لونافرنیب

از mg/m2 115 دو بار در روز با وعده های غذایی صبح و عصر شروع کنید. (2.1) پس از 4 ماه، دو بار در روز به mg/m2 150 افزایش دهید. (2.1) کل دوزهای روزانه را به نزدیکترین افزایش 25 میلی گرم گرد کنید. (2.1) برای تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوز اولیه ZOKINVY برای بیماران با BSA 0.39 متر مربع و بالاتر 115 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز همراه با وعده های غذایی صبح و عصر (به جدول 1 مراجعه کنید) برای کاهش خطر عوارض جانبی گوارشی [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6) است. قدرت دوز مناسب ZOKINVY برای بیماران با BSA کمتر از 0.39 متر مربع در دسترس نیست [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. پس از 4 ماه درمان، دوز را به mg/m2 150 دو بار در روز همراه با وعده های غذایی صبح و عصر افزایش دهید (جدول 2 را ببینید). کل دوزهای روزانه را به نزدیکترین افزایش 25 میلی گرمی گرد کنید (جدول 1 و جدول 2 را ببینید). اگر یک دوز فراموش شد، دوز را در اسرع وقت با غذا، حداکثر 8 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنید. اگر کمتر از 8 ساعت تا دوز برنامه ریزی شده بعدی باقی مانده است، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و مصرف ZOKINVY را در دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید. جدول 1 توصیه های دوز مبتنی بر BSA را برای دوز اولیه 115 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز ارائه می دهد. جدول 1: دوز توصیه شده و تجویز برای 115 میلی گرم بر متر مربع دوز بر اساس سطح بدن BSA (m2) مجموع دوز روزانه گرد شده به نزدیکترین 25 میلی گرم دوز صبح تعداد کپسول (ها) دوز عصر تعداد کپسول ZOKINVY 50 میلی گرم ZOKINVY 5 mg5 ZOKINVYVY5 mg 0.39 - 0.48 100 1 1 0.49 - 0.59 125 1 1 0.6 - 0.7 150 1 1 0.71 - 0.81 175 2 1 0.82 - 0.92 200 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 5 قابل توصیه های دوز مبتنی بر BSA را برای دوز 150 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز ارائه می دهد. جدول 2: دوز توصیه شده و تجویز برای 150 میلی گرم بر متر مربع دوز بر اساس سطح بدن BSA (m2) مجموع دوز روزانه گرد شده به نزدیکترین 25 میلی گرم دوز صبح تعداد کپسول (ها) دوز عصر تعداد کپسول ZOKINVY 50 میلی گرم ZOKINVY 5 mg5 ZOKINVYVY5 mg 0.39 - 0.45 125 1 1 0.46 - 0.54 150 1 1 0.55 - 0.62 175 2 1 0.63 - 0.7 200 2 2 0.71 - 0.79 225 1 1 1 1 120 1 1 0.88 - 0.95 275 2 1 1 0.96 – 1 300 2 2 2.2 تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی و تداخلات دارویی جدول 3: اصلاحات توصیه شده در دوز ZOKINVY نظارت بر شدت واکنش نامطلوب و تغییرات دوز برای طولانی شدن فاصله QTc ZOKINVY [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] اگر فاصله QTc کمتر یا مساوی QTc باشد تا زمانی که QTc با مقدار QINV50 کمتر باشد. بیش از 470 میلی‌ثانیه، سپس ZOKINVY را با همان دوز از سر بگیرید. الکتروکاردیوگرام (ECG) را قبل از شروع ZOKINVY، در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. عوارض جانبی گوارشی [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] برای بیمارانی که دوز ZOKINVY را به 150 میلی‌گرم بر متر مربع دو بار در روز افزایش داده‌اند و دوره‌های مکرر استفراغ و/یا اسهال را تجربه می‌کنند که منجر به کم‌آبی یا کاهش وزن می‌شود، می‌توان دوز ZOKINVY را به 150 میلی‌گرم در روز کاهش داد. (جدول 1 را ببینید). اطمینان حاصل کنید که ZOKINVY همراه با وعده های غذایی صبح و عصر و با مقدار کافی آب مصرف می شود. تداخلات دارویی CYP3A [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7.1)] هنگامی که مهارکننده های CYP3A متوسط ​​​​برای بیماری که در حال حاضر در حالت ثابت است اضافه شود ZOKINVY هیچ تنظیم دوز برای ZOKINV توصیه نمی شود. هنگام شروع ZOKINVY در بیماری که همزمان از مهارکننده CYP3A متوسط ​​استفاده می کند، بیمار ممکن است در معرض خطر افزایش عوارض جانبی باشد. حداقل در 7 روز اول پس از شروع ZOKINVY بیمار را از نظر عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر بیمار در طی 7 روز اول مصرف دوز اولیه یا پس از آن واکنش نامطلوبی را تجربه کرد، درمان جایگزینی را در نظر بگیرید که مهارکننده CYP3A متوسط ​​نباشد.

2.3 قطع موقت مصرف میدازولام به طور موقت ZOKINVY را به مدت 10 تا 14 روز قبل و 2 روز پس از تجویز میدازولام قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف ZOKINVY را به صورت خوراکی همراه با وعده های غذایی صبح و عصر تجویز کنید. بیمارانی که قادر به بلع کپسول هستند، کپسول های ZOKINVY را به طور کامل با مقدار کافی آب مصرف کنند. کپسول ها را نجوید. بیمارانی که قادر به قورت دادن کپسول نیستند کل محتویات کپسول ZOKINVY را می توان با Ora Blend SF® یا Ora-Plus® مخلوط کرد، یا برای بیمارانی که قادر به دسترسی یا تحمل Ora Blend SF یا Ora-Plus نیستند، محتویات کپسول ZOKINVY را می توان با آب پرتقال در زیر دستورالعمل مخلوط کرد. با آب حاوی گریپ فروت یا پرتقال سویا مخلوط نکنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مخلوط باید برای هر دوز تازه آماده شود و تقریباً 10 دقیقه پس از مخلوط کردن مصرف شود. تهیه دوز در Ora Blend SF، Ora-Plus یا آب پرتقال برای هر کپسول، محتویات کپسول را در ظرفی حاوی 5 تا 10 میلی لیتر مایع خالی کنید. با قاشق کاملا مخلوط کنید. کل وعده را مصرف کنید. تهیه دوز در سس سیب برای هر کپسول، محتویات کپسول را در ظرفی حاوی 1 قاشق چایخوری تا 2 قاشق چایخوری سس سیب خالی کنید. با قاشق کاملا مخلوط کنید. کل وعده را مصرف کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QTc: فاصله QTc را افزایش می دهد. از مصرف در بیماران مبتلا به برادی کاردی علامت دار، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی و همراه با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QTc خودداری شود. (5.1) خطر کاهش اثربخشی یا عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی: قبل و در طول درمان، پتانسیل تداخلات دارویی را در نظر بگیرید و داروهای همزمان را مرور کنید. نظارت بر عوارض جانبی (5.2، 7) ناهنجاری های آزمایشگاهی: تغییرات در الکترولیت ها، شمارش کامل خون و آنزیم های کبدی را کنترل کنید. ( 5.3 ) سمیت کلیوی: ایجاد سمیت کلیوی در موش. عملکرد کلیه را در فواصل منظم کنترل کنید. (5.4، 13.2) مسمومیت شبکیه: باعث کاهش دید وابسته به میله و در نور کم در میمون ها شد. ارزیابی چشم پزشکی را در فواصل زمانی معین و در شروع هر گونه تغییر بینایی جدید انجام دهید. (5.5، 13.2) ناباروری: باعث اختلال در باروری در موش های ماده، اختلال در باروری و سمیت بیضه در موش های صحرایی نر و سمیت در دستگاه تناسلی نر در میمون ها می شود. به زنان و مردان پتانسیل باروری در مورد یافته های باروری دام توصیه کنید. (5.6، 13.1، 13.2) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 طولانی شدن فاصله QTc ZOKINVY فاصله QTc را طولانی می کند. طولانی شدن فاصله QTc خطر تورساد د پوینت، سایر آریتمی های جدی و مرگ ناگهانی را افزایش می دهد. از مصرف ZOKINVY در بیماران با سابقه آریتمی قلبی و همچنین در سایر شرایطی که ممکن است خطر بروز تورساد د پوینت یا مرگ ناگهانی را افزایش دهد، از جمله برادی کاردی علامت دار، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی خودداری کنید. از مصرف ZOKINVY در ترکیب با سایر داروهای شناخته شده یا مشکوک به افزایش فاصله QTc خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. ECGها را قبل از شروع ZOKINVY، در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. اگر فاصله QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه است، ZOKINVY را تا زمانی که فاصله QTc کمتر از 470 میلی‌ثانیه نباشد متوقف کنید، سپس ZOKINVY را با همان دوز از سر بگیرید. قبل از شروع ZOKIVNY و در طول درمان همانطور که از نظر بالینی مشخص شده است، الکترولیت های سرم را دریافت کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیت سرم

5.2 خطر کاهش اثربخشی یا عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی مصرف همزمان ZOKINVY با سایر داروها ممکن است منجر به تداخل دارویی مهم بالینی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3)، موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی، 7.2 مراجعه کنید.] (7.2). این تداخلات دارویی می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش اثربخشی ZOKINVY افزایش خطر عوارض جانبی ناشی از ZOKINVY یا داروهایی که همزمان مصرف می‌شوند، برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم از نظر بالینی، از جمله توصیه‌های دوز، به جدول 5 و جدول 6 مراجعه کنید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با ZOKINVY در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با ZOKINVY. و از نظر عوارض جانبی نظارت کنید.

5.3 ناهنجاری های آزمایشگاهی برخی از بیماران تحت درمان با ZOKINVY دچار ناهنجاری های آزمایشگاهی شدند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اینها عبارت بودند از: ناهنجاری های الکترولیتی (43%)، مانند هیپرکالمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی، یا هیپرکلسمی سرکوب میلو (35%)، مانند کاهش تعداد مطلق نوتروفیل ها، تعداد گلبول های سفید خون، لنفوسیت ها، هموگلوبین، یا هماتوکریت افزایش آنزیم های کبدی (آمینو ترانسفراز) (آمینو ترانسفراز، 35% و یا فرعپارت) (27%) این ناهنجاری های آزمایشگاهی اغلب با ادامه بهبود می یابند ZOKINVY، اما نمی توان ZOKINVY را به عنوان علت ناهنجاری ها حذف کرد. به طور دوره ای الکترولیت ها، شمارش کامل خون و آنزیم های کبدی را کنترل کنید و ناهنجاری ها را بر این اساس مدیریت کنید.

5.4 سمیت کلیوی لونافارنیب در مواجهه با پلاسما دارو باعث ایجاد سمیت کلیوی در موش ها شد که تقریباً برابر با دوز مصرفی انسان است [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. در طول درمان با ZOKINVY عملکرد کلیه را در فواصل منظم کنترل کنید.

5.5 مسمومیت شبکیه لونافرنیب باعث کاهش دید وابسته به میله و در نور کم در میمون ها در مواجهه با دارو با پلاسما مشابه آنچه با دوز مصرفی انسان به دست می آید [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. ارزیابی چشم‌پزشکی را در فواصل منظم و در شروع هر گونه تغییر بینایی جدید در طول درمان با ZOKINVY انجام دهید.

5.6 اختلال در باروری Lonafarnib باعث اختلال در باروری در موش های ماده در 1.2 برابر دوز انسان بر اساس قرار گرفتن در معرض دارو با پلاسما شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. لونافارنیب باعث اختلال در باروری و مسمومیت بیضه در موش های صحرایی نر با دوز 1.5 برابر انسان بر اساس قرار گرفتن در معرض دارو با پلاسما شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید] و سمیت در دستگاه تناسلی نر در میمون ها در دوزهای کمتر از دوز پلاسمایی انسان بر اساس قرار گرفتن در معرض داروها 13.2)]. به زنان و مردان پتانسیل باروری یافته‌های باروری دام توصیه کنید، و اینکه تأثیر بر رشد بلوغ و احتمال اختلال در باروری با درمان با ZOKINVY در انسان به اندازه کافی ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، ZOKINVY در صورت تجویز به زنان باردار می تواند باعث آسیب جنین به جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لونافارنیب در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در مواجهه با پلاسما با دارو شد که تقریباً برابر با دوز توصیه‌شده برای انسان بود. در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی لونافارنیب در طول اندام‌زایی باعث ایجاد ناهنجاری‌های اسکلتی و تغییرات در مواجهه‌های کمتر از مواجهه با انسان شد. به زنان باردار در مورد خطر جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در طول درمان با ZOKINVY از پیشگیری موثر مناسب استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

داروهای افزایش دهنده فاصله QTc: از مصرف همزمان با ZOKINVY خودداری کنید. (2.2، 5.2، 7.1، 12.3) اطلاعات کامل نسخه را برای تداخلات دارویی مهم بالینی با ZOKINVY و تغییرات دوز توصیه شده برای تداخلات دارویی مشاهده کنید. ( 2.2 , 7 )

7.1 اثر سایر داروها بر ZOKINVY جدول 5 تداخلات دارویی مهم بالینی را نشان می دهد که شامل داروهایی است که بر ZOKINVY تأثیر می گذارد. جدول 5: تداخلات دارویی مهم بالینی (داروهایی که بر ZOKINVY تأثیر می گذارند) مهارکننده های CYP3A تأثیر بالینی لونافارنیب توسط CYP3A متابولیزه می شود. مصرف همزمان ZOKINVY با یک مهارکننده قوی CYP3A ممکن است باعث افزایش سطح زیر منحنی لونافارنیب (AUC) و حداکثر غلظت (Cmax) شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است بروز و شدت عوارض جانبی، از جمله طولانی شدن فاصله QTc را افزایش دهد. طولانی شدن فاصله QTc خطر تورساد د پوینت، سایر آریتمی های جدی و مرگ ناگهانی را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت مهارکننده‌های قوی CYP3A استفاده از ZOKINVY با مهارکننده‌های قوی CYP3A منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف گریپ فروت یا پرتقال سویا خودداری کنید. مهارکننده‌های CYP3A متوسط، هنگامی که مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​به ZOKINVY اضافه می‌شوند، هیچ تنظیم دوز برای ZOKINVY توصیه نمی‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. هنگام شروع ZOKINVY در بیماری که در حال حاضر از یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​استفاده می کند، ممکن است بیمار در معرض خطر افزایش عوارض جانبی باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A تجویز همزمان ZOKINVY با یک القاکننده قوی CYP3A، Cmax و AUC لونافارنیب را کاهش می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی ZOKINVY را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت القاء کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A استفاده از ZOKINVY با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. القا کننده های ضعیف CYP3A هیچ تنظیم دوز ZOKINVY توصیه نمی شود. پیامدهای بالینی داروهای طولانی مدت QTc ZOKINVY باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان ZOKINVY با سایر محصولاتی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است منجر به افزایش بیشتر فاصله QTc و عوارض جانبی مرتبط با طولانی شدن فاصله QTc، از جمله Torsade de pointes، سایر آریتمی‌های جدی و مرگ ناگهانی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان ZOKINVY با داروهای دیگر با پتانسیل شناخته شده برای افزایش فاصله QTc خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، هنگام شروع، در طول مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نوار قلب دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.2 اثر ZOKINVY بر سایر داروها جدول 6 تداخلات دارویی مهم بالینی شامل داروهای تحت تأثیر ZOKINVY را نشان می دهد. جدول 6: تداخلات دارویی مهم بالینی (داروهای متاثر از ZOKINVY) سوبستراهای CYP3A تأثیر بالینی Lonafarnib یک مهارکننده قوی مبتنی بر مکانیسم CYP3A است. مصرف همزمان ZOKINVY با سوبسترای CYP3A باعث افزایش AUC و Cmax سوبسترای CYP3A می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر عوارض جانبی بستر CYP3A، از جمله میوپاتی یا رابدومیولیز شدید (افسردگی شدید یا تنفس شدید) را افزایش دهد. میدازولام). پیشگیری یا مدیریت مهارکننده های HMG CoA ردوکتاز ("استاتین ها") تجویز همزمان ZOKINVY با لوواستاتین، سیمواستاتین یا آتورواستاتین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. میدازولام مصرف همزمان ZOKINVY با میدازولام منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به طور موقت ZOKINVY را به مدت 14-10 روز قبل و 2 روز پس از تجویز میدازولام قطع کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید]. سایر بسترهای حساس CYP3A از مصرف همزمان ZOKINVY با بسترهای حساس CYP3A خودداری کنید. همانطور که در بالا ذکر شد، استفاده با لوواستاتین، سیمواستاتین یا آتورواستاتین و میدازولام منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]). اگر مصرف همزمان سایر سوبستراهای حساس CYP3A اجتناب ناپذیر است، از نظر عوارض جانبی نظارت کنید و دوز آن سوبسترا(های) حساس CYP3A را مطابق با برچسب محصول مورد تایید آنها کاهش دهید. برخی از بسترهای CYP3A هنگامی که ZOKINVY با سوبستراهای خاص CYP3A تجویز می شود که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، از نظر واکنش های نامطلوب نظارت کنید و دوز بستر CYP3A را مطابق با برچسب محصول تایید شده کاهش دهید. Loperamide Clinical Impact Lonafarnib یک مهارکننده ضعیف P-gp و مهارکننده قوی CYP3A است. مصرف همزمان ZOKINVY با لوپرامید باعث افزایش AUC و C max لوپرامید می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر عوارض جانبی لوپرامید را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت لوپرامید در بیماران کمتر از 2 سال منع مصرف دارد. هنگامی که ZOKINVY با لوپرامید تجویز می شود، در اولین بار مصرف لوپرامید از 1 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. به آرامی دوز لوپرامید را با احتیاط مطابق با برچسب محصول تایید شده آن افزایش دهید. تاثیر بالینی بسترهای CYP2C19 لونافارنیب یک مهارکننده CYP2C19 متوسط ​​است. مصرف همزمان ZOKINVY با سوبسترای CYP2C19 باعث افزایش AUC و Cmax سوبسترای CYP2C19 می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر واکنش های جانبی سوبسترای CYP2C19 را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان ZOKINVY با بسترهای CYP2C19 خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، از نظر عوارض جانبی نظارت کنید و دوز بستر CYP2C19 را مطابق با برچسب محصول تایید شده کاهش دهید. تاثیر بالینی بسترهای P-gp لونافرنیب یک مهارکننده ضعیف P-gp است. مصرف همزمان ZOKINVY با یک بستر P-gp باعث افزایش AUC و Cmax سوبسترای P-gp می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی بستر P-gp را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت هنگامی که ZOKINVY با سوبستراهای P-gp (مانند دیگوکسین، دابیگاتران) که در آن تغییرات حداقلی غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، تجویز می شود، از نظر واکنش های نامطلوب نظارت کنید و دوز بستر P-gp را مطابق با برچسب محصول تایید شده کاهش دهید.

شایع ترین عوارض جانبی (شود 25 ≥٪) استفراغ، اسهال، عفونت، حالت تهوع، کاهش اشتها، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد شکمی، درد اسکلتی عضلانی، ناهنجاری های الکترولیت، کاهش وزن، سردرد، سرکوب میلوسکوپ، افزایش بی‌هوشی‌آمینو ترانسفرات، کاهش بی‌اسپارتات خون، فشار خون بالا و افزایش آلانین آمینوترانسفراز. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sentynl Therapeutics, Inc. به شماره 1-888-507-5206 یا zokinvysafety@sentynl.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 84 نفر با حداقل یک دوز ZOKINVY با یا بدون درمان اضافی تحت درمان قرار گرفتند که از این تعداد 8 نفر با دوز حداقل mg/m2 115 دو بار در روز به مدت بیش از یا مساوی 10 سال تحت درمان قرار گرفتند. مشخصات ایمنی ZOKINVY بر اساس 128 بیمار-سال قرار گرفتن در معرض درمان (62 بیمار مبتلا به HGPS و 1 بیمار مبتلا به لامینوپاتی پروژرویید نقص پردازش با جهش هتروزیگوت LMNA) و نتایج تلفیقی از دو کارآزمایی با برچسب باز فاز 2، تک بازویی (n=65: 22 بیمار مطالعه شده از بیماران مورد مطالعه) است. در مطالعه 1، درمان با ZOKINVY با mg/m2 115 دو بار در روز آغاز شد و پس از تقریباً 4 ماه به 150 mg/m2 دو بار در روز برای کل مدت درمان 24 تا 30 ماه افزایش یافت. بیماران ساده درمان در مطالعه 2 ZOKINVY 150 میلی گرم بر متر مربع را دو بار در روز تا 36 ماه دریافت کردند. در هر دو مطالعه، ZOKINVY به صورت خوراکی از طریق کپسول تجویز شد یا محتویات کپسول با Ora Blend SF یا Ora-Plus مخلوط شد و به صورت سوسپانسیون به صورت خوراکی تجویز شد. در این دو مطالعه، در مجموع 63 بیمار ZOKINVY را برای مدت متوسط ​​2.2 سال و تقریباً 1.9 سال با دوز توصیه شده 150 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز دریافت کردند. جمعیت 2 تا 17 ساله بود، با نسبت مشابهی از مرد (33 [52٪] بیمار) و زن (30 [48٪] بیمار). اکثر بیماران HGPS کلاسیک (60 [95٪] بیمار) در مقایسه با HGPS غیرکلاسیک (2 [3٪] بیمار) داشتند و 1 (2٪) بیمار مبتلا به لامینوپاتی پروگروئید با جهش هتروزیگوت LMNA بود. جدول 4 واکنش های جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی را خلاصه می کند. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%) در کارآزمایی‌های بالینی عبارت بودند از: استفراغ، اسهال، عفونت، تهوع، کاهش اشتها، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد شکمی، درد اسکلتی عضلانی، ناهنجاری‌های الکترولیت، کاهش وزن، سردرد، سرکوب‌کننده میلوسکوپ، کاهش آمینوترانس‌بونات، افزایش آسپارت‌های بیگانه فشار خون بالا و افزایش آلانین آمینوترانسفراز جدول 4: عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران در مطالعه 1 و بیماران ساده درمان در مطالعه 2 دریافت کننده عوارض جانبی ZOKINVY ZOKINVY n=63 n (%) 1 درد شکم شامل درد معده و درد شکمی است. 2 عفونت شامل عفونت شکمی، کاندیدیاز، آبله مرغان، کولیت کلستریدیوم دیفیسیل، کولیت، کروپ، تب دنگی، سندرم آنفولانزا، علائم شبه آنفولانزا، عفونت قارچی، گاستروانتریت، عفونت گوارشی، عفونت هلیکوباکتر پیلوری، عفونت، عفونت ویروسی، آنفلوانزای مدیا، آنفلوانزا پنومونی، عفونت روده کوچک، لنفادنیت زیر فکی، التهاب لوزه، عفونت ویروسی. 3 عفونت تنفسی فوقانی شامل عفونت برونش، برونشیت، عفونت سینوسی و عفونت تنفسی فوقانی است. 4 ناهنجاری های الکترولیت شامل هیپرمنیزیمی، هیپوکالمی، هیپرکالمی، هیپوناترمی، هیپرکلسمی، هیپرفسفاتمی، هیپوکلسمی و هیپرناترمی است. 5 سرکوب میلو شامل کاهش تعداد مطلق نوتروفیل، کاهش کل گلبول های سفید خون، لنفوپنی، کاهش هموگلوبین و هماتوکریت کم است. 6 درد عضلانی اسکلتی شامل آرتریت، کمر درد، استخوان درد، پا درد، درد بین دنده ای، درد مفاصل، درد زانو، درد ساق پا، درد اسکلتی عضلانی، درد مچ پا/اندام/انگشتان/لگن/پا/ اندام/ اندام تحتانی/ بازوی چپ، درد شانه، درد یک طرفه ساق پا می باشد. دردهای اسکلتی عضلانی برای شکم را شامل نمی شود. 7 ایسکمی مغزی شامل ایسکمی مغزی، خونریزی سیستم عصبی مرکزی و ایسکمی عروقی مغزی است. 8 تغییرات چشمی شامل تغییر حدت بینایی، تیرگی قرنیه، ورم ملتحمه، آبریزش چشم، کراتیت است. اختلالات گوارشی استفراغ 57 (90%) اسهال 51 (81%) تهوع 35 (56%) درد شکم 1 30 (48%) یبوست 14 (22%) نفخ شکم 4 (6%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 32 (51%) عفونت 24% عفونت 9 عفونت (78%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 32 (51%) رینیت 12 (19%) بررسی ها کاهش اشتها (بی اشتهایی) 33 (53%) ناهنجاری های الکترولیت 4 27 (43%) کاهش وزن 23 (37%) سرکوب میلوسکوپ 5 22 (35%) افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 22 (35%) کاهش بی کربنات خون 21 (33%) فشار خون بالا 18 (29%) افزایش آمینوترانسفراز (29%) 7 آمینوترانسفراز (29%). اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 6 30 (48%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 23 (37%) ایسکمی مغزی 7 7 (11%) تغییرات چشمی چشمی 8 15 (24%) اختلالات روانپزشکی خلق افسرده 3 (5%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 21 (33%) اپیستاکسی 13 (21%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 7 (15%) راش 7 (15%) مویکویت (8%) Pru عوارض جانبی گوارشی همانطور که در جدول 4 ذکر شد، واکنش های جانبی گوارشی شایع ترین موارد نامطلوب گزارش شده بود. واکنش ها از 57 بیمار که استفراغ را تجربه کردند، 30 بیمار (53%) استفراغ خفیف (تعریف شده به عنوان عدم نیاز به مداخله)، 26 (46%) بیمار استفراغ متوسط ​​(تعریف شده به عنوان هیدراتاسیون داخل وریدی سرپایی؛ مداخله پزشکی مورد نیاز) و 1 (2%) بیمار استفراغ شدید (تعریف شده به عنوان تغذیه لوله‌ای، تغذیه کامل و یا بستری شدن کامل در بیمارستان) داشتند. از 35 بیمار مبتلا به تهوع، 34 نفر (97%) حالت تهوع خفیف داشتند (تعریف شده به عنوان کاهش اشتها بدون تغییر در عادات غذایی) و 1 بیمار (3%) حالت تهوع متوسط ​​(تعریف شده به عنوان کاهش مصرف خوراکی بدون کاهش قابل توجه وزن، کم آبی یا سوء تغذیه) داشتند. در طول چهار ماه اول درمان در مطالعه 1، 19 بیمار (68%) استفراغ و 10 بیمار (36%) تهوع داشتند. در پایان درمان، 4 نفر (14%) از بیمارانی که هنوز از ZOKINVY استفاده می کردند، نیاز به داروهای ضد استفراغ یا ضد تهوع داشتند. در مجموع 4 بیمار، بیشتر به دلیل تهوع یا استفراغ، مصرف ZOKINVY را قطع کردند. از 51 بیمار که اسهال را تجربه کردند، اکثر بیماران (تقریباً 92٪) اسهال خفیف یا متوسط ​​را تجربه کردند. 38 (75%) بیمار اسهال خفیف را گزارش کردند (تعریف شده به عنوان افزایش کمتر از 4 مدفوع در روز نسبت به شروع اولیه) و 9 بیمار (18%) اسهال متوسط ​​را گزارش کردند (تعریف شده به عنوان افزایش 4 تا 6 مدفوع در روز بیش از شروع، محدود کردن فعالیت های ابزاری زندگی روزانه). چهار (8%) بیمار اسهال شدید را گزارش کردند (تعریف شده به عنوان افزایش هفت یا بیشتر مدفوع در روز بیش از سطح پایه). بستری شدن در بیمارستان مشخص شد. افزایش شدید در خروجی استومی در مقایسه با پایه محدود کردن فعالیت های خودمراقبتی در زندگی روزمره). در طی چهار ماه اول درمان در مطالعه 1، 23 بیمار (82%) اسهال داشتند. در پایان درمان، 3 نفر (11%) مبتلا به اسهال بودند. 12 نفر (43%) با لوپرامید تحت درمان قرار گرفتند. افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز معمولاً افزایش آلانین آمینوترانسفراز گزارش شده است (17 [27٪] بیمار). از 17 بیمار با افزایش آلانین آمینوترانسفراز، 14 بیمار (82٪) افزایش خفیف داشتند (تعریف شده به عنوان بیش از حد بالای نرمال (ULN) تا 3.0 برابر ULN اگر سطح پایه نرمال بود. 1.5 تا 3.0 برابر ULN اگر خط پایه غیرطبیعی بود، 1 (6٪) بیمار افزایش متوسطی داشتند (تعریف می شود بیشتر از 3.0 تا 5.0 برابر ULN اگر خط پایه طبیعی یا غیر طبیعی بود)، و 2 (12٪) بیمار افزایش شدید داشتند (تعریف شده به عنوان بیش از 5.0 تا 20.0 برابر غیر طبیعی یا غیر طبیعی بود). افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز نیز معمولاً گزارش شده است (22 [35٪] بیمار). از 22 بیمار با افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، 21 بیمار (95%) افزایش خفیف داشتند (تعریف می شود که بیشتر از ULN تا 3.0 برابر ULN در صورت طبیعی بود؛ 1.5 تا 3.0 برابر ULN اگر سطح پایه غیر طبیعی بود) و 1 (5%) بیمار افزایش شدید داشتند. غیر طبیعی). یک بیمار با افزایش آلانین و آسپارتات آمینوترانسفراز نیز هیپرتری گلیسیریدمی و هیپرگلیسمی را تجربه کرد که منجر به قطع ZOKINVY شد. فشار خون بالا افزایش فشار خون در بیماران تحت درمان با ZOKINVY ثبت شده است. در ابتدا، 22 بیمار (35%) فشار خون سیستولیک یا فشار خون دیاستولیک یا هر دو بالاتر از صدک 95 داشتند. در طول کارآزمایی‌ها، 18 بیمار (29%) فشار خون بر اساس فشار خون سیستولیک یا فشار خون دیاستولیک بالاتر از صدک 95 در 3 بار یا بیشتر داشتند. پنج (8٪) از بیمارانی که در ابتدا فشار خون نرمال داشتند، فشار خون سیستولیک یا فشار خون دیاستولیک بالاتر از صدک 95 در پایان درمان داشتند.

12.1 مکانیسم اثر Lonafarnib فارنسیل ترانسفراز را مهار می کند تا از فارنسیلاسیون و تجمع بعدی پروگرین و پروتئین های مشابه پروگرین در غشای هسته داخلی جلوگیری کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر لونافارنیب بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، دارونما و کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم تک دوز)، دوز چندگانه، QTc در 64 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی ها 200 میلی گرم لونافارنیب دو بار در روز به مدت 9 روز متوالی و یک دوز 200 میلی گرمی در صبح در روز 10، همراه با غذا دریافت کردند. بیشترین میانگین افزایش در فاصله QTc 19 میلی‌ثانیه (کران بالای 90 درصد فاصله اطمینان = 27 میلی‌ثانیه) در روز 10 در 48 ساعت پس از تجویز دوز صبحگاهی 200 میلی‌گرم لونافارنیب بود. Cmax در روز 10 2233 نانوگرم بر میلی لیتر بود که مشابه میانگین Cmax 2695 نانوگرم در میلی لیتر است که در جمعیت بیماران HGPS مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک لونافارنیب در حالت پایدار در بیماران مبتلا به HGPS به دنبال مصرف خوراکی لونافارنیب دو بار در روز همراه با غذا در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک لونافرنیب در حالت پایدار پس از تجویز خوراکی دو بار در روز به بیماران مبتلا به HGPS دوز لونافرنیب میانه (محدوده) t max (ساعت) میانگین (SD) C max (ng/mL) میانگین (SD) AUC 0-8 ساعت (ng*hr/mL) mg/m 2 N 23 23 23 15 Results 2 (0, 6) 1777 (1083) 9869 (6327) 12365 (9135) 150 mg/m 2 N 18 18 18 8 Results 4 (0, 6, 150) (4978) 19539 (6434) جذب فراهمی زیستی مطلق لونافارنیب پس از مصرف خوراکی مشخص نشده است. پس از تجویز خوراکی لونافارنیب 75 میلی گرم و 100 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم تحت شرایط ناشتا، میانگین هندسی (CV%) حداکثر غلظت پلاسمایی لونافارنیب به ترتیب 834 (32٪) نانوگرم بر میلی لیتر و 964 (32٪) نانوگرم در میلی لیتر بود. اثر غذا به دنبال یک دوز خوراکی 75 میلی گرم لونافارنیب در افراد سالم، C max با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 43 درصد چربی از کل 952 کالری) در مقایسه با شرایط ناشتا 55 درصد و AUC 29 درصد کاهش یافت. C max با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 12٪ چربی از کل 421 کالری) در مقایسه با شرایط ناشتا 25٪ و AUC 21٪ کاهش یافت. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال پروتئین پلاسما lonafarnib بیشتر یا برابر با 99٪ در محدوده غلظت بین 0.5 تا 40.0 میکروگرم در میلی لیتر بود. حجم ظاهری توزیع به ترتیب 87.8 لیتر و 97.4 لیتر در حالت پایدار پس از تجویز خوراکی لونافارنیب 100 میلی گرم و 75 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم بود. حذف میانگین نیمه عمر تقریباً 4 تا 6 ساعت پس از تجویز خوراکی لونافارنیب 100 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم بود. متابولیسم لونافرنیب عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2E1 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. در یک مطالعه فاز 1 در افراد سالم، فعالیت خود مهاری لونافارنیب به دنبال دوز مکرر لونافارنیب نشان داده شد. به طور خاص، ترخیص کالا از گمرک لونافارنیب پس از تجویز دوز چندگانه لونافارنیب در مقایسه با مصرف تک دوز لونافارنیب به میزان 75 درصد کاهش یافت. دفع پس از تجویز خوراکی 104 میلی گرم [14C]-lonafarnib تحت شرایط ناشتا در افراد سالم، تقریباً 62٪ از کل دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع و کمتر از 1٪ از کل دوز نشاندار شده رادیویی تا 240 ساعت پس از مصرف در ادرار بازیابی شد. دو متابولیت غالب HM17 و HM21 (یک متابولیت فعال) بودند که به ترتیب 15% و 14% از رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می‌دهند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی ZOKINVY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مرد و زن پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی لونافارنیب در افراد سالم، AUC و C max پلاسما در افراد زن به ترتیب 44% و 26% بیشتر از افراد مذکر بود. تفاوت مواجهه مشاهده شده بر اساس جنسیت در افراد سالم از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران سالمند پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی لونافارنیب در افراد سالم، AUC و C max پلاسما در افراد بالای 65 سال به ترتیب 59% و 27% بیشتر از افراد 18 تا 45 ساله بود. مواجهه بیشتر مشاهده شده در افراد سالمند از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In Vitro Lonafarnib یک سوبسترای CYP3A و یک مهارکننده قوی وابسته به زمان و مبتنی بر مکانیسم CYP3A است. لونافرنیب یک مهارکننده CYP2C8 و CYP2C19 است. لونافرنیب به عنوان یک مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2D6 در نظر گرفته نمی شود. بعید است که لونافرنیب القاکننده CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A باشد. لونافرنیب بستر انتقال دهنده های OATP1B1، OATP1B3 یا BCRP نیست، اما احتمالاً یک سوبسترای حاشیه ای P-gp است. لونافرنیب یک مهارکننده P-gp، OATP1B1، OATP1B3 و BCRP است. مطالعات بالینی: اثرات سایر داروها بر مهارکننده های لونافارنیب CYP3A لونافارنیب یک بستر حساس برای CYP3A است. با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 50 میلی گرم لونافارنیب به دنبال 200 میلی گرم کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) یک بار در روز به مدت 5 روز، Cmax و AUC لونافارنیب به ترتیب 270% و 425% در مقایسه با لونافارنیب تجویز شده به تنهایی (2) افزایش یافت. موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1)]. فلوکونازول مصرف همزمان لونافارنیب حالت پایدار با دوز چندگانه فلوکونازول (یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A و CYP2C9) در مقایسه با لونافارنیب که به تنهایی در افراد سالم تجویز می‌شود، Cmax یا AUC را افزایش نداد. [دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. القا کننده های CYP3A با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 50 میلی گرم لونافارنیب (همراه با یک دوز خوراکی 100 میلی گرم ریتوناویر) به دنبال 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 8 روز، Cmax لونافارنیب 92 درصد کاهش یافت و AUC در مقایسه با افراد سالم به 98 درصد کاهش یافت. موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1)]. مطالعات بالینی: اثرات لونافارنیب بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A لونافارنیب یک مهارکننده قوی CYP3A است. با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 3 میلی گرم میدازولام با دوزهای خوراکی متعدد 100 میلی گرم لونافارنیب دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، C max و AUC میدازولام به ترتیب 180٪ و 639٪ افزایش یافت [دوز و تجویز (2.3) (2.3)، موارد منع مصرف (2.3) Drugs (4) موارد منع مصرف]. . لوپرامید با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 2 میلی گرمی لوپرامید (عمدتاً توسط CYP2C8 و CYP3A و سوبسترای P-gp متابولیزه می شود) با دوزهای متعدد خوراکی لونافارنیب 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، Cmax و AUC لوپرامید به میزان 294% افزایش یافت. تعاملات (7.2)]. سوبستراهای CYP2C19 Lonafarnib یک مهارکننده CYP2C19 متوسط ​​است. با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 40 میلی گرم امپرازول با دوزهای خوراکی متعدد لونافارنیب 75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، Cmax و AUC امپرازول به ترتیب 28% و 60% افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سوبستراهای P-gp و OATP1B با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 180 میلی گرم فکسوفنادین (یک سوبسترای P-gp و OATP1B) با دوزهای خوراکی متعدد 100 میلی گرم لونافارنیب دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، Cmax و AUC فکسوفنادین به میزان 4% و 21% افزایش یافت. (7.2)].

فارماکوکینتیک لونافارنیب در حالت پایدار در بیماران مبتلا به HGPS پس از تجویز خوراکی لونافارنیب دو بار در روز همراه با غذا در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک لونافرنیب در حالت پایدار پس از تجویز خوراکی دو بار در روز به بیماران مبتلا به HGPS دوز لونافرنیب میانه (محدوده) t max (ساعت) میانگین (SD) C max (ng/mL) میانگین (SD) AUC 0-8 ساعت (ng*hr/mL) mg/m 2 N 23 23 23 15 Results 2 (0, 6) 1777 (1083) 9869 (6327) 12365 (9135) 150 mg/m 2 N 18 18 18 8 Results 4 (0, 6, 150) (4978) 19539 (6434) جذب فراهمی زیستی مطلق لونافارنیب پس از مصرف خوراکی مشخص نشده است. پس از تجویز خوراکی لونافارنیب 75 میلی گرم و 100 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم تحت شرایط ناشتا، میانگین هندسی (CV%) حداکثر غلظت پلاسمایی لونافارنیب به ترتیب 834 (32٪) نانوگرم بر میلی لیتر و 964 (32٪) نانوگرم در میلی لیتر بود. اثر غذا به دنبال یک دوز خوراکی 75 میلی گرم لونافارنیب در افراد سالم، C max با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 43 درصد چربی از کل 952 کالری) در مقایسه با شرایط ناشتا 55 درصد و AUC 29 درصد کاهش یافت. C max با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 12٪ چربی از کل 421 کالری) در مقایسه با شرایط ناشتا 25٪ و AUC 21٪ کاهش یافت. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال پروتئین پلاسما lonafarnib بیشتر یا برابر با 99٪ در محدوده غلظت بین 0.5 تا 40.0 میکروگرم در میلی لیتر بود. حجم ظاهری توزیع به ترتیب 87.8 لیتر و 97.4 لیتر در حالت پایدار پس از تجویز خوراکی لونافارنیب 100 میلی گرم و 75 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم بود. حذف میانگین نیمه عمر تقریباً 4 تا 6 ساعت پس از تجویز خوراکی لونافارنیب 100 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم بود. متابولیسم لونافرنیب عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2E1 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. در یک مطالعه فاز 1 در افراد سالم، فعالیت خود مهاری لونافارنیب به دنبال دوز مکرر لونافارنیب نشان داده شد. به طور خاص، ترخیص کالا از گمرک لونافارنیب پس از تجویز دوز چندگانه لونافارنیب در مقایسه با مصرف تک دوز لونافارنیب به میزان 75 درصد کاهش یافت. دفع پس از تجویز خوراکی 104 میلی گرم [14C]-lonafarnib تحت شرایط ناشتا در افراد سالم، تقریباً 62٪ از کل دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع و کمتر از 1٪ از کل دوز نشاندار شده رادیویی تا 240 ساعت پس از مصرف در ادرار بازیابی شد. دو متابولیت غالب HM17 و HM21 (یک متابولیت فعال) بودند که به ترتیب 15% و 14% از رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می‌دهند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی ZOKINVY در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مرد و زن پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی لونافارنیب در افراد سالم، AUC و C max پلاسما در افراد زن به ترتیب 44% و 26% بیشتر از افراد مذکر بود. تفاوت مواجهه مشاهده شده بر اساس جنسیت در افراد سالم از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران سالمند پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی لونافارنیب در افراد سالم، AUC و C max پلاسما در افراد بالای 65 سال به ترتیب 59% و 27% بیشتر از افراد 18 تا 45 ساله بود. مواجهه بیشتر مشاهده شده در افراد سالمند از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In Vitro Lonafarnib یک سوبسترای CYP3A و یک مهارکننده قوی وابسته به زمان و مبتنی بر مکانیسم CYP3A است. لونافرنیب یک مهارکننده CYP2C8 و CYP2C19 است. لونافرنیب به عنوان یک مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2D6 در نظر گرفته نمی شود. بعید است که لونافرنیب القاکننده CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A باشد. لونافرنیب بستر انتقال دهنده های OATP1B1، OATP1B3 یا BCRP نیست، اما احتمالاً یک سوبسترای حاشیه ای P-gp است. لونافرنیب یک مهارکننده P-gp، OATP1B1، OATP1B3 و BCRP است. مطالعات بالینی: اثرات سایر داروها بر مهارکننده های لونافارنیب CYP3A لونافارنیب یک بستر حساس برای CYP3A است. با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 50 میلی گرم لونافارنیب به دنبال 200 میلی گرم کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) یک بار در روز به مدت 5 روز، Cmax و AUC لونافارنیب به ترتیب 270% و 425% در مقایسه با لونافارنیب تجویز شده به تنهایی (2) افزایش یافت. موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1)]. فلوکونازول مصرف همزمان لونافارنیب حالت پایدار با دوز چندگانه فلوکونازول (یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A و CYP2C9) در مقایسه با لونافارنیب که به تنهایی در افراد سالم تجویز می‌شود، Cmax یا AUC را افزایش نداد. [دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. القا کننده های CYP3A با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 50 میلی گرم لونافارنیب (همراه با یک دوز خوراکی 100 میلی گرم ریتوناویر) به دنبال 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 8 روز، Cmax لونافارنیب 92 درصد کاهش یافت و AUC در مقایسه با افراد سالم به 98 درصد کاهش یافت. موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1)]. مطالعات بالینی: اثرات لونافارنیب بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A لونافارنیب یک مهارکننده قوی CYP3A است. با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 3 میلی گرم میدازولام با دوزهای خوراکی متعدد 100 میلی گرم لونافارنیب دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، C max و AUC میدازولام به ترتیب 180٪ و 639٪ افزایش یافت [دوز و تجویز (2.3) (2.3)، موارد منع مصرف (2.3) Drugs (4) موارد منع مصرف]. . لوپرامید با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 2 میلی گرمی لوپرامید (عمدتاً توسط CYP2C8 و CYP3A و سوبسترای P-gp متابولیزه می شود) با دوزهای متعدد خوراکی لونافارنیب 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، Cmax و AUC لوپرامید به میزان 294% افزایش یافت. تعاملات (7.2)]. سوبستراهای CYP2C19 Lonafarnib یک مهارکننده CYP2C19 متوسط ​​است. با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 40 میلی گرم امپرازول با دوزهای خوراکی متعدد لونافارنیب 75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، Cmax و AUC امپرازول به ترتیب 28% و 60% افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سوبستراهای P-gp و OATP1B با تجویز همزمان یک دوز خوراکی 180 میلی گرم فکسوفنادین (یک سوبسترای P-gp و OATP1B) با دوزهای خوراکی متعدد 100 میلی گرم لونافارنیب دو بار در روز به مدت 5 روز در افراد سالم، Cmax و AUC فکسوفنادین به میزان 4% و 21% افزایش یافت. (7.2)].