میانگین 52.9% و 35.1% از دوز به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع شد. لومیتاپید در نمونه ادرار قابل تشخیص نبود. M1 متابولیت اصلی ادرار است. لومیتاپید جزء اصلی مدفوع است. میانگین نیمه عمر نهایی لومیتاپید 39.7 ساعت است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک 60 میلی گرم لومیتاپید در داوطلبان بالغ سالم با عملکرد طبیعی کبد در مقایسه با بیماران بزرگسال با اختلال کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط ​​(Child-Pugh B) انجام شد. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، لومیتاپید AUC و C max به ترتیب 164 و 361 درصد بیشتر از داوطلبان سالم بود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی، لومیتاپید AUC و C max به ترتیب 47% و 4% بیشتر از داوطلبان سالم بود. لومیتاپید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 تا 15) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی یک مطالعه برچسب باز تک دوز در بزرگسالان برای ارزیابی فارماکوکینتیک 60 میلی گرم لومیتاپید در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت همودیالیز در مقایسه با داوطلبان بالغ سالم با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. داوطلبان سالم کلیرانس کراتینین را بیش از 80 میلی لیتر در دقیقه با معادله Cockcroft-Gault تخمین زده بودند. در مقایسه با داوطلبان سالم، لومیتاپید AUC 0-inf و C max به ترتیب 40% و 50% بیشتر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز بودند. اثرات نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و همچنین بیماری کلیوی در مرحله پایانی که هنوز روی دیالیز قرار نگرفته است در مواجهه با لومیتاپید مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال مواجهه های پیش بینی شده با لومیتاپید تحت حداکثر سطوح دوز (یعنی 20 و 40 میلی گرم) برای بیماران کودکان در هر گروه سنی در جدول 11 ارائه شده است. جدول 11: AUC 0-tau و C max پیش بینی شده در گروه سنی حالت پایدار حداکثر دوز توصیه شده میانه AUC 0-tau (ng/mL∙h) 5th , 95 امین صدک AUC 0-tau (ng/mL∙h) میانه C max 5xm (ng/mL) AUC 0-tau =منطقه زیر منحنی در فاصله دوز 24 ساعته (tau=24h). C max = حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده 2 تا 4 سال 20 میلی گرم 213.62 71.62، 637.34 11.11 3.66، 33.76 5 تا 10 سال 20 میلی گرم 142.57 47.52، 455.621، 453.62، 3.3.7 تا 3.7. 15 سال 40 میلی گرم 240.48 82.96، 783.84 12.16 4.18، 39.09 16 تا 17 سال 40 میلی گرم 201.11 67.58، 646.16 9.95 3.33، 32.53 سال مرجع داده های قدیمی تر 60 میلی گرم 116.34 41.73، 362.64 5.74 2.00، 17.90 تداخلات دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی لومیتاپید CYPs 1A2، 3A4، یا 2B6 را القا نمی کند. لومیتاپید CYP3A4 را مهار می کند. لومیتاپید CYPs 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6 یا 2E1 را مهار نمی کند. M1 و M3 CYPs 1A2، 3A4، یا 2B6 را القا نمی کنند. M1 و M3 CYPs 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 یا 3A4 را مهار نمی‌کنند. لومیتاپید یک سوبسترای P-gp نیست. لومیتاپید P-gp را مهار می کند اما پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار نمی کند. اثرات سایر داروها بر لومیتاپید جدول 12 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر AUC و Cmax لومیتاپید را خلاصه می کند. جدول 12: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک لومیتاپید دوز داروی همزمان دوز داروی همزمان مصرف لومیتاپید نسبت قرار گرفتن در معرض لومیتاپید با/بدون مصرف همزمان دارو دو بار در روز NO EFFECT =1AUCT; QD = یک بار در روز؛ ↑ = افزایش منع مصرف با لومیتاپید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 60 میلی گرم دوز واحد ↑ 27 ↑ 15 تنظیم لازم در صورت تجویز همزمان (2 تجویز و تجویز) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] AUC C max آتورواستاتین 80 میلی گرم QD 20 میلی گرم تک دوز ↑2 ↑2.1 اتینیل استرادیول (EE) / نورژستیمات 0.035 میلی گرم EE/ 0.25 میلی گرم نورژستیمات QD 20 میلی گرم تک دوز ↑ 1.3 ↑ 1.4 اثر لومیتاپید بر سایر داروها جدول 13 اثرات لومیتاپید را بر AUC و C max داروهای تجویز شده به طور خلاصه نشان می دهد. جدول 13: اثر لومیتاپید بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهای مصرفی همزمان با تجویز داروی همزمان دوز داروی همزمان مصرف لومیتاپید تغییر قرار گرفتن در معرض داروی همزمان با / بدون نیاز به تنظیم مقدار مصرف دارو در صورت نیاز به مقدار لازم لومیتاپید سیمواستاتین دوز سیمواستاتین را به 20 میلی گرم در روز محدود کنید (یا 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قبلا تحمل کرده اند. سیمواستاتین 80 میلی گرم روزانه به مدت حداقل یک سال بدون شواهدی از سمیت عضلانی). برای توصیه‌های دوز اضافی به اطلاعات مربوط به تجویز سیمواستاتین مراجعه کنید. 40 میلی گرم تک دوز 60 میلی گرم QD × سیمواستاتین 7 روزه سیمواستاتین اسید ↑ 99% ↑ 71% ↑ 102% ↑ 57% ↑ 62% 20 میلی گرم تک دوز 10 میلی گرم QD × 7 روز سیمواستاتین اسید 5% ↑ 5% سیمواستات ↑ 35% وارفارین بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند باید تحت نظارت منظم INR قرار گیرند، به خصوص پس از هر گونه تغییر در دوز لومیتاپید. QD = یک بار در روز. INR = نسبت نرمال شده بین المللی. ↑ = افزایش; ↓ = کاهش 10 میلی گرم تک دوز 60 میلی گرم QD × 12 روز R(+) وارفارین S(-) وارفارین INR ↑ 28% ↑ 30% ↑ 7% ↑ 14% ↑ 15% ↑ 22% بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر آتورواستاتین 20 میلی گرم تک دوز 60 میلی گرم QD × 7 روز آتورواستاتین اسید ↑ 52% ↑ 11% ↑63% ↑19% 20 میلی گرم تک دوز 10 میلی گرم QD × 7 روز آتورواستاتین اسید روزوواستاتین 20 میلی گرم روزانه 6 میلی گرم تک دوز × 20 میلی گرم روزانه QD × روزوواستاتین 7 روزه روزوواستاتین ↑ 32% ↑ 2% ↑ 4% ↑ 6% فنوفیبرات، میکرونیزه 145 میلی گرم تک دوز 10 میلی گرم QD × اسید فنوفیبریک 7 روز ↓ 10% ↓29 mgD تک تک دوز Qimibe29% Ezet × 7 روز ازتیمیب تام ↑ 6% ↑ 3% نیاسین با رهش طولانی مدت 1000 میلی گرم دوز تک دوز 10 میلی گرم QD × 7 روز نیکوتینیک اسید نیکوتینوریک اسید ↑ 10% ↓ 21% ↑ 11% ↓ 15 میلی گرم استرادیول 15 × 2 درصد E روز 50 میلی گرم QD × 8 روز اتینیل استرادیول ↓ 8% ↓ 8% نورژستیمیت 0.25 میلی گرم QD × 28 روز 50 میلی گرم QD × 8 روز 17-داستیل نورژستیمات ↑ 6% ↑ 2%

فارماکوکینتیک لومیتاپید برای دوزهای منفرد خوراکی از 10 تا 100 میلی گرم تقریباً متناسب با دوز است. پس از حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم در بیماران ≥18 ساله، قرار گرفتن در معرض حالت پایدار (یعنی AUC تاو با تاو = 24 ساعت) و C max 116.34 نانوگرم در میلی لیتر در ساعت (با فاصله پیش بینی 90٪) 41.7 ≈ 36 تا 7/41 میلی لیتر در ساعت پیش بینی شد. 5.74 نانوگرم در میلی لیتر (2.00 تا 17.9 نانوگرم در میلی لیتر) به ترتیب (جدول 11 را ببینید). جذب فراهمی زیستی مطلق لومیتاپید تقریباً 7٪ است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 60 میلی گرمی JUXTAPID، لومیتاپید t max در داوطلبان سالم حدود 6 ساعت است. توزیع متوسط ​​حجم توزیع لومیتاپید در حالت پایدار 985 تا 1292 لیتر است. لومیتاپید 99.8 درصد به پروتئین پلاسما متصل است. دفع متابولیسم لومیتاپید به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. مسیرهای متابولیک شامل اکسیداسیون، اکسیداتیو N-dealkylation، کونژوگاسیون گلوکورونید و باز شدن حلقه پیپریدین است. سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 لومیتاپید را به متابولیت های اصلی آن M1 و M3 متابولیزه می کند که در پلاسما شناسایی شده است. مسیر اکسیداتیو N-dealkylation مولکول لومیتاپید را به M1 و M3 می شکند. M1 قسمتی است که حلقه پیپریدین را حفظ می کند، در حالی که M3 بقیه مولکول لومیتاپید را در شرایط آزمایشگاهی حفظ می کند. CYPs 1A2، 2B6، 2C8، و 2C19 ممکن است لومیتاپید را تا حد کمی به M1 متابولیزه کنند. M1 و M3 فعالیت پروتئین انتقال تری گلیسیرید میکروزومی را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کنند. دفع در یک مطالعه تعادل توده، میانگین 59.5% و 33.4% از دوز به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع شد. در مطالعه دیگری با تعادل توده، میانگین 52.9% و 35.1% از دوز به ترتیب از طریق ادرار و مدفوع دفع شد. لومیتاپید در نمونه ادرار قابل تشخیص نبود. M1 متابولیت اصلی ادرار است. لومیتاپید جزء اصلی مدفوع است. میانگین نیمه عمر نهایی لومیتاپید 39.7 ساعت است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک 60 میلی گرم لومیتاپید در داوطلبان بالغ سالم با عملکرد طبیعی کبد در مقایسه با بیماران بزرگسال با اختلال کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط ​​(Child-Pugh B) انجام شد. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، لومیتاپید AUC و C max به ترتیب 164 و 361 درصد بیشتر از داوطلبان سالم بود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی، لومیتاپید AUC و C max به ترتیب 47% و 4% بیشتر از داوطلبان سالم بود. لومیتاپید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 تا 15) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی یک مطالعه برچسب باز تک دوز در بزرگسالان برای ارزیابی فارماکوکینتیک 60 میلی گرم لومیتاپید در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت همودیالیز در مقایسه با داوطلبان بالغ سالم با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. داوطلبان سالم کلیرانس کراتینین را بیش از 80 میلی لیتر در دقیقه با معادله Cockcroft-Gault تخمین زده بودند. در مقایسه با داوطلبان سالم، لومیتاپید AUC 0-inf و C max به ترتیب 40% و 50% بیشتر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز بودند. اثرات نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید و همچنین بیماری کلیوی در مرحله پایانی که هنوز روی دیالیز قرار نگرفته است در مواجهه با لومیتاپید مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال مواجهه های پیش بینی شده با لومیتاپید تحت حداکثر سطوح دوز (یعنی 20 و 40 میلی گرم) برای بیماران کودکان در هر گروه سنی در جدول 11 ارائه شده است. جدول 11: AUC 0-tau و C max پیش بینی شده در گروه سنی حالت پایدار حداکثر دوز توصیه شده میانه AUC 0-tau (ng/mL∙h) 5th , 95 امین صدک AUC 0-tau (ng/mL∙h) میانه C max 5xm (ng/mL) AUC 0-tau =منطقه زیر منحنی در فاصله دوز 24 ساعته (tau=24h). C max = حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده 2 تا 4 سال 20 میلی گرم 213.62 71.62، 637.34 11.11 3.66، 33.76 5 تا 10 سال 20 میلی گرم 142.57 47.52، 455.621، 453.62، 3.3.7 تا 3.7. 15 سال 40 میلی گرم 240.48 82.96، 783.84 12.16 4.18، 39.09 16 تا 17 سال 40 میلی گرم 201.11 67.58، 646.16 9.95 3.33، 32.53 سال مرجع داده های قدیمی تر 60 میلی گرم 116.34 41.73، 362.64 5.74 2.00، 17.90 تداخلات دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی لومیتاپید CYPs 1A2، 3A4، یا 2B6 را القا نمی کند. لومیتاپید CYP3A4 را مهار می کند. لومیتاپید CYPs 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6 یا 2E1 را مهار نمی کند. M1 و M3 CYPs 1A2، 3A4، یا 2B6 را القا نمی کنند. M1 و M3 CYPs 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 یا 3A4 را مهار نمی‌کنند. لومیتاپید یک سوبسترای P-gp نیست. لومیتاپید P-gp را مهار می کند اما پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار نمی کند. اثرات سایر داروها بر لومیتاپید جدول 12 اثر داروهای تجویز شده همزمان بر AUC و Cmax لومیتاپید را خلاصه می کند. جدول 12: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک لومیتاپید دوز داروی همزمان دوز داروی همزمان مصرف لومیتاپید نسبت قرار گرفتن در معرض لومیتاپید با/بدون مصرف همزمان دارو دو بار در روز NO EFFECT =1AUCT; QD = یک بار در روز؛ ↑ = افزایش منع مصرف با لومیتاپید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 60 میلی گرم دوز واحد ↑ 27 ↑ 15 تنظیم لازم در صورت تجویز همزمان (2 تجویز و تجویز) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] AUC C max آتورواستاتین 80 میلی گرم QD 20 میلی گرم تک دوز ↑2 ↑2.1 اتینیل استرادیول (EE) / نورژستیمات 0.035 میلی گرم EE/ 0.25 میلی گرم نورژستیمات QD 20 میلی گرم تک دوز ↑ 1.3 ↑ 1.4 اثر لومیتاپید بر سایر داروها جدول 13 اثرات لومیتاپید را بر AUC و C max داروهای تجویز شده به طور خلاصه نشان می دهد. جدول 13: اثر لومیتاپید بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهای مصرفی همزمان با تجویز داروی همزمان دوز داروی همزمان مصرف لومیتاپید تغییر قرار گرفتن در معرض داروی همزمان با / بدون نیاز به تنظیم مقدار مصرف دارو در صورت نیاز به مقدار لازم لومیتاپید سیمواستاتین دوز سیمواستاتین را به 20 میلی گرم در روز محدود کنید (یا 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قبلا تحمل کرده اند. سیمواستاتین 80 میلی گرم روزانه به مدت حداقل یک سال بدون شواهدی از سمیت عضلانی). برای توصیه‌های دوز اضافی به اطلاعات مربوط به تجویز سیمواستاتین مراجعه کنید. 40 میلی گرم تک دوز 60 میلی گرم QD × سیمواستاتین 7 روزه سیمواستاتین اسید ↑ 99% ↑ 71% ↑ 102% ↑ 57% ↑ 62% 20 میلی گرم تک دوز 10 میلی گرم QD × 7 روز سیمواستاتین اسید 5% ↑ 5% سیمواستات ↑ 35% وارفارین بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند باید تحت نظارت منظم INR قرار گیرند، به خصوص پس از هر گونه تغییر در دوز لومیتاپید. QD = یک بار در روز. INR = نسبت نرمال شده بین المللی. ↑ = افزایش; ↓ = کاهش 10 میلی گرم تک دوز 60 میلی گرم QD × 12 روز R(+) وارفارین S(-) وارفارین INR ↑ 28% ↑ 30% ↑ 7% ↑ 14% ↑ 15% ↑ 22% بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر آتورواستاتین 20 میلی گرم تک دوز 60 میلی گرم QD × 7 روز آتورواستاتین اسید ↑ 52% ↑ 11% ↑63% ↑19% 20 میلی گرم تک دوز 10 میلی گرم QD × 7 روز آتورواستاتین اسید روزوواستاتین 20 میلی گرم روزانه 6 میلی گرم تک دوز × 20 میلی گرم روزانه QD × روزوواستاتین 7 روزه روزوواستاتین ↑ 32% ↑ 2% ↑ 4% ↑ 6% فنوفیبرات، میکرونیزه 145 میلی گرم تک دوز 10 میلی گرم QD × اسید فنوفیبریک 7 روز ↓ 10% ↓29 mgD تک تک دوز Qimibe29% Ezet × 7 روز ازتیمیب تام ↑ 6% ↑ 3% نیاسین با رهش طولانی مدت 1000 میلی گرم دوز تک دوز 10 میلی گرم QD × 7 روز نیکوتینیک اسید نیکوتینوریک اسید ↑ 10% ↓ 21% ↑ 11% ↓ 15 میلی گرم استرادیول 15 × 2 درصد E روز 50 میلی گرم QD × 8 روز اتینیل استرادیول ↓ 8% ↓ 8% نورژستیمیت 0.25 میلی گرم QD × 28 روز 50 میلی گرم QD × 8 روز 17-داستیل نورژستیمات ↑ 6% ↑ 2%

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب های تایید شده توسط FDA (راهنمای دارو) مراجعه کنید. بیماران یا مراقبان آنها تشویق می شوند تا در ثبت نام شرکت کنند و باید به آنها اطلاع داده شود که مشارکت آنها داوطلبانه است. برای کسب اطلاعات در مورد برنامه رجیستری به www.JUXTAPID.com مراجعه کنید یا با شماره 1-877-902-4099 تماس بگیرید. موارد زیر را به بیماران توصیه کنید: خطر سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] JUXTAPID می تواند باعث افزایش ترانس آمینازها و استئاتوز کبدی شود. قبل از مصرف JUXTAPID، قبل از هر افزایش دوز، و پس از آن، با بیماران یا مراقبان آنها در مورد اهمیت نظارت بر آزمایشات مربوط به کبد صحبت کنید. بیماران را در مورد احتمال افزایش خطر آسیب کبدی در صورت مصرف الکل در حین مصرف JUXTAPID آگاه کنید. توصیه می شود بیمارانی که JUXTAPID مصرف می کنند، مصرف آن را به بیش از یک نوشیدنی الکلی در روز محدود نکنند. JUXTAPID معمولاً با حالت تهوع، استفراغ و درد شکم همراه است. به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید در صورت افزایش شدت، تداوم یا تغییر در شخصیت، فوراً این علائم را گزارش کنند، زیرا ممکن است منعکس کننده آسیب کبدی باشند. بیماران یا مراقبان آنها همچنین باید هرگونه علائم دیگری از آسیب احتمالی کبدی، از جمله تب، یرقان، بی حالی یا علائم مشابه آنفولانزا را گزارش کنند. برنامه JUXTAPID REMS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. سمیت جنینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)] JUXTAPID در بارداری منع مصرف دارد زیرا ممکن است باعث آسیب به جنین شود. به بیماران مونثی که باردار می شوند توصیه کنید مصرف JUXTAPID را قطع کنند و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با JUXTAPID و به مدت دو هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیمارانی که از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند و در حین مصرف JUXTAPID دچار استفراغ یا اسهال می شوند، توصیه کنید تا 7 روز پس از رفع علائم، از یک روش پیشگیری موثر جایگزین استفاده کنند. شیردهی [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید] به بیماران زن توصیه کنید در طول درمان با JUXTAPID از شیر مادر خودداری کنند. مکمل‌های غذایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] به بیماران یا مراقب (مراقبان) آنها اطلاع دهید که JUXTAPID ممکن است جذب مواد مغذی محلول در چربی را کاهش دهد. به بیماران یا مراقبان آنها آموزش دهید که مکمل های غذایی روزانه حاوی دوزهای ویتامین E و اسیدهای چرب ضروری توصیه شده در بخش دوز و تجویز (2.2) مصرف کنند. عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] به بیماران یا مراقبان آنها اطلاع دهید که عوارض جانبی گوارشی با JUXTAPID شایع است. اینها شامل اسهال، حالت تهوع/استفراغ، درد/ناراحتی شکمی، نفخ شکم و یبوست است، اما محدود به آنها نیست. به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید که از رژیم غذایی کم چرب پیروی کنند که کمتر از 20 درصد انرژی را از چربی یا کمتر از 30 گرم چربی، هرکدام که کمتر باشد، برای کاهش خطر عوارض جانبی دستگاه گوارش تامین می کند. در صورت بروز اسهال شدید یا اگر علائم کاهش حجم مانند سبکی سر، کاهش برون ده ادرار یا خستگی را تجربه کردند، به بیماران یا مراقبان آنها دستور دهید که JUXTAPID را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیماران یا مراقبان آنها اطلاع دهید که مصرف JUXTAPID با غذا ممکن است بر تحمل معده و روده تأثیر منفی بگذارد. بنابراین، آنها باید JUXTAPID را حداقل 2 ساعت بعد از وعده غذایی عصرانه مصرف کنند و هر کپسول را کامل همراه با آب ببلعند. به بیماران یا مراقبین آنها اطلاع دهید که اگر بیمار نتواند کپسول(های) سالم را ببلعد، می توان کپسول(ها) را باز کرد و محتویات آن را روی 1 قاشق غذاخوری سس سیب یا موز له شده که بدون چربی است پاشید. برای بیماران جوان‌تری که نیاز به قاشق کوچک‌تری برای تجویز دارند، به بیمار یا مراقبان او اطلاع دهید که محتوای کپسول را روی 1 قاشق غذاخوری سس سیب یا موز له شده بپاشند و کل مقدار را با قاشق کوچکتر مصرف کنند. جذب داروهای خوراکی ممکن است در بیماران مبتلا به اسهال یا استفراغ تحت تأثیر قرار گیرد. به عنوان مثال، جذب هورمون از داروهای ضد بارداری خوراکی ممکن است ناقص باشد و استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری اضافی را تضمین کند. بیمارانی که دچار این علائم می شوند باید از ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشاوره بگیرند. تداخلات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.7) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] به بیماران یا مراقبان آنها آموزش دهید که در طول درمان با JUXTAPID از خوردن یا نوشیدنی های حاوی گریپ فروت اجتناب کنند. از آنجایی که چندین تداخل دارویی-دارویی با JUXTAPID شرح داده شده است، به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید که در مورد تمام داروها، مکمل های غذایی و ویتامین هایی که در حین مصرف JUXTAPID مصرف می کنند یا ممکن است مصرف کنند، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. به بیمارانی که سیمواستاتین یا لوواستاتین مصرف می کنند توصیه کنید که JUXTAPID ممکن است باعث میوپاتی شود. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند. دوز فراموش شده اگر یک دوز از JUXTAPID فراموش شود، دوز معمولی باید در زمان معمول روز بعد مصرف شود. اگر دوز دارو برای بیش از یک هفته قطع شد، به بیماران یا مراقبان آنها بگویید قبل از شروع مجدد درمان با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند.