لوپیناویر و ریتوناویر

قرص ها: ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود، به طور کامل بلعیده شود و جویده نشود، شکسته یا له نشود. (2.1) محلول خوراکی: باید با غذا مصرف شود. (2.1) بزرگسالان (2.3): مجموع دوز توصیه شده روزانه 800/200 میلی گرم است که یک یا دو بار در روز تجویز می شود. لوپیناویر و ریتوناویر را می توان به صورت یک بار در روز یا دو بار در روز تجویز کرد. برای جزئیات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. رژیم دوز یک بار در روز لوپیناویر و ریتوناویر در موارد زیر توصیه نمی شود: بیماران بزرگسال با سه یا بیشتر از جایگزین های مرتبط با مقاومت لوپیناویر زیر: L10F/I/R/V، K20M/N/R، L24I، L33F، M36I، I47V، G48V، I54L/T/A/V، I54L/A/T/V، I54L/T/V، و (12.4) در ترکیب با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین. (7.3) در ترکیب با efavirenz، nevirapine یا nelfinavir. (12.3) در زنان باردار. (2.5، 8.1، 12.3) بیماران اطفال (14 روزه و بالاتر) (2.4): رژیم دوز مصرفی لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز در بیماران اطفال توصیه نمی شود. دوز دو بار در روز بر اساس وزن بدن یا سطح بدن است. درمان همزمان در بزرگسالان و کودکان: تنظیم دوز لوپیناویر و ریتوناویر ممکن است هنگام تجویز همزمان با افاویرنز، نویراپین یا نلفیناویر مورد نیاز باشد. (2.3، 2.4، 7.3) لوپیناویر و محلول خوراکی ریتوناویر نباید قبل از سن پس از قاعدگی (اولین روز از آخرین قاعدگی مادر تا تولد به اضافه زمان سپری شده پس از تولد) 42 هفته و سن قبل از تولد (حداقل 14 روزگی، 2.4 روزگی) به نوزادان داده شود (حداقل 2.4 روزگی بوده است). 2.5): 400/100 میلی‌گرم دو بار در روز در بیماران باردار بدون هیچ گونه جایگزینی مقاومتی مرتبط با لوپیناویر. داده های کافی برای توصیه دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران باردار با هرگونه جایگزینی مقاومتی مرتبط با لوپیناویر و ریتوناویر وجود ندارد. هیچ تنظیم دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران در طول دوره پس از زایمان لازم نیست.

2.1 توصیه های عمومی تجویز قرص لوپیناویر و ریتوناویر را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص ها باید به طور کامل بلعیده شوند و جویده نشوند، شکسته شوند یا خرد شوند. محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر باید با غذا مصرف شود.

2.3 توصیه های دوز در بزرگسالان لوپیناویر و ریتوناویر را می توان در رژیم دوز یک بار در روز یا دو بار در روز در دوزهای ذکر شده در جداول 1 و 2 تجویز کرد. رژیم دوز مصرفی لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز در موارد زیر توصیه نمی شود: بیماران بزرگسال با سه یا بیشتر از جایگزین های مرتبط با مقاومت لوپیناویر زیر: L10F/I/R/V، K20M/N/R، L24I، L33F، M36I، I47V، G48V، I54L/T/V، V82A/C/F/S/T، و I84V [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. در ترکیب با کاربامازپین، فنوباربیتال، یا فنی توئین [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در ترکیب با افاویرنز، نویراپین، یا نلفیناویر [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال کمتر از 18 سال [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. در زنان باردار [دوز و نحوه تجویز (2.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. جدول 1. دوز توصیه شده در بزرگسالان - رژیم لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز Lopinavir و Ritonavir شکل دارویی دوز توصیه شده 200 میلی گرم/50 میلی گرم قرص 800 میلی گرم/200 میلی گرم (4 قرص) یک بار در روز 80 میلی گرم/20 میلی گرم در هر میلی گرم در هر میلی لیتر محلول خوراکی 800 میلی گرم در هر میلی لیتر M20. دوز توصیه شده در بزرگسالان - رژیم لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز Lopinavir و Ritonavir فرم دوز دوز توصیه شده 200 میلی گرم / 50 میلی گرم قرص 400 میلی گرم / 100 میلی گرم (2 قرص) دو بار در روز 80 میلی گرم / 20 میلی گرم در هر میلی گرم در هر میلی گرم دو بار در روز (محلول خوراکی 50 میلی گرم در روز 40) لوپیناویر و ریتوناویر در صورت تجویز همراه با افاویرنز، نویراپین یا نلفیناویر باید افزایش یابد. جدول 3 توصیه های دوز مصرفی دو بار در روز را در زمانی که لوپیناویر و ریتوناویر در ترکیب با این عوامل مصرف می شود، نشان می دهد. جدول 3. دوز توصیه شده در بزرگسالان - رژیم روزانه دو بار لوپیناویر و ریتوناویر در ترکیب با Efavirenz، Nevirapine یا Nelfinavir Lopinavir و Ritonavir دوز توصیه شده 200 mg/50 mg قرص و 100 mg/25 mg/25 mg/25 mg/250 قرص mg + 1 قرص 100 میلی گرم / 25 میلی گرم) دو بار در روز 80 میلی گرم / 20 میلی گرم در هر میلی لیتر محلول خوراکی 520 میلی گرم / 130 میلی گرم (6.5 میلی لیتر) دو بار در روز 2.4 مقدار مصرف توصیه ها در بیماران اطفال قرص و محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر برای دوز یک بار در روز در بیماران اطفال کمتر از 18 سال توصیه نمی شود. دوز محلول خوراکی باید با استفاده از فنجان مدرج (ارائه شده) یا سرنگ خوراکی تجویز شود. قرص‌های لوپیناویر و ریتوناویر 100/25 میلی‌گرمی را فقط در کودکانی باید در نظر گرفت که به طور قابل اعتمادی توانایی بلعیدن قرص دست نخورده را نشان داده‌اند. محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در نوزادان قبل از سن پس از قاعدگی (اولین روز از آخرین قاعدگی مادر تا تولد به اضافه زمان سپری شده پس از تولد) 42 هفته و رسیدن به سن حداقل 14 روز پس از زایمان توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر حاوی تقریباً 42% (v/v) اتانول و تقریباً 15% (w/v) پروپیلن گلیکول است. مقدار کل اتانول و پروپیلن گلیکول از تمام داروهایی که قرار است به بیماران کودکان 14 روزه تا 6 ماهگی داده شود باید در نظر گرفته شود تا از سمیت این مواد کمکی جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. محاسبات دوز اطفال دوز مناسب لوپیناویر و ریتوناویر را برای هر بیمار اطفال جداگانه بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) یا سطح بدن (BSA) محاسبه کنید تا از مصرف کم یا بیش از دوز توصیه شده بزرگسالان جلوگیری شود. سطح بدن (BSA) را می توان به صورت زیر محاسبه کرد: دوز لوپیناویر و ریتوناویر را می توان بر اساس وزن محاسبه کرد یا BSA: بر اساس وزن: وزن بیمار (کیلوگرم) × دوز تجویز شده لوپیناویر (میلی گرم بر کیلوگرم) = دوز تجویز شده لوپیناویر (میلی گرم) بر اساس BSA: BSA بیمار (m2) × دوز تجویزی لوپیناویر (mg/m2) = لوپیناویر تجویز شده (میلی گرم) در صورت استفاده از لوپیناویر، حجم یا محلول ویریت L محلول لوپیناویر و ریتوناویر را می توان به صورت زیر تعیین کرد: حجم محلول لوپیناویر و ریتوناویر (میلی لیتر) = دوز تجویز شده لوپیناویر (میلی گرم) ÷ 80 (میلی گرم بر میلی لیتر) محلول خوراکی توصیه به دوز در بیماران 14 روزه تا کمتر از 18 سال: جدول 4 رژیم دوز روزانه توصیه شده برای بیماران 8 روزه تا 1 سال را با استفاده از رژیم دوز روزانه کمتر از 1 سال نشان می دهد. محلول خوراکی تجویز لوپیناویر و ریتوناویر همراه با افاویرنز، نویراپین یا نلفیناویر در بیماران کمتر از 6 ماه توصیه نمی شود. دوز کل محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در بیماران اطفال نباید از دوز روزانه توصیه شده روزانه 400/100 میلی گرم (5 میلی لیتر) دو بار در روز تجاوز کند. جدول 4. توصیه های دوز روزانه محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در بیماران اطفال 14 روز تا کمتر از 18 سال بدون مصرف همزمان افاویرنز، نویراپین یا نلفیناویر سن بیمار بر اساس وزن (mg/kg) بر اساس BSA (mg/m 2 314/60/4 روز تا 60/6 فرکانس) دو بار در روز بزرگتر از 6 ماه تا کمتر از 18 سال کمتر از 15 کیلوگرم 12/3 230/57.5 دو بار در روز داده می شود 15 کیلوگرم تا 40 کیلوگرم 10/2.5 توصیه دوز قرص در بیماران اطفال بزرگتر از 6 ماه تا کمتر از 18 سال: جدول 5 توصیه های دوز را برای بیماران کودکان بزرگتر از 6 ماه تا کمتر از 18 سال بر اساس وزن بدن یا سطح بدن برای قرص های لوپیناویر و ریتوناویر ارائه می دهد. جدول 5. توصیه های دوز روزانه قرص لوپیناویر و ریتوناویر در بیماران کودکان 6 ماهه تا کمتر از 18 سال بدون مصرف همزمان افاویرنز، نویراپین یا نلفیناویر وزن بدن (کیلوگرم) سطح بدن (m 2) * تعداد توصیه شده روزانه 100 میلی گرم تا 2 ≥5 قرص 2/5 ≥0.6 تا < 0.9 2 > 25 تا 35 ≥0.9 تا < 1.4 3 > 35 ≥1.4 4 * محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر برای کودکان مبتلا به BSA کمتر از 0.6 متر مربع یا کسانی که قادر به بلعیدن قرص نیستند. درمان همزمان: توصیه‌های دوز Efavirenz، Nevirapine یا Nelfinavir با استفاده از محلول خوراکی جدول 6 توصیه‌های دوز را برای بیماران کودکان بزرگ‌تر از 6 ماه تا کمتر از 18 سال بر اساس وزن بدن یا سطح بدن برای محلول خوراکی Lopinavir و Ritonavir در صورت تجویز همراه با efavirenz، nevirapine، یا T6 ارائه می‌دهد. توصیه‌های دوز روزانه محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران کودکان > 6 ماه تا کمتر از 18 سال با مصرف همزمان Efavirenz، Nevirapine یا Nelfinavir سن بیمار بر اساس وزن (mg/kg) بر اساس BSA (mg/m 2 8 ماه) <1 ماه تا 1 13/3.25 300/75 دو بار در روز داده می شود ≥15 کیلوگرم تا 45 کیلوگرم 11/2.75 توصیه های دوز با استفاده از قرص ها جدول 7 دوز را ارائه می کند توصیه هایی برای بیماران اطفال بزرگتر از 6 ماه تا کمتر از 18 سال بر اساس وزن بدن یا سطح بدن برای قرص های لوپیناویر و ریتوناویر در صورت تجویز همراه با افاویرنز، نویراپین یا نلفیناویر. جدول 7. توصیه های دوز روزانه قرص لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران کودکان 6 ماهه تا کمتر از 18 سال با مصرف همزمان افاویرنز †، نویراپین، یا نلفیناویر † وزن بدن (کیلوگرم) سطح بدن (متر مربع) 25 میلی گرم در روز توصیه می شود ≥15 تا 20 ≥ 0.6 تا < 0.8 2 > 20 تا 30 ≥ 0.8 تا < 1.2 3 > 30 تا 45 ≥1.2 تا <1.7 4 > 45 ≥1.7 5 [دوز و تجویز (2.4) * را ببینید] محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر برای کودکان با BSA کمتر از 0.6 متر مربع یا کسانی که قادر به بلعیدن قرص نیستند در دسترس است. † لطفاً برای دوز مناسب در کودکان به برچسب های تک محصولی مراجعه کنید. شکل 1 2.5 توصیه های دوز در بارداری 400/100 میلی گرم لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز در بیماران باردار بدون هیچ گونه جایگزینی مقاوم مرتبط با لوپیناویر تجویز شده است. دوز روزانه لوپیناویر و ریتوناویر در بارداری توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده های کافی برای توصیه دوز در زنان باردار با هرگونه جایگزینی مقاومتی مرتبط با لوپیناویر وجود ندارد. هیچ تنظیم دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران در طول دوره پس از زایمان لازم نیست. از مصرف لوپیناویر و محلول خوراکی ریتوناویر در زنان باردار خودداری کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی موارد زیر در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر دریافت می کنند مشاهده شده است: مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر و برخی داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (5.1، 7.3) مسمومیت در نوزادان نارس: محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر به دلیل مسمومیت های احتمالی در نوزادان نارس در دوره بلافاصله پس از زایمان نباید استفاده شود. دوز ایمن و موثر محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در این جمعیت بیمار ثابت نشده است. (2.4، 5.2) پانکراتیت: تلفات رخ داده است. درمان را به عنوان مناسب بالینی به حالت تعلیق درآورید. (5.3) سمیت کبدی: تلفات رخ داده است. عملکرد کبد را قبل و در طول درمان، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله هپاتیت B و هپاتیت C، یا افزایش قابل توجه ترانس آمیناز، کنترل کنید. (5.4، 8.6) طولانی شدن فاصله QT و موارد منفرد تورساد د پونتس گزارش شده است، اگرچه علیت نمی تواند ثابت شود. از مصرف در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، مبتلایان به هیپوکالمی و سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند، خودداری کنید. (5.1، 5.5، 12.3) طولانی شدن فاصله PR ممکن است در برخی از بیماران رخ دهد. موارد بلوک قلبی درجه دو و سه گزارش شده است. در بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایت از قبل موجود، بیماری ایسکمیک قلبی، کاردیومیوپاتی، بیماری ساختاری قلبی زمینه‌ای یا هنگام تجویز با سایر داروهایی که ممکن است فاصله PR را طولانی‌تر کنند، با احتیاط مصرف شود. (5.1، 5.6، 12.3) بیماران ممکن است شروع یا تشدید جدید دیابت، قند خون (5.7)، سندرم بازسازی ایمنی (5.8)، توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن داشته باشند. (5.10) افزایش کلسترول تام و تری گلیسیرید. قبل از درمان و پس از آن به صورت دوره ای نظارت کنید. (5.9) هموفیلی: ممکن است خونریزی خود به خودی رخ دهد و فاکتور VIII اضافی لازم باشد. (5.11)

5.1 خطر عوارض جانبی جدی به دلیل تداخلات دارویی شروع لوپیناویر و ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلاً لوپیناویر و ریتوناویر متابولیزه شده توسط داروی CYP3A دریافت می‌کنند، ممکن است افزایش یابد. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت لوپیناویر و ریتوناویر را افزایش یا کاهش دهند. این تداخلات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر با لوپیناویر و ریتوناویر. از دست دادن اثر درمانی لوپیناویر و ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی. جدول 12 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)] ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با لوپیناویر و ریتوناویر در نظر بگیرید. داروهای همزمان را در طول درمان با لوپیناویر و ریتوناویر مرور کنید و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را بررسی کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.2 سمیت در نوزادان نارس محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر حاوی مواد کمکی اتانول، تقریباً 42% (v/v) و پروپیلن گلیکول، تقریباً 15% (w/v) است. هنگامی که اتانول همزمان با پروپیلن گلیکول تجویز می شود، متابولیسم پروپیلن گلیکول را به طور رقابتی مهار می کند، که ممکن است منجر به افزایش غلظت شود. نوزادان نارس ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با پروپیلن گلیکول به دلیل کاهش توانایی متابولیزه پروپیلن گلیکول باشند، در نتیجه منجر به تجمع و عوارض جانبی بالقوه شود. موارد تهدید کننده حیات پس از بازاریابی از سمیت قلبی (شامل بلوک کامل AV، برادی کاردی و کاردیومیوپاتی)، اسیدوز لاکتیک، نارسایی حاد کلیه، افسردگی CNS و عوارض تنفسی منجر به مرگ، عمدتاً در نوزادان نارس که محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر دریافت می‌کنند، گزارش شده است. محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر به دلیل مسمومیت های احتمالی در نوزادان نارس در دوره بلافاصله پس از زایمان نباید استفاده شود. دوز ایمن و موثر محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در این جمعیت بیمار ثابت نشده است. با این حال، اگر فواید استفاده از محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر برای درمان عفونت HIV در نوزادان بلافاصله پس از تولد بیشتر از خطرات بالقوه باشد، نوزادان باید از نظر افزایش اسمولالیته سرم و کراتینین سرم و سمیت مربوط به محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر از جمله: هیپراسمولالیته، با یا بدون اسیدوز لاکتیک، سمیت کلیوی، افسردگی CNS (از جمله بی‌حالی، کما و آپنه)، تشنج، هیپوتونی، آریتمی‌های قلبی و تغییرات ECG، و همولیز. مقدار کل اتانول و پروپیلن گلیکول از تمام داروهایی که قرار است به نوزادان داده شود باید در نظر گرفته شود تا از سمیت ناشی از این مواد کمکی جلوگیری شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) و مصرف بیش از حد (10) را ببینید].

5.3 پانکراتیت پانکراتیت در بیمارانی که درمان با لوپیناویر و ریتوناویر دریافت می‌کنند، مشاهده شده است، از جمله آنهایی که افزایش قابل توجه تری گلیسیرید داشتند. در برخی موارد مرگ و میر نیز مشاهده شده است. اگرچه رابطه علت و معلولی با لوپیناویر و ریتوناویر ثابت نشده است، افزایش قابل توجه تری گلیسیرید یک عامل خطر برای ایجاد پانکراتیت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 ممکن است در معرض خطر افزایش تری گلیسیرید و پانکراتیت باشند و بیماران با سابقه پانکراتیت ممکن است در معرض خطر عود در طول درمان با لوپیناویر و ریتوناویر باشند. در صورت بروز علائم بالینی (تهوع، استفراغ، درد شکم) یا ناهنجاری در مقادیر آزمایشگاهی (مانند افزایش مقادیر لیپاز یا آمیلاز سرم) که حاکی از پانکراتیت باشد، پانکراتیت باید در نظر گرفته شود. بیمارانی که این علائم یا نشانه‌ها را نشان می‌دهند باید ارزیابی شوند و لوپیناویر و ریتوناویر و/یا سایر درمان‌های ضدرتروویروسی باید از نظر بالینی به حالت تعلیق درآیند.

5.4 سمیت کبدی بیماران مبتلا به هپاتیت زمینه ای B یا C یا افزایش قابل توجه ترانس آمیناز قبل از درمان ممکن است در معرض خطر افزایش یا بدتر شدن افزایش ترانس آمینازها یا جبران خسارت کبدی با استفاده از لوپیناویر و ریتوناویر باشند. گزارش‌های پس از بازاریابی از اختلال عملکرد کبد، از جمله برخی مرگ‌ومیرها، گزارش شده است. اینها عموماً در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV-1 که چندین داروی همزمان را در زمینه هپاتیت مزمن زمینه ای یا سیروز مصرف می کنند، رخ داده است. رابطه علّی با درمان با لوپیناویر و ریتوناویر ثابت نشده است. افزایش ترانس آمینازها با یا بدون افزایش سطح بیلی روبین در بیماران تک آلوده و غیر آلوده به HIV-1 در اوایل 7 روز پس از شروع لوپیناویر و ریتوناویر همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی گزارش شده است. در برخی موارد، اختلال عملکرد کبدی جدی بود. با این حال، یک رابطه علّی قطعی با درمان با لوپیناویر و ریتوناویر ثابت نشده است. قبل از شروع درمان با لوپیناویر و ریتوناویر، آزمایشات آزمایشگاهی مناسب باید انجام شود و بیماران باید در طول درمان به دقت تحت نظر باشند. افزایش نظارت بر AST/ALT باید در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن یا سیروز مزمن زمینه ای در نظر گرفته شود، به ویژه در طی چند ماه اول درمان با لوپیناویر و ریتوناویر [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)].

5.5 طولانی شدن فاصله QT موارد پس از بازاریابی طولانی شدن فاصله QT و تورساد د پوینتس گزارش شده است، اگرچه علت و معلولی لوپیناویر و ریتوناویر نمی تواند ثابت شود. از مصرف در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، مبتلایان به هیپوکالمی و سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند، خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 طولانی شدن فاصله PR Lopinavir/ritonavir فاصله PR را در برخی از بیماران طولانی می کند. موارد بلوک دهلیزی بطنی درجه دو یا سه گزارش شده است. لوپیناویر و ریتوناویر باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلبی زمینه‌ای، ناهنجاری‌های سیستم رسانایی از قبل موجود، بیماری ایسکمیک قلبی یا کاردیومیوپاتی استفاده شود، زیرا این بیماران ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به ناهنجاری‌های هدایت قلبی باشند. تأثیر مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر با سایر داروهایی که فاصله PR را طولانی می‌کنند (از جمله مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های بتا آدرنرژیک، دیگوکسین و آتازاناویر) بر فاصله روابط عمومی، ارزیابی نشده است. در نتیجه، مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر با این داروها باید با احتیاط انجام شود، به ویژه با داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A. نظارت بالینی توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.7 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود و هایپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV-1 که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می‌کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و یک رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است. در بیمارانی که با لوپیناویر و ریتوناویر درمان می‌شوند، نظارت بر هیپرگلیسمی، دیابت شیرین تازه شروع شده یا تشدید دیابت شیرین را در نظر بگیرید.

5.8 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي شامل لوپيناوير و ريتوناوير درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز در شرایط بازسازی سیستم ایمنی گزارش شده است، با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند ماه ها پس از شروع درمان رخ دهد.

5.9 افزایش لیپید درمان با لوپیناویر و ریتوناویر منجر به افزایش زیادی در غلظت کلسترول تام و تری گلیسیرید شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آزمایش تری گلیسیرید و کلسترول باید قبل از شروع درمان با لوپیناویر و ریتوناویر و در فواصل دوره ای در طول درمان انجام شود. با در نظر گرفتن هرگونه تداخل دارویی بالقوه با لوپیناویر و ریتوناویر و مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA باید به‌طور بالینی مناسب مدیریت شود.

5.10 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.11 بیماران مبتلا به هموفیلی افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های پوستی خود به خود و همارتروز در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً معرفی شد. رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.12 مقاومت/مقاومت متقاطع از آنجایی که پتانسیل مقاومت متقاطع HIV در بین مهارکننده های پروتئاز در بیماران تحت درمان با لوپیناویر و ریتوناویر به طور کامل مورد بررسی قرار نگرفته است، مشخص نیست که درمان با لوپیناویر و ریتوناویر چه تأثیری بر فعالیت مهارکننده های پروتئاز که بعداً تجویز می شوند، خواهد داشت (1.4).

مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر می تواند غلظت پلاسمایی سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت پلاسمایی لوپیناویر را تغییر دهند. پتانسیل تداخلات دارو با دارو باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 5.1 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر لوپیناویر و ریتوناویر بر سایر داروها لوپیناویر/ریتوناویر یک مهار کننده CYP3A است و ممکن است غلظت پلاسمایی عواملی را که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند افزایش دهد. به نظر می رسد داروهایی که به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند و دارای متابولیسم گذر اول بالایی هستند، در صورت مصرف همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر، مستعد افزایش شدید AUC (بیش از 3 برابر) هستند. بنابراین، مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر با داروهایی که برای کلیرانس به شدت به CYP3A وابسته هستند و افزایش غلظت پلاسمایی آنها با رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی همراه است، منع مصرف دارد. تجویز همزمان با سایر بسترهای CYP3A ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا نظارت اضافی داشته باشد همانطور که در جدول 12 نشان داده شده است. علاوه بر این، لوپیناویر و ریتوناویر باعث ایجاد گلوکورونیداسیون می شوند. داده های منتشر شده نشان می دهد که لوپیناویر یک مهار کننده OATP1B1 است. این مثال‌ها یک راهنما هستند و فهرستی جامع از تمام داروهای احتمالی که ممکن است با لوپیناویر/ریتوناویر تداخل داشته باشند در نظر گرفته نشده است. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید برای اطلاعات جامع به منابع مناسب مراجعه کند.

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر لوپیناویر Lopinavir/ritonavir یک سوبسترای CYP3A است. بنابراین، داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است غلظت لوپیناویر پلاسما را کاهش دهند و اثر درمانی لوپیناویر و ریتوناویر را کاهش دهند. اگرچه در مطالعه تداخل دارویی لوپیناویر و ریتوناویر/کتوکونازول مشاهده نشد، مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر و سایر داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است غلظت لوپیناویر پلاسما را افزایش دهد.

7.3 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 12 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)] برای میزان تداخل توصیه شود. جدول 12. تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر دسته دارویی: اثر نام دارو بر غلظت لوپیناویر یا داروی همزمان نظرات بالینی عوامل ضد ویروس HIV-1 مهارکننده پروتئاز HIV-1: نرخ فوزامپرناویر/ریتوناویر را افزایش داده است. با مصرف همزمان این داروها مشاهده شد. دوزهای مناسب از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده پروتئاز HIV-1: ایندیناویر* ↑ ایندیناویر در صورت مصرف همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز، دوز ایندیناویر را به 600 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز در ترکیب با ایندیناویر مطالعه نشده است. مهارکننده پروتئاز HIV-1: نلفیناویر* ↑ نلفیناویر ↑ متابولیت M8 نلفیناویر ↓ لوپیناویر لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز در ترکیب با نلفیناویر توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. مهارکننده پروتئاز HIV-1: ریتوناویر* ↑ لوپیناویر دوزهای مناسب ریتوناویر اضافی در ترکیب با لوپیناویر و ریتوناویر با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده پروتئاز HIV-1: ساکویناویر ↑ ساکویناویر دوز ساکویناویر 1000 میلی گرم دو بار در روز است که همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز در ترکیب با ساکویناویر مطالعه نشده است. مهارکننده پروتئاز HIV-1: تیپراناویر* ↓ لوپیناویر تجویز همزمان با تیپراناویر (500 میلی گرم دو بار در روز) و ریتوناویر (200 میلی گرم دو بار در روز) توصیه نمی شود. HIV CCR5 - آنتاگونیست: maraviroc* ↑ maraviroc در صورت تجویز همزمان، بیماران باید 150 میلی گرم دو بار در روز ماراویروک دریافت کنند. برای جزئیات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز maraviroc مراجعه کنید. مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس: efavirenz*، nevirapine* ↓ lopinavir در صورت تجویز همزمان لوپیناویر و قرص ریتوناویر با efavirenz یا nevirapine، دوز قرص لوپیناویر و ریتوناویر را به 500/125 میلی گرم افزایش دهید. لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز در ترکیب با افاویرنز یا نویراپین توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: دلاویردین ↑ لوپیناویر دوزهای مناسب از ترکیب با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس: دیدانوزین لوپیناویر و قرص ریتوناویر را می توان همزمان با دیدانوزین بدون غذا تجویز کرد. برای محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر، توصیه می شود که دیدانوزین با معده خالی تجویز شود. بنابراین، دیدانوزین باید یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر (با غذا داده شود) داده شود. مهارکننده نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس: تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات* ↑ تنوفوویر بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر و تنوفوویر دریافت می کنند باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر تحت نظر باشند. مهارکننده های نوکلئوزیدی رونویسی معکوس: abacavir zidovudine ↓ abacavir ↓ zidovudine اهمیت بالینی این تداخل بالقوه ناشناخته است. سایر عوامل آلفا 1- آنتاگونیست گیرنده آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ آلفوزوسین به دلیل افت فشار خون بالقوه منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. ضد آنژینال: رانولازین ↑ رانولازین به دلیل پتانسیل واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد آریتمی: dronedarone ↑ dronedarone به دلیل احتمال بروز آریتمی های قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد آریتمی مانند آمیودارون، بپریدیل، لیدوکائین (سیستمیک)، کینیدین ↑ داروهای ضد آریتمی احتیاط لازم است و نظارت بر غلظت درمانی (در صورت وجود) برای داروهای ضد آریتمی در صورت تجویز همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر توصیه می شود. عوامل ضد سرطان: آبماسیکلیب، آپالوتامید، انکورافنیب، ایبروتینیب، ایووسیدنیب، داساتینیب، نراتینیب، نیلوتینیب، ونتوکلاکس، وینبلاستین، وینکریستین ↑ عوامل ضد سرطان ↓لوپیناویر/ریتوناویر # آپالوتامید برای از دست دادن مقاومت احتمالی ویریتونیک به ویروس و از دست دادن احتمالی پاسخ ویروسی منع مصرف دارد. یا به کلاس مهارکننده های پروتئاز [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به دلیل خطر احتمالی عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT از مصرف همزمان انکورافنیب یا ایووسیدنیب با لوپیناویر و ریتوناویر خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان انکورافنیب با لوپیناویر و ریتوناویر اجتناب کرد، دوز را مطابق با انکورافنیب USPI تغییر دهید. اگر نمی توان از مصرف همزمان ایووسیدنیب با لوپیناویر و ریتوناویر اجتناب کرد، دوز ایووسیدنیب را به 250 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. از مصرف نراتینیب، ونتوکلاکس یا ایبروتینیب با لوپیناویر و ریتوناویر خودداری کنید. در مورد وین کریستین و وینبلاستین، باید در نظر گرفت که به طور موقت رژیم ضد رتروویروسی حاوی ریتوناویر را در بیمارانی که با مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر با وین کریستین یا وینبلاستین، دچار عوارض هماتولوژیک یا گوارشی قابل توجهی می شوند، در نظر گرفته شود. اگر رژیم ضد رتروویروسی باید برای یک دوره طولانی متوقف شود، باید به شروع یک رژیم تجدید نظر شده که شامل مهارکننده های CYP3A یا P-gp نیست، توجه شود. کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز nilotinib و dasatinib ممکن است برای بیمارانی که نیاز به تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A مانند لوپیناویر و ریتوناویر دارند، ضروری باشد. لطفاً برای دستورالعمل دوز به اطلاعات تجویز nilotinib و dasatinib مراجعه کنید. داروهای ضد انعقاد: وارفارین، ریواروکسابان ↑↓ وارفارین ↑ ریواروکسابان غلظت وارفارین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد. نظارت مکرر اولیه INR در طول مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر و وارفارین توصیه می شود. از مصرف همزمان ریواروکسابان و لوپیناویر و ریتوناویر خودداری کنید. مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر و ریواروکسابان ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین ↓ لوپیناویر ↓ فنی توئین لوپیناویر و ریتوناویر ممکن است به دلیل کاهش غلظت لوپیناویر پلاسما در بیمارانی که به طور همزمان این داروها را مصرف می کنند، اثر کمتری داشته باشند و باید با احتیاط مصرف شوند. لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز همراه با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین توصیه نمی شود. علاوه بر این، مصرف همزمان فنی توئین و لوپیناویر و ریتوناویر ممکن است باعث کاهش غلظت فنی توئین در حالت پایدار شود. هنگام مصرف همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر، سطح فنی توئین باید کنترل شود. داروهای ضد تشنج: لاموتریژین، والپروات ↓ لاموتریژین ↓ یا ↔ والپروات ممکن است افزایش دوز لاموتریژین یا والپروات در صورت تجویز همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر لازم باشد و ممکن است نظارت بر غلظت درمانی لاموتریژین نشان داده شود. به ویژه در هنگام تنظیم دوز. داروی ضد افسردگی: بوپروپیون ↓ بوپروپیون ↓ متابولیت فعال، هیدروکسی بوپروپیون بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر و بوپروپیون را به طور همزمان دریافت می کنند باید برای پاسخ بالینی کافی به بوپروپیون تحت نظر باشند. داروی ضد افسردگی: ترازودون ↑ ترازودون عوارض جانبی تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ به دنبال مصرف همزمان ترازودون و ریتوناویر مشاهده شده است. دوز کمتری از ترازودون باید در نظر گرفته شود. ضد عفونی: کلاریترومایسین ↑ کلاریترومایسین برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، دوز کلاریترومایسین را به شرح زیر تنظیم کنید: برای بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر با CL CR 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه مصرف می کنند، دوز کلاریترومایسین باید 50 درصد کاهش یابد. برای بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر با CL CR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه مصرف می کنند، دوز کلاریترومایسین باید 75 درصد کاهش یابد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی لازم نیست. ضد قارچ ها: کتوکونازول*، ایتراکونازول، وریکونازول ایساووکونازونیوم سولفات* ↑ کتوکونازول ↑ ایتراکونازول ↓ وریکونازول ↑ ایساووکونازون دوزهای بالای کتوکونازول (بیش از 200 میلی گرم در روز) یا ایتراکونازول (بیش از 20 میلی گرم در روز) توصیه نمی شود. از مصرف همزمان وریکونازول و لوپیناویر و ریتوناویر باید اجتناب شود مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از وریکونازول را توجیه کند. ایزاووکونازونیوم و لوپیناویر و ریتوناویر باید با احتیاط تجویز شوند. در این بیماران باید درمان های ضد قارچی جایگزین در نظر گرفته شود. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشیسین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه یا کبد: درمان شعله های نقرس- تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کنند: 0.6 میلی گرم (1 قرص) در 1 دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوز نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس- تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کنند: اگر رژیم اولیه کلشیسین 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه کلشیسین 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF) - تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کنند: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز داده شود). آنتی مایکوباکتری: ریفامپین ↓ لوپیناویر به دلیل از دست دادن بالقوه پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به لوپیناویر و ریتوناویر یا به کلاس مهارکننده های پروتئاز یا سایر داروهای ضد رتروویروسی تجویز شده همزمان، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ضد قارچ: bedaquiline ↑ bedaquiline Bedaquiline فقط باید همراه با لوپیناویر و ریتوناویر استفاده شود که مزایای مصرف همزمان بیشتر از خطر باشد. ضد قارچ: ریفابوتین* ↑ ریفابوتین و متابولیت ریفابوتین کاهش دوز ریفابوتین حداقل تا 75 درصد از دوز معمول 300 میلی گرم در روز توصیه می شود (یعنی حداکثر دوز 150 میلی گرم یک روز در میان یا سه بار در هفته). در بیمارانی که این ترکیب را دریافت می کنند، نظارت بیشتر برای عوارض جانبی ضروری است. کاهش دوز بیشتر ریفابوتین ممکن است ضروری باشد. ضد انگلی: atovaquone ↓ atovaquone اهمیت بالینی ناشناخته است. با این حال، افزایش دوز آتواکون ممکن است مورد نیاز باشد. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون پیموزاید ↑ لورازیدون ↑ پیموزید به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد روان پریشی: کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع لوپیناویر و ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراسیون کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. پیشگیری از بارداری: اتینیل استرادیول* ↓ اتینیل استرادیول از آنجایی که ممکن است غلظت استروئیدهای پیشگیری از بارداری با مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر با داروهای ضد بارداری خوراکی یا با پچ ضد بارداری تغییر کند، روش های جایگزین ضد بارداری غیر هورمونی توصیه می شود. مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین: به عنوان مثال. فلودیپین، نیفدیپین، نیکاردیپین ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین نظارت بالینی بیماران توصیه می شود و ممکن است کاهش دوز مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدین در نظر گرفته شود. محلول خوراکی دی سولفیرام/ مترونیدازول لوپیناویر و ریتوناویر حاوی اتانول است که در صورت مصرف همزمان با دی سولفیرام یا سایر داروهایی که این واکنش را ایجاد می کنند (مثلا مترونیدازول) می تواند واکنش هایی شبیه دی سولفیرام ایجاد کند. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: bosentan ↑ bosentan تجویز همزمان بوزنتان در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل به مدت 10 روز لوپیناویر و ریتوناویر دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر در بیمارانی که بوزنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع لوپیناویر و ریتوناویر مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع لوپیناویر و ریتوناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونووین ↑ مشتقات ارگوت به دلیل پتانسیل سمیت حاد ارگوت که با وازواسپاسم محیطی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها مشخص می شود، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عامل حرکت دستگاه گوارش: سیزاپراید ↑ سیزاپراید به دلیل احتمال بروز آریتمی قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده GnRH: elagolix ↑ elagolix ↓ لوپیناویر/ریتوناویر مصرف همزمان elagolix 200 میلی گرم دو بار در روز و لوپیناویر و ریتوناویر برای بیش از 1 ماه به دلیل خطر احتمالی عوارض جانبی مانند تحلیل استخوان و افزایش ترانس آمیناز کبدی توصیه نمی شود. مصرف همزمان الاگولیکس 150 میلی گرم یک بار در روز و لوپیناویر و ریتوناویر را به 6 ماه محدود کنید. هپاتیت C ضد ویروسی با اثر مستقیم: elbasvir/grazoprevir ↑ elbasvir/grazoprevir به دلیل افزایش خطر افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم هپاتیت C: بوسیپرویر* گلکاپرویر/پیبرنتاسویر سیمپرویر سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر و داسابوویر* ↓ لوپیناویر ↓ بوسپروویر ↓ ریتوناویر ↑ گلکابرنتاویر ↑ گلکابرنتاویر ↑ sofosbuvir ↑ velpatasvir ↑ voxilaprevir ↑ ombitasvir ↑ paritaprevir ↑ ritonavir ↔ dasabuvir تجویز همزمان لوپیناویر و ریتوناویر و بوسپروویر توصیه نمی شود. گلکاپرویر/پیبرنتاسویر، سیمپرویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر، یا امبیتاسویر/پاریتاپرویر/ریتوناویر و داسابوویر. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان (hypericum perforatum) ↓ لوپیناویر به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به لوپیناویر و ریتوناویر یا به کلاس مهارکننده های پروتئاز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل اصلاح کننده لیپید مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین سیمواستاتین آتورواستاتین روزوواستاتین مهارکننده میکروزومی پروتئین انتقال تری گلیسیرید (MTTP): لومیتاپید ↑ لواستاتین ↑ سیمواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ روسوواستاتین دیواستاتید بالقوه برای میوپاتی از جمله رابدومیولیز [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از آتورواستاتین با احتیاط و با کمترین دوز لازم استفاده کنید. دوز روزوواستاتین را با دقت تیتر کنید و از کمترین دوز لازم استفاده کنید. از 10 میلی گرم روزوواستاتین در روز تجاوز نکنید. لومیتاپید یک سوبسترای حساس برای متابولیسم CYP3A4 است. مهارکننده‌های CYP3A4 قرار گرفتن در معرض لومیتاپید را افزایش می‌دهند و مهارکننده‌های قوی قرار گرفتن در معرض را تقریباً 27 برابر افزایش می‌دهند. استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی با لومیتاپید به دلیل پتانسیل سمیت کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی: به عنوان مثال. سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس ↑ سرکوب کننده‌های ایمنی هنگام مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر، نظارت بر غلظت درمانی برای عوامل سرکوب‌کننده ایمنی توصیه می‌شود. مهارکننده های کیناز: fostamatinib (همچنین به عوامل ضد سرطان در بالا مراجعه کنید) ↑ متابولیت fostamatinib R406 برای سمیت R406 مانند سمیت کبدی و نوتروپنی نظارت کنید. ممکن است کاهش دوز فوستاماتینیب مورد نیاز باشد. آگونیست گیرنده بتا آدرنرژیک طولانی اثر: سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول و لوپیناویر و ریتوناویر توصیه نمی شود. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. مسکن های مخدر: متادون،* فنتانیل ↓ متادون ↑ فنتانیل در صورت مصرف همزمان با لوپیناویر و ریتوناویر، ممکن است دوز متادون افزایش یابد. هنگام تجویز همزمان فنتانیل با لوپیناویر و ریتوناویر، نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) توصیه می شود. مهارکننده های PDE5: آوانافیل، سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ آوانافیل ↑ سیلدنافیل ↑ تادالافیل ↑ واردنافیل سیلدنافیل هنگامی که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (Revatio®) استفاده می شود، به دلیل احتمال بروز عوارض بینایی، از جمله عوارض ناشی از هیپوکسیون سیلدنافیل، عوارض جانبی ناشی از هیپوکسیون، منع مصرف دارد. و سنکوپ [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از لوپیناویر و ریتوناویر با آوانافیل استفاده نکنید زیرا یک رژیم دوز ایمن و موثر آوانافیل ایجاد نشده است. هنگام تجویز سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر دریافت می کنند، باید احتیاط خاصی کرد. مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر با این داروها ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE5 از جمله افت فشار خون، سنکوپ، تغییرات بینایی و نعوظ طولانی شود. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): سیلدنافیل (Revatio ® ) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل (Adcirca) با لوپیناویر و ریتوناویر توصیه می شود: تجویز همزمان ADCIRCA در بیمارانی که لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل یک هفته لوپیناویر و ریتوناویر دریافت می کنند، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. مصرف همزمان لوپیناویر و ریتوناویر در بیماران تحت درمان ADCIRCA: از مصرف ADCIRCA در طول شروع لوپیناویر و ریتوناویر خودداری کنید. ADCIRCA را حداقل 24 ساعت قبل از شروع لوپیناویر و ریتوناویر قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع لوپیناویر و ریتوناویر، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای اختلال نعوظ: توصیه می شود از دوزهای زیر تجاوز نکنید: سیلدنافیل: 25 میلی گرم هر 48 ساعت تادالافیل: 10 میلی گرم هر 72 ساعت واردنافیل: 2.5 میلی گرم هر 72 ساعت استفاده با افزایش نظارت برای عوارض جانبی. آرام بخش/ خواب آور: تریازولام، خوراکی میدازولام ↑ تریازولام ↑ میدازولام به دلیل پتانسیل آرامبخشی طولانی یا افزایش یافته یا دپرسیون تنفسی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آرام بخش/ خواب آور: تجویز تزریقی میدازولام ↑ میدازولام اگر لوپیناویر و ریتوناویر همزمان با میدازولام تزریقی می‌شوند، نظارت بالینی دقیق برای دپرسیون تنفسی و/یا آرام‌بخشی طولانی‌مدت باید انجام شود و تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک / استنشاقی / بینی / چشمی: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید دگزامتازون فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون پردنیزون تریامسینولون ↓ لوپیناویر ↑ گلوکوکورتیکوئیدها مصرف همزمان با دگزامتازون خوراکی یا سایر کورتیکواستروئیدهای سیستمیک که ممکن است منجر به کاهش مقاومت و کاهش اثرات C شود. لوپیناویر کورتیکواستروئیدهای جایگزین را در نظر بگیرید. مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدهایی که قرار گرفتن در معرض آنها به طور قابل توجهی توسط مهارکننده های قوی CYP3A افزایش می یابد، می تواند خطر ابتلا به سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدهای جایگزین از جمله بکلومتازون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدهای مورد مطالعه قرار می‌گیرند) باید در نظر گرفته شوند، به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت. * برای میزان تداخل به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. # به تعامل با آپالوتامید اشاره دارد.

7.4 داروهای بدون تداخلات مشاهده شده یا پیش بینی شده با لوپیناویر و ریتوناویر تداخل دارویی یا مطالعات بالینی هیچ تداخل بالینی قابل توجهی را بین لوپیناویر و ریتوناویر و دزیپرامین (کاوشگر CYP2D6)، اتراویرین، پیتاواستاتین، پراواستاتین، استاوودین، لامپرالوپراتوویر، استاوودین، پراواستاتین، استاوودین، لامپروتزوویر، نشان نمی دهد. رانیتیدین یا ریلپیویرین بر اساس پروفایل های متابولیک شناخته شده، تداخل دارویی قابل توجهی بین لوپیناویر و ریتوناویر و داپسون، تری متوپریم/سولفامتوکسازول، آزیترومایسین، اریترومایسین یا فلوکونازول انتظار نمی رود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است. طولانی شدن فاصله QT، طولانی شدن فاصله روابط عمومی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.6) مراجعه کنید] تداخلات دارویی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی گزارش شده مراجعه کنید] و ریتوناویر شامل اسهال، تهوع، استفراغ، هیپرتری گلیسیریدمی و هیپرکلسترولمی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Laurus Generics Inc. به شماره 1-833-3-LAURUS (1-833-352-8787) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی در بزرگسالان ایمنی لوپیناویر و ریتوناویر در کارآزمایی های بالینی فاز II تا IV در حدود 2600 بیمار بررسی شده است که از این تعداد حدود 700 نفر دوز 800/200 میلی گرم (6 کپسول یا 4 قرص) را یک بار در روز دریافت کرده اند. همراه با مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs)، در برخی از مطالعات، لوپیناویر و ریتوناویر در ترکیب با افاویرنز یا نویراپین استفاده شد. در مطالعات بالینی، بروز اسهال در بیمارانی که با کپسول یا قرص لوپیناویر و ریتوناویر درمان می‌شدند، در بیمارانی که یک بار در روز درمان می‌شدند، بیشتر از بیمارانی بود که دو بار در روز درمان می‌شدند. حداقل نیمی از بیمارانی که یک بار در روز کپسول یا قرص لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کردند، هر درجه ای از اسهال گزارش شد. در زمان قطع درمان، 4.2 تا 6.3 درصد از بیمارانی که یک بار در روز لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کردند و 1.8 تا 3.7 درصد از بیمارانی که دو بار در روز لوپیناویر و ریتوناویر مصرف می کردند، اسهال مداوم را گزارش کردند. معمولاً عوارض جانبی گزارش شده به لوپیناویر و ریتوناویر شامل اسهال، تهوع، استفراغ، هیپرتری گلیسیریدمی و کلسترول بالا می باشد. اسهال، تهوع و استفراغ ممکن است در ابتدای درمان رخ دهد در حالی که هیپرتری گلیسریدمی و کلسترول خون ممکن است بعداً رخ دهد. موارد زیر به عنوان عوارض جانبی با شدت متوسط ​​یا شدید شناسایی شده اند (جدول 8): جدول 8. عوارض جانبی با شدت متوسط یا شدید که حداقل در 0.1٪ از بیماران بزرگسالی که لوپیناویر و ریتوناویر دریافت می کنند در مطالعات ترکیبی فاز II/IV (N=2612) کلاس اندامی سیستم (SOC) و واکنش نامطلوب n٪ BLOODICSOY DIERSTHASTEMI 2.1 لکوپنی و نوتروپنی* 44 1.7 لنفادنوپاتی* 35 1.3 اختلالات قلبی آترواسکلروز مانند انفارکتوس میوکارد* 10 0.4 بلوک دهلیزی* 3 0.1 بی کفایتی دریچه سه لتی* 3 0.1 اختلالات گوش و لابیرنت سرگیجه* 7 0.3 وزوز 6 0.2 اختلالات غدد درون ریز هیپوگنادیسم* 16 0.8 اختلال بینایی RD30 1 E اختلالات گوارشی اسهال* 510 19.5 حالت تهوع 269 10.3 استفراغ* 177 6.8 درد شکم (بالا و پایین)* 160 6.1 گاستروانتریت و کولیت* 66 2.5 سوء هاضمه 54* پانکراتیت 53 1.7 بیماری رفلاکس معده به مری (GERD)* 40 1.5 بواسیر 39 1.5 نفخ 36 1.4 اتساع شکم 34 1.3 یبوست 26 1 استوماتیت و زخم های دهانی* 24 گاسترویی 0.90 و گاستروی تست 24 خونریزی شامل خونریزی رکتوم * 13 0.5 خشکی دهان 9 0.3 زخم گوارشی * 6 0.2 بی اختیاری مدفوع 5 0.2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی از جمله آستنی* 198 7.6 اختلالات کبدی صفراوی هپاتیت از جمله AST، ALT و GGT افزایش می‌یابد* 91 3.5 هپاتومگالی 5 0.2 کلانژیت 3 0.1 استئاتوز کبدی 3 0.1 سیستم ایمنی بیش از حد حساسیت ژیو اورژانسی و DIERS DIERS 2.7 سندرم بازسازي ايمني 3 0.1 عفونت ها و عفونت ها عفونت دستگاه تنفسي فوقاني* 363 13.9 عفونت دستگاه تنفسي تحتاني* 202 7.7 عفونت پوستی شامل سلولیت، فولیکولیت و فورونکل* 86 3.3 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرکلسترولمی* 192 7.4 هیپرتری گلیسیریدمی* 161 6.2 کاهش وزن* 61 2.352 اختلالات قند خون از جمله کاهش اشتها 30 1.1 وزن افزایش یافته* 20 0.8 اسیدوز لاکتیک* 11 0.4 افزایش اشتها 5 0.2 بافت اسکلتی عضلانی و همبند اختلالات درد اسکلتی عضلانی از جمله آرترالژی و کمردرد* 166 6.4 میالژی* 46 1.8 اختلالات عضلانی مانند ضعف و اسپاسم* 34 1.3 رابدومیولیز* 18 0.7 استئونکروز 3 0.1 RDVOUS Mialgia*1. بی خوابی* 99 3.8 نوروپاتی و نوروپاتی محیطی* 51 2 سرگیجه* 45 1.7 پیری* 19 0.7 تشنج* 9 0.3 لرزش* 9 0.3 رویداد عروقی مغز* 6 0.2 اختلالات روانی اضطراب* 101 3.9 رویاهای غیرطبیعی* 19 0.7 کاهش میل جنسی 19 0.7 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیه* 31 1.2 هماچوری* 20 0.8 نفریت RANDY DUROEM1* اختلالات سینه اختلال نعوظ* 34 1.7 1 اختلالات قاعدگی - آمنوره، منوراژی* 10 1.7 2 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش شامل راش ماکولوپاپولار* 99 3.8 لیپودیستروفی اکتسابی شامل تحلیل صورت* 58 2.2 درماتیت/بثورات پوستی شامل اگزما و درماتیت سبورئیک* 50 1.9 تعریق شبانه* 42 1.6 خارش* 29 1.1 آلوپسی 10 0.4 مویرگ و واسکولیت . 1.8 ترومبوز ورید عمقی* 17 0.7 *نماینده یک مفهوم پزشکی شامل چندین MedDRA PTs مشابه است 1 درصد جمعیت مرد (N=2038) 2 درصد جمعیت زن (N=574) ناهنجاری های آزمایشگاهی در بزرگسالان درصد بیماران بزرگسال تحت درمان ترکیبی با ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 در جدول 9 (بیماران بدون درمان) و جدول 10 (بیماران با تجربه درمان) ارائه شده است. جدول 9. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش شده در ≥ 2% از بیماران بزرگسال ضد رتروویروسی مطالعه 863 (48 هفته) مطالعه 720 (360 هفته) مطالعه 730 (48 هفته) حد متغیر 1 Lopinavir +40T/40/Ritonavir 3TC (N = 326) Nelfinavir 750 mg سه بار در روز + d4T + 3TC (N = 327) لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز + d4T + 3TC (N = 100) لوپیناویر و ریتوناویر یک بار در روز + TDF + FTC (N=333) لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز + TDF +FTC (N=331) گلوکز شیمی بالا > 250 میلی گرم در دسی لیتر 2% 2% 4% 0% <1% اسید اوریک > 12 میلی گرم در دسی لیتر 2% 2% 1% AST 1% <G/DL 2% 4% 10% 1% 2% SGPT/ ALT 2 > 215 U/L 4% 4% 11% 1% 1% GGT > 300 U/L N/A N/A 10% N/A N/A کلسترول تام > 300 میلی گرم در دسی لیتر 9% 5% تری گلیسر > 27% 5% mg/dL 1% 29% 3% 6% آمیلاز > 2 x ULN 3% 2% 4% N/A N/A لیپاز > 2 x ULN N/A N/A N/A 3% 5% شیمی کم کلیرنس کراتینین محاسبه شده <50 میلی لیتر در دقیقه N/A N/A N/A 2% 2% هماتولوژی کم نوتروفیل <0.75 x 10 9 / L 1% 3% 5% 2% ULN = محدوده نرمال در هر 1. N/A = قابل اجرا نیست. 2 معیار برای مطالعه 730 > 5x ULN (AST/ALT) بود. جدول 10. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش‌شده در ≥ 2 درصد از بیماران بزرگسال تجربه‌شده با مهارکننده پروتئاز مطالعه 888 (48 هفته) مطالعه 957 2 و مطالعه 765 3 (84 تا 144 هفته) مطالعه 802 (48 LViriaable) 400/100 میلی گرم دو بار در روز + NVP + NRTI (N = 148) محقق- بازدارنده(های) منتخب پروتئاز + NVP + NRTIs (N = 140) لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز + NNRTI + NRTIs (N = 127) لوپیناویر و ریتوناویر 800/200 میلی گرم یک بار در روز + NRTIs (N=300) لوپیناویر و ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز + NRTIs (N=299) کل شیمی گلوکز بالا > 250 mg/dL%2% 2% در لیتر >3.48 mg/dL 1% 3% 1% 1% 1% SGOT/AST 4 > 180 U/L 5% 11% 8% 3% 2% SGPT/ALT 4 > 215 U/L 6% 13% 10% 2% 2% GGT / 300 U/L کل N/Al 300 N/Aol > 300 میلی گرم در دسی لیتر 20% 21% 39% 6% 7% تری گلیسیرید >750 میلی گرم در دسی لیتر 25% 21% 36% 5% 6% آمیلاز > 2 x ULN 4% 8% 8% 4% 4% لیپاز > 2 x ULN N/A N/A N/A 4% 1% کراتین فسفوکیناز > 4 x ULN N/A N/A Chemryn% N/A پاکسازی کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه N/A N/A N/A 3% 3% فسفر غیر آلی <1.5 mg/dL 1% 0% 2% 1% <1% هماتولوژی کم نوتروفیل <0.75 x 10 9 / L 1% 2% 4% 3% 1% هموگلوبین 1% 1% 2% 1 ULN = حد بالای محدوده نرمال. N/A = قابل اجرا نیست. 2 شامل داده های آزمایشگاهی بالینی از بیمارانی است که 400/100 میلی گرم دو بار در روز (29 نفر) یا 533/133 میلی گرم دو بار در روز (n = 28) به مدت 84 هفته دریافت می کنند. بیماران لوپیناویر و ریتوناویر را همراه با NRTI و افاویرنز دریافت کردند. 3 شامل داده های آزمایشگاهی بالینی از بیمارانی است که 400/100 میلی گرم دو بار در روز (n = 36) یا 400/200 میلی گرم دو بار در روز (n = 34) به مدت 144 هفته دریافت می کنند. بیماران لوپیناویر و ریتوناویر را در ترکیب با NRTI و نویراپین دریافت کردند. 4 معیار برای مطالعه 802 > 5x ULN (AST/ALT) بود. عوارض جانبی در بیماران اطفال محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر با دوز 300/75 میلی گرم بر متر مربع در 100 بیمار کودک 6 ماه تا 12 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. پروفایل واکنش نامطلوب مشاهده شده در طول مطالعه 940 مشابه بیماران بزرگسال بود. دیسگوزی (22%)، استفراغ (21%)، و اسهال (12%) شایع ترین واکنش های جانبی با هر شدتی بودند که در بیماران اطفال تحت درمان ترکیبی تا 48 هفته در مطالعه 940 گزارش شده بودند. در مجموع 8 بیمار واکنش های جانبی با شدت متوسط ​​تا شدید را تجربه کردند. واکنش های نامطلوب مطابق با این معیارها و گزارش شده برای 8 مورد شامل موارد زیر است: حساسیت مفرط (که با تب، بثورات و یرقان مشخص می شود)، تب، عفونت ویروسی، یبوست، هپاتومگالی، پانکراتیت، استفراغ، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، خشکی پوست، بثورات پوستی و دیسگوزی. راش تنها رویدادی از موارد ذکر شده بود که در 2 یا بیشتر آزمودنی رخ داد (N = 3). محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر با دوز 75/300 میلی گرم بر متر مربع در 31 بیمار کودک 14 روزه تا 6 ماهگی مورد مطالعه قرار گرفته است. پروفایل واکنش نامطلوب در مطالعه 1030 مشابه آنچه در کودکان بزرگتر و بزرگسالان مشاهده شد بود. هیچ واکنش نامطلوبی در بیش از 10 درصد از افراد گزارش نشده است. واکنش‌های جانبی دارویی با شدت متوسط ​​تا شدید که در 2 نفر یا بیشتر رخ می‌دهد شامل کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (N=3)، کم‌خونی (N=2)، پتاسیم بالا (N=2)، و سدیم کم (N=2). محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر و کپسول های ژلاتین نرم با دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده شامل 400/100 میلی گرم بر متر مربع (بدون NNRTI همزمان) و 480/120 میلی گرم بر متر مربع (با NNRTI همزمان) در 26 بیمار کودک 10 تا 8 ساله نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. ساکویناویر مزیلات به رژیم آنها در هفته 4 اضافه شد. راش (12%)، کلسترول خون غیرطبیعی (12%) و تری گلیسیرید خون غیرطبیعی (12%) تنها عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 10% از افراد بودند. واکنش‌های جانبی دارویی با شدت متوسط ​​تا شدید که در 2 یا چند نفر رخ داد شامل راش (N=3)، تری‌گلیسرید خون غیرطبیعی (N=3)، و طولانی‌مدت QT الکتروکاردیوگرام (N=2) بود. هر دو آزمودنی با طولانی شدن QT شرایط مستعد اضافی مانند ناهنجاری های الکترولیت، داروهای همزمان یا ناهنجاری های قلبی از قبل وجود داشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران اطفال درصد بیماران اطفال تحت درمان ترکیبی شامل لوپیناویر و ریتوناویر با ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 در جدول 11 ارائه شده است. جدول 11. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش‌شده در ≥ 2٪ از بیماران اطفال در مطالعه 940 حد متغیر 1 لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز + RTI (N = 100) سدیم بالای شیمیایی > mEq/L 149 3% بیلی‌روبین کل N30X 180 U/L 8% SGPT/ALT > 215 U/L 7% کلسترول تام > 300 میلی گرم در دسی لیتر 3% آمیلاز > 2.5 x ULN 7% 2 شیمی کم سدیم < 130 mEq/L 3% هماتولوژی تعداد پلاکت پایین < 50 x 10 9 / L 4% نوتروفیل < 0.40 x 10 9 / L 2% 1 ULN = حد بالای محدوده طبیعی. 2 آزمودنی با گرید 3 تا 4 آمیلاز با افزایش آمیلاز پانکراس تایید شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول مصرف لوپیناویر و ریتوناویر پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتمادی تخمین زد یا ارتباط علتی با قرار گرفتن در معرض لوپیناویر و ریتوناویر ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل توزیع مجدد/انباشت چربی بدن گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. برادی آریتمی های قلبی عروقی. بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم، بلوک AV درجه سوم، طولانی شدن فاصله QTc، تورساد (torsade) de pointes [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.6) مراجعه کنید]. اختلالات کلیوی و ادراری نفرولیتیازیس پوست و ضمائم نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز-جانسون و اریتم مولتی فرم.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض لوپیناویر و ریتوناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی به شماره 1-800-258-4263، بیماران را ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از ثبت حاملگی ضد رتروویروسی تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان پیشینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در ایالات متحده جمعیت عمومی 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می‌کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته ۲۰ بارداری رخ داده‌اند را شامل نمی‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که لوپیناویر همراه با ریتوناویر به موش‌های باردار یا خرگوش‌ها تجویز شد، هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان مشاهده نشد. با این حال سمیت های رشد جنینی و جنینی در موش هایی که دوزهای سمی برای مادر تجویز شده بودند رخ داد. ملاحظات بالینی تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان 400/100 میلی‌گرم لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز در بیماران باردار بدون هیچ گونه جایگزینی مقاوم مرتبط با لوپیناویر تجویز شود [دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید. داده های کافی برای توصیه دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران باردار با هرگونه جایگزینی مقاوم مرتبط با لوپیناویر وجود ندارد. هیچ تنظیم دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران در طول دوره پس از زایمان لازم نیست. دوز روزانه لوپیناویر و ریتوناویر در بارداری توصیه نمی شود. از مصرف محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در دوران بارداری به دلیل داشتن اتانول اجتناب کنید. محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر حاوی مواد کمکی اتانول، تقریباً 42 درصد (حجمی حجمی و پروپیلن گلیکول، تقریباً 15 درصد). بر اساس بررسی این داده‌های محدود، هیچ روند جدیدی در پروفایل ایمنی در زنان باردار دریافت‌شده با لوپیناویر و ریتوناویر در مقایسه با ایمنی توصیف شده در بزرگسالان غیرباردار شناسایی نشد. داده های ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر از ثبت بارداری ضد رتروویروسی (APR) از بیش از 3000 مواجهه با رژیم‌های حاوی لوپیناویر (شامل بیش از 1000 مورد مواجهه در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین لوپیناویر و نقایص مادرزادی کلی در مقایسه با میزان نقص پس‌زمینه تولد 2.7% وجود نداشت. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لوپیناویر و 3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.4٪ تا 3.8٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی لوپیناویر بود. بر اساس گزارش های آینده نگر از APR از بیش از 5000 مواجهه با رژیم های حاوی ریتوناویر (از جمله بیش از 2000 مواجهه در سه ماهه اول) هیچ تفاوتی بین ریتوناویر و نقایص مادرزادی کلی در مقایسه با نرخ پس زمینه ایالات متحده (MACDP) وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.2% بود (95% CI: 1.7٪ تا 2.8٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی ریتوناویر و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.4٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی ریتوناویر. برای لوپیناویر و ریتوناویر، تعداد کافی قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای تشخیص حداقل 1.5 برابر افزایش خطر نقایص کلی مادرزادی و افزایش 2 برابری در خطر نقص مادرزادی در سیستم قلبی عروقی و دستگاه تناسلی کنترل شده است. داده های حیوانی سمیت های رشدی جنینی و جنینی (تجزیه زودرس، کاهش زنده ماندن جنین، کاهش وزن بدن جنین، افزایش بروز تغییرات اسکلتی و تأخیر استخوان سازی اسکلتی) در موش هایی که لوپیناویر همراه با ریتوناویر (در روزهای حاملگی 6 تا 17) در دوزهای سمی مادری تجویز شده بودند، رخ داد. بر اساس اندازه‌گیری‌های AUC، قرار گرفتن در معرض دارو در موش‌ها با دوزهای سمی تقریباً 0.7 برابر (برای لوپیناویر) و 1.8 برابر (برای ریتوناویر) در انسان در دوز درمانی توصیه شده (400/100 میلی‌گرم دو بار در روز) بود. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، یک سمیت رشدی (کاهش بقای نوزادان بین روز تولد و پس از تولد 21) رخ داد. در خرگوشهایی که لوپیناویر همراه با ریتوناویر (در روزهای 6 تا 18 بارداری) با دوز سمی برای مادر تجویز شده بودند، هیچ گونه سمیت رشد جنینی و جنینی مشاهده نشد. بر اساس اندازه‌گیری‌های AUC، قرار گرفتن در معرض دارو در خرگوش‌ها در دوزهای سمی تقریباً 0.6 برابر (برای لوپیناویر) و مشابه (برای ریتوناویر) در انسان در دوز درمانی توصیه‌شده (400/100 میلی‌گرم دو بار در روز) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل پتانسیل برای: 1) انتقال اچ آی وی (در نوزادان HIV منفی)، 2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و 3) واکنش های نامطلوب در شیرخوار شیرخوار، به مادران دستور می دهد در صورت دریافت لوپیناویر و ریتوناویر از شیردهی خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از لوپیناویر و ریتوناویر ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که از یک روش پیشگیری موثر جایگزین یا یک روش مانع اضافی برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان بی خطر، اثربخشی و پروفایل فارماکوکینتیک لوپیناویر و ریتوناویر در بیماران کودکان زیر 14 روز ثابت نشده است. لوپیناویر و ریتوناویر نباید یک بار در روز در بیماران اطفال تجویز شوند. یک کارآزمایی با برچسب باز، چند مرکزی و با یافتن دوز برای ارزیابی مشخصات فارماکوکینتیک، تحمل، ایمنی و اثربخشی لوپیناویر و محلول خوراکی ریتوناویر حاوی لوپیناویر 80 میلی‌گرم در میلی‌لیتر و ریتوناویر 20 میلی‌گرم در میلی‌لیتر با دوز 300/75 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در روز به‌علاوه 2 بار در روز دو بار در روز در مبتلایان به ویروس HIV در دوز 75/300 میلی‌گرم در مترمربع در بیماران مبتلا به HIV انجام شد. ≥14 روز و کمتر از 6 ماه سن. نتایج نشان داد که نوزادان کمتر از 6 ماه به طور کلی دارای AUC 12 لوپیناویر کمتر از کودکان بزرگتر (6 ماه تا 12 سال) بودند، با این حال، علیرغم مواجهه کمتر با لوپیناویر مشاهده شده، فعالیت ضد ویروسی در نسبت افراد مبتلا به HIV-1 RNA نشان داده شد. , فارماکولوژی بالینی (12.3) , مطالعات بالینی (14.4) ] . ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان بالای 6 ماه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 100 بیمار نشان داده شد. کارآزمایی بالینی یک کارآزمایی با برچسب باز و چند مرکزی بود که مشخصات فارماکوکینتیک، تحمل، ایمنی و اثربخشی لوپیناویر و محلول خوراکی ریتوناویر حاوی لوپیناویر 80 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر و ریتوناویر 20 میلی‌گرم در میلی‌لیتر را در 100 بیمار ضد رتروویروسی 10 ساله و 1 ماهه 1 ماهه تا 1 سال تجربه کرده بود. انتخاب دوز برای بیماران 6 ماهه تا 12 ساله بر اساس نتایج زیر انجام شد. رژیم 230/57.5 mg/m 2 محلول خوراکی دو بار در روز بدون نویراپین و 300/75 mg/m 2 رژیم خوراکی دو بار در روز همراه با نویراپین، غلظت لوپیناویر پلاسمایی مشابه با غلظت های به دست آمده در بیماران بزرگسال دریافت شده از رژیم 400/100 میلی گرم دو بار در روز (بدون نویراپین را ببینید). (12.3)، مطالعات بالینی (14.4) ]. یک کارآزمایی با برچسب باز و چند مرکزی آینده نگر مشخصات فارماکوکینتیک، تحمل، ایمنی و اثربخشی لوپیناویر و ریتوناویر با دوز بالا را با یا بدون درمان همزمان NNRTI ارزیابی کرد (گروه 1: 400/100 mg/m 2 دو بار در روز + ≥ 2 mg/m2 2 بار در روز + 2 ≥ 2 mg/m2 دو بار در روز؛ گروه 2 ≥ 0 mg/m2: گروه: 1 NRTI + 1 NNRTI) در 26 کودک و نوجوان ≥ 2 سال تا کمتر از 18 سال که در درمان قبلی شکست خورده بودند. بیماران همچنین ساکویناویر مزیلات را به رژیم خود اضافه کردند. هدف از این استراتژی ارزیابی این بود که آیا دوزهای بالاتر از حد مجاز لوپیناویر و ریتوناویر می توانند بر مقاومت متقابل مهارکننده پروتئاز غلبه کنند یا خیر. دوزهای بالای لوپیناویر و ریتوناویر مشخصات ایمنی مشابهی را نشان دادند که در کارآزمایی‌های قبلی مشاهده شد. تغییرات در RNA HIV-1 کمتر از حد انتظار بود. سه بیمار HIV-1 RNA کمتر از 400 نسخه در میلی لیتر در هفته 48 داشتند. افزایش تعداد سلول های CD4+ در هشت بیمار که به مدت 48 هفته تحت درمان باقی مانده بودند مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی و برچسب باز آینده نگر، اثربخشی و ایمنی دوز دو بار در روز در مقابل یک بار در روز قرص لوپیناویر و ریتوناویر را به عنوان بخشی از درمان ترکیبی ضد رتروویروسی (cART) در کودکان مبتلا به HIV-1 سرکوب شده از نظر ویروسی ارزیابی کرد (173=n). کودکان در سن کمتر از 18 سال، وزن ≥ 15 کیلوگرم، دریافت cART شامل لوپیناویر و ریتوناویر، HIV-1 ریبونوکلئیک اسید (RNA) <50 کپی در میلی لیتر برای حداقل 24 هفته و قادر به بلعیدن قرص واجد شرایط بودند. در هفته 24، اثربخشی (تعریف شده به عنوان نسبت افراد دارای RNA HIV-1 پلاسما کمتر از 50 کپی در میلی لیتر) در افراد دریافت کننده دوز در روز در مقایسه با افراد دریافت کننده دوز یک بار در روز به طور قابل توجهی بالاتر بود. مشخصات ایمنی بین دو گروه درمانی مشابه بود، اگرچه بروز اسهال در افراد تحت درمان یک بار در روز بیشتر بود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی لوپیناویر و ریتوناویر تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. به طور کلی، باید در تجویز و نظارت بر لوپیناویر و ریتوناویر در بیماران مسن احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند.

8.6 نارسایی کبدی لوپیناویر و ریتوناویر عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شوند. بنابراین، هنگام تجویز این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید احتیاط کرد، زیرا ممکن است غلظت لوپیناویر افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض لوپیناویر و ریتوناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی به شماره 1-800-258-4263، بیماران را ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از ثبت حاملگی ضد رتروویروسی تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان پیشینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در ایالات متحده جمعیت عمومی 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می‌کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته ۲۰ بارداری رخ داده‌اند را شامل نمی‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که لوپیناویر همراه با ریتوناویر به موش‌های باردار یا خرگوش‌ها تجویز شد، هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان مشاهده نشد. با این حال سمیت های رشد جنینی و جنینی در موش هایی که دوزهای سمی برای مادر تجویز شده بودند رخ داد. ملاحظات بالینی تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان 400/100 میلی‌گرم لوپیناویر و ریتوناویر دو بار در روز در بیماران باردار بدون هیچ گونه جایگزینی مقاوم مرتبط با لوپیناویر تجویز شود [دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید. داده های کافی برای توصیه دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران باردار با هرگونه جایگزینی مقاوم مرتبط با لوپیناویر وجود ندارد. هیچ تنظیم دوز لوپیناویر و ریتوناویر برای بیماران در طول دوره پس از زایمان لازم نیست. دوز روزانه لوپیناویر و ریتوناویر در بارداری توصیه نمی شود. از مصرف محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر در دوران بارداری به دلیل داشتن اتانول اجتناب کنید. محلول خوراکی لوپیناویر و ریتوناویر حاوی مواد کمکی اتانول، تقریباً 42 درصد (حجمی حجمی و پروپیلن گلیکول، تقریباً 15 درصد). بر اساس بررسی این داده‌های محدود، هیچ روند جدیدی در پروفایل ایمنی در زنان باردار دریافت‌شده با لوپیناویر و ریتوناویر در مقایسه با ایمنی توصیف شده در بزرگسالان غیرباردار شناسایی نشد. داده های ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش‌های آینده‌نگر از ثبت بارداری ضد رتروویروسی (APR) از بیش از 3000 مواجهه با رژیم‌های حاوی لوپیناویر (شامل بیش از 1000 مورد مواجهه در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین لوپیناویر و نقایص مادرزادی کلی در مقایسه با میزان نقص پس‌زمینه تولد 2.7% وجود نداشت. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لوپیناویر و 3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.4٪ تا 3.8٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی لوپیناویر بود. بر اساس گزارش های آینده نگر از APR از بیش از 5000 مواجهه با رژیم های حاوی ریتوناویر (از جمله بیش از 2000 مواجهه در سه ماهه اول) هیچ تفاوتی بین ریتوناویر و نقایص مادرزادی کلی در مقایسه با نرخ پس زمینه ایالات متحده (MACDP) وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.2% بود (95% CI: 1.7٪ تا 2.8٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی ریتوناویر و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.4٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی ریتوناویر. برای لوپیناویر و ریتوناویر، تعداد کافی قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری برای تشخیص حداقل 1.5 برابر افزایش خطر نقایص کلی مادرزادی و افزایش 2 برابری در خطر نقص مادرزادی در سیستم قلبی عروقی و دستگاه تناسلی کنترل شده است. داده های حیوانی سمیت های رشدی جنینی و جنینی (تجزیه زودرس، کاهش زنده ماندن جنین، کاهش وزن بدن جنین، افزایش بروز تغییرات اسکلتی و تأخیر استخوان سازی اسکلتی) در موش هایی که لوپیناویر همراه با ریتوناویر (در روزهای حاملگی 6 تا 17) در دوزهای سمی مادری تجویز شده بودند، رخ داد. بر اساس اندازه‌گیری‌های AUC، قرار گرفتن در معرض دارو در موش‌ها با دوزهای سمی تقریباً 0.7 برابر (برای لوپیناویر) و 1.8 برابر (برای ریتوناویر) در انسان در دوز درمانی توصیه شده (400/100 میلی‌گرم دو بار در روز) بود. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، یک سمیت رشدی (کاهش بقای نوزادان بین روز تولد و پس از تولد 21) رخ داد. در خرگوشهایی که لوپیناویر همراه با ریتوناویر (در روزهای 6 تا 18 بارداری) با دوز سمی برای مادر تجویز شده بودند، هیچ گونه سمیت رشد جنینی و جنینی مشاهده نشد. بر اساس اندازه‌گیری‌های AUC، قرار گرفتن در معرض دارو در خرگوش‌ها در دوزهای سمی تقریباً 0.6 برابر (برای لوپیناویر) و مشابه (برای ریتوناویر) در انسان در دوز درمانی توصیه‌شده (400/100 میلی‌گرم دو بار در روز) بود.

12.1 مکانیسم اثر لوپیناویر و ریتوناویر ترکیبی با دوز ثابت از داروهای ضد ویروس HIV-1 لوپیناویر [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید] و ریتوناویر است. همانطور که در لوپیناویر و ریتوناویر ترکیب می شود، ریتوناویر متابولیسم لوپیناویر با واسطه CYP3A را مهار می کند و در نتیجه باعث افزایش سطح پلاسمایی لوپیناویر می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر لوپیناویر و ریتوناویر بر فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 39 بزرگسال سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. حداکثر میانگین زمان منطبق (95% کران اطمینان بالا) در فاصله QTcF نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه، 5.3 (8.1) و 15.2 (18) میلی ثانیه (msec) برای mg 400/100 دو بار در روز و فوق درمانی 800/200 mg virritona و 200 mg دو بار در روز بود. لوپیناویر و ریتوناویر 800/200 میلی گرم دو بار در روز منجر به میانگین Cmax در روز 3 تقریباً 2 برابر بیشتر از میانگین Cmax مشاهده شده با دوزهای تایید شده یک بار در روز و دو بار در روز لوپیناویر و ریتوناویر در حالت پایدار شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) از دارونما در فاصله PR پس از اصلاح پایه، 24.9 (21.5، 28.3) و 31.9 (28.5، 35.3) میلی‌ثانیه برای 400/100 میلی‌گرم دو بار در روز و فوق‌درمانی دو بار در روز، 800 میلی‌گرم و 2 بار در روز ویریتونا مشاهده شد. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.6) ] .

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک لوپیناویر در جدول 13 خلاصه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار لوپیناویر در جدول 14 خلاصه شده است. تحت شرایط تغذیه، غلظت لوپیناویر به دنبال تجویز لوپیناویر و ریتوناویر با قابلیت تغییرپذیری کمتر قرص های فارماکوکینتیک با کپسولوکینتیک ها مشابه بود. تحت شرایط تغذیه (500 کیلو کالری، 25٪ از چربی)، غلظت لوپیناویر پس از تجویز کپسول لوپیناویر و ریتوناویر و محلول خوراکی مشابه بود. جدول 13. خواص فارماکوکینتیکی جذب لوپیناویر T max (ساعت) a 0.8 ± 4.4 اثر قرص (نسبت به ناشتا) محلول خوراکی ↑ 19% b ↑ 130% b توزیع % باند به پروتئین های پلاسمای انسانی > 98 V

16.9 متابولیسم متابولیسم حذف CYP3A راه اصلی دفع کبدی t 1/2 (h) a 2.2 ± 6.9 درصد از دوز در ادرار دفع می شود. 2.3 ± 10.4 درصد از دوز در مدفوع دفع می شود. قرص لوپیناویر و ریتوناویر ب. تغییرات در مقادیر AUC جدول 14. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار Lopinavir، میانگین ± SD پارامتر فارماکوکینتیک دو بار در روز B C max (mcg/mL) 9.8 ± 3.7 11.8 ± 3.7 C دقیقه (mcg/mL) 5.5 ± 2.7 AUC11.m.

• h/mL) 36.7 ± 92.6 61.4 ± 154.1 a. 19 نفر HIV-1، لوپیناویر و ریتوناویر 400/100 میلی گرم دو بار در روز ب. 24 نفر HIV-1، لوپیناویر و ریتوناویر 800/200 میلی گرم + امتریسیتابین 200 میلی گرم + تنوفوویر DF 300 میلی گرم جمعیت های خاص جنسیت، نژاد و سن هیچ تفاوت فارماکوکینتیک مربوط به جنسیت یا نژاد در بیماران بالغ مشاهده نشده است. فارماکوکینتیک لوپیناویر در بیماران مسن مطالعه نشده است. بیماران اطفال رژیم 230/57.5 mg/m 2 دو بار در روز بدون نویراپین و رژیم 300/75 mg/m 2 دو بار در روز با نویراپین، غلظت های پلاسمایی لوپیناویر مشابه با غلظت های بدست آمده در بیماران بزرگسال دریافت کننده رژیم 400/100 میلی گرم دو بار در روز بدون نویراپین را فراهم کرد. جدول 15. داده های فارماکوکینتیک لوپیناویر از کارآزمایی های بالینی کودکان، میانگین ± انحراف معیار C max (mcg/mL) C دقیقه (mcg/mL) AUC 12 (mcg)
• hr/m) Age ≥ 14 Days to < 6 Weeks Cohort (N = 9): 5.17 ± 1.84 a 1.40 ± 0.48 a 43.39 ± 14.80 a Age ≥ 6 Weeks to < 6 Months Cohort (N = 18): 9.39 ± 4.91 a 1.95 ± 1.80 a 74.50 ± 37.87 a Age ≥ 6 Months to ≤ 12 years Cohort (N = 24): 8.2 ± 2.9 b 3.4 ± 2.1 b 72.6 ± 31.1 b 10.0 ± 3.3 c 3.6 ± 3.5 c 85.8 ± 36.9 c a. Lopinavir and ritonavir oral solution 300/75 mg/m 2 twice daily without concomitant NNRTI therapy b. Lopinavir and ritonavir oral solution 230/57.5 mg/m 2 twice daily without nevirapine (n=12) c. Lopinavir and ritonavir oral solution 300/75 mg/m 2 twice daily with nevirapine (n=12) Pregnancy The C 12h values of lopinavir were lower during the second and third trimester by approximately 40% as compared to post-partum in 12 HIV-infected pregnant women received lopinavir and ritonavir 400 mg/100 mg twice daily. Yet this decrease is not considered clinically relevant in patients with no documented lopinavir and ritonavir-associated resistance substitutions receiving 400 mg/100 mg twice daily [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Renal Impairment Lopinavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment. Hepatic Impairment Multiple dosing of lopinavir and ritonavir 400/100 mg twice daily to HIV-1 and HCV co-infected patients with mild to moderate hepatic impairment (n = 12) resulted in a 30% increase in lopinavir AUC and 20% increase in C max compared to HIV-1 infected subjects with normal hepatic function (n = 12). Additionally, the plasma protein binding of lopinavir was statistically significantly lower in both mild and moderate hepatic impairment compared to controls (99.09 vs. 99.31%, respectively). Lopinavir and ritonavir has not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug Interactions Lopinavir and ritonavir is an inhibitor of the P450 isoform CYP3A in vitro . Lopinavir and ritonavir does not inhibit CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 or CYP1A2 at clinically relevant concentrations. Lopinavir and ritonavir has been shown in vivo to induce its own metabolism and to increase the biotransformation of some drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes and by glucuronidation. The effects of co-administration of lopinavir and ritonavir on the AUC, C max and C min are summarized in Table 16 (effect of other drugs on lopinavir) and Table 17 (effect of lopinavir and ritonavir on other drugs). For information regarding clinical recommendations, see Table 12 in Drug Interactions (7) . Table 16. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Lopinavir in the Presence of the Co-administered Drug for Recommended Alterations in Dose or Regimen Co- administered Drug Dose of Co- administered Drug (mg) Dose of Lopinavir and Ritonavir (mg) n Ratio (in combination with Co-administered drug/alone) of Lopinavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min Efavirenz 1 600 at bedtime 400/100 capsule twice daily 11, 7 3 0.97 (0.78, 1.22) 0.81 (0.64, 1.03) 0.61 (0.38, 0.97) 600 at bedtime 500/125 tablet twice daily 19 1.12 (1.02, 1.23) 1.06 (0.96, 1.17) 0.90 (0.78, 1.04) 600 at bedtime 600/150 tablet twice daily 23 1.36 (1.28, 1.44) 1.36 (1.28, 1.44) 1.32 (1.21, 1.44) Etravirine 200 twice daily 400/100 mg twice daily (tablets) 16 0.89 (0.82 to 0.96) 0.87 (0.83 to 0.92) 0.80 (0.73 to 0.88) Fosamprenavir 2 700 twice daily plus ritonavir 100 twice daily 400/100 capsule twice daily 18 1.30 (0.85, 1.47) 1.37 (0.80, 1.55) 1.52 (0.72, 1.82) Ketoconazole 200 single dose 400/100 capsule twice daily 12 0.89 (0.80, 0.99) 0.87 (0.75, 1.00) 0.75 (0.55, 1.00) Nelfinavir 1,000 twice daily 400/100 capsule twice daily 13 0.79 (0.70, 0.89) 0.73 (0.63, 0.85) 0.62 (0.49, 0.78) Nevirapine 200 twice daily steady-state 400/100 capsule twice daily 22, 19 3 0.81 (0.62, 1.05) 0.73 (0.53, 0.98) 0.49 (0.28, 0.74) 7 mg/kg or 4 mg/kg once daily; twice daily 1 wk 5 (> 1 yr) 300/ 75 mg/m 2 oral solution twice daily 12, 15 3 0.86 (0.64, 1.16) 0.78 (0.56, 1.09) 0.45 (0.25, 0.81) Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir 2 25/150/100 + dasabuvir 400 400/100 tablet twice daily 6 0.87 (0.76, 0.99) 0.94 (0.81, 1.10) 1.15 (0.93, 1.42) Omeprazole 40 once daily, 5 d 400/100 tablet twice daily, 10 d 12 1.08 (0.99, 1.17) 1.07 (0.99, 1.15) 1.03 (0.90, 1.18) 40 once daily, 5 d 800/200 tablet once daily, 10 d 12 0.94 (0.88, 1.00) 0.92 (0.86, 0.99) 0.71 (0.57, 0.89) Pravastatin 20 once daily, 4 d 400/100 capsule twice daily, 14 d 12 0.98 (0.89, 1.08) 0.95 (0.85, 1.05) 0.88 (0.77, 1.02) Ranitidine 150 single dose 400/100 tablet twice daily, 10 d 12 0.99 (0.95, 1.03) 0.97 (0.93, 1.01) 0.90 (0.85, 0.95) 150 single dose 800/200 tablet once daily, 10 d 10 0.97 (0.95, 1.00) 0.95 (0.91, 0.99) 0.82 (0.74, 0.91) Rifabutin 150 once daily 400/100 capsule twice daily 14 1.08 (0.97, 1.19) 1.17 (1.04, 1.31) 1.20 (0.96, 1.65) Rifampin 600 once daily 400/100 capsule twice daily 22 0.45 (0.40, 0.51) 0.25 (0.21, 0.29) 0.01 (0.01, 0.02) 600 once daily 800/200 capsule twice daily 10 1.02 (0.85, 1.23) 0.84 (0.64, 1.10) 0.43 (0.19, 0.96) 600 once daily 400/400 capsule twice daily 9 0.93 (0.81, 1.07) 0.98 (0.81, 1.17) 1.03 (0.68, 1.56) Rilpivirine 150 once daily 400/100 twice daily (capsules) 15 0.96 (0.88 to 1.05) 0.99 (0.89 to 1.10) 0.89 (0.73 to 1.08) Ritonavir 100 twice daily 400/100 capsule twice daily 8, 21 3 1.28 (0.94, 1.76) 1.46 (1.04, 2.06) 2.16 (1.29, 3.62) Tipranavir/ ritonavir 500/200 twice daily 400/100 capsule twice daily 21, 69 3 0.53 (0.40, 0.69) 0.45 (0.32, 0.63) 0.30 (0.17, 0.51) 0.48 4 (0.40, 0.58) 1. Reference for comparison is lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily without efavirenz. 2. Data extracted from the U.S. prescribing information of co-administered drugs. 3. Parallel group design 4. Drug levels obtained at 8 to 16 hours post dose N/A = Not available. Table 17. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drug in the Presence of Lopinavir and Ritonavir for Recommended Alterations in Dose or Regimen Co- administered Drug Dose of Co- administered Drug (mg) Dose of Lopinavir and Ritonavir (mg) n Ratio (in combination with Lopinavir and Ritonavir/alone) of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min Bedaquiline 1 400 single dose 400/100 twice daily N/A N/A 1.22 (1.11, 1.34) N/A Efavirenz 600 at bedtime 400/100 capsule twice daily 11, 12 3 0.91 (0.72, 1.15) 0.84 (0.62, 1.15) 0.84 (0.58, 1.20) Elbasvir/ grazoprevir 1 50 once daily 400/100 twice daily 10 2.87 (2.29, 3.58) 3.71 (3.05, 4.53) 4.58 (3.72, 5.64) 200 once daily 13 7.31 (5.65, 9.45) 12.86 (10.25, 16.13) 21.70 (12.99, 36.25) Ethinyl Estradiol 35 mcg once daily (Ortho Novum ® ) 400/100 capsule twice daily 12 0.59 (0.52, 0.66) 0.58 (0.54, 0.62) 0.42 (0.36, 0.49) Etravirine 200 twice daily 400/100 tablet twice day 16 0.70 (0.64 to 0.78) 0.65 (0.59 to 0.71) 0.55 (0.49 to 0.62) Fosamprenavir 1 700 twice daily plus ritonavir 100 twice daily 400/100 capsule twice daily 18 0.42 (0.30, 0.58) 0.37 (0.28, 0.49) 0.35 (0.27, 0.46) Indinavir 600 twice daily combo nonfasting vs. 800 three times daily alone fasting 400/100 capsule twice daily 13 0.71 (0.63, 0.81) 0.91 (0.75, 1.10) 3.47 (2.60, 4.64) Ketoconazole 200 single dose 400/100 capsule twice daily 12 1.13 (0.91, 1.40) 3.04 (2.44, 3.79) N/A Maraviroc 1 300 twice daily 400/100 twice daily 11 1.97 (1.66, 2.34) 3.95 (3.43, 4.56) 9.24 (7.98, 10.7) Methadone 5 single dose 400/100 capsule twice daily 11 0.55 (0.48, 0.64) 0.47 (0.42, 0.53) N/A Nelfinavir 1,000 twice daily combo vs. 1,250 twice daily alone 400/100 capsule twice daily 13 0.93 (0.82, 1.05) 1.07 (0.95, 1.19) 1.86 (1.57, 2.22) M8 metabolite 2.36 (1.91, 2.91) 3.46 (2.78, 4.31) 7.49 (5.85, 9.58) Nevirapine 200 once daily twice daily 400/100 capsule twice daily 5, 6 3 1.05 (0.72, 1.52) 1.08 (0.72, 1.64) 1.15 (0.71, 1.86) Norethindrone 1 once daily (Ortho Novum ® ) 400/100 capsule twice daily 12 0.84 (0.75, 0.94) 0.83 (0.73, 0.94) 0.68 (0.54, 0.85) Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir 1 25/150/100 + dasabuvir 400 400/100 tablet twice daily 6 1.14 (1.01, 1.28) 1.17 (1.07, 1.28) 1.24 (1.14, 1.34) 2.04 (1.30, 3.20) 2.17 (1.63, 2.89) 2.36 (1.00, 5.55) 1.55 (1.16, 2.09) 2.05 (1.49, 2.81) 5.25 (3.33, 8.28) 0.99 (0.75, 1.31) 0.93 (0.75, 1.15) 0.68 (0.57, 0.80) Pitavastatin 1 4 once daily 400/100 tablet twice daily 23 0.96 (0.84 to 1.10) 0.80 (0.73 to 0.87) N/A Pravastatin 20 once daily 400/100 capsule twice daily 12 1.26 (0.87, 1.83) 1.33 (0.91, 1.94) N/A Rifabutin 150 once daily combo vs. 300 once daily alone 400/100 capsule twice daily 12 2.12 (1.89, 2.38) 3.03 (2.79, 3.30) 4.90 (3.18, 5.76) 25- O -desacetyl rifabutin 23.6 (13.7, 25.3) 47.5 (29.3, 51.8) 94.9 (74.0, 122) Rifabutin + 25- O -desacetyl rifabutin 3.46 (3.07, 3.91) 5.73 (5.08, 6.46) 9.53 (7.56, 12.01) Rilpivirine 150 once daily 400/100 capsules twice daily 15 1.29 (1.18 to 1.40) 1.52 (1.36 to 1.70) 1.74 (1.46 to 2.08) Rosuvastatin 2 20 once daily 400/100 tablet twice daily 15 4.66 (3.4, 6.4) 2.08 (1.66, 2.6) 1.04 (0.9, 1.2) Tenofovir alafenamide 1 10 once daily 800/200 tablet once daily 10 2.19 (1.72, 2.79) 1.47 (1.17, 1.85) N/A Tenofovir disoproxil fumarate 1 300 once daily 400/100 capsule twice daily 24 No Change 1.32 (1.26, 1.38) 1.51 (1.32, 1.66) 1. Data extracted from the U.S. prescribing information of co-administered drugs. 2. Kiser, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15; 47(5):570-8. 3 Parallel group design N/A = Not available.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Lopinavir, an inhibitor of the HIV-1 protease, prevents cleavage of the viral Gag-Pol polyprotein, resulting in the production of immature, non-infectious viral particles. Antiviral Activity In the absence of human serum, the mean 50% effective concentration (EC 50 ) values of lopinavir against five different HIV-1 subtype B laboratory strains in lymphoblastic cell lines ranged from 10 to 27 nM (0.006 to 0.017 mcg/mL, 1 mcg/mL = 1.6 mcM), and ranged from 4 to 11 nM (0.003 to 0.007 mcg/mL) against several HIV-1 subtype B clinical isolates in peripheral blood lymphocytes (n = 6). In the presence of 50% human serum, the mean EC 50 values of lopinavir against these five HIV-1 laboratory strains ranged from 65 to 289 nM (0.04 to 0.18 mcg/mL), representing a 7 to 11-fold attenuation. The EC 50 values of lopinavir against three different HIV-2 strains ranged from 12 to 180 nM (0.008 to 113 mcg/mL). Resistance HIV-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in cell culture. The presence of ritonavir does not appear to influence the selection of lopinavir-resistant viruses in cell culture. In a study of 653 antiretroviral treatment-naïve patients (Study 863), plasma viral isolates from each patient on treatment with plasma HIV-1 RNA >400 copies/mL at Week 24, 32, 40 and/or 48 were analyzed. No specific amino acid substitutions could be associated with resistance to lopinavir and ritonavir in the virus from 37 evaluable lopinavir and ritonavir-treated patients. The selection of resistance to lopinavir and ritonavir in antiretroviral treatment-naïve pediatric patients (Study 940) appears to be consistent with that seen in adult patients (Study 863). Resistance to lopinavir and ritonavir has been noted to emerge in patients treated with other protease inhibitors prior to lopinavir and ritonavir therapy. In studies of 227 antiretroviral treatment-naïve and protease inhibitor experienced patients, isolates from 4 of 23 patients with quantifiable (>400 copies/mL) viral RNA following treatment with lopinavir and ritonavir for 12 to 100 weeks displayed significantly reduced susceptibility to lopinavir compared to the corresponding baseline viral isolates. All four of these patients had previously received treatment with at least one protease inhibitor and had at least 4 substitutions associated with protease inhibitor resistance immediately prior to lopinavir and ritonavir therapy. Following viral rebound, isolates from these patients all contained additional substitutions, some of which are recognized to be associated with protease inhibitor resistance. Cross-resistance - Nonclinical Studies Varying degrees of cross-resistance have been observed among HIV-1 protease inhibitors. The antiviral activity in cell culture of lopinavir against clinical isolates from patients previously treated with a single protease inhibitor was determined (Table 18). Table 18. Susceptibility Reduction to Lopinavir Against Isolates from Patients Previously Treated With a Single Protease Inhibitor Susceptibility reduced by >4 fold Susceptibility reduced to LPV Indinavir (n=16) 5.7 fold Nelfinavir (n=13) <4 fold Ritonavir (n=3) 8.32 fold Saquinavir (n=4) <4 fold Isolates from patients previously treated with two or more protease inhibitors showed greater reductions in susceptibility to lopinavir, as described in the following section. Clinical Studies - Antiviral Activity of Lopinavir and Ritonavir in Patients with Previous Protease Inhibitor Therapies The clinical relevance of reduced susceptibility in cell culture to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to lopinavir and ritonavir therapy in treatment-experienced patients, with respect to baseline viral genotype in three studies and baseline viral phenotype in one study. Virologic response to lopinavir and ritonavir has been shown to be affected by the presence of three or more of the following amino acid substitutions in protease at baseline: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, and I84V. Table 19 shows the 48-week virologic response (HIV-1 RNA <400 copies/mL) according to the number of the above protease inhibitor resistance-associated substitutions at baseline in studies 888 and 765 [ see Clinical Studies (14.2) and ( 14.3 )] and study 957 (see below). Once daily administration of lopinavir and ritonavir for adult patients with three or more of the above substitutions is not recommended. Table 19. Virologic Response (HIV-1 RNA <400 copies/mL) at Week 48 by Baseline Lopinavir and Ritonavir Susceptibility and by Number of Protease Substitutions Associated with Reduced Response to Lopinavir and Ritonavir 1 Number of protease inhibitor substitutions at baseline 1 Study 888 (Single protease inhibitor-experienced 2 , NNRTI-naïve) n=130 Study 765 (Single protease inhibitor-experienced 3 , NNRTI-naïve) n=56 Study 957 (Multiple protease inhibitor-experienced 4 , NNRTI-naïve) n=50 0 to 2 76/103 (74%) 34/45 (76%) 19/20 (95%) 3 to 5 13/26 (50%) 8/11 (73%) 18/26 (69%) 6 or more 0/1 (0%) N/A 1/4 (25%) 1 Substitutions considered in the analysis included L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, and I84V. 2 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir. 3 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir. 4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir. Virologic response to lopinavir and ritonavir therapy with respect to phenotypic susceptibility to lopinavir at baseline was examined in Study 957. In this study 56 NNRTI-naïve patients with HIV-1 RNA >1,000 copies/mL despite previous therapy with at least two protease inhibitors selected from indinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir were randomized to receive one of two doses of lopinavir and ritonavir in combination with efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs). The EC 50 values of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.5- to 96-fold the wild-type EC 50 value. Fifty-five percent (31/56) of these baseline isolates displayed >4-fold reduced susceptibility to lopinavir. These 31 isolates had a median reduction in lopinavir susceptibility of 18-fold. Response to therapy by baseline lopinavir susceptibility is shown in Table 20. Table 20. HIV-1 RNA Response at Week 48 by Baseline Lopinavir Susceptibility 1 Lopinavir susceptibility 2 at baseline HIV-1 RNA <400 copies/mL (%) HIV-1 RNA <50 copies/mL (%) < 10 fold 25/27 (93%) 22/27 (81%) > 10 and < 40 fold 11/15 (73%) 9/15 (60%) ≥ 40 fold 2/8 (25%) 2/8 (25%) 1 Lopinavir susceptibility was determined by recombinant phenotypic technology performed by Virologic. 2 Fold change in susceptibility from wild type.

The pharmacokinetic properties of lopinavir are summarized in Table 13. The steady-state pharmacokinetic parameters of lopinavir are summarized in Table 14. Under fed conditions, lopinavir concentrations were similar following administration of lopinavir and ritonavir tablets to capsules with less pharmacokinetic variability. Under fed conditions (500 kcal, 25% from fat), lopinavir concentrations were similar following administration of lopinavir and ritonavir capsules and oral solution. Table 13. Pharmacokinetic Properties of Lopinavir Absorption T max (hr) a 4.4 ± 0.8 Effect of meal (relative to fasting) Tablet Oral solution ↑ 19% b ↑ 130% b Distribution % Bound to human plasma proteins > 98 V d /F a (L)

16.9 Metabolism Metabolism CYP3A Elimination Major route of elimination hepatic t 1/2 (h) a 6.9 ± 2.2 % of dose excreted in urine 10.4 ± 2.3 % of dose excreted in feces 82.6 ± 2.5 a. Lopinavir and ritonavir tablet b. Changes in AUC values Table 14. Steady-State Pharmacokinetic Parameters of Lopinavir, Mean ± SD Pharmacokinetic Parameter Twice Daily a Once Daily b C max (mcg/mL) 9.8 ± 3.7 11.8 ± 3.7 C min (mcg/mL) 5.5 ± 2.7 1.7 ± 1.6 AUC tau (mcg

• h/mL) 92.6 ± 36.7 154.1 ± 61.4 a. 19 HIV-1 subjects, lopinavir and ritonavir 400/100 mg twice daily b. 24 HIV-1 subjects, lopinavir and ritonavir 800/200 mg + emtricitabine 200 mg + tenofovir DF 300 mg Specific Populations Gender, Race and Age No gender or race related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients. Lopinavir pharmacokinetics have not been studied in elderly patients. Pediatric Patients The 230/57.5 mg/m 2 twice daily regimen without nevirapine and the 300/75 mg/m 2 twice daily regimen with nevirapine provided lopinavir plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving the 400/100 mg twice daily regimen without nevirapine. Table 15. Lopinavir Pharmacokinetic Data from Pediatric Clinical Trials, Mean ± SD C max (mcg/mL) C min (mcg/mL) AUC 12 (mcg
• hr/m) Age ≥ 14 Days to < 6 Weeks Cohort (N = 9): 5.17 ± 1.84 a 1.40 ± 0.48 a 43.39 ± 14.80 a Age ≥ 6 Weeks to < 6 Months Cohort (N = 18): 9.39 ± 4.91 a 1.95 ± 1.80 a 74.50 ± 37.87 a Age ≥ 6 Months to ≤ 12 years Cohort (N = 24): 8.2 ± 2.9 b 3.4 ± 2.1 b 72.6 ± 31.1 b 10.0 ± 3.3 c 3.6 ± 3.5 c 85.8 ± 36.9 c a. Lopinavir and ritonavir oral solution 300/75 mg/m 2 twice daily without concomitant NNRTI therapy b. Lopinavir and ritonavir oral solution 230/57.5 mg/m 2 twice daily without nevirapine (n=12) c. Lopinavir and ritonavir oral solution 300/75 mg/m 2 twice daily with nevirapine (n=12) Pregnancy The C 12h values of lopinavir were lower during the second and third trimester by approximately 40% as compared to post-partum in 12 HIV-infected pregnant women received lopinavir and ritonavir 400 mg/100 mg twice daily. Yet this decrease is not considered clinically relevant in patients with no documented lopinavir and ritonavir-associated resistance substitutions receiving 400 mg/100 mg twice daily [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Renal Impairment Lopinavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment. Hepatic Impairment Multiple dosing of lopinavir and ritonavir 400/100 mg twice daily to HIV-1 and HCV co-infected patients with mild to moderate hepatic impairment (n = 12) resulted in a 30% increase in lopinavir AUC and 20% increase in C max compared to HIV-1 infected subjects with normal hepatic function (n = 12). Additionally, the plasma protein binding of lopinavir was statistically significantly lower in both mild and moderate hepatic impairment compared to controls (99.09 vs. 99.31%, respectively). Lopinavir and ritonavir has not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug Interactions Lopinavir and ritonavir is an inhibitor of the P450 isoform CYP3A in vitro . Lopinavir and ritonavir does not inhibit CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 or CYP1A2 at clinically relevant concentrations. Lopinavir and ritonavir has been shown in vivo to induce its own metabolism and to increase the biotransformation of some drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes and by glucuronidation. The effects of co-administration of lopinavir and ritonavir on the AUC, C max and C min are summarized in Table 16 (effect of other drugs on lopinavir) and Table 17 (effect of lopinavir and ritonavir on other drugs). For information regarding clinical recommendations, see Table 12 in Drug Interactions (7) . Table 16. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Lopinavir in the Presence of the Co-administered Drug for Recommended Alterations in Dose or Regimen Co- administered Drug Dose of Co- administered Drug (mg) Dose of Lopinavir and Ritonavir (mg) n Ratio (in combination with Co-administered drug/alone) of Lopinavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min Efavirenz 1 600 at bedtime 400/100 capsule twice daily 11, 7 3 0.97 (0.78, 1.22) 0.81 (0.64, 1.03) 0.61 (0.38, 0.97) 600 at bedtime 500/125 tablet twice daily 19 1.12 (1.02, 1.23) 1.06 (0.96, 1.17) 0.90 (0.78, 1.04) 600 at bedtime 600/150 tablet twice daily 23 1.36 (1.28, 1.44) 1.36 (1.28, 1.44) 1.32 (1.21, 1.44) Etravirine 200 twice daily 400/100 mg twice daily (tablets) 16 0.89 (0.82 to 0.96) 0.87 (0.83 to 0.92) 0.80 (0.73 to 0.88) Fosamprenavir 2 700 twice daily plus ritonavir 100 twice daily 400/100 capsule twice daily 18 1.30 (0.85, 1.47) 1.37 (0.80, 1.55) 1.52 (0.72, 1.82) Ketoconazole 200 single dose 400/100 capsule twice daily 12 0.89 (0.80, 0.99) 0.87 (0.75, 1.00) 0.75 (0.55, 1.00) Nelfinavir 1,000 twice daily 400/100 capsule twice daily 13 0.79 (0.70, 0.89) 0.73 (0.63, 0.85) 0.62 (0.49, 0.78) Nevirapine 200 twice daily steady-state 400/100 capsule twice daily 22, 19 3 0.81 (0.62, 1.05) 0.73 (0.53, 0.98) 0.49 (0.28, 0.74) 7 mg/kg or 4 mg/kg once daily; twice daily 1 wk 5 (> 1 yr) 300/ 75 mg/m 2 oral solution twice daily 12, 15 3 0.86 (0.64, 1.16) 0.78 (0.56, 1.09) 0.45 (0.25, 0.81) Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir 2 25/150/100 + dasabuvir 400 400/100 tablet twice daily 6 0.87 (0.76, 0.99) 0.94 (0.81, 1.10) 1.15 (0.93, 1.42) Omeprazole 40 once daily, 5 d 400/100 tablet twice daily, 10 d 12 1.08 (0.99, 1.17) 1.07 (0.99, 1.15) 1.03 (0.90, 1.18) 40 once daily, 5 d 800/200 tablet once daily, 10 d 12 0.94 (0.88, 1.00) 0.92 (0.86, 0.99) 0.71 (0.57, 0.89) Pravastatin 20 once daily, 4 d 400/100 capsule twice daily, 14 d 12 0.98 (0.89, 1.08) 0.95 (0.85, 1.05) 0.88 (0.77, 1.02) Ranitidine 150 single dose 400/100 tablet twice daily, 10 d 12 0.99 (0.95, 1.03) 0.97 (0.93, 1.01) 0.90 (0.85, 0.95) 150 single dose 800/200 tablet once daily, 10 d 10 0.97 (0.95, 1.00) 0.95 (0.91, 0.99) 0.82 (0.74, 0.91) Rifabutin 150 once daily 400/100 capsule twice daily 14 1.08 (0.97, 1.19) 1.17 (1.04, 1.31) 1.20 (0.96, 1.65) Rifampin 600 once daily 400/100 capsule twice daily 22 0.45 (0.40, 0.51) 0.25 (0.21, 0.29) 0.01 (0.01, 0.02) 600 once daily 800/200 capsule twice daily 10 1.02 (0.85, 1.23) 0.84 (0.64, 1.10) 0.43 (0.19, 0.96) 600 once daily 400/400 capsule twice daily 9 0.93 (0.81, 1.07) 0.98 (0.81, 1.17) 1.03 (0.68, 1.56) Rilpivirine 150 once daily 400/100 twice daily (capsules) 15 0.96 (0.88 to 1.05) 0.99 (0.89 to 1.10) 0.89 (0.73 to 1.08) Ritonavir 100 twice daily 400/100 capsule twice daily 8, 21 3 1.28 (0.94, 1.76) 1.46 (1.04, 2.06) 2.16 (1.29, 3.62) Tipranavir/ ritonavir 500/200 twice daily 400/100 capsule twice daily 21, 69 3 0.53 (0.40, 0.69) 0.45 (0.32, 0.63) 0.30 (0.17, 0.51) 0.48 4 (0.40, 0.58) 1. Reference for comparison is lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily without efavirenz. 2. Data extracted from the U.S. prescribing information of co-administered drugs. 3. Parallel group design 4. Drug levels obtained at 8 to 16 hours post dose N/A = Not available. Table 17. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drug in the Presence of Lopinavir and Ritonavir for Recommended Alterations in Dose or Regimen Co- administered Drug Dose of Co- administered Drug (mg) Dose of Lopinavir and Ritonavir (mg) n Ratio (in combination with Lopinavir and Ritonavir/alone) of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1.00 C max AUC C min Bedaquiline 1 400 single dose 400/100 twice daily N/A N/A 1.22 (1.11, 1.34) N/A Efavirenz 600 at bedtime 400/100 capsule twice daily 11, 12 3 0.91 (0.72, 1.15) 0.84 (0.62, 1.15) 0.84 (0.58, 1.20) Elbasvir/ grazoprevir 1 50 once daily 400/100 twice daily 10 2.87 (2.29, 3.58) 3.71 (3.05, 4.53) 4.58 (3.72, 5.64) 200 once daily 13 7.31 (5.65, 9.45) 12.86 (10.25, 16.13) 21.70 (12.99, 36.25) Ethinyl Estradiol 35 mcg once daily (Ortho Novum ® ) 400/100 capsule twice daily 12 0.59 (0.52, 0.66) 0.58 (0.54, 0.62) 0.42 (0.36, 0.49) Etravirine 200 twice daily 400/100 tablet twice day 16 0.70 (0.64 to 0.78) 0.65 (0.59 to 0.71) 0.55 (0.49 to 0.62) Fosamprenavir 1 700 twice daily plus ritonavir 100 twice daily 400/100 capsule twice daily 18 0.42 (0.30, 0.58) 0.37 (0.28, 0.49) 0.35 (0.27, 0.46) Indinavir 600 twice daily combo nonfasting vs. 800 three times daily alone fasting 400/100 capsule twice daily 13 0.71 (0.63, 0.81) 0.91 (0.75, 1.10) 3.47 (2.60, 4.64) Ketoconazole 200 single dose 400/100 capsule twice daily 12 1.13 (0.91, 1.40) 3.04 (2.44, 3.79) N/A Maraviroc 1 300 twice daily 400/100 twice daily 11 1.97 (1.66, 2.34) 3.95 (3.43, 4.56) 9.24 (7.98, 10.7) Methadone 5 single dose 400/100 capsule twice daily 11 0.55 (0.48, 0.64) 0.47 (0.42, 0.53) N/A Nelfinavir 1,000 twice daily combo vs. 1,250 twice daily alone 400/100 capsule twice daily 13 0.93 (0.82, 1.05) 1.07 (0.95, 1.19) 1.86 (1.57, 2.22) M8 metabolite 2.36 (1.91, 2.91) 3.46 (2.78, 4.31) 7.49 (5.85, 9.58) Nevirapine 200 once daily twice daily 400/100 capsule twice daily 5, 6 3 1.05 (0.72, 1.52) 1.08 (0.72, 1.64) 1.15 (0.71, 1.86) Norethindrone 1 once daily (Ortho Novum ® ) 400/100 capsule twice daily 12 0.84 (0.75, 0.94) 0.83 (0.73, 0.94) 0.68 (0.54, 0.85) Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir 1 25/150/100 + dasabuvir 400 400/100 tablet twice daily 6 1.14 (1.01, 1.28) 1.17 (1.07, 1.28) 1.24 (1.14, 1.34) 2.04 (1.30, 3.20) 2.17 (1.63, 2.89) 2.36 (1.00, 5.55) 1.55 (1.16, 2.09) 2.05 (1.49, 2.81) 5.25 (3.33, 8.28) 0.99 (0.75, 1.31) 0.93 (0.75, 1.15) 0.68 (0.57, 0.80) Pitavastatin 1 4 once daily 400/100 tablet twice daily 23 0.96 (0.84 to 1.10) 0.80 (0.73 to 0.87) N/A Pravastatin 20 once daily 400/100 capsule twice daily 12 1.26 (0.87, 1.83) 1.33 (0.91, 1.94) N/A Rifabutin 150 once daily combo vs. 300 once daily alone 400/100 capsule twice daily 12 2.12 (1.89, 2.38) 3.03 (2.79, 3.30) 4.90 (3.18, 5.76) 25- O -desacetyl rifabutin 23.6 (13.7, 25.3) 47.5 (29.3, 51.8) 94.9 (74.0, 122) Rifabutin + 25- O -desacetyl rifabutin 3.46 (3.07, 3.91) 5.73 (5.08, 6.46) 9.53 (7.56, 12.01) Rilpivirine 150 once daily 400/100 capsules twice daily 15 1.29 (1.18 to 1.40) 1.52 (1.36 to 1.70) 1.74 (1.46 to 2.08) Rosuvastatin 2 20 once daily 400/100 tablet twice daily 15 4.66 (3.4, 6.4) 2.08 (1.66, 2.6) 1.04 (0.9, 1.2) Tenofovir alafenamide 1 10 once daily 800/200 tablet once daily 10 2.19 (1.72, 2.79) 1.47 (1.17, 1.85) N/A Tenofovir disoproxil fumarate 1 300 once daily 400/100 capsule twice daily 24 No Change 1.32 (1.26, 1.38) 1.51 (1.32, 1.66) 1. Data extracted from the U.S. prescribing information of co-administered drugs. 2. Kiser, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15; 47(5):570-8. 3 Parallel group design N/A = Not available.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) General Administration Information [ see Dosage and Administration (2) ] : Advise patients to pay special attention to accurate administration of their dose to minimize the risk of accidental overdose or underdose of lopinavir and ritonavir. Advise patients and caregivers that the oral solution should be administered using the calibrated dosing cup (supplied) or oral dosing syringe. Advise caregivers to inform their healthcare provider if the child’s weight changes in order to make sure that the child’s lopinavir and ritonavir dose is adjusted as needed. Inform patients and caregivers that lopinavir and ritonavir tablets may be taken with or without food but lopinavir and ritonavir oral solution should be taken with food to enhance absorption. Advise patients to remain under the care of a healthcare provider while using lopinavir and ritonavir and to take lopinavir and ritonavir in combination with other antiretroviral drugs as prescribed. Advise patients not to alter the dose or discontinue therapy without consulting with their healthcare provider. If a dose of lopinavir and ritonavir is missed patients should take the dose as soon as possible and then return to their normal schedule. However, if a dose is skipped the patient should not double the next dose. Inform patients that it is important to take lopinavir and ritonavir on a regular dosing schedule as directed and to avoid missing doses as that can result in development of resistance. Inform patients that there may be a greater chance of developing diarrhea with the once daily regimen as compared with the twice daily regimen. Inform patients that lopinavir and ritonavir is not a cure for HIV-1 infection and that they may continue to experience illnesses associated with HIV-1 infection, including opportunistic infections. Drug Interactions Inform patients that lopinavir and ritonavir may interact with some drugs; therefore, patients should be advised to report to their healthcare provider the use of any prescription, non-prescription medication or herbal products such as St. John’s Wort [ see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) ] . Pancreatitis Advise patients that pancreatitis has been observed in patients receiving lopinavir and ritonavir and to alert their healthcare provider if they experience symptoms such as nausea, vomiting or abdominal pain [ see Warnings and Precautions (5.3) ] . Skin Rash Inform patients that skin rash ranging in severity from mild to toxic epidermal necrolysis (TEN), Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, urticaria, and angioedema have been reported in patients receiving lopinavir and ritonavir or its components lopinavir and/or ritonavir. Advise patients to contact their healthcare provider if they develop a rash while taking lopinavir and ritonavir [ see Adverse Reactions (6.1) ] . Hepatotoxicity Pre-existing liver disease including Hepatitis B or C can worsen with use of lopinavir and ritonavir. This can be seen as worsening of transaminase elevations or hepatic decompensation. Advise patients that their liver function tests will need to be monitored closely especially during the first several months of lopinavir and ritonavir treatment and that they should notify their healthcare provider if they develop the signs and symptoms of worsening liver disease including loss of appetite, abdominal pain, jaundice, and itchy skin [ see Warnings and Precautions (5.4) ] . QT and PR Interval Prolongation Advise patients that lopinavir and ritonavir may produce changes in the electrocardiogram (e.g., PR and/or QT prolongation) and to consult their healthcare provider if they experience symptoms such as dizziness, lightheadedness, abnormal heart rhythm or loss of consciousness [ see Warnings and Precautions (5.5 , 5.6 )] . Diabetes Mellitus/Hyperglycemia Advise patients that new onset of diabetes or exacerbation of pre-existing diabetes mellitus, and hyperglycemia have been reported during lopinavir and ritonavir use. Advise patients to notify their healthcare provider if they develop the signs and symptoms of diabetes mellitus including frequent urination, excessive thirst, extreme hunger or unusual weight loss and/or an increased blood sugar while on lopinavir and ritonavir as they may require a change in their diabetes treatment or new treatment [ see Warnings and Precautions (5.7) ] . Immune Reconstitution Syndrome Advise patients that immune reconstitution syndrome has been reported in HIV-infected patients treated with combination antiretroviral therapy, including lopinavir and ritonavir [ see Warnings and Precautions (5.8) ] . Lipid Disorders Advise patients that treatment with lopinavir and ritonavir therapy can result in substantial increases in the concentration of total cholesterol and triglycerides [ see Warnings and Precautions (5.9) ] . Fat Redistribution Advise patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy and that the cause and long term health effects of these conditions are not known at this time [ see Warnings and Precautions (5.10) ] . Patients with Hemophilia Advise patients with hemophilia that they may experience increased bleeding when treated with protease inhibitors such as lopinavir and ritonavir [ see Warnings and Precautions (5.11) ] . Pregnancy Exposure Registry Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry that monitors fetal outcomes of pregnant women exposed to lopinavir and ritonavir [ see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Instruct women with HIV-1 infection not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk [ see Use in Specific Populations (8.2) ] . The brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of Laurus Labs Limited. The makers of these brands are not affiliated with and do not endorse Laurus Labs Limited or its products. Manufactured for: Laurus Generics Inc. 400 Connell Drive Suite 5200 Berkeley Heights, NJ 07922 Manufactured by: Laurus Labs Limited Anakapalli-531011 India