Lonapegsomatropin-Tcgd

SKYTROFA (lonapegsomatropin-tcgd) یک هورمون رشد انسانی است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان کودکان 1 سال به بالا که وزن حداقل 11.5 کیلوگرم دارند و به دلیل ترشح ناکافی هورمون رشد درون زا (GH) نارسایی رشد دارند. جایگزینی هورمون رشد درون زا در بزرگسالان با کمبود هورمون رشد (GHD). SKYTROFA یک هورمون رشد انسانی است که برای: بیماران کودکان: درمان کودکان 1 سال به بالا که وزن آنها حداقل 11.5 کیلوگرم است و به دلیل ترشح ناکافی هورمون رشد درون زا (GH) نارسایی رشد دارند (1). بزرگسالان: جایگزینی هورمون رشد درون زا در بزرگسالان با کمبود هورمون رشد (GHD) (1).

SKYTROFA یک پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید است که در یک کارتریج تک دوز، دو محفظه ای، از پیش پر شده حاوی لوناپگسوماتروپین-tcgd در یک محفظه و رقیق کننده، Water for Injection، در محفظه دیگر موجود است و در مقادیر زیر موجود است: برای تزریق: 0.7 mg, 2.1 mg, 0.7 mg, 0.1 mg, mg.2.1. میلی گرم، 3 میلی گرم، 3.6 میلی گرم، 4.3 میلی گرم، 5.2 میلی گرم، 6.3 میلی گرم، 7.6 میلی گرم، 9.1 میلی گرم، 11 میلی گرم، و 13.3 میلی گرم. SKYTROFA یک پودر لیوفیلیزه است که در کارتریج های تک دوز، دو محفظه ای، از پیش پر شده حاوی لوناپگسوتروپین-tcgd و رقیق کننده، Water for Injection به شرح زیر موجود است: برای تزریق: 0.7 میلی گرم، 1.4 میلی گرم، 1.8 میلی گرم، 2.3 میلی گرم، 2.3 میلی گرم، 2.5 میلی گرم، 2.5 میلی گرم 5.2 میلی گرم، 6.3 میلی گرم، 7.6 میلی گرم، 9.1 میلی گرم، 11 میلی گرم، و 13.3 میلی گرم (3)

SKYTROFA در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: بیماری حاد حاد پس از جراحی قلب باز، جراحی شکم یا ترومای تصادفی متعدد، یا افرادی که نارسایی حاد تنفسی دارند به دلیل خطر افزایش مرگ و میر با استفاده از دوزهای دارویی سوماتروپین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت به سوماتروپین یا هر یک از مواد کمکی موجود در SKYTROFA. واکنش های شدید حساسیت سیستمیک، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران اطفال با اپی فیز بسته. بدخیمی فعال به دلیل خطر پیشرفت بدخیمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو فعال یا غیر پرولیفراتیو شدید زیرا درمان با سوماتروپین ممکن است این وضعیت را بدتر کند. بیماران اطفال مبتلا به سندرم پرادر ویلی که به شدت چاق هستند، سابقه انسداد راه هوایی فوقانی یا آپنه خواب یا اختلال تنفسی شدید به دلیل خطر مرگ ناگهانی دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. بیماری حاد بحرانی ( 4 ) حساسیت مفرط به سوماتروپین یا هر یک از مواد کمکی موجود در SKYTROFA ( 4 ) کودکان با اپی فیز بسته ( 4 ) بدخیمی فعال ( 4 ) رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو فعال یا غیر پرولیفراتیو شدید ( 4 ) کودکان مبتلا به سندروم پرادرپیراتوری شدید یا سندروم پرادروز. آسیب ناشی از خطر مرگ ناگهانی (4)

جدول 4 شامل فهرستی از داروهای دارای تداخلات دارویی مهم بالینی در صورت تجویز همزمان با SKYTROFA و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با درمان با گلوکوکورتیکوئید جایگزین SKYTROFA تأثیر بالینی: آنزیم میکروزومی 11β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز نوع 1 (11βHSD-1) برای تبدیل کورتیزون به متابولیت فعال آن، کورتیزول، در بافت کبد و چربی لازم است. سوماتروپین 11βHSD-1 را مهار می کند. در نتیجه، افراد مبتلا به کمبود هورمون رشد درمان نشده (GHD) افزایش نسبی در 11βHSD-1 و کورتیزول سرم دارند. شروع SKYTROFA ممکن است منجر به مهار 11βHSD-1 و کاهش غلظت کورتیزول سرم شود. مداخله: بیماران تحت درمان با جایگزینی گلوکوکورتیکوئید برای هیپوآدرنالیسم ممکن است به افزایش دوز نگهدارنده یا استرس خود به دنبال شروع SKYTROFA نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] مثالها ممکن است کورتیزون استات و پردنیزون بیش از سایرین تحت تأثیر قرار گیرند زیرا تبدیل این داروها به فعالیت بیولوژیکی 1H به متابولیت فعال SD1 وابسته است. درمان با گلوکوکورتیکوئید دارویی و درمان گلوکوکورتیکوئید فوق فیزیولوژیک تأثیر بالینی: درمان دارویی با گلوکوکورتیکوئید و درمان سوپرافیزیولوژیک گلوکوکورتیکوئید ممکن است اثرات محرک رشد SKYTROFA را در بیماران اطفال کاهش دهد. مداخله: دوز جایگزینی گلوکوکورتیکوئید را در بیماران اطفال دریافت کننده درمان با گلوکوکورتیکوئید به دقت تنظیم کنید تا هم از هیپوآدرنالیسم و ​​هم از اثر بازدارنده بر رشد جلوگیری کنید. تأثیر بالینی داروهای متابولیزه شده با سیتوکروم P450: داده های منتشر شده محدود نشان می دهد که درمان با سوماتروپین باعث افزایش کلیرانس آنتی پیرین با واسطه سیتوکروم P450 (CYP450) می شود. SKYTROFA ممکن است کلیرانس ترکیباتی که توسط آنزیم های کبدی CYP450 متابولیزه می شوند را تغییر دهد. مداخله: هنگامی که SKYTROFA همراه با داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های کبدی CYP450 تجویز می شود، نظارت دقیق توصیه می شود. تأثیر بالینی استروژن خوراکی: استروژن های خوراکی ممکن است پاسخ فاکتور رشد شبه انسولین-1 (IGF-1) سرم به SKYTROFA را کاهش دهند. مداخله: بیمارانی که جایگزین استروژن خوراکی دریافت می کنند ممکن است به دوزهای بالاتر SKYTROFA نیاز داشته باشند. تأثیر بالینی انسولین و/یا سایر عوامل ضد هیپرگلیسمی: درمان با SKYTROFA ممکن است حساسیت به انسولین را به ویژه در دوزهای بالاتر کاهش دهد. مداخله: بیماران مبتلا به دیابت ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین و/یا سایر داروهای ضد هیپرگلیسمی داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. درمان با گلوکوکورتیکوئید جایگزین: بیماران تحت درمان با گلوکوکورتیکوئید برای هیپوآدرنالیسم ممکن است به افزایش دوز نگهدارنده یا استرس خود به دنبال شروع SKYTROFA نیاز داشته باشند (7). درمان دارویی با گلوکوکورتیکوئید و درمان سوپرافیزیولوژیک گلوکوکورتیکوئید: دوز گلوکوکورتیکوئید را در بیماران اطفال تنظیم کنید تا از هیپوآدرنالیسم و ​​اثر بازدارنده بر رشد اجتناب کنید (7). داروهای متابولیزه شده با سیتوکروم P450: SKYTROFA ممکن است کلیرانس را تغییر دهد. در صورت استفاده با SKYTROFA ( 7 ) به دقت نظارت کنید. استروژن خوراکی: ممکن است به دوزهای بزرگتر SKYTROFA نیاز باشد (7). انسولین و/یا سایر عوامل ضد قند خون: ممکن است نیاز به تنظیم دوز انسولین یا عامل ضد هیپرگلیسمی باشد (7).

مصرف بیش از حد حاد ممکن است در ابتدا به هیپوگلیسمی و متعاقباً به هیپرگلیسمی منجر شود. مصرف بیش از حد سوماتروپین ممکن است باعث احتباس مایعات شود. مصرف بیش از حد طولانی مدت ممکن است منجر به علائم و نشانه های غول پیکری شود که مطابق با اثرات شناخته شده هورمون رشد اضافی است.

9.1 ماده کنترل شده SKYTROFA یک پیش داروی سوماتروپین است. سوماتروپین یک ماده کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده استفاده نامناسب از سوماتروپین ممکن است منجر به پیامدهای منفی قابل توجهی برای سلامتی شود.

9.3 وابستگی سوماتروپین با عوارض جانبی مربوط به ترک دارو مرتبط نیست.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از lonapegsotropin-tcgd در بیماران باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. داده‌های منتشر شده در چندین دهه برای سوماتروپین، جزء فعال lonapegsotropin-tcgd، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی- جنینی یا نوزادی در موش‌های باردار وجود نداشت که به صورت زیر جلدی lonapegsotropin-tcgd در دوزهای تا 13 برابر دوز بالینی کودکان 0.24 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته و تقریباً 30 برابر حداکثر 3 میلی‌گرم در هفته برای درمان بالینی بزرگسالان، 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن برای بزرگسالان تجویز شود. داده ها). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی هیچ گونه سمیت رشد جنینی یا جنینی در موش‌هایی که به صورت زیر جلدی lonapegsomatropin-tcgd در دوزهای تا 13 برابر دوز بالینی 0.24 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته و تقریباً 30 برابر حداکثر دوز درمانی بالینی بالینی برای بزرگسالان GHD GHD 3 تجویز کردند، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی حین و پس از زایمان در موش‌ها، هیچ اثر نامطلوبی بر روی ماده باردار/شیرده یا روی رشد جنین و فرزندان پس از قرار گرفتن در معرض ماده از لانه‌گزینی تا از شیر گرفتن به دوزهای یک پیش داروی سوماتروپین پگیله شده مرتبط با ساختار تا 13.0 برابر دوز بالینی 0/20 میلی‌گرم در هفته و تقریباً 3-20 برابر دوز بالینی اطفال وجود نداشت. را حداکثر دوز درمانی بالینی برای GHD بزرگسالان 6.3 میلی گرم hGH در هفته.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوناپگسوماتروپین-tcgd در شیر انسان، تأثیرات بر روی شیرخوار شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. انتظار می‌رود پروتئین‌های درمانی با وزن مولکولی بالا، از جمله lonapegsomatropin-tcgd، عبور کم به شیر انسان و مواجهه سیستمیک محدود در شیرخوار شیرده داشته باشند. علاوه بر این، داده های منتشر شده نشان می دهد که سوماتروپین اگزوژن غلظت طبیعی هورمون رشد شیر انسان را افزایش نمی دهد. هیچ عوارض جانبی با سوماتروپین بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود گزارش نشده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SKYTROFA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از SKYTROFA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SKYTROFA در کودکان 1 سال و بالاتر و دارای وزن حداقل 11.5 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده در کودکان در یک مطالعه کنترل‌شده بر روی 161 بیمار کودکان 3 تا 13 ساله بدون درمان و با استفاده از داده‌های حمایتی در کودکان 1 سال و بالاتر ایجاد شد [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی SKYTROFA در کودکان کمتر از 1 سال ثابت نشده است. استفاده از سوماتروپین در کودکان مبتلا به سندرم پرادر ویلی با گزارش هایی از مرگ ناگهانی همراه است. SKYTROFA برای درمان کودکان مبتلا به نارسایی رشد به دلیل سندرم پرادر ویلی تایید شده ژنتیکی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از 249 بیمار دریافت کننده SKYTROFA در مطالعات بالینی، 24 (10%) بیمار 65 سال و بالاتر و 4 بیمار (2%) 75 سال و بالاتر بودند. بیماران سالمند ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی باشند. SKYTROFA را با 0.7 میلی گرم یک بار در هفته در بیماران 60 ساله و بالاتر، بدون استروژن درمانی شروع کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

Risk Summary There are no available data on lonapegsomatropin-tcgd use in pregnant patients to evaluate a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Available published data over several decades for somatropin, the active component of lonapegsomatropin-tcgd, have not identified a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. In animal reproduction studies, there was no evidence of embryo-fetal or neonatal harm when pregnant rats were administered subcutaneous lonapegsomatropin-tcgd at doses up to 13-fold the clinical pediatric dose of 0.24 mg/kg/week and approximately 30-fold the maximum clinical therapeutic dose for adult GHD of 6.3 mg hGH/week (see Data ) . The estimated background risk of birth defects and miscarriages for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriages in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Animal Data No embryonic or fetal development toxicities occurred in rats administered subcutaneous lonapegsomatropin-tcgd at doses up to 13-fold the clinical pediatric dose of 0.24 mg/kg/week and approximately 30-fold the maximum clinical therapeutic dose for adult GHD of 6.3 mg hGH/week. In a peri- and post-natal developmental study in rats, there were no adverse effects on the pregnant/lactating female or on development of the conceptus and the offspring following exposure of the female from implantation through weaning to doses of a structurally related pegylated somatropin prodrug up to 13-fold the clinical pediatric dose of 0.24 mg/kg/week and approximately 30-fold the maximum clinical therapeutic dose for adult GHD of 6.3 mg hGH/week.

Safety and effectiveness of SKYTROFA have been established in pediatric patients 1 year and older and who weigh at least 11.5 kg. Pediatric use was established in a controlled study of 161 treatment-naïve pediatric patients ages 3 to 13 years and by supportive data in pediatric patients 1 year and older [see Adverse Reactions (6) and Clinical Studies (14) ] . The safety and effectiveness of SKYTROFA in children less than 1 year of age have not been established. Use of somatropin in pediatric patients with Prader-Willi syndrome has been associated with reports of sudden death. SKYTROFA is not indicated for the treatment of pediatric patients with growth failure due to genetically confirmed Prader-Willi syndrome [see Warnings and Precautions (5.13) ] .

Of the 249 patients who received SKYTROFA in clinical studies, 24 (10%) patients were 65 years of age and older, and 4 (2%) patients were 75 years of age and older. Geriatric patients may be at an increased risk for adverse reactions. Initiate SKYTROFA at 0.7 mg once weekly in patients 60 years of age and older, not on estrogen therapy [see Dosage and Administration (2.3) ] .

Lonapegsomatropin-tcgd is a long-acting prodrug of a human growth hormone (somatropin) produced by recombinant DNA technology using E. coli . Lonapegsomatropin-tcgd consists of a parent drug, somatropin, that is conjugated to a methoxypolyethylene glycol carrier (4 × 10 kDa mPEG) via a proprietary TransCon Linker and has a molecular weight of 63 kDa (released somatropin is 22 kDa). In vitro assay confirms the minimum potency of released somatropin is NLT 2.5 IU/mg. SKYTROFA (lonapegsomatropin-tcgd) for injection is a sterile, preservative-free, white to off-white lyophilized powder available in a single-dose, dual-chamber, prefilled cartridge containing lonapegsomatropin-tcgd in one chamber and the diluent, Water for Injection, in the other chamber. SKYTROFA prefilled cartridge must be used with SKYTROFA Auto-Injector to provide an automatic mixing step for reconstitution prior to subcutaneous use. After reconstitution, each prefilled cartridge delivers: 0.327 mL containing 0.7 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.39 mg), trehalose dihydrate (29.8 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.327 mL containing 1.4 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.39 mg) trehalose dihydrate (29.1 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.327 mL containing 1.8 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.39 mg) trehalose dihydrate (28.8 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.327 mL containing 2.1 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.39 mg) trehalose dihydrate (28.4 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.327 mL containing 2.5 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.39 mg) trehalose dihydrate (28.1 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.273 mL containing 3 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.32 mg), trehalose dihydrate (22.7 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.327 mL containing 3.6 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.39 mg), trehalose dihydrate (27.1 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.391 mL containing 4.3 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.46 mg) and trehalose dihydrate (32.5 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.473 mL containing 5.2 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.56 mg) and trehalose dihydrate (39.3 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.286 mL containing 6.3 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.34 mg) and trehalose dihydrate (21.2 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.345 mL containing 7.6 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.41 mg) and trehalose dihydrate (25.5 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.414 mL containing 9.1 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.49 mg) and trehalose dihydrate (30.6 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.5 mL containing 11 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.59 mg) and trehalose dihydrate (37 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0. 0.605 mL containing 13.3 mg lonapegsomatropin-tcgd, succinic acid (0.71 mg) and trehalose dihydrate (44.8 mg) and tromethamine for pH adjustment to 5.0.

SKYTROFA is a pegylated human growth hormone (somatropin) for once-weekly subcutaneous injection [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Somatropin binds to the growth hormone (GH) receptor in the cell membrane of target cells resulting in intracellular signal transduction and a host of pharmacodynamic effects. Somatropin has direct tissue and metabolic effects, and indirect effects mediated by insulin-like growth factor-1 (IGF-1), including stimulation of chondrocyte differentiation and proliferation, stimulation of hepatic glucose output, protein synthesis and lipolysis. Somatropin stimulates skeletal growth in pediatric patients with growth hormone deficiency (GHD) as a result of effects on the growth plates (epiphyses) of long bones.

Somatropin released from SKYTROFA produces a linear IGF-1 dose response. In pediatric patients with GHD, with a dose change of 0.02 mg/kg/week on average resulting in a mean change in weekly average IGF-1 standard deviation score (SDS) of 0.17. In adults with GHD, a dose change of 1 mg/week results in a mean change in weekly average IGF-1 SDS of 0.7 (range, 0.3 to 1.2). At steady state, IGF-1 levels peak approximately 2 days post-dose, with the weekly average IGF-1 occurring approximately 4.5 days post-dose. IGF-1 levels are in the normal range for GHD patients for the majority of the week, similar to daily somatropin.

Absorption Following subcutaneous dose administration, SKYTROFA releases fully active somatropin via autocleavage of the TransCon linker that follows first-order kinetics. In pediatric patients with GHD, following subcutaneous dose administration of 0.24 mg/kg/week SKYTROFA, the observed mean (CV%) steady-state peak serum concentration (C max ) of lonapegsomatropin-tcgd was 1230 (86.3) ng hGH/mL, and the median time to reach maximum concentrations (T max ) was 25 hours. For released somatropin, C max was 15.2 (83.4) ng/mL with a median T max of 12 hours. The mean (CV%) somatropin exposure over the one-week dose interval (area under the curve) was 500 (83.8) h*ng/mL. Following subcutaneous dose administration of 0.24 mg/kg/week SKYTROFA, mean C max (CV%) of the methoxypolyethylene glycol carrier was 13.1 (28.1) mcg/mL with a median T max of 36 hours. In adult patients with GHD, following subcutaneous administration of 6.3 mg/week SKYTROFA, the estimated median steady-state C max of lonapegsomatropin-tcgd was 69.3 ng hGH/mL, and the T max was 31 hours. For released somatropin, the estimated median C max was 2.47 ng/mL with a median T max of 13 hours. The median somatropin exposure over the one-week dose interval (area under the curve) was 75.4 h*ng/mL. Following subcutaneous dose administration of 6.3 mg/week SKYTROFA, the estimated median C max of the methoxypolyethylene glycol carrier was 4.60 mcg/mL with a median T max of 34 hours. No significant accumulation of lonapegsomatropin-tcgd and somatropin following repeat dose administration was observed. Distribution In pediatric patients with GHD, the mean (CV%) steady-state apparent volume of distribution of lonapegsomatropin-tcgd after subcutaneous administration of 0.24 mg/kg/week SKYTROFA was 0.13 (109) L/kg. In adult patients with GHD, the median steady-state apparent volume of distribution of lonapegsomatropin-tcgd after subcutaneous administration of 6.3 mg/week SKYTROFA was 0.13 L/kg. A similar distribution pattern as observed for daily somatropin is expected once somatropin is released from lonapegsomatropin-tcgd. Elimination Metabolism The metabolism of somatropin involves protein catabolism in both the liver and kidneys. The methoxypolyethylene glycol carrier is cleared by the kidneys. Excretion In pediatric patients with GHD, the mean (CV%) lonapegsomatropin-tcgd apparent clearance at steady state was 3.2 (67) mL/h/kg following subcutaneous administration of 0.24 mg/kg/week SKYTROFA with a mean (±SD) observed half-life of 30.7 (±12.7) hours. The apparent half-life of somatropin released from lonapegsomatropin-tcgd was approximately 25 hours. Specific Populations Based on a population pharmacokinetic analysis, age (3.0 to 13.7 years for pediatric patients and 23 to 75 years for adult patients), sex, race, and body weight do not have clinically meaningful effects on pharmacokinetics. Male and Female Patients — No sex-specific pharmacokinetic studies have been performed with SKYTROFA. The available literature indicates that the pharmacokinetics of somatropin are similar in men and women. Patients with Renal or Hepatic Impairment — No specific studies have been performed with SKYTROFA.

13.1 Carcinogenicity, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with lonapegsomatropin-tcgd. Lonapegsomatropin-tcgd was not mutagenic in the Ames test, in the human chromosomal aberration assay or in the rat bone marrow micronucleus test. In an animal fertility study, lonapegsomatropin-tcgd was administered via subcutaneous injection to male and female rats before cohabitation, through mating to implantation. Lonapegsomatropin-tcgd did not affect fertility or early embryo-fetal development at doses up to 20-fold the clinical pediatric dose of 0.24 mg/kg/week and approximately 46-fold the maximum clinical therapeutic dose for adult GHD of 6.3 mg hGH/week.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Administration Instructions Advise patients and/or caregivers to read the accompanying FDA-approved patient labeling SKYTROFA Auto-Injector Instructions for Use (also available at www.Skytrofa.com/IFU) prior to administration. Advise patients and/or caregivers to call the Ascendis Pharma Customer Support toll-free number at 1-844-442-7236 (1-844-44ASCENDIS) for assistance or additional training, if needed. Advise patients and/or caregivers to refer to the Instructions for Use that accompanies the SKYTROFA Auto-Injector for complete mixing and administration instructions with illustrations [see Dosage and Administration (2.7) ]. Instruct patients and/or caregivers of proper needle disposal and caution against any reuse of needles. An appropriate container for the disposal of used cartridge and needle should be used. Advise patients and/or caregivers to administer SKYTROFA once weekly, at any time of day. Advise patients and/or caregivers that doses can be taken 2 days before or 2 days after the scheduled dosing day. Advise patients and/or caregivers to resume once-weekly dosing for the next dose. If more than 2 days have passed from the schedule dosing day, advise patients and/or caregivers to skip the missed dose and take the next dose on the regularly scheduled day. If subsequently changing the regular dosing day to a different day of the week, advise patients and/or caregivers to ensure that at least 5 days will elapse between the last dose and the newly established regular dosing day. Hypersensitivity Reactions Advise patients and/or caregivers that severe and/or serious systemic hypersensitivity reactions (anaphylaxis and angioedema) have been reported, and to seek prompt medical attention should an allergic reaction occur [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Neoplasms Advise childhood cancer survivors and/or caregivers that individuals treated with brain and/or head radiation are at increased risk of secondary neoplasms and, as a precaution, need to be monitored for recurrence. Advise patients and/or caregivers to report marked changes in behavior, onset of headaches, vision disturbances and/or changes in skin pigmentation or changes in the appearance of preexisting nevi. Glucose Intolerance/Diabetes Mellitus Advise patients and/or caregivers that new onset impaired glucose intolerance/type 2 diabetes mellitus or exacerbation of preexisting diabetes mellitus can occur and monitoring of blood glucose during treatment with SKYTROFA may be needed. Intracranial Hypertension Advise patients and/or caregivers to report to their healthcare provider any visual changes, headache, and nausea and/or vomiting. Fluid Retention Advise patients and/or caregivers that fluid retention during SKYTROFA replacement therapy may occur. Inform patients and/or caregivers of the clinical manifestations of fluid retention (e.g., edema, arthralgia, myalgia, nerve compression syndromes, including carpal tunnel syndrome/paresthesia) and to report to their healthcare provider if any of these signs or symptoms occur during treatment with SKYTROFA. Hypoadrenalism Advise patients and/or caregivers that patients who have or who are at risk for pituitary hormone deficiency(s) that hypoadrenalism may develop and to report to their healthcare provider if they experience hyperpigmentation, extreme fatigue, dizziness, weakness, or weight loss. Hypothyroidism Advise patients and/or caregivers that undiagnosed/untreated hypothyroidism may prevent an optimal response to SKYTROFA. Advise patients/caregivers that patients may require periodic thyroid function tests. Pancreatitis Advise patients and/or caregivers that pancreatitis may develop and to report to their healthcare provider any new onset abdominal pain.

For patients : Refrigerate SKYTROFA cartridges at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) in the outer carton to protect from light until the expiration date. Do not freeze. Alternatively, SKYTROFA outer carton containing blistered cartridges may be stored at room temperature [up to 86°F (30°C)] for up to 6 months and can be returned to refrigeration within the 6 months. Write the date first removed from the refrigerator in the space provided on the outer carton. Do not use SKYTROFA beyond the expiration date or 6 months after the date it was first removed from refrigeration (whichever is earlier). For pharmacy long-term storage : Store SKYTROFA cartridges refrigerated at 36°F to 46°F (2°C to 8°C) in the outer carton to protect from light until the expiration date. Do not freeze.