لورلاتینیب

دوز توصیه شده: 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.2) نارسایی شدید کبدی: 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.5، 8.6، 12.3) نارسایی کلیوی: 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.6، 8.7، 12.3)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان NSCLC متاستاتیک با LORBRENA بر اساس وجود ALK مثبت در نمونه های تومور انتخاب کنید [به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص بازآرایی های ALK در NSCLC در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده LORBRENA 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نجوید، له نکنید یا خرد نکنید. اگر قرص ها شکسته، ترک خورده یا دست نخورده نیستند، مصرف نکنید. LORBRENA را هر روز در ساعت معینی مصرف کنید. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را مصرف کنید، مگر اینکه نوبت بعدی ظرف 4 ساعت موعد مصرف باشد. برای جبران دوز فراموش شده، 2 دوز را همزمان مصرف نکنید. اگر استفراغ بعد از LORBRENA رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، اما با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده عبارتند از:

• کاهش دوز اول: LORBRENA 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز
• کاهش دوز دوم: LORBRENA 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در بیمارانی که قادر به تحمل 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، مصرف LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. تغییرات دوز برای عوارض جانبی LORBRENA در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 اصلاحات دوز توصیه شده LORBRENA برای واکنش های نامطلوب درجه واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03 موسسه ملی سرطان (NCI). تغییرات دوز مخفف: AV= دهلیزی. DBP=فشار خون دیاستولیک; SBP = فشار خون سیستولیک. اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. LORBRENA را با همان دوز یا با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 2 یا درجه 3 دوز را تا درجه 0 یا 1 متوقف کنید. LORBRENA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 مصرف LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. هیپرلیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] هیپرکلسترولمی درجه 4 یا هیپرتری گلیسریدمی درجه 4 LORBRENA را تا زمان بهبودی هیپرکلسترولمی و/یا هیپرتری گلیسریدمی به کمتر از یا مساوی درجه 2 متوقف کنید. LORBRENA را با همان دوز از سر بگیرید. اگر هیپرکلسترولمی شدید و/یا هیپرتری گلیسریدمی عود کرد، LORBRENA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. بلوک دهلیزی بطنی (AV) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] بلوک AV درجه دوم LORBRENA را تا زمانی که فاصله PR کمتر از 200 میلی‌ثانیه نشود، متوقف کنید. LORBRENA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اولین وقوع بلوک کامل AV از LORBRENA تا
• ضربان ساز قرار داده شده OR
• فاصله روابط عمومی کمتر از 200 میلی ثانیه اگر ضربان ساز قرار داده شد، LORBRENA را با همان دوز از سر بگیرید. اگر ضربان ساز قرار داده نشد، LORBRENA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. بلوک کامل AV مکرر ضربان ساز را قرار دهید یا LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درجه 3 (SBP بیشتر یا مساوی 160 میلی متر جیوه یا DBP بیشتر یا مساوی 100 میلی متر جیوه؛ مداخله پزشکی نشان داده شده است. بیش از یک داروی ضد فشار خون یا درمان فشرده‌تر از آنچه قبلاً استفاده شده است) تا زمانی که فشار خون بالا به درجه 1 یا کمتر (SBP کمتر از 140 میلی‌متر جیوه و DBP کمتر از 90 میلی‌متر جیوه) بهبود یابد، LORBRENA را متوقف کنید، سپس LORBRENA را با همان دوز از سر بگیرید. اگر فشار خون بالا درجه 3 عود کرد، LORBRENA را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا کمتر متوقف کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر نمی توان کنترل فشار خون کافی را با مدیریت پزشکی بهینه به دست آورد، مصرف LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 (عواقب تهدید کننده زندگی، مداخله فوری نشان داده شده است) LORBRENA را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا کمتر متوقف کنید، و با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید یا برای همیشه LORBRENA را قطع کنید. اگر فشار خون بالا درجه 4 عود کرد، LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. هایپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] درجه 3 (بیشتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر) علیرغم درمان بهینه ضد هیپرگلیسمی یا درجه 4 LORBRENA را تا کنترل کافی قند خون خودداری کنید، سپس LORBRENA را در دوز پایین بعدی از سر بگیرید. اگر کنترل هیپرگلیسمی کافی با مدیریت پزشکی بهینه امکان پذیر نیست، مصرف LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. سایر عوارض جانبی درجه 1 یا درجه 2 LORBRENA را با همان دوز یا دوز کاهش یافته ادامه دهید. درجه 3 یا درجه 4 از LORBRENA خودداری کنید تا زمانی که علائم به کمتر یا مساوی درجه 2 یا پایه کاهش یابد. LORBRENA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی القاء کننده های قوی CYP3A LORBRENA در بیمارانی که القاء کننده های قوی CYP3A مصرف می کنند منع مصرف دارد. قبل از شروع LORBRENA، القا کننده های قوی CYP3A را برای 3 نیمه عمر پلاسمایی القا کننده قوی CYP3A قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.3). القا کننده های CYP3A متوسط ​​از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A متوسط ​​با LORBRENA خودداری کنید. اگر مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​اجتناب ناپذیر است، دوز LORBRENA را به 125 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مهار کننده های قوی CYP3A از مصرف همزمان LORBRENA با مهار کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. اگر مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A اجتناب ناپذیر است، دوز شروع LORBRENA را از 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دهید. در بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی دوز را به 75 میلی گرم خوراکی کاهش داده اند و یک مهارکننده قوی CYP3A را شروع می کنند، دوز LORBRENA را به 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دهید. در صورت قطع مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A، دوز LORBRENA (پس از 3 نیمه عمر پلاسمایی مهارکننده قوی CYP3A) را به دوزی که قبل از شروع مهارکننده قوی استفاده شده بود افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، شناسی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فلوکونازول از مصرف همزمان LORBRENA با فلوکونازول اجتناب کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، دوز شروع LORBRENA را از 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای نارسایی شدید کبدی دوز توصیه شده LORBRENA برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 دوز توصیه شده برای نارسایی کلیوی دوز توصیه شده LORBRENA برای بیماران با کلیرانس کراتینین [CL cr] 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه (تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault) 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید و Pharmacology (8.7] (8.7).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر سمیت کبدی جدی با استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A: قبل از شروع LORBRENA، القا کننده های قوی CYP3A را برای 3 نیمه عمر پلاسمایی القا کننده قوی CYP3A قطع کنید. (2.4، 5.1)
• اثرات سیستم عصبی مرکزی (CNS): اثرات CNS شامل تشنج، اثرات روان پریشی و تغییرات در عملکرد شناختی، خلق و خو (از جمله افکار خودکشی)، گفتار، وضعیت ذهنی و خواب است. LORBRENA را با دوز یکسان یا کاهش یافته متوقف کرده و از سر بگیرید یا بر اساس شدت، مصرف LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.2 )
• هیپرلیپیدمی: شروع یا افزایش دوز داروهای کاهنده چربی. LORBRENA را با دوز یکسان یا کاهش یافته بر اساس شدت متوقف کرده و از سر بگیرید. ( 2.3 , 5.3 )
• بلوک دهلیزی: LORBRENA را با دوز یکسان یا کاهش یافته بر اساس شدت متوقف کرده و از سر بگیرید. ( 2.3 , 5.4 )
• بیماری بینابینی ریه/پنومونیت: بلافاصله LORBRENA را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید. برای ILD/پنومونیت مرتبط با درمان با هر شدتی، LORBRENA را برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.5 )
• فشار خون بالا: فشار خون را پس از 2 هفته و سپس حداقل هر ماه در طول درمان کنترل کنید. برای فشار خون شدید، از مصرف LORBRENA خودداری کنید، سپس دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.6 )
• هایپرگلیسمی: قبل از شروع LORBRENA و به طور منظم در طول درمان، گلوکز سرم ناشتا را ارزیابی کنید. اگر به اندازه کافی با مدیریت پزشکی بهینه کنترل نمی شود، LORBRENA را متوقف کنید، سپس کاهش دوز را در نظر بگیرید یا به طور دائم بر اساس شدت آن را قطع کنید. ( 2.3 , 5.7 )
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به مردان و زنان بالقوه باروری توصیه کنید که از یک روش غیر هورمونی موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (5.8، 7.2، 8.1، 8.3)

5.1 خطر سمیت کبدی جدی با استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A سمیت کبدی شدید در 10 نفر از 12 فرد سالم که یک دوز واحد از LORBRENA با دوزهای متعدد روزانه ریفامپین، یک القاء کننده قوی CYP3A دریافت می کردند، رخ داد. افزایش درجه 4 آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 50 درصد افراد، افزایش درجه 3 ALT یا AST در 33 درصد و افزایش درجه 2 ALT یا AST در 8 درصد رخ داده است. افزایش ALT یا AST در عرض 3 روز رخ داد و پس از میانگین 15 روز (7 تا 34 روز) به حد طبیعی بازگشت. میانگین زمان بهبودی در افراد با درجه 3 یا 4 افزایش ALT یا AST 18 روز و در افراد با افزایش درجه 2 ALT یا AST 7 روز بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. LORBRENA در بیمارانی که از القاء کننده های قوی CYP3A استفاده می کنند منع مصرف دارد. قبل از شروع LORBRENA القا کننده های قوی CYP3A را برای 3 نیمه عمر پلاسمایی القا کننده قوی CYP3A قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.2 اثرات سیستم عصبی مرکزی طیف گسترده ای از اثرات سیستم عصبی مرکزی (CNS) می تواند در بیمارانی که LORBRENA دریافت می کنند رخ دهد. اینها شامل تشنج، اثرات روان پریشی و تغییرات در عملکرد شناختی، خلق و خو (از جمله افکار خودکشی)، گفتار، وضعیت ذهنی و خواب است. به طور کلی، اثرات CNS در 52٪ از 476 بیمار که 100 میلی گرم LORBRENA یک بار در روز در کارآزمایی های بالینی دریافت کردند رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اثرات شناختی در 28 درصد از 476 بیمار رخ داده است. 2.9 درصد از این حوادث شدید (درجه 3 یا 4) بود. اثرات خلقی در 21٪ از بیماران رخ داده است. 1.7 درصد از این حوادث شدید بود. اثرات گفتار در 11٪ از بیماران رخ داده است. 0.6 درصد از این حوادث شدید بود. اثرات روان پریشی در 7 درصد بیماران رخ داده است. 0.6 درصد از این حوادث شدید بود. تغییرات وضعیت روانی در 1.3٪ از بیماران رخ داده است. 1.1 درصد از این حوادث شدید بود. تشنج در 1.9% بیماران رخ داد که گاهی اوقات همراه با سایر یافته های عصبی بود. اثرات خواب در 12 درصد از بیماران رخ داده است. میانگین زمان شروع اولین اثر CNS 1.4 ماه (1 روز تا 3.4 سال) بود. به طور کلی، 2.1٪ از بیماران نیاز به قطع دائمی LORBRENA برای اثر CNS داشتند. 10٪ نیاز به قطع موقت و 8٪ کاهش دوز لازم داشتند. مصرف LORBRENA را متوقف کرده و با همان دوز یا با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا برای همیشه LORBRENA را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 هیپرلیپیدمی افزایش در کلسترول و تری گلیسیرید سرم می تواند در بیمارانی که LORBRENA دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش درجه 3 یا 4 در کلسترول تام در 18٪ و افزایش درجه 3 یا 4 در تری گلیسیرید در 19٪ از 476 بیمار که 100 میلی گرم LORBRENA یک بار در روز دریافت کردند رخ داد. میانگین زمان شروع 15 روز برای هیپرکلسترولمی و هیپرتری گلیسیریدمی بود. تقریباً 4% و 7% از بیماران به قطع موقت و 1% و 3% از بیماران نیاز به کاهش دوز LORBRENA برای افزایش کلسترول و تری گلیسیرید در مطالعه B7461001 و مطالعه B7461006 داشتند. هشتاد و سه درصد از بیماران نیاز به شروع داروهای کاهنده چربی داشتند، با میانگین زمان شروع شروع این داروها 17 روز. شروع یا افزایش دوز داروهای کاهنده چربی در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی. کلسترول و تری گلیسیرید سرم را قبل از شروع LORBRENA، 1 و 2 ماه پس از شروع LORBRENA و پس از آن به طور دوره ای کنترل کنید. خودداری کنید و برای اولین بار با همان دوز مصرف کنید. برای عود بر اساس شدت، با همان دوز یا دوز کاهش یافته LORBRENA از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.4 طولانی شدن فاصله PR بلوک دهلیزی و بلوک دهلیزی (AV) می تواند در بیمارانی که LORBRENA دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در 476 بیمار که 100 میلی گرم LORBRENA یک بار در روز دریافت کردند و الکتروکاردیوگرافی پایه (ECG) داشتند، 1.9٪ بلوک AV و 0.2٪ بلوک AV درجه 3 را تجربه کردند و تحت قرار دادن ضربان ساز قرار گرفتند. ECG را قبل از شروع LORBRENA و پس از آن به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که پیس میکر قرار داده اند، مصرف آن را متوقف کرده و با دوز کاهش یافته یا با همان دوز از سر بگیرید. برای عود در بیماران بدون پیس میکر برای همیشه قطع شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت واکنش های جانبی شدید یا تهدید کننده حیات ریوی مطابق با بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت می تواند با LORBRENA رخ دهد. ILD/پنومونیت در 1.9٪ از بیمارانی که 100 mg LORBRENA یک بار در روز دریافت کردند، از جمله ILD/پنومونیت درجه 3 یا 4 در 0.6٪ از بیماران رخ داد. چهار بیمار (0.8٪) مصرف LORBRENA را برای ILD/پنومونیت قطع کردند. در هر بیماری که با بدتر شدن علائم تنفسی نشان دهنده ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه و تب) مراجعه می کند، فوراً در مورد ILD/پنومونیت تحقیق کنید. فورا LORBRENA را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید. برای ILD/پنومونیت مرتبط با درمان با هر شدتی، LORBRENA را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 فشار خون بالا فشار خون بالا می تواند در بیمارانی که LORBRENA دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فشار خون بالا در 13٪ از بیمارانی که 100 میلی گرم LORBRENA یک بار در روز دریافت کردند، از جمله درجه 3 یا 4 در 6٪ بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع فشار خون بالا 6.4 ماه (1 روز تا 2.8 سال) بود و 2.3٪ از بیماران به دلیل فشار خون بالا به طور موقت مصرف LORBRENA را قطع کردند. قبل از شروع LORBRENA فشار خون را کنترل کنید. فشار خون را پس از 2 هفته و حداقل ماهانه پس از آن در طول درمان با LORBRENA کنترل کنید. مصرف LORBRENA را متوقف کرده و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا برای همیشه LORBRENA را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.7 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی می تواند در بیمارانی که LORBRENA دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیپرگلیسمی در 9 درصد بیمارانی که 100 میلی گرم LORBRENA دریافت کردند، از جمله درجه 3 یا 4 در 3.2 درصد بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع هیپرگلیسمی 4.8 ماه (1 روز تا 2.9 سال) بود و 0.8٪ از بیماران به دلیل افزایش قند خون، LORBRENA را به طور موقت قطع کردند. قبل از شروع LORBRENA، گلوکز سرم ناشتا را ارزیابی کنید و پس از آن به طور دوره ای نظارت کنید. مصرف LORBRENA را متوقف کرده و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا برای همیشه LORBRENA را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.8 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، LORBRENA می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز لورلاتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها با گاواژ خوراکی در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها، افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و سقط جنین در مواجهه‌های مادر با دوز توصیه‌شده 100 میلی‌گرم یک بار در روز بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از یک روش غیر هورمونی موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند، زیرا LORBRENA می تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند، در طول درمان با LORBRENA و حداقل تا 6 ماه پس از دوز نهایی. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LORBRENA و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• خطر سمیت کبدی جدی با استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هیپرلیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• بلوک دهلیزی بطنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هیپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥ 20%) و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3-4 عبارتند از ادم، نوروپاتی محیطی، افزایش وزن، اثرات شناختی، خستگی، تنگی نفس، آرترالژی، اسهال، هیپرگلیسی‌روئید، اثرات هیپرگلیسرید، و هیپرگلیسمی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا www.pfizer.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض LORBRENA در 476 بیمار است که 100 میلی گرم LORBRENA یک بار در روز در مطالعه B7461001 (N = 327) و مطالعه B7461006 (N = 149) دریافت کردند. از بین 476 بیمار که LORBRENA دریافت کردند، 75٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 61٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی در ≥ 20 درصد از 476 بیمار دریافت‌کننده LORBRENA عبارت بودند از ادم (56%)، نوروپاتی محیطی (44%)، افزایش وزن (31%)، اثرات شناختی (28%)، خستگی (27%)، تنگی نفس (27%)، تنگی نفس (24%) (24%)، دیس آرترالژی (24%). (21%) و سرفه (21%). شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 در 20٪ از 476 بیمار دریافت کننده LORBRENA، هیپرکلسترولمی (21٪) و هیپرتری گلیسریدمی (21٪) بود. NSCLC متاستاتیک ALK-مثبت قبلاً درمان نشده (مطالعه CROWN) ایمنی LORBRENA در 149 بیمار مبتلا به NSCLC ALK-مثبت در یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال برای درمان بیماران مبتلا به ALK-مثبت، به طور موضعی پیشرفته یا درمان متاستاتیک سیستمی پیشرفته یا متاستاتیک NLC قبلی مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعات بالینی (14) ]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض LORBRENA 16.7 ماه (4 روز تا 34.3 ماه) بود و 76٪ LORBRENA حداقل به مدت 12 ماه دریافت کردند. عوارض جانبی جدی در 34 درصد از بیماران تحت درمان با LORBRENA رخ داده است. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده پنومونی (4.7٪)، تنگی نفس (2.7٪)، نارسایی تنفسی (2.7٪)، اثرات شناختی (2.0٪)، و تب (2.0٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.4٪ از بیماران تحت درمان با LORBRENA رخ داد که شامل پنومونی (0.7٪)، نارسایی تنفسی (0.7٪)، نارسایی حاد قلبی (0.7٪)، آمبولی ریوی (0.7٪) و مرگ ناگهانی (0.7٪) بود. قطع دائمی LORBRENA به دلیل عوارض جانبی در 6.7٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع دائمی LORBRENA شد، اثرات شناختی (1.3%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 49٪ از بیماران تحت درمان با LORBRENA رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز LORBRENA شد، هیپرتری گلیسریدمی (7%)، ادم (5%)، پنومونی (4.7%) اثرات شناختی (4.0%)، اثرات خلقی (4.0%) و هیپرکلسترولمی (3.4%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 21٪ از بیماران تحت درمان با LORBRENA رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به کاهش دوز شد، ادم (5%)، هیپرتری گلیسیریدمی (4.0%) و نوروپاتی محیطی (3.4%) بود. جداول 2 و 3 به ترتیب بیشترین واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران تحت درمان با LORBRENA در مطالعه B7461006 خلاصه می کنند. جدول 2 عوارض جانبی (≥10٪ برای همه درجات NCI CTCAE یا ≥2٪ برای درجات 3-4) در بیماران تحت درمان با LORBRENA در مطالعه B7461006 واکنش های جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.03 درجه بندی شدند. واکنش نامطلوب LORBRENA N=149 کریزوتینیب N=142 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختصارات: NCI CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان؛ SOC=کلاس اندام سیستم. اثرات خلق و خوی روانپزشکی اثرات خلقی (شامل اختلال عاطفی، بی ثباتی تأثیر، بیقراری، عصبانیت، اضطراب، اختلال دوقطبی I، خلق افسرده، افسردگی، علائم افسردگی، خلق سرخوشی، خودآزاری عمدی، تحریک پذیری، تغییر خلق، نوسانات خلقی، استرس). 16 2 5 0 سیستم عصبی نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی (شامل دیسستزی، اختلال در راه رفتن، کم هوشی، اختلال عملکرد حرکتی، ضعف عضلانی، نورالژی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حرکتی محیطی، حسی محیطی). 34 2 15 0.7 اثرات شناختی اثرات شناختی (از جمله رویدادهای ناشی از اختلالات سیستم عصبی SOC: فراموشی، اختلال شناختی، اختلال در توجه، اختلال حافظه، اختلال ذهنی؛ و همچنین شامل وقایع ناشی از اختلالات روانپزشکی SOC: حالت گیجی، هذیان، سرگردانی). 21 2 6 0 سردرد 17 0 18 0.7 سرگیجه 11 0 14 0 اثرات خواب اثرات خواب (از جمله بی خوابی، کابوس، اختلال خواب، خواب آلودگی). 11 1.3 10 0 تنگی تنفسی 20 2.7 16 2.1 سرفه 16 0 18 0 نارسایی تنفسی 2.7 2 0 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 18 10 2.1 0 اختلال بینایی چشمی اختلال بینایی، اختلال بینایی، دوبینی نوری کاهش، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه). 18 0 39 0.7 اسهال گوارشی 21 1.3 52 0.7 تهوع 15 0.7 52 2.1 یبوست 17 0 30 0.7 استفراغ 13 0.7 39 1.4 عضلانی اسکلتی و بافت همبند 19.10. میالژی میالژی (از جمله درد عضلانی اسکلتی، میالژی). 15 0.7 7 0 کمردرد 15 0.7 11 0 درد در اندام 17 0 8 0 ادم عمومی ادم (شامل ادم، ادم محیطی، ادم پلک، ادم صورت، ادم عمومی، ادم موضعی، ادم اطراف چشم، ادم اطراف چشم، ادم اطراف چشم، ادم اطراف چشم). 56 4 40 1.4 افزایش وزن 38 17 13 2.1 خستگی خستگی (از جمله آستنیا، خستگی). 19 1.3 32 2.8 پیرکسی 17 1.3 13 1.4 درد قفسه سینه 11 1.3 14 0.7 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (از جمله عفونت تنفسی فوقانی). 11 0.7 7.7 1.4 پنومونی 7.4 2 8.5 3.5 برونشیت 6.7 2 2.1 0 بثورات پوستی (شامل درماتیت آکنه فرم، بثورات ماکولوپاپولار، راش). 11 0 8.5 0 عوارض جانبی بالینی مهم دیگری که با بروز بین 1٪ و 10٪ رخ می دهد، اثرات گفتاری (6.7٪) و اثرات روان پریشی (3.4٪) بود. جدول 3 بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدای شروع در ≥20٪ از بیماران در مطالعه B7461006 ناهنجاری آزمایشگاهی LORBRENA N=149 کریزوتینیب N=142 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. CPK = کراتین فسفوکیناز. GGT=گاما گلوتامیل ترانسفراز. NCI CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان؛ PTT = زمان ترومبوپلاستین جزئی. N=تعداد بیمارانی که حداقل یک ارزیابی در حین مطالعه برای پارامتر مورد نظر داشتند. شیمی هیپرتری گلیسیریدمی N=149 (LORBRENA). N=141 (کریزوتینیب). 95 22 27 0 هیپرکلسترولمی 91 19 12 0 افزایش کراتینین 81 0.7 99 2.1 افزایش GGT 52 6 41 6 افزایش AST 48 2 75 3.5 افزایش قند خون 48 2.4 افزایش ALT 75 4.3 افزایش CPK 39 2 64 5 هیپوآلبومینمی 36 0.7 61 6 افزایش لیپاز 28 7 34 5 افزایش آلکالین فسفاتاز 23 0 50 0.7 هیپرکالمی 21 1.3 amcrease 27 1.3 21. (LORBRENA). 20 1.4 32 1.4 هماتولوژی کم خونی 48 2 38 2.8 فعال شده PTT N=138 (LORBRENA). N=135 (کریزوتینیب). 25 0 14 0 لنفوپنی 23 2.7 43 6 ترومبوسیتوپنی 23 0 7 0.7 متاستاتیک متاستاتیک ALK-مثبت قبلی درمان شده NSCLC داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض LORBRENA در 295 بیمار مبتلا به ALK-مثبت یا metasta0BLC ALK-مثبت یا ROS1OR1-LKRE مثبت است. mg خوراکی یک بار در روز در مطالعه B7461001، یک کارآزمایی چند کوهورتی و غیر مقایسه ای [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض LORBRENA 12.5 ماه (1 روز تا 35 ماه) بود و 52٪ LORBRENA برای ≥12 ماه دریافت کردند. مشخصات بیمار عبارت بودند از: میانگین سنی 53 سال (19 تا 85 سال)، سن ≥65 سال (18%)، زن (58%)، سفید پوست (49%)، آسیایی (37%) و وضعیت عملکرد ECOG 0 یا 1 (96%). شایع ترین (20٪) عوارض جانبی ادم، نوروپاتی محیطی، اثرات شناختی، تنگی نفس، خستگی، افزایش وزن، آرترالژی، اثرات خلقی و اسهال بود. از بین بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی که در 20٪ از بیماران رخ می دهد، شایع ترین آنها هیپرکلسترولمی، هیپرتری گلیسیریدمی، کم خونی، هیپرگلیسمی، افزایش AST، هیپوآلبومینمی، افزایش ALT، افزایش لیپاز و افزایش آلکالین فسفاتاز بود. عوارض جانبی جدی در 32 درصد از 295 بیمار رخ داده است. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده پنومونی (3.4٪)، تنگی نفس (2.7٪)، تب (2٪)، تغییرات وضعیت روانی (1.4٪)، و نارسایی تنفسی (1.4٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 7/2 درصد بیماران رخ داد که شامل پنومونی (7/0 درصد)، انفارکتوس میوکارد (7/0 درصد)، ادم حاد ریوی (3/0 درصد)، آمبولی (3/0 درصد)، انسداد شریان محیطی (3/0 درصد) و دیسترس تنفسی (3/0 درصد) بود. قطع دائمی LORBRENA به دلیل عوارض جانبی در 8٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی شد، نارسایی تنفسی (1.4%)، تنگی نفس (0.7%)، انفارکتوس میوکارد (0.7%)، اثرات شناختی (0.7%) و اثرات خلقی (0.7%) بود. تقریباً 48٪ از بیماران نیاز به قطع دوز داشتند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز شد عبارت بودند از ادم (7%)، هیپرتری گلیسریدمی (6%)، نوروپاتی محیطی (5%)، اثرات شناختی (4.4%)، افزایش لیپاز (3.7%)، کلسترول بالا (3.4%)، اثرات خلقی (3.1%)، تنگی نفس (2.7%) و فشار خون بالا (2.7%). (2.0%). تقریباً 24 درصد از بیماران به حداقل 1 دوز کاهش برای عوارض جانبی نیاز داشتند. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به کاهش دوز شد، ادم (6%)، نوروپاتی محیطی (4.7%)، اثرات شناختی (4.1%) و اثرات خلقی (3.1%) بود. جداول 4 و 5 به ترتیب بیشترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران تحت درمان با LORBRENA در مطالعه B7461001 خلاصه می کنند. جدول 4 عوارض جانبی رخ داده در ≥10٪ از بیماران در مطالعه B7461001 واکنش های جانبی با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.03 درجه بندی شدند. واکنش نامطلوب LORBRENA (N=295) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختصارات: NCI CTCAE=National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event; SOC=کلاس اندام سیستم. اثرات خلق و خوی روانپزشکی اثرات خلقی (شامل اختلال عاطفی، بی‌حرکتی، پرخاشگری، بیقراری، اضطراب، خلق افسرده، افسردگی، خلق سرخوشی، تحریک‌پذیری، شیدایی، تغییر خلق، نوسانات خلقی، تغییر شخصیت، استرس، افکار خودکشی). 23 1.7 سیستم عصبی نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی (شامل احساس سوزش، سندرم تونل کارپال، دیسستزی، شکل گیری، اختلال در راه رفتن، کم هوشی، ضعف عضلانی، نورالژی، نوروپاتی محیطی، مسمومیت عصبی، اختلال حسی عصبی، پارستزی، اختلال حسی، اختلال در راه رفتن). 47 2.7 اثرات شناختی اثرات شناختی (شامل رویدادهای ناشی از اختلالات سیستم عصبی SOC: فراموشی، اختلال شناختی، زوال عقل، اختلال در توجه، اختلال حافظه، اختلال روانی؛ و همچنین شامل رویدادهای ناشی از اختلالات روانپزشکی SOC: اختلال کمبود توجه/بیش فعالی، اختلال حالت هذیان خواندن، اختلال در جهت خواندن، گیجی). 27 2 سردرد 18 0.7 سرگیجه 16 0.7 اثرات گفتار اثرات گفتار (شامل آفازی، دیس آرتری، آهسته گفتار، اختلال گفتار) 12 0.3 اثرات خواب اثرات خواب (از جمله رویاهای غیرطبیعی، بی خوابی، کابوس، اختلال خواب 10-اسفناک، صحبت کردن در خواب) 27 5 سرفه 18 0 اختلال بینایی چشمی اختلال بینایی (شامل کوری، دوبینی، فتوفوبیا، فتوپسی، بینایی تار، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه). 15 0.3 اسهال گوارشی 22 0.7 تهوع 18 0.7 یبوست 15 0 استفراغ 12 1 اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 23 0.7 میالژی میالژی (از جمله درد اسکلتی عضلانی، من). 17 0 کمر درد 13 0.7 درد در اندام 13 0.3 ادم عمومی ادم (شامل ادم، ادم محیطی، ادم پلک، ادم صورت، ادم عمومی، ادم موضعی، ادم اطراف چشم، تورم محیطی، تورم). 57 3.1 خستگی خستگی (از جمله آستنی، خستگی). 26 0.3 افزایش وزن 24 4.4 پیرکسی 12 0.7 عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی عفونت تنفسی فوقانی (شامل عفونت قارچی دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت تنفسی فوقانی، عفونت تنفسی فوقانی ویروسی). 12 0 بثورات پوستی (شامل درماتیت آکنه فرم، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات خارش دار، راش). 14 0.3 عوارض جانبی بالینی قابل توجه اضافی که با بروز بین 1٪ و 10٪ رخ می دهد، اثرات روان پریشی (7٪) بود. جدول 5 بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی که در ≥20٪ از بیماران در نمرات مطالعه B7461001 با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.03 رخ می دهد. ناهنجاری آزمایشگاهی LORBRENA همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختصارات: ALT=آلانین آمینوترانسفراز. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. NCI CTCAE=معیارهای اصطلاحات رایج موسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب. N=تعداد بیمارانی که حداقل یک ارزیابی در حین مطالعه برای پارامتر مورد علاقه داشتند. شیمی هیپرکلسترولمی N=292. 96 18 هیپرتری گلیسیریدمی 90 18 هیپرگلیسمی N=293. 52 5 افزایش AST 37 2.1 هیپوآلبومینمی N=291. 33 1 افزایش ALT 28 2.1 افزایش لیپاز N=290. 24 10 افزایش آلکالین فسفاتاز 24 1 افزایش آمیلاز N=284. 22 3.9 هیپوفسفاتمی 21 4.8 هیپرکالمی 21 1 هیپومنیزیمی 21 0 کم خونی خونی 52 4.8 ترومبوسیتوپنی 23 0.3 لنفوپنی 22 3.4

12.1 Mechanism of Action Lorlatinib is a kinase inhibitor with in vitro activity against ALK and ROS1 as well as TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2, and ACK. Lorlatinib demonstrated in vitro activity against multiple mutant forms of the ALK enzyme, including some mutations detected in tumors at the time of disease progression on crizotinib and other ALK inhibitors. In mice subcutaneously implanted with tumors harboring EML4 fusions with either ALK variant 1 or ALK mutations, including the G1202R and I1171T mutations detected in tumors at the time of disease progression on ALK inhibitors, administration of lorlatinib resulted in antitumor activity. Lorlatinib also demonstrated anti-tumor activity and prolonged survival in mice implanted intracranially with EML4-ALK-driven tumor cell lines. The overall antitumor activity of lorlatinib in in vivo models was dose-dependent and correlated with inhibition of ALK phosphorylation.

12.2 Pharmacodynamics Exposure-response relationships for Grade 3 or 4 hypercholesterolemia and for any Grade 3 or 4 adverse reaction were observed at steady-state exposures achieved at the recommended dosage, with higher probability of the occurrence of adverse reactions with increasing lorlatinib exposure. Cardiac Electrophysiology In 295 patients who received LORBRENA at the recommended dosage of 100 mg once daily and had an ECG measurement in Study B7461001, the maximum mean change from baseline for PR interval was 16.4 ms (2-sided 90% upper confidence interval [CI] 19.4 ms). Among the 284 patients with PR interval <200 ms at baseline, 14% had PR interval prolongation ≥200 ms after starting LORBRENA. The prolongation of PR interval occurred in a concentration-dependent manner. Atrioventricular block occurred in 1% of patients. In 275 patients who received LORBRENA at the recommended dosage in the activity-estimating portion of Study B7461001, no large mean increases from baseline in the QTcF interval (i.e., >20 ms) were detected.

12.3 Pharmacokinetics At the recommended dosage, the mean (coefficient of variation [CV] %) maximum plasma concentration (C max ) is 577 ng/mL (42%) and the AUC 0-24h is 5,650 ng·h/mL (39%). Steady-state lorlatinib C max increases proportionally and AUC increased slightly less than proportionally over the dose range of 10 mg to 200 mg orally once daily (0.1 to 2 times the recommended dosage). Absorption The median lorlatinib T max is 1.2 hours (0.5 to 4 hours) following a single oral 100 mg dose and 2 hours (0.5 to 23 hours) following 100 mg orally once daily at steady‑state. The mean absolute bioavailability is 81% (90% CI 76%, 86%). Effect of Food No clinically significant differences in lorlatinib pharmacokinetics were observed following administration of a high fat, high calorie meal (approximately 1000 calories with 150 calories from protein, 250 calories from carbohydrate, and 500 to 600 calories from fat). Distribution Lorlatinib is 66% bound to plasma proteins, in vitro. The blood-to-plasma ratio is 0.99, in vitro. Elimination The mean plasma half‑life (t ½ ) of lorlatinib was 24 hours (40%) after a single oral 100 mg dose of LORBRENA. The mean oral clearance (CL/F) was 11 L/h (35%) following a single oral 100 mg dose and increased to 18 L/h (39%) at steady‑state, suggesting autoinduction. Metabolism Lorlatinib is metabolized primarily by CYP3A4 and UGT1A4, with minor contribution from CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5, and UGT1A3. In plasma, a benzoic acid metabolite (M8) of lorlatinib resulting from the oxidative cleavage of the amide and aromatic ether bonds of lorlatinib accounted for 21% of the circulating radioactivity. The oxidative cleavage metabolite, M8, is pharmacologically inactive. Excretion Following a single oral 100 mg dose of radiolabeled lorlatinib, 48% of the radioactivity was recovered in urine (<1% as unchanged) and 41% in feces (about 9% as unchanged). Specific Populations No clinically significant differences in lorlatinib pharmacokinetics were observed based on age (19 to 85 years), sex, race/ethnicity (52% White, 8% Black, 27% Asian), body weight (32-156 kg), CL cr 30 to 89 mL/min (estimated by Cockcroft Gault), mild (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any AST) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, or metabolizer phenotypes for CYP3A5 and CYP2C19. Patients with Moderate or Severe Hepatic Impairment Following administration of a single oral 100 mg dose of LORBRENA, lorlatinib AUC increased 1.1-fold in non-cancer subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and 1.8-fold in non-cancer subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Patients with Renal Impairment Following administration of a single oral 100 mg dose of LORBRENA, lorlatinib AUC increased 1.4-fold in subjects with CL cr 15 to <30 mL/min (estimated by Cockcroft Gault). The pharmacokinetics of lorlatinib have not been studied in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A Inducers : Rifampin (a strong CYP3A inducer that also activates PXR) 600 mg once daily for 8 days (Days 1 to 8) coadministered with a single oral 100 mg dose of LORBRENA on Day 8 reduced the mean lorlatinib AUC by 85% and C max by 76%. Grade 2 to 4 increases in ALT or AST occurred within 3 days. Grade 4 ALT or AST elevations occurred in 50%, Grade 3 ALT or AST elevations in 33%, and Grade 2 ALT or AST elevations occurred in 8% of subjects. ALT and AST returned to within normal limits within 7 to 34 days (median 15 days). Moderate CYP3A Inducers : Modafinil (a moderate CYP3A inducer) decreased lorlatinib AUC by 23% and C max by 22% of a single oral 100 mg dose of LORBRENA. Strong CYP3A Inhibitors : Itraconazole (a strong CYP3A inhibitor) increased lorlatinib AUC 1.4-fold and C max 1.2-fold of a single oral 100 mg dose of LORBRENA. Fluconazole : Fluconazole is predicted to increase lorlatinib AUC 1.6-fold and C max 1.3-fold following concomitant oral administration of 100 mg of LORBRENA once daily and 200 mg fluconazole once daily. Moderate CYP3A Inhibitors : No clinically significant effect on lorlatinib pharmacokinetics is predicted when used concomitantly with verapamil or erythromycin. CYP3A Substrates : LORBRENA 150 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 64% and C max by 50% of a single oral 2 mg dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate). CYP2B6 Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 25% and C max by 27% of a single oral 100 mg dose of bupropion (a sensitive CYP2B6 substrate). CYP2C9 Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 43% and C max by 15% of a single oral 100 mg dose of tolbutamide (a sensitive CYP2C9 substrate). UGT1A Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 45% and C max by 28% of a single oral 100 mg dose of acetaminophen (a UGT1A substrate). P-gp Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 67% and C max by 63% of a single oral 60 mg dose of fexofenadine (a P-gp substrate). Acid-Reducing Agents : Concomitant use of a proton pump inhibitor, rabeprazole, did not have a clinically significant effect on lorlatinib pharmacokinetics. In Vitro Studies CYP Enzymes : Lorlatinib is a time-dependent inhibitor as well as an inducer of CYP3A and activates PXR, with the net effect in vivo being induction. Lorlatinib induces CYP2B6 and activates the human constitutive androstane receptor (CAR). Lorlatinib and the major circulating metabolite, M8, do not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. M8 does not inhibit CYP3A. M8 does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) : Lorlatinib and M8 do not inhibit UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B15. Transporter Systems : Lorlatinib is an inhibitor of P-gp and activates PXR (potential to induce P-gp), with the net effect in vivo being induction. Lorlatinib inhibits OCT1, OAT3, MATE1, and intestinal BCRP. Lorlatinib does not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE2K, or systemic BCRP. M8 does not inhibit P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2K.

At the recommended dosage, the mean (coefficient of variation [CV] %) maximum plasma concentration (C max ) is 577 ng/mL (42%) and the AUC 0-24h is 5,650 ng·h/mL (39%). Steady-state lorlatinib C max increases proportionally and AUC increased slightly less than proportionally over the dose range of 10 mg to 200 mg orally once daily (0.1 to 2 times the recommended dosage). Absorption The median lorlatinib T max is 1.2 hours (0.5 to 4 hours) following a single oral 100 mg dose and 2 hours (0.5 to 23 hours) following 100 mg orally once daily at steady‑state. The mean absolute bioavailability is 81% (90% CI 76%, 86%). Effect of Food No clinically significant differences in lorlatinib pharmacokinetics were observed following administration of a high fat, high calorie meal (approximately 1000 calories with 150 calories from protein, 250 calories from carbohydrate, and 500 to 600 calories from fat). Distribution Lorlatinib is 66% bound to plasma proteins, in vitro. The blood-to-plasma ratio is 0.99, in vitro. Elimination The mean plasma half‑life (t ½ ) of lorlatinib was 24 hours (40%) after a single oral 100 mg dose of LORBRENA. The mean oral clearance (CL/F) was 11 L/h (35%) following a single oral 100 mg dose and increased to 18 L/h (39%) at steady‑state, suggesting autoinduction. Metabolism Lorlatinib is metabolized primarily by CYP3A4 and UGT1A4, with minor contribution from CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5, and UGT1A3. In plasma, a benzoic acid metabolite (M8) of lorlatinib resulting from the oxidative cleavage of the amide and aromatic ether bonds of lorlatinib accounted for 21% of the circulating radioactivity. The oxidative cleavage metabolite, M8, is pharmacologically inactive. Excretion Following a single oral 100 mg dose of radiolabeled lorlatinib, 48% of the radioactivity was recovered in urine (<1% as unchanged) and 41% in feces (about 9% as unchanged). Specific Populations No clinically significant differences in lorlatinib pharmacokinetics were observed based on age (19 to 85 years), sex, race/ethnicity (52% White, 8% Black, 27% Asian), body weight (32-156 kg), CL cr 30 to 89 mL/min (estimated by Cockcroft Gault), mild (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any AST) to moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, or metabolizer phenotypes for CYP3A5 and CYP2C19. Patients with Moderate or Severe Hepatic Impairment Following administration of a single oral 100 mg dose of LORBRENA, lorlatinib AUC increased 1.1-fold in non-cancer subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and 1.8-fold in non-cancer subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Patients with Renal Impairment Following administration of a single oral 100 mg dose of LORBRENA, lorlatinib AUC increased 1.4-fold in subjects with CL cr 15 to <30 mL/min (estimated by Cockcroft Gault). The pharmacokinetics of lorlatinib have not been studied in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A Inducers : Rifampin (a strong CYP3A inducer that also activates PXR) 600 mg once daily for 8 days (Days 1 to 8) coadministered with a single oral 100 mg dose of LORBRENA on Day 8 reduced the mean lorlatinib AUC by 85% and C max by 76%. Grade 2 to 4 increases in ALT or AST occurred within 3 days. Grade 4 ALT or AST elevations occurred in 50%, Grade 3 ALT or AST elevations in 33%, and Grade 2 ALT or AST elevations occurred in 8% of subjects. ALT and AST returned to within normal limits within 7 to 34 days (median 15 days). Moderate CYP3A Inducers : Modafinil (a moderate CYP3A inducer) decreased lorlatinib AUC by 23% and C max by 22% of a single oral 100 mg dose of LORBRENA. Strong CYP3A Inhibitors : Itraconazole (a strong CYP3A inhibitor) increased lorlatinib AUC 1.4-fold and C max 1.2-fold of a single oral 100 mg dose of LORBRENA. Fluconazole : Fluconazole is predicted to increase lorlatinib AUC 1.6-fold and C max 1.3-fold following concomitant oral administration of 100 mg of LORBRENA once daily and 200 mg fluconazole once daily. Moderate CYP3A Inhibitors : No clinically significant effect on lorlatinib pharmacokinetics is predicted when used concomitantly with verapamil or erythromycin. CYP3A Substrates : LORBRENA 150 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 64% and C max by 50% of a single oral 2 mg dose of midazolam (a sensitive CYP3A substrate). CYP2B6 Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 25% and C max by 27% of a single oral 100 mg dose of bupropion (a sensitive CYP2B6 substrate). CYP2C9 Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 43% and C max by 15% of a single oral 100 mg dose of tolbutamide (a sensitive CYP2C9 substrate). UGT1A Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 45% and C max by 28% of a single oral 100 mg dose of acetaminophen (a UGT1A substrate). P-gp Substrates : LORBRENA 100 mg orally once daily for 15 days decreased AUC by 67% and C max by 63% of a single oral 60 mg dose of fexofenadine (a P-gp substrate). Acid-Reducing Agents : Concomitant use of a proton pump inhibitor, rabeprazole, did not have a clinically significant effect on lorlatinib pharmacokinetics. In Vitro Studies CYP Enzymes : Lorlatinib is a time-dependent inhibitor as well as an inducer of CYP3A and activates PXR, with the net effect in vivo being induction. Lorlatinib induces CYP2B6 and activates the human constitutive androstane receptor (CAR). Lorlatinib and the major circulating metabolite, M8, do not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. M8 does not inhibit CYP3A. M8 does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) : Lorlatinib and M8 do not inhibit UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B15. Transporter Systems : Lorlatinib is an inhibitor of P-gp and activates PXR (potential to induce P-gp), with the net effect in vivo being induction. Lorlatinib inhibits OCT1, OAT3, MATE1, and intestinal BCRP. Lorlatinib does not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE2K, or systemic BCRP. M8 does not inhibit P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2K.