Loncastuximab Tesirine

ZYNLONTA یک انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه در روز اول هر سیکل (هر 3 هفته) است. دوز توصیه شده: 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته برای 2 سیکل. 0.075 mg/kg هر 3 هفته برای سیکل های بعدی. (2.1) با دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی یا داخل وریدی دو بار در روز به مدت 3 روز از روز قبل از ZYNLONTA استفاده کنید. (2.2) برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی و تجویز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.4)

2.1 دوز توصیه شده ZYNLONTA به عنوان انفوزیون داخل وریدی که طی 30 دقیقه در روز 1 هر چرخه (هر 3 هفته) تجویز می شود. انفوزیون داخل وریدی را به شرح زیر تجویز کنید: mg/kg 0.15 هر 3 هفته به مدت 2 سیکل. 0.075 mg/kg هر 3 هفته برای سیکل های بعدی.

2.2 توصیه شده قبل از دارو، مگر در موارد منع مصرف، دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی یا داخل وریدی را دو بار در روز به مدت 3 روز از روز قبل از تجویز ZYNLONTA تجویز کنید. اگر تجویز دگزامتازون از روز قبل از ZYNLONTA شروع نشود، دگزامتازون باید حداقل 2 ساعت قبل از تجویز ZYNLONTA شروع شود.

2.3 تغییرات دوز و تاخیرها جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی عوارض جانبی عوارض جانبی شدت اصلاح دوز واکنش‌های نامطلوب خونی نوتروپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تعداد نوتروفیل‌های مطلق کمتر از 1 × 10 9 / L تا بازگشت ×109 ترومبوسیتوپنی /L یا بالاتر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تعداد پلاکت کمتر از 50000/mcL تا زمانی که تعداد پلاکت‌ها به 50000/mcL یا بالاتر برگردد ZYNLONTA را متوقف کنید. افیوژن پریکارد کمتر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 2 ZYNLONTA را تا رفع سمیت خودداری کنید. در صورت عود افیوژن درجه 3 یا بالاتر ZYNLONTA را قطع کنید. سمیت کبدی ZYNLONTA را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] افزایش درجه 3 یا بالاتر در AST یا ALT یا مشکوک به DILI ZYNLONTA را متوقف کنید تا زمانی که مسمومیت برطرف شود یا کاهش یابد به دلیل DILI1. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، (5.5)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا بالاتر توصیه‌هایی برای تأخیر در دوز اگر دوز بیش از 3 هفته به دلیل سمیت مربوط به ZYNLONTA به تأخیر افتاد، دوزهای بعدی را تا 50 درصد کاهش دهید. اگر پس از کاهش دوز، مسمومیت دوباره رخ داد، قطع مصرف را در نظر بگیرید. توجه: اگر مسمومیت به کاهش دوز بعد از دوز دوم mg/kg 0.15 (چرخه 2) نیاز داشته باشد، بیمار باید دوز 0.075 mg/kg را برای چرخه 3 دریافت کند.

2.4 دستورالعمل های تجویز و آماده سازی مجدد ZYNLONTA را قبل از انفوزیون داخل وریدی بازسازی و رقیق کنید. از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید. ZYNLONTA یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 محاسبه دوز دوز کل (mg) مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار و دوز تجویز شده محاسبه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. برای بیماران با شاخص توده بدنی (BMI) ≥35 کیلوگرم بر متر مربع، دوز را بر اساس وزن بدن تنظیم شده (ABW) به صورت زیر محاسبه کنید: ABW بر حسب کیلوگرم = 35 کیلوگرم بر متر مربع × (قد بر حسب متر) 2 ممکن است برای دستیابی به دوز محاسبه شده به بیش از یک ویال نیاز باشد. دوز محاسبه شده (mg) را با استفاده از mg/ml 5 به حجم تبدیل کنید که غلظت ZYNLONTA پس از بازسازی است. بازسازی ZYNLONTA لیوفیل شده هر ویال ZYNLONTA را با استفاده از 2.2 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP با جریانی که به سمت دیواره داخلی ویال هدایت می شود، بازسازی کنید تا غلظت نهایی 5 میلی گرم بر میلی لیتر به دست آید. ویال را به آرامی بچرخانید تا پودر کاملا حل شود. تکان نخورید. در معرض نور مستقیم خورشید قرار نگیرید. محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. محلول باید شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد به نظر برسد. اگر محلول بازسازی شده تغییر رنگ داده، کدر یا حاوی ذرات قابل مشاهده است، از آن استفاده نکنید. فوراً از ZYNLONTA بازسازی شده استفاده کنید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول آماده شده را در ویال تا 4 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. در صورت تجاوز از زمان نگهداری توصیه شده، ویال استفاده نشده را پس از بازسازی دور بریزید. رقیق سازی در کیسه انفوزیون حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را با استفاده از یک سرنگ استریل از ویال ZYNLONTA خارج کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. حجم دوز محاسبه شده محلول ZYNLONTA را به کیسه انفوزیون 50 میلی لیتری تزریق دکستروز 5%، USP اضافه کنید. کیسه داخل وریدی را به آرامی با برعکس کردن کیسه مخلوط کنید. تکان نخورید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول تزریقی رقیق شده ZYNLONTA را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت یا در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا 8 ساعت در یخچال نگهداری کنید. اگر زمان نگهداری از این محدودیت ها بیشتر شد، کیسه تزریق رقیق شده را دور بریزید. یخ نزنید. هیچ ناسازگاری بین ZYNLONTA و کیسه های تزریق داخل وریدی با مواد تماس با محصول از پلی وینیل کلراید (PVC)، پلی الفین (PO) و PAB® (کوپلیمر اتیلن و پروپیلن) مشاهده نشده است. نحوه تجویز با انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه و با استفاده از یک خط انفوزیون اختصاصی مجهز به فیلتر استریل، غیر تب زا، با پروتئین کم اتصال خطی یا افزودنی (اندازه منافذ 0.2 یا 0.22 میکرون) و کاتتر تجویز شود. اکستراوازیشن ZYNLONTA با تحریک، تورم، درد و/یا آسیب بافتی همراه بوده است که ممکن است شدید باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. محل انفوزیون را از نظر نفوذ زیر جلدی احتمالی در حین تجویز دارو کنترل کنید. ZYNLONTA را با سایر داروها مخلوط نکنید یا به صورت انفوزیونی با سایر داروها تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افیوژن و ادم، از جمله سندرم نشت مویرگی: برای ایجاد پلورال افیوژن، افیوژن پریکارد، آسیت، ادم محیطی و ادم عمومی نظارت کنید. در صورت بروز یا بدتر شدن علائم، تصویربرداری تشخیصی را در نظر بگیرید. (5.1) سرکوب میلوسکوپی: شمارش سلول های خونی را کنترل کنید. بر اساس شدت، مصرف ZYNLONTA را متوقف، کاهش یا قطع کنید. (5.2) عفونت ها: عفونت را تحت نظر بگیرید و به سرعت درمان کنید. (5.3) سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو: آزمایشات عملکرد کبد را در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت، مصرف ZYNLONTA را متوقف یا برای همیشه قطع کنید. (5.4) واکنش‌های جلدی: بیماران را از نظر واکنش‌های پوستی جدید یا بدتر، از جمله واکنش‌های حساسیت به نور، تحت نظر بگیرید. مشاوره پوست باید در نظر گرفته شود. (5.5) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 افیوژن و ادم، از جمله سندرم نشت مویرگی افیوژن و ادم جدی، از جمله سندرم نشت مویرگی، در بیماران تحت درمان با ZYNLONTA رخ داده است. ادم درجه 3 در 3٪ (ادم محیطی یا آسیت در درجه اول) و پلورال افیوژن درجه 3 در 3٪ و افیوژن پریکارد درجه 3 یا 4 در 1٪ رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. موارد نادری از تامپوناد قلبی در بیماران با افیوژن پریکارد درجه 3 یا 4 گزارش شده است. سندرم نشت مویرگی درجه 3 یا بالاتر در 0.6٪ رخ داده است. بیماران را از نظر ادم یا افیوژن جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید. تصویربرداری تشخیصی را در بیمارانی که علائم پلورال افیوژن یا افیوژن پریکارد، مانند تنگی نفس جدید یا بدتر شده، درد قفسه سینه، و/یا آسیت مانند تورم شکم و نفخ ایجاد می‌کنند، در نظر بگیرید. مدیریت پزشکی مناسب برای ادم یا افیوژن ایجاد کنید. ارزیابی و ایجاد مدیریت پزشکی مناسب برای سندرم نشت مویرگی در بیمارانی که تشدید افیوژن یا ادم را تجربه می‌کنند، با علائم و نشانه‌های افزایش وزن، افت فشار خون شدید، هیپوآلبومینمی و/یا غلظت هموگلوبین (با افزایش هموگلوبین/هماتوکریت و غیره). داروی ZYNLONTA را بر اساس شدت خودداری یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.2 سرکوب میلوسیتوپنی درمان با ZYNLONTA می تواند باعث سرکوب شدید یا شدید میلوسکوپی، از جمله نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی شود. نوتروپنی درجه 3 یا 4 در 32 درصد، ترومبوسیتوپنی در 20 درصد و کم خونی در 12 درصد از بیماران رخ داده است. نوتروپنی درجه 4 در 21٪ و ترومبوسیتوپنی در 7٪ از بیماران رخ داد. نوتروپنی تب در 3٪ رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون را در طول درمان کنترل کنید. سیتوپنی ممکن است نیاز به قطع، کاهش دوز یا قطع ZYNLONTA داشته باشد. تجویز فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت پیشگیرانه را در صورت امکان در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 عفونت ها عفونت های کشنده و جدی، از جمله عفونت های فرصت طلب، در بیماران تحت درمان با ZYNLONTA رخ داده است. عفونت های درجه 3 یا بالاتر در 10٪ از بیماران رخ داده است و عفونت های کشنده در 2٪ رخ می دهد. شایع ترین عفونت های درجه ≥3 شامل سپسیس و ذات الریه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای هر گونه علائم یا علائم جدید یا بدتر که منطبق با عفونت باشد، نظارت کنید. برای عفونت درجه 3 یا 4، ZYNLONTA را تا رفع عفونت خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو، آسیب کلستاتیک و کبدی سلولی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده زندگی، و کشنده آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، در بیماران تحت درمان با ZYNLONTA رخ داده است. آزمایشات عملکرد کبد را در ابتدا و در طول درمان با ZYNLONTA کنترل کنید. در صورت مشکوک به افزایش DILI یا درجه ≥ 3 در ALT یا AST، ZYNLONTA را تا زمانی که سمیت به درجه 1 یا پایین تر از بین برود، متوقف کنید. پس از تایید DILI، ZYNLONTA را قطع کنید. [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید از مصرف ZYNLONTA اجتناب شود [به فارماکولوژی بالینی (8.6، 12.3) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های جلدی واکنش های جلدی جدی در بیماران تحت درمان با ZYNLONTA رخ داد. واکنش‌های پوستی درجه 3 در 4 درصد رخ داد و شامل واکنش‌های حساسیت به نور، راش (شامل لایه‌برداری و ماکولو-پاپولار) و اریتم بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر واکنش های پوستی جدید یا بدتر، از جمله واکنش های حساسیت به نور، تحت نظر بگیرید. ZYNLONTA را برای واکنش‌های پوستی شدید (درجه 3) تا زمان بهبودی خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض نور مستقیم طبیعی یا مصنوعی خورشید از جمله قرار گرفتن در معرض از طریق پنجره های شیشه ای را به حداقل برسانند یا از آن اجتناب کنند. به بیماران آموزش دهید که با پوشیدن لباس های محافظ در برابر آفتاب و/یا استفاده از محصولات ضد آفتاب از پوست در برابر قرار گرفتن در معرض نور خورشید محافظت کنند. اگر واکنش پوستی یا بثورات ایجاد شود، باید مشاوره پوستی در نظر گرفته شود [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید].

5.6 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، ZYNLONTA می تواند در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین به جنین شود، زیرا حاوی ترکیب ژنوتوکسیک (SG3199) است و بر سلول های در حال تقسیم فعال تأثیر می گذارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با ZYNLONTA و به مدت 10 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZYNLONTA و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: افیوژن و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سرکوب میلو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت کبدی، از جمله DILI [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی(5.4 هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.5) ] شایع ترین (≥20%) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، ترومبوسیتوپنی، افزایش یافته است. گاما گلوتامیل ترانسفراز، نوتروپنی، کم خونی، هیپرگلیسمی، افزایش ترانس آمیناز، خستگی، هیپوآلبومینمی، بثورات پوستی، ادم، تهوع و درد اسکلتی عضلانی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ADC Therapeutics به شماره 1-855-690-0340 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ZYNLONTA به عنوان یک داروی منفرد با دوز اولیه mg/kg 0.15 در 215 بیمار مبتلا به DLBCL در مطالعات ADCT-402-201 (LOTIS-2) و ADCT-402-402-101 بیماران تحت درمان با LOTIS-101 است. 0.15 mg/kg × 2 سیکل به دنبال آن 0.075 mg/kg برای سیکل های بعدی. در بین 215 بیمار که ZYNLONTA دریافت کردند، میانگین تعداد چرخه ها 3 (محدوده 1 تا 15) بود که 58٪ سه دوره یا بیشتر و 30٪ پنج سیکل یا بیشتر دریافت کردند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی از 215 بیمار، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، ترومبوسیتوپنی، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، نوتروپنی، کم‌خونی، هیپرگلیسمی، افزایش ترانس آمیناز، خستگی، هیپوآلبومینمی، بثورات پوستی، ادم آلت و تهوع بود. لنفوم سلول B بزرگ عودکننده یا مقاوم به درمان، LOTIS-2 ایمنی ZYNLONTA در LOTIS-2، یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز و تک بازویی که 145 بیمار مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ منتشر عودکننده یا مقاوم به درمان را مورد بررسی قرار داد (حداقل دو سلول BBCL بالا، در DLmplyho-cell) مورد بررسی قرار گرفت. درمان های سیستمیک [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این کارآزمایی به ترانس آمینازهای کبدی، از جمله گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT)، ≤2.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN)، بیلی روبین تام ≤1.5 برابر ULN و کلیرانس کراتینین ≥60 میلی لیتر در دقیقه نیاز داشت. بیماران ZYNLONTA 0.15 mg/kg هر 3 هفته برای 2 سیکل، سپس 0.075 mg/kg هر 3 هفته برای سیکل های بعدی دریافت کردند و تا زمانی که بیماری پیشرونده یا مسمومیت غیرقابل قبول ایجاد شد، درمان دریافت کردند. در بین 145 بیمار، میانگین تعداد سیکل های دریافتی 3 مورد بود که 34 درصد آنها 5 سیکل یا بیشتر را دریافت کردند. میانگین سنی 66 سال (محدوده 23 تا 94)، 59٪ مرد بودند، و 94٪ وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) بین 0 تا 1 داشتند. نژاد در 97٪ از بیماران گزارش شد. از این بیماران 90 درصد سفیدپوست، 3 درصد سیاه پوست و 2 درصد آسیایی بودند. عوارض جانبی جدی در 28 درصد از بیمارانی که ZYNLONTA دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی که در 2٪ ≥ دریافت کننده ZYNLONTA رخ داد، نوتروپنی تب دار، پنومونی، ادم، پلورال افیوژن و سپسیس بود. عوارض جانبی کشنده در 1٪ به دلیل عفونت رخ داد. قطع دائم درمان به دلیل واکنش نامطلوب ZYNLONTA در 19٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی ZYNLONTA در 2% ≥ افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، ادم و افیوژن بود. کاهش دوز به دلیل واکنش نامطلوب ZYNLONTA در 8٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز ZYNLONTA در ≥4٪ افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در 49٪ از بیماران دریافت کننده ZYNLONTA رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع ZYNLONTA در ≥5٪ افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و ادم بود. جدول 2 واکنش های نامطلوب در LOTIS-2 را خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم که ZYNLONTA را در LOTIS-2 دریافت کرده‌اند. 4 واکنش نامطلوب رخ داده ادم ادم شامل ادم، ادم صورت، ادم عمومی، ادم محیطی ادم، آسیت، اضافه بار مایعات، تورم محیطی، تورم و تورم صورت 28 3 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش راش شامل راش، راش اریتماتوز، بثورات ماکولوپاپولار، خارش راش، راش پوسچولار، اریتم، درماتیت درماتیت عمومی، اریته درماتیت عمومی درماتیت اکسفولیاتیو ژنرالیزه و سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار 30 2 خارش 12 0 واکنش حساسیت به نور 10 2 اختلالات گوارشی تهوع 23 0 اسهال 17 2 درد شکم درد شکم شامل درد شکم، ناراحتی شکمی، درد پایین شکم، و درد شکم در قسمت فوقانی 14 310 استفراغ و استفراغ استفراغ است. اختلالات بافت همبند درد اسکلتی عضلانی درد اسکلتی عضلانی شامل درد اسکلتی عضلانی، اسکلتی عضلانی درد قفسه سینه، ناراحتی اسکلتی- عضلانی، کمردرد، ناراحتی اندام، میالژی، گردن درد، درد قفسه سینه غیرقلبی و درد در اندام‌ها 23 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 15 0 اختلالات تنفسی، تنگی نفس3، تنگی نفس3، تنگی نفس و تنفسی افیوژن 10 2 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل قسمت فوقانی عفونت دستگاه تنفسی، احتقان دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، رینیت، عفونت رینوویروس و سینوزیت 10 <1 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در <10٪ از بیماران (همه درجات) که ZYNLONTA دریافت کردند شامل: اختلالات خون و سیستم لنفاوی: اختلالات ناشی از تب (3%): اختلالات نوتروپنیال با تب (3%) عفونت ها: پنومونی پنومونی شامل ذات الریه و عفونت ریه (5%)، سپسیس سپسیس شامل سپسیس، سپسیس اشریشیا و شوک سپتیک (2%) اختلالات پوستی و زیر جلدی: هیپرپیگمانتاسیون (4%) اختلالات عمومی: خارج شدن از محل تزریق (<1%) سایر واکنش های نامطلوب منتخب شرایط مرتبط با التهاب در 3 درصد از بیماران در LOTIS-2 از جمله پریکاردیت، پنومونیت، پلوریت و درماتیت گزارش شده است. جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی در LOTIS-2 را خلاصه می کند. جدول 3: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥10%) که از پایه در بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده یا مقاوم که ZYNLONTA را در LOTIS-2 دریافت کردند، بدتر شد. درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) پلاکت های خونی کاهش یافت 58 17 نوتروفیل ها کاهش یافت 52 30 هموگلوبین کاهش یافت 51 10 بدون درجه 4 واکنش های جانبی رخ داد شیمی GGT افزایش یافت 57 21 گلوکز افزایش یافت 48 AST افزایش یافت 41 <1 آلبومین کاهش یافت 37 <1 ALT افزایش یافت ZYNLONTA: سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI).

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ZYNLONTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: تلانژکتازی، از جمله واسکولوپاتی کلاژنی پوستی، تاول، راش تاولی.

12.1 مکانیسم اثر Loncastuximab tesirine-lpyl یک ترکیب آنتی بادی-دارو (ADC) است که CD19 را هدف قرار می دهد. جزء آنتی بادی کاپا IgG1 مونوکلونال به CD19 انسانی، یک پروتئین گذرنده که بر روی سطح سلول های منشأ B-Dream بیان می شود، متصل می شود. جزء کوچک مولکول SG3199، یک دایمر PBD و عامل آلکیله کننده است. پس از اتصال به CD19، loncastuximab tesirine-lpyl درونی می شود و سپس SG3199 از طریق برش پروتئولیتیک آزاد می شود. SG3199 آزاد شده به شیار مینور DNA متصل می شود و پیوندهای عرضی بین رشته ای DNA بسیار سیتوتوکسیک را تشکیل می دهد و متعاقباً باعث مرگ سلولی می شود. Loncastuximab tesirine-lpyl دارای فعالیت ضد سرطانی در مدل های حیوانی لنفوم بود.

12.2 فارماکودینامیک قرار گرفتن بیشتر در معرض loncastuximab tesirine-lpyl در چرخه 1 با بروز بیشتر برخی از عوارض جانبی درجه 2 ≥، از جمله واکنش های پوست و ناخن، اختلالات تست عملکرد کبد و افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز همراه بود. قرار گرفتن در معرض کمتر loncastuximab tesirine-lpyl در چرخه 1 با اثربخشی کمتر در محدوده دوز 0.015-0.2 mg/kg (0.1 تا 1.33 برابر حداکثر دوز توصیه شده) همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز درمانی توصیه شده 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در طول چرخه 1 و چرخه 2، loncastuximab tesirine-lpyl باعث افزایش میانگین زیادی (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در فاصله QTc نمی شود.

12.3 Pharmacokinetics The exposure of loncastuximab tesirine-lpyl at the approved recommended dosage in Cycle 2 and at steady state is shown in Table 4. Loncastuximab tesirine-lpyl steady state C max was 28.2% lower than the C max after the first dose. The time to reach steady state was 105 days. Table 4: Loncastuximab Tesirine-lpyl Exposure Parameters Data presented as mean and coefficient of variation (CV %) Time C max (ng/mL) AUC tau (ng ∙ day/mL) C max = Maximum observed serum concentration; AUC tau = Area under curve over the dosing interval Cycle 2 2,911 (35.3%) 21,665 (54.1%) Steady state 1,776 (32.1%) 16,882 (38.2%) Distribution The mean (CV%) of loncastuximab tesirine-lpyl volume of distribution was 7.11 (26.6%) L. Elimination The mean (CV%) of loncastuximab tesirine-lpyl clearance decreased with time from 0.499 L/day (89.3%) after a single dose to 0.275 L/day (38.2%) at steady state. The mean (standard deviation) half-life of loncastuximab tesirine-lpyl was 20.8 (7.06) days at steady state. Metabolism The monoclonal antibody portion of loncastuximab tesirine-lpyl is expected to be metabolized into small peptides by catabolic pathways. The small molecule cytotoxin, SG3199, is metabolized by CYP3A4/5 in vitro. Excretion The major excretion pathways of SG3199 have not been studied in humans. SG3199 is expected to be minimally renally excreted. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of loncastuximab tesirine-lpyl were observed based on age (20-94 years), sex, race (White vs. Black), body weight (42.1 to 160.5 kg), ECOG status (0 to 2) or mild to moderate renal impairment (CLcr 30 to <90 mL/min using the Cockcroft-Gault equation). The effect of severe renal impairment (CLcr 15 to 29 mL/min), and end-stage renal disease with or without hemodialysis on loncastuximab tesirine-lpyl pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment Mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN, or total bilirubin >1 to 1.5 × ULN and any AST) may increase the exposure of unconjugated SG3199, however there was no clinically significant effect on loncastuximab tesirine-lpyl pharmacokinetics. There is insufficient data in patients with moderate (total bilirubin >1.5 to ≤3 × ULN and any AST) hepatic impairment or severe (total bilirubin >3 ULN and any AST) hepatic impairment. Drug Interaction Studies In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: SG3199 does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4/5 at clinically relevant unconjugated SG3199 concentrations. Transporter Systems: SG3199 is a substrate of P-glycoprotein (P-gp), but not a substrate of breast cancer resistance protein (BCRP), organic anion-transporting polypeptide (OATP)1B1, or organic cation transporter (OCT)1. SG3199 does not inhibit P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multi-antimicrobial extrusion protein (MATE)1, MATE2-K, or bile salt export pump (BSEP) at clinically relevant unconjugated SG3199 concentrations.

12.6 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies in the studies described below with the incidence of antibodies to loncastuximab tesirine-lpyl in other studies or to other products may be misleading. In LOTIS-2, 0 of 134 patients tested positive for antibodies against loncastuximab tesirine-lpyl after treatment. The potential effect of anti-drug antibodies to ZYNLONTA on pharmacokinetics, efficacy, or safety is unknown.